Traitement du syndrome des jambes sans repos

Traitement du syndrome des jambes sans repos
Isabelle Arnulf et Eric Konofal
Fédération des Pathologies du Sommeil
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
et Université Pierre et Marie Curie, Paris VI.
Texte d’appel :
Le syndrome des jambes sans repos est une pathologie neurologique fréquente, méconnue, à
l’origine de douleurs, d’insomnie et de fatigue diurne. Les cas sévères bénéficient d’agonistes
dopaminergiques (ropinirole ou pramipexole) à faibles doses le soir.
A-Le médecin généraliste et le syndrome des jambes sans repos
Le médecin généraliste est en première ligne dans le diagnostic et la prise en charge du
syndrome des jambes sans repos, même si ce dernier n’a que peu ou pas été enseigné en
faculté de médecine auparavant. C’est lui qui va effectuer le diagnostic, les examens
complémentaires de base, évaluer la sévérité pour adresser ou non les patients au neurologue
ou au spécialiste du sommeil. Il assure aussi le suivi du traitement dopaminergique en
coordination avec le spécialiste. D’ailleurs, la majorité des patients avec syndrome des jambes
sans repos rapportent, dans les enquêtes épidémiologiques, s’être plaint et avoir consulté
spécifiquement leur médecin référent pour ses symptômes (Tison et coll, 2005). Le patient (et
surtout la patiente) se présente au cabinet avec deux sortes de plaintes très fréquentes en
pratique quotidienne : douleurs/inconfort des jambes et insomnie (Crochard et coll, 2007).
Face à une plainte d’insomnie, la question d’impatiences au niveau des jambes doit être
posée, car le patient ne pense curieusement pas toujours à mettre en relation spontanément ses
problèmes de sommeil et d’impatiences des membres inférieurs. En partant d’une plainte au
niveau des jambes, il existe un large éventail de diagnostics rhumatologiques, artériels,
veineux ou neurologiques dans lequel il faut isoler le syndrome des jambes sans repos.
Récemment, des critères cliniques, obtenus par un bon interrogatoire ont aidé à le distinguer
de toutes ces causes (Table 1 et Allen et al., 2003).
------------------------------------Insérer ici la Table 1
-------------------------------------
B-Les critères cliniques du syndrome des jambes sans repos
Il est caractérisé par des impatiences au niveau des jambes au moment où le sujet se repose, le
soir ou la nuit. Cette sensation d’impatience est un besoin impérieux de bouger les jambes,
que la personne a du mal à décrire : « des agacements dans les jambes » ; « les jambes
énervées » : « j’ai de l’anxiété dans les jambes » ; « comme une tension qui m’oblige à bouger
les jambes » ; « ma tête veut dormir mais pas mes jambes ». Dans 20 à 30 % des cas, la
sensation est non seulement désagréable, mais aussi douloureuse. Souvent, les personnes
recherchent la fraîcheur sur leurs jambes, qu’elles sortent de la couverture. Cette sensation
anormale se situe généralement entre la cheville et le genou, de façon peu systématisée (à la
différence d’une neuropathie ou d’une névralgie sciatique) ; elle est profonde, touche une ou
les deux jambes, et peut, dans quelques cas sévères, toucher aussi les bras. Le deuxième
critère est la circonstance de survenue exclusive lors du repos, en général assis devant la
télévision, au cinéma, en avion, en voiture ou allongé au lit. La personne n’éprouve pas les
impatiences lorsqu’elle est active, par exemple debout à préparer le repas du soir. Les
impatiences sont particulièrement fortes lorsque le sujet sait qu’il ne va pas pouvoir marcher
immédiatement, comme au théâtre, pendant un dîner assis prolongé ou en avion. La survenue
au repos et le soir permet de distinguer les impatiences des sensations désagréables liées à
l’insuffisance veineuse ou artérielle et aux pathologies articulaires, ces trois dernières
s’améliorant au contraire généralement au repos et s’aggravant à la marche. Le troisième
critère est le soulagement (au moins partiel) de la sensation par les mouvements : se mettre
debout, marcher surtout. Certains piétinent en regardant debout la télévision ou en lisant,
d’autres « tricotent » avec leurs jambes dans leur lit, les étirent puis les replient (par exemple
au cinéma), font tourner leurs pieds, marchent autour du lit ou dans la maison, pédalent sur
une bicyclette d’appartement, secouent brutalement leurs jambes ou leurs bras, frottent ou
massent leurs jambes, passent de l’eau froide dessus ou marchent pieds nus sur un carrelage
froid. Cette agitation motrice apporte un soulagement bref qui suffit parfois à permettre
l’endormissement. Le dernier critère est un critère d’horaire : les impatiences surviennent (ou
plus rarement s’aggravent) exclusivement le soir et dans la nuit (si le patient se réveille). On
note une relative accalmie entre l’aube et la fin de matinée.
C-Epidémiologie et conséquences du syndrome des jambes sans repos
En France, 2% de la population adulte souffre tous les soirs de la semaine, depuis plus d’un
an, du syndrome des jambes sans repos (Tison et al., 2005). Les femmes (surtout les
multipares) sont deux fois plus touchées que les hommes. La prévalence de la maladie
augmente avec l’âge, surtout après 50 ans. L’horaire de début est habituellement tardif, après
le dîner, entre 20 h et 24 h. Il n’y a aucune évolution vers une maladie plus grave, de type
maladie de Parkinson et aucune conséquence vitale de la maladie. Par contre le syndrome peut
envahir le quotidien. Il entrave les activités familiales et sociales en soirée, mais surtout il
entraîne une insomnie vécue comme pénible : 90 % des patients éprouvent des difficultés à
s’endormir, d’autres se réveillent la nuit (ce qui est physiologique), mais ressentent alors des
impatiences qui les empêchent de se rendormir (Earley, 2003 ; Allen et al., 2005). Dans les
cas sévères, les patients, épuisés, ne s’endorment qu’à l’aube. Le terme de « fatigue » diurne
est plus fréquemment utilisé par les patients que celui de somnolence diurne excessive :
cependant, 8 à 30 % des patients présentent une authentique somnolence diurne, avec parfois
un risque d’accident au volant. Il faut noter, d’un point de vue sémiologique, qu’une insomnie
avec des endormissements le jour est très suspecte d’être causée par une origine organique et
non psychiatrique. Pendant le sommeil, chez 8 patients sur 10 surviennent des mouvements
anormaux périodiques des jambes : il s’agit de secousses des pieds ou des jambes, répétées
toutes les 5 à 90 secondes, lors des premières heures de la nuit. Dans les formes sévères, ces
secousses involontaires surviennent en soirée alors même que le patient est encore éveillé, au
repos (« mes jambes bougent toutes seules »).
D-Examens complémentaires
Le diagnostic positif du syndrome est clinique, après avoir vérifié la normalité de l’examen
physique, en particulier la sensibilité des membres inférieurs. L’examen biologique le plus
utile est la ferritinémie, car des chiffres inférieurs à 50 mcg/l (une valeur souvent considérée
comme « usuelle » par les laboratoires) sont associées à une sévérité plus importante des
impatiences. Un électromyogramme peut être utile lorsqu’il y a une composante douloureuse
ou des brûlures, car certaines neuropathies sensitives s’accompagnent de syndrome des
jambes sans repos. L’enregistrement du sommeil couplé à celui des mouvements des jambes
et surtout à une vidéo la nuit n’est utile que dans les rares cas où les douleurs sont atypiques,
complexes, mêlées à d’autres symptômes, ou chez la personne qui ne peut pas répondre avec
fiabilité aux 4 questions (personne démente, enfant).
E-Causes des jambes sans repos
Elle n’est pas encore connue, mais la majorité des patients souffrent de formes primaires du
syndrome, dont l’origine est probablement génétique : plusieurs locus sur des chromosomes
différents ont été identifiés. Le syndrome des jambes sans repos peut aussi être causé ou
aggravé par une réduction des stocks cérébraux en fer dans le liquide céphalo-rachidien ou
dans les noyaux dopaminergiques cérébraux (Connor et al., 2004), que ce soit constitutif ou
secondaire à une grossesse, une multiparité ou une dialyse. Des médicaments entraînent ou
aggravent les jambes sans repos : ce sont les antidépresseurs (en particulier les
sérotoninergiques, les tri- et quadri-cycliques), les neuroleptiques et les anti-histaminiques, en
particulier de type phénotiazine. L’ensemble de ces causes pourrait conduire à une diminution
de la transmission dopaminergique au niveau de la corne postérieure de la moelle.
F-Traitement
F-1 Règles de base
Il faut d’abord essayer d’arrêter les médicaments qui amplifient les impatiences (voir plus
haut), corriger une éventuelle hypoferritinémie (dépasser 50 mcg/l, voire, pour certains
auteurs, 100 mcg/l) par du fer oral et des folates, y compris chez la femme enceinte. Certains
patients avec malabsorption du fer oral peuvent bénéficier de fer intraveineux. Le patient peut
éviter le thé ou le café après 17 h, dormir régulièrement sans se priver volontairement de
sommeil, préférer le sport le matin plutôt qu’en soirée, occuper les soirées à des tâches
plaisantes, non passives, qui le détournent de ses jambes : mots-croisés, écriture, activités
manuelles (broderie, sculpture, peinture), ou jeux. Ces éléments d’hygiène de vie ont
cependant un effet modeste, et uniquement chez les patients très peu affectés par le syndrome.
Les médicaments du syndrome des jambes sans repos sont purement symptomatiques mais
très efficaces. Dans les formes occasionnelles, en particulier lorsqu’il y a un voyage en avion
prévu, ou s’il en souffre une ou deux fois par semaine, le patient peut utiliser (hors AMM) 50
à 100 mg de lévodopa, efficace en 30-45 min et pour une durée de 4 à 8 heures, ou un
antalgique opiacé comme le dextropropoxyphène la codéine ou le tramadol.
F-2Traitement de fond
Dans les formes sévères, quotidiennes ou quasi-quotidiennes, un traitement chaque soir avant
l’arrivée des symptômes est préférable pour éviter la souffrance, l’altération de la qualité de
vie et les troubles du sommeil. Trois classes médicamenteuses ont montré un effet, plus ou
moins important, sur le syndrome des jambes sans repos : ce sont les agents dopaminergiques,
les opiacés et les anticonvulsivants (Table 2). Le choix de l’une ou l’autre de ces classes
repose sur leur efficacité respective en général (niveau de preuve) et pour un patient donné,
leurs effets secondaires, leur autorisation de mise sur le marché et leur remboursement dans
cette indication.
------------------------------------Insérer ici la Table 2
------------------------------------F-3 Les agents dopaminergiques
Les traitements dopaminergiques présentent un avantage clair sur les autres classes : ils sont
tellement spécifiques de cette pathologie qu’ils peuvent même servir de test diagnostique
(Table 1), car ils ne soulageront pas une douleur neuropathique, rhumatismale, veineuse ou
artérielle, alors que les opiacés et les anticonvulsivants le pourraient. De plus, seuls les agents
dopaminergiques ont démontré leur bénéfice de façon claire, dans de grands groupes, contre
placebo et en double aveugle. C’est pourquoi toutes les sociétés savantes les recommandent
en première intention. Les agonistes dopaminergiques ont remplacé peu à peu la lévodopa
seule, à cause d’une plus grande durée d’action : la couverture des symptômes, de 20 h à 7 h
du matin, est ainsi meilleure, et il y a moins de risque de syndrome d’augmentation (voir plus
loin). Le traitement est pris à une dose progressivement croissante jusqu’à identifier la dose
minimale efficace pour chaque personne. En France, deux médicaments agonistes
dopaminergiques ont reçu l’autorisation de mise sur le marché pour cette indication dans les
formes sévères (et le remboursement dans les formes très sévères), après de grands essais
contrôlés en double aveugle : le ropinirole (0,25 mg à maximum 4 mg) et le pramipexole
(0,09 mg à 0,54 mg). Leur bénéfice a été évalué dans deux grand essais pivots, sur une échelle
de sévérité des symptômes allant de 0 (aucun symptôme) à 40 (retentissement maximal, 7
jours sur 7, plus de 8 heures par jour, insomnie, troubles de l’humeur, gêne sociale et
personnelle majeure). Il a été de -4,3 points, avec 72% de patients améliorés pour le
pramipexole (Winkelman et coll, 2006) et de -3,0 points, avec 53% de patients améliorés pour
le ropinirole (Trenkwalder et coll., 2004). Dans tous ces essais où les patients étaient revus
souvent, l’effet placebo était important, comme on l’observe pour d’autres pathologies
douloureuses comme la migraine. Par contre, ces deux produits font quasiment disparaître
tous les mouvements involontaires pendant le sommeil, alors qu’il n’y a aucun effet positif du
placebo à ce niveau. Leur durée d’action est légèrement différente (plus longue avec le
pramipexole) et leur profil d’effets indésirables différents, avec moins de nausées sous
pramipexole (19%) que sous ropinirole (38%) et une somnolence induite par le produit sous
ropinirole (12%) et sous pramipexole (10%). Les nausées peuvent être réduites par la prise
préalable de dompéridone (Motilium®), mais surtout pas des autres antinauséeux qui ont une
structure neuroleptique. La somnolence sous produit peut être un avantage si elle survient au
moment d’aller dormir, et un inconvénient si elle survient avant, surtout en voiture : dans ces
rares cas, il vaut mieux les soirs de sortie « en ville » prendre de la lévodopa (non sédative)
pour la soirée. Par contre, ces produits pris le soir n’augmentent pas la somnolence dans la
journée qui suit.
La dose recommandée est en une seule prise par jour, 1 à 2 heures avant l’arrivée habituelle
des symptômes, soit en général au dîner (s’il y a des impatiences en soirée) ou avant le
coucher (s’il y a des impatiences d’endormissement ou de la nuit). L’agence du médicament
demande à ce que le traitement dopaminergique soit instauré initialement par un neurologue
ou un spécialiste d’un centre de sommeil. Cette restriction semble liée à la crainte d’un
mésusage de ces traitements (confusion possible avec certaines neuropathies insomniantes) et
surtout des difficultés de manipulation de certains agonistes dopaminergiques.
Une fois la dose efficace trouvée pour un patient, celle-ci reste généralement stable pendant
plusieurs mois, voire années, mais peut augmenter avec l’évolution du syndrome, surtout chez
les personnes de plus de 60 ans. Nous recommandons au patient d’essayer de temps en temps
des fenêtres thérapeutiques, en réduisant préalablement leur dose quotidienne, afin de vérifier
s’ils ne sont pas dans une période d’accalmie du syndrome permettant un sevrage temporaire,
comme cela est possible. C’est cependant un mode évolutif rare dans les formes sévères. La
plus grande difficulté du traitement dopaminergique est le syndrome d’augmentation, dont la
fréquence est faible dans les essais publiés, mais plus élevée en pratique quotidienne, au long
cours.
F-4 Le syndrome d’augmentation
Ce syndrome a été initialement décrit avec la lévodopa, au point que la prescription
quotidienne de celle-ci dans le syndrome des jambes sans repos est maintenant déconseillée. Il
correspond à la survenue brutale et gênante des symptômes de jambes sans repos 2 à 4 heures
plus tôt que d’habitude (typiquement en fin d’après-midi), sous traitement dopaminergique ou
opiacé, avec une réaction paradoxale au traitement : augmenter celui-ci augmente les
symptômes, le diminuer les améliore. Sa physiopathologie est incomplètement connue, mais il
s’observe surtout chez les patients sévèrement atteints, avec certains facteurs déclenchants :
l’hypoferritinémie (à mesurer), l’usage d’agents dopaminergiques de courte durée d’action, de
fortes doses, la privation de sommeil, et la prise d’alcool. Il faut réadresser le patient au
spécialiste qui a instauré le traitement. En effet, la gestion est complexe : réduction et
fragmentation des doses (comme pour la maladie de Parkinson), usage de produits de très
longue durée d’action, ou au contraire sevrage complet pendant 2 mois des agents
dopaminergiques sous couvert d’opiacés.
F-5 Les autres traitements
Les traitements non dopaminergiques (gabapentine, clonazepam, opiacés) n’ont pas
l’indication de traitement des jambes sans repos, n’ayant fait l’objet que de petites études,
souvent non contrôlées. Ils présentent des effets indésirables non négligeables (accoutumance,
dépendance, myalgies, troubles mnésiques) c’est pourquoi on les réserve habituellement, au
cas par cas, aux patients qui ont des formes rebelles ou douloureuses (Table 2). Enfin, dans
les cas résistants, ou si l’insomnie ne disparaît pas avec le soulagement des impatiences, on
peut associer plusieurs produits de classes différentes.
L’avenir ?
La prévalence élevée du syndrome des jambes sans repos a attiré l’attention de l’industrie
pharmaceutique, et plusieurs compagnies développent de nouveaux traitements, généralement
des agonistes dopaminergiques. L’arrivée de patch transcutané sur 24 h pourra être
particulièrement intéressante pour les patients qui en souffrent dès l’après-midi, et pour
minimiser le syndrome d’augmentation.
Conflits d’intérêt
Le Dr Arnulf et le Dr Konofal ont été experts pour développer les médicaments
dopaminergiques de diverses compagnies : Glaxo-SmithKline, Pharmacia, Boehringer
Ingelheim, UCB Pharma, Schwartz Pharma.
Références

Allen RP et coll. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and
epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology
workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4(2):101-119.

Allen RP, et coll. Restless legs syndrome prevalence and impact: REST general
population study. Arch Intern Med 2005 ; 165 :1286-92.

Crochard A et coll. Diagnostic indicators of restless legs syndrome in primary care
consultations: The DESYR study. Mov Disord. 2007 : sous presse.

Earley CJ. Restless legs syndrome. N Engl J Med 2003;348:2103-2109.

Connor JR et coll. Decreased transferrin receptor expression by neuromelanin cells in
restless legs syndrome. Neurology 2004;62(9):1563-1567.

Tison F et coll. Epidemiology of restless legs syndrome in French adults ; a nationwide
survey. The INSTANT Study. Neurology 2005 ; 65 : 239-46.

Trenkwalder C et coll. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from
the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10
European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:92–97

Winkelman JW et coll. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome.
Table 1 : Diagnostic du syndrome des jambes sans repos (critères NIH 2003)
A. Critères essentiels (nécessaires au diagnostic) : les 4 doivent être présents
1-Besoin impérieux de bouger les membres (impatience motrice), généralement causé par des
sensations désagréables ou inconfortables dans les jambes
2- Présent exclusivement au repos, allongé ou assis
3- Présent uniquement (ou s’aggravant) le soir ou la nuit
4- Soulagé partiellement ou totalement par le mouvement (marche, activité)
.
B. Caractéristiques cliniques venant à l’appui du diagnostic (critères facultatifs, pouvant
aider à résoudre un diagnostic incertain)
1-Antécédents familiaux de jambes sans repos (présents dans environ 50 % des cas)
2-Réponse positive au traitement dopaminergique (test à la L-dopa ou aux agonistes
dopaminergiques à des doses très faibles par rapport à celles utilisées dans la maladie de
Parkinson)
3-Mouvements périodiques involontaires des jambes au cours du sommeil (80% des patients),
ou plus rarement éveillé le soir.
C. Caractéristiques cliniques associées
1-Evolution intermittente et symptômes fluctuants au début, puis aggravation progressive
2-Insomnie, fatigue et somnolence diurne ; ces troubles du sommeil sont fréquemment la
raison principale de consultation chez les patients sévères
3-Bilan clinique et examen physique généralement normaux.
Table 2 : Traitements médicamenteux du SJSR
Médicament (DCI)
Nom commercial
Posologie
Niveau de
(mg/j)
preuve* (AMM)
Sinemet®, Modopar®
100 - 300
I (non)
- Bromocripitine
Parlodel®
1,25 - 7,5
II (non)
- Pergolide
Célance®
0,05 - 1
I (non)
Sifrol®
0,125 - 1,5
I (oui)
- Ropinirole
Adartrel®
0,25 - 4
I (oui)
- Peribédil
Trivastal®
20-100
III (non)
- Cabergoline
Dostinex®
1-3
I (non)
Oxycontin LP®,
5 - 25
III (non)
Efferalgan codéiné®
5 - 25
III (non)
Diantalvic®
5 - 25
III (non)
Topalgic®
50-200
III (non)
Méthadone APHP®
5 -40 mg
III (non)
- Clonazépam
Rivotril®
0,25 - 2
II (non)
- Gabapentine
Neurontin®
300-1800
II (non)
Tégrétol®
200 - 500
IV (non)
Agents dopaminergiques
- L-dopa
- Pramipexole
Opiacés
- Oxycodone
- Codéine
- Dextropropoxyphène
- Tramadol
- Méthadone
Anticonvulsivants
- Carbamazépine
*Niveau de preuve : I : étude contrôlée en double-aveugle, versus placebo, de
grande taille ; II : étude contrôlée contre placebo, de petite taille ; III : étude non
contrôlée ; IV : observations
Questions à choix multiples
QCM n°1 : Quels sont les médicaments qui peuvent déclencher ou aggraver le syndrome des
jambes sans repos ?
1- Antidépresseurs « sérotoninergiques » (ex : Deroxat®)
2- Antidépresseurs tricycliques et quadricycliques (ex : Laroxyl®, Athymil®)
3- Antalgiques de niveau II (opiacés, ex : Diantalvic®)
4- Anti-histaminiques de type phénotiazines (ex : Atarax®, Theralène®)
5- Antinauséeux de type neuroleptique (Vogalène®, Primpéran®)
Réponse : 1-2-4-5
QCM n°2 : Les médicaments suivants ont l’indication (AMM) « syndrome des jambes sans
repos » :
1- clonazépam (Rivotril®)
2- ropinirole (Adartrel®)
3- pramipexole (Sifrol®)
4- peribédil (Trivastal®)
5- lévodopa (Modopar®, Sinemet®)
Réponse : 2-3
QCM n°3 : les effets secondaires des agents dopaminergiques pris le soir, pour des jambes
sans repos, sont, chez plus de 10% des patients :
1- des nausées 1 à 2 h après
2- une somnolence 1 à 2 h après
3- une somnolence le lendemain, dans la journée
4- des troubles de la mémoire
5- du ronflement ou des apnées
Réponse : 1-2