Développement du médicament

UE6 – cours 5
Développement du
médicament
Développement et production du Médicament - cours 6
6.1
6.2
6.3
6.4
Dossier préclinique
Aspects méthodologiques
Essais cliniques chez l’Homme
Production du Médicament
Vendu durant années 19501960 comme hypnogène et
antiémétique chez femme
enceinte
Commercialisé Allemagne et
Grande Bretagne
1960 : découverte tératogène
15.000 fœtus affectés
Objectifs
des
études
réalisées
développer un médicament
pour
฀ Identifier les effets bénéfiques mais aussi
toxiques et organes cibles
฀ Relier ces effets à l’exposition en produit
ou métabolite(s)
฀
Identifier l’espèce animale la plus
prédictive des effets chez l’homme
฀ Déterminer la 1ère dose administrée à
l’homme
฀
Déterminer la dose maximale
administrable à l’homme
De l’idée au produit : genèse d’un médicament
10 000 molécules
identifiées
100 molécules
testées
10 candidats
médicaments
0
5 ans
Phase de
recherche
Phase
de test
10 ans de R & D
1 médicament
10 ans
Phase de
développement
15 ans
20 ans
Phase de
commercialisation
2 à 3 ans de procédures administratives
DEVELOPPEMENT D’
D’UN MEDICAMENT : CHRONOLOGIE
Etudes in vitro
Produits
biologiques
Essais chez l'animal
Activité
Sélectivité
Mécanisme
Toxicité
Produit de base
Phase 1 : est-il sûr ? (safety)
Phase 2 : effets, cinétique ?
Dose-effet ?
Essais cliniques après
commercialisation
Phase 4 :
Pharmaco-vigilance
Pharmaco-épidémiologie
Phase 3 : preuves d'efficacité
comparative vs placebo
ou produit de référence :
meilleur que ? (better than)
Synthèse chimique
0
Années
Essais cliniques avant AMM
2
4
IND
(Investigational new
drug)
10
NDA : New Drug
Application
(AMM)
Génériques
20
Expiration
du brevet
6.1 Dossier Préclinique
ETUDES PHARMACOLOGIQUES IN VITRO ET CHEZ l’ANIMAL
Les étapes (1)
- Détermination de la cible (récepteur)
- Sélection des ligands au(x) récepteur(s)
- Etudes de pharmacologie expérimentale
(animaux, organes isolés, cellules)
- Pharmacocinétique / Métabolisme
- Etude de la relation concentration
plasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)
ETUDES PHARMACOLOGIQUES
IN VITRO ET CHEZ l’ANIMAL
Les résultats (2)
Définir la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule
Justifier l’investigation chez l’homme
si la molécule est peu dangereuse et efficace
sur un modèle animal pertinent
(valeur prédictive)
Sélection des molécules testées
Choix de la molécule développée
• observation et observation clinique
• ciblage systématique de substances
• criblage à haut débit
• conception orientée
Observation / observation clinique
Observation:
Mélilot et les médicaments anti-vitamine K
(AVK)
Observation clinique
Jenner et la vaccine
criblage systématique de substances
Passage "à l'aveugle" de produits
sur un modèle expérimental
production électrique expérimentale
de crises convulsives similaires aux
décharges épileptiques
Test de protection par l'injection de
produits chimiques – candidats
médicaments et étude de leur
efficacité à limiter ou supprimer les
crises convulsives
Criblage à haut débit
1- constitution de chimiothèques correspondant à des
structures moléculaires (grand nombre, grande
diversité),
2- identification de cibles potentielles (génomique,
protéomique)
3- interaction ligand-récepteur avec un processus
robotisé
-« binding » simple
- fonctionnel
identification de « touches » (hit) ----- médicament
a
puce polymère
Lecture automatique de la puce
grâce à un logiciel de découpage
et d’acquisition
a
a
Cellules sanguines Puce polymère sous
non-adhérentes dans microscope pour
les puits
observation en
fluorescence
Observation en fluorescence des
cellules dans les puits
Conception orientée du médicament
agissant sur une « cible
pharmacologique « identifiée »
Le médicament est conçu pour agir sur une cible pharmacologique « identifiée »
Exemples
IEC
anti-tyrosine-kinases
Les études de toxicité
1 Toxicité aiguë
2 Toxicité chronique
3 Mutagénèse / cancérogénèse
4 Toxicité de la reproduction
2- ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE (1)
- Au moins 2 espèces animales, 2 sexes :
- un rongeur
- un non-rongeur
- Voie administration identique à celle prévue
chez l’homme
- Dose unique à différentes concentrations
- Observation des animaux au moins 15 jours
(toxicité tardive ?)
- Autopsie
TESTS DE TOXICITE AIGUE
DL 50 / ORALE
DL 50 / CUTANEE
Examen « restreint »
talité
Létalit
é
Effets ssé
évères
CL 50 / INHALATION
IRRITATION CUTANEE
IRRITATION OCULAIRE
Pré
Pr
ésence
ou
absence
SENSIBILISATION
DL 50 (dose létale 50%) : dose tuant 50%
des animaux à 7j)
C
L
A
S
S
I
F
I
C
A
T
I
O
N
ETUDE DE LA TOXICITE CHRONIQUE (2)
Toxicité subaiguë 14j–
14j chronique
- Au moins 2 espèces animales, 2 sexes :
- un rongeur (chronique 6 mois)
- un non-rongeur (chronique 9 mois)
doses répétées à différentes concentrations
( y compris dose maximales tolérées )
- Voie administration celle Homme
Surveillance
surveillance clinique :
poids, consommation alimentaire, comportement
• Evaluation systématique et approfondie des grandes
fonctions
• ฀ Cœur + ECG (torsades de pointes..)
• ฀ Poumon
• ฀ Système nerveux central
• ฀ Rein Etc.
surveillance biochimique : sang, urines
mortalité+ lésions(anatomopathologie)
sacrifice et étude anatomo-pathologique détaillée
(toxicité d’organe ?)
TESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERME
ADME
28j / ORALE
28j / CUTANEE
Sélection des doses
cutané
Absorption cutan
ée
± 28j / INHALATION
± 90j / ORALE
1 an / ORALE
Examens approfondis
Hématologie,
Biochimie,
Histopathologie…
Histopathologie
…
D
O
S
E
S
A
N
S
E
F
F
E
T
Etudes de Mutagénèse et cancérogénèse
(altération génétique) (3) (animal et in vitro
sur des cellules)
MUTAGENESE ET GENOTOXICITE
MUTAGENESE
Modification permanente et transmissible de l’ADN
Cellules somatiques
Silencieuse
Létale
Réparation fidè
fidèle
Sans suite
GENOTOXICITE
Cellules germinales
Réparation erroné
erronée
Oncogè
Oncogènes, GST
Risque cancé
cancérogè
rogène
Effet direct ou indirect sur l’l’ADN
Risque hé
héréditaire
mutagenè
mutagenèse
MUTAGENESE ET GENOTOXICITE
PESTICIDE (Métabolites, Stress oxydant)
ADN
Lésion
primaire
Choix
du
test
mitose
Adduit
Perte de base
génotoxicité
notoxicité
Alté
Altération de base
Coupure de brin…
brin…
Substitution
Frameshift
Délétion…
Mutation
génique
Anomalie
chromosomique
Structure
mutagenè
mutagenèse
Délétion
Translocation…
Pas de seuil
Nombre
Aneuploïdie
Polyploïdie…
Possibilité de seuil
TESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITE
In vitro
Matière active
In vivo
Métabolites
S9
Cyto--toxicit
toxicité
é
Cyto
PURETE
FORTES DOSES
MTD
REPLICATS
TEMOINS NEGATIFS
ET POSITIFS
Exposition de ll’’organe
Test de mutation sur bactéries
(AMES)
Evaluation dommages avec cellules
de mammifères
Essai sur lymphome tK de souris
Test in vivo sur cellules
hématopoïétiques
BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)
TOUJOURS REQUIS
TESTS IN VITRO
Mutations géniques
Mutations chromosomiques
procaryotes
mutations géniques
(cellules mammifères)
eucaryotes
bactéries
TEST d’AMES
3
test de clastogenèse sur
cellules de mammifère
TEST IN VIVO ou TEST IN VITRO
(avec autre système d’activation métabolique)
UDS in vivo
ou spot test
sur souris
3
COMPLEMENTAIRES
test in vivo sur
cellules germinales
métaphases
ou micronoyau
sur moelle de
rongeur
Résultats des études de mutagénèse
CLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITE
En référence aux effets héréditaires : mutations dans cellules germinales
(effets génétiques dans les cellules somatiques = alerte pour la cancérogenèse)
CATEGORIE 1 : Substance mutagè
mutagène chez l’l’homme
Données suffisantes sur relation exposition – effets héréditaires : Epidémiologie (cas?)
CATEGORIE 2 : Substance assimilé
assimilée à un agent mutagè
mutagène chez l’l’homme
Forte présomption : étude appropriées chez l’animal et autres informations appropriées
mutagénicité in vivo des cellules germinales mammifères
effets mutagènes in vivo sur cellules somatiques et données irréfutables
indiquant l’atteinte des cellules germinales (substance active ou métabolite)
CATEGORIE 3 : Substance pré
préoccupante pour l’l’homme (effets mutagè
mutagènes possibles)
Etudes appropriées dont résultats insuffisants pour le classement en catégorie 2
interactions cellulaires en rapport avec la mutagénicité in vivo sur cellules somatiques
SYMBOLES ET PHRASES :
Cat. 1-2 : T, R46 « Peut causer des altérations génétiques héréditaires »
Cat. 3 : Xn, R40 : « Possibilité d’effets irréversibles »
RELATION MUTAGENESE - CANCEROGENESE
CANCEROGENES
18/175
NON
157/175
90%
10%
MUTAGENES
MUTAGENES
94/108
87%
14/108
13%
NON CANCEROGENES
D’après Mc CANN & Ames, PNAS, 1976, 73, 950-654
TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)
2 ESPECES / VOIE ORALE
2 ans
• VIE ENTIERE
• DEFINITION OPERATIONNELLE
18 mois
DE L’INCIDENCE TUMORALE
« LATENCE »
• « BILAN DES CONSEQUENCES »
Intérêt réglementaire : contrôle pragmatique du résultat final
• Mécanismes ? Interactions facteurs modulateurs ? Généralisation ?
• METHODES RIGOUREUSES (BPL) – JUGEMENT SCIENTIFIQUE STATISTIQUE ≠ CONCLUSION BIOLOGIQUE
TESTS DE CANCEROGENESE (interpré
(interprétation)
Positive
Cancérogenèse
Rongeur négative
Exposition
systémique
Forte
MUTAGENESE
Négative
Cancérogenèse
Rongeur positive
Cancérogenèse
Rongeur négative
Non acceptable
Complément
de mutagenèse
Négatif
Etude du
mécanisme
Faible
Réévaluation
cancérogenèse
Pas de classement
FS = 100
Cancérogenèse
Rongeur négative
Mécanisme
non
extrapolable
Mécanisme ?
ou extrapolable
Classement R40
FS = 200 à 1000
Pas de risque
Pour l’homme
Etudes de la toxicité pour la reproduction
Etudes recherchant l’impact du médicament sur la
fertilité,
Etudes portant sur les animaux femelles gestantes
et évaluant
- Les effets toxiques maternels
- les risques de toxicité prénatale
tératogénicité, embryotoxicité, foetotoxicité,,
- les risques de toxicité périnatale et post-natale
TOXICITE POUR LA REPRODUCTION
Etude multi-générations
Exposition
(nourriture)
Parents : Mâles (120 j avant accouplement)
Femelles : 14 j avant accouplement ⇒ sevrage des petits
Petits :
Conception ⇒ sevrage
Parents
Générations
F0
F1A
F2A
F1B
F2B
Fertilité
Gamétogenèse
Comportement
Cycle
Activité hormonale
Conception
Implantation
Développement de l’œuf
Parturition
Lactation…
Petits
Développement
Pré/post-natal
Mortalité
Croissance
Poids
Anomalies de structure
Anomalies fonctionnelles
…
TOXICITE POUR LA REPRODUCTION
Etudes de té
tératogenè
ratogenèse
Exposition pendant l’organogenèse
(nourriture ou gavage)
J6 – J15J15-17
J6 – J18
Examen des portées
Toxicité
Toxicité maternelle
Survie
Poids
Sexe ratio
Malformations externes
Malformations internes
Tissus mous
Squelette
CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA
REPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENT
REPRODUCTION : altération de fonction (m ou f) et induction d’effets non héréditaires
FERTILITE
libido, comportement sexuel, spermato/oogenèse, activité hormonale,
physiologie de la fécondation, dvpt de l’œuf y compris l’implantation
DEVELOPPEMENT (pré/post-natal)
embryo/foeto-toxicité : poids, retard croissance, développement, toxicité
sur organes, mortalité, avortement, tératogenèse)
anomalies fonctionnelles péri/post-natales : altérations du développement
mental ou physique post-natal jusqu’à et y compris le développement
pubertaire
SPECIFICITE
proprié
propriétés intrinsè
intrinsèques (hors effets secondaires)
doses maternelles infra ou « péri » toxiques
seuils ? : (effets à forte dose, toxicotoxico-ciné
cinétique diffé
différente…
rente…)
essai limite (pas de classement aprè
après 1000 mg/kg p.o.)
Développement clinique
6.2 Aspects méthodologiques
6.3 Essais cliniques chez l’homme
Développement clinique
des médicaments
• Comporte 4 phases permettant de limiter les
risques pour les sujets devant recevoir la
molécule sélectionnée pour devenir un nouveau
médicament
• Les procédures utilisées doivent respecter la
législation en vigueur qui s’impose à tous les
investigateurs
• Trois phases sont distinguées avant l’
Autorisation de mise sur le marché (AMM) puis la
commercialisation du médicament
Les 4 phases du développement clinique d’un futur médicament
Phase 1 : Tolérance
Première administration à l'homme
Phase 2 : Efficacité Pharmacologique Relation dose – effet
Etude-pilote
Phase 3 : Efficacité Thérapeutique
Etudes-pivot
Constitution du dossier d’AMM
Phase 4 : Pharmacovigilance Post-commercialisation
pharmaco-épidémiologie cf. item 6
sécurité d ’emploi cf. item 11
Phase I du développement clinique
= premières administrations chez l’homme
• Objectifs:
– Déterminer la toxicité à court terme et l’ordre des
grandeur des doses tolérées
– Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques
chez l’homme
• Sujets:
– Sujets volontaires sains direct)
– Exceptionnel : Patients (dans les cas ou la substance
testée ne peut pas être administrée chez le sujet sain
médicament anticancéreux..)
Développement du médicament:
Phase I
• Réalisées sur des petits effectifs (≈ 20-50)
• Administrations uniques de doses
progressivement croissantes chez des sujets
différents jusqu’à l’apparition des premiers
signes d ’intolérance clinique et biologique.
• Première dose = 1/20 ou 1/100 dose
maximale tolérée chez l ’animal (en mg/kg)
• Études pharmacocinétiques / Identification
des métabolites
Etude de PHASE 1: En pratique
Première administration :
Sur quelques sujets (trois à cinq), en respectant un
intervalle de temps entre chaque sujet
Si aucun signe toxique ne survient : administration à
d’autres sujets à dose plus élevée
Méthode préconisée pour augmenter les doses :
rapidement au début, puis de moins en moins vite au
fur et à mesure que l’on se rapproche d’une dose
équivalente à celle qui est toxique dans une espèce
animale
Etude de PHASE 1: En pratique
De la même façon pourront être étudiés :
Diverses voies d’administration
Effet de plusieurs doses sur un même sujet
Rythme des prises,
Variantes galéniques …
Nombre de sujets nécessaire :
Décision empirique fonction du nombre de
paramètres étudiés (doses, voies …)
Chaque paramètre nécessite en général entre trois
et six sujets
Phase 2 du développement clinique
administration chez des patients
• Objectifs:
– Établir la relation dose - effet et la dose optimale du
produit
– sur un petit nombre de patients (intérêt
thérapeutique)
– Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez
les patients
– Définir les conditions optimales d’utilisation : dose,
rythme d’administration, durée, surveillance, ...
• Méthodologie:
– Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10 doses)
– Petits groupes de patients homogènes
– Critère d’efficacité dit de « substitution »
Phase III du développement clinique
= « essais thérapeutiques »
• Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du
produit dans les conditions d’utilisation plus larges
• Effectifs grands, représentatifs des patients à traiter
• Administration prolongée
• Comparaison avec placebo ou traitements de
référence
Etudes de phase 3
• Patients souffrant de la pathologie que le
médicament
doit traité (critères d’inclusion et de non inclusion
très précis)
• Définition d’un critère de jugement principal unique
• Gold standard : randomisation et double aveugle
Etudes de phase 3
• Etudes comparatives ayant pour but de mettre en
évidence une différence
• Comparateur : placebo ou médicament de référence
• But : rechercher une différence cliniquement
significative (et intéressante) entre les 2 groupes
• Etudes d’ équivalence ayant pour but de rechercher
l’ équivalence sur le critère de jugement principal :
comparaison du produit en développement
(générique)/médicament de référence
Etudes de phase 3
• Coût élevé
• Durée longue (mini :
1 à 2 ans/étude)
• Enjeu industriel très important
• Commercialisation en fonction des résultats
des études de phase 3
Calcul du nombre de sujets
• Avant de commencer l’essai
• Variabilité du critère de jugement principal
(variance)
• Différence attendue ou recherchée
• Risque α de première espèce
• Risque β de seconde espèce
⇒ Nécessité le plus souvent d’un
grand nombre de patients
MISE SUR LE MARCHE MEDICAMENT
Etudes in vitro
Produits
biologiques
Essai chez l'animal
Activité
Sélectivité
Mécanisme
Toxicité
Produit de base
Synthèse chimique
0
Années
2
Essai clinique
Commercialisation
Phase 1 : est-il sûr ? (safety)
pharmacocinétique (PK)
Phase 4 :
Pharmaco-vigilance
Pharmaco-épidémiologie
Phase 2 : effets (PD)
Dose-effet ?
Volontaire/Malade
Phase 3 : preuve d'efficacité
comparative vs placebo
ou produit de référence :
meilleur que ? (better than)
4
IND
(Investigational new
drug)
10
NDA : New Drug
Application
(AMM)
Génériques
20
Expiration
du brevet
Demande d’AMM
• Procédure européenne (EMEA) ou centralisée, nationale (Afssaps)
• Documentation complète de toutes les données (pharmaceutiques,
précliniques, cliniques) et un résumé du dossier
• La Commission de transparence définit le rapport bénéfice/risque
Exclusivité pour 20 ans (depuis l’obtention d ’un brevet)
• L’AMM est obtenue pour une présentation pharmaceutique:
– Indications thérapeutiques
– Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée du
traitement, …)
– Précautions d’emploi
– Contre-indications
– Effets indésirables
Résumé des caractéristiques du produit (RCP)
Notice d’utilisation
Cas particuliers
• Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
– pathologies graves ou rares,
– en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou
autre) appropriée et disponible en France,
– et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est
présumé positif.
– ATU nominative/ de cohorte
• Médicaments génériques (après la période de 20 ans à partir
du brevet)
– spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative
en principes actifs et la même forme pharmaceutique avec la
spécialité de référence
– Pas d’études pharmaco-toxico-cliniques (que bioéquivalence)
– Nom de la DCI avec la marque ou nom du « génériqueur »
Développement du médicament:
phase IV
= Surveillance post -AMM
• Évaluation du bénéfice thérapeutique dans des
conditions réelles d’utilisation (patients non
sélectionnés)
–
–
–
–
–
Qualité de vie, morbi-mortalité
Comparaisons avec d’autres substances
Associations à d’autres médicaments
Études chez certaines populations
Recherche d’autres indications
• Évaluation du bon usage du médicament
• Évaluation des effets indésirables rares +++
Prix des médicaments
• Commission de transparence (HAS)
– Évaluation du bénéfice thérapeutique/ risque: SMR (1
à 5)
– Évaluation de la position du produit par rapport aux
autres
– Évaluation de la justification des dépenses induites
Taux de remboursement par la sécurité sociale
(0%, 35%, 65%, 100%)
Détermination du prix du médicament par le Comité
Économique des Produits de la Santé (CEPS)
Conclusion
• Développement d ’un médicament : longue histoire,
parsemée d'embûches
• Beaucoup de molécules potentiellement intéressantes
éliminées au cours de leur développement
• Méthodologie rigoureuse
• But : limiter au maximum les risques pour les patients mais
en essayant de ne pas trop allonger le temps de
développement