Les osteochimionecroses des maxillaires quelles solutions

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HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD-LYON I
U.F.R. D'ODONTOLOGIE
Année 2015
THESE N° 2015 LYO 1D 93
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE
Présentée et soutenue publiquement le : vendredi 11 décembre 2015
par
HABOUZIT Albane
Née le 16 mai 1991, à Valence (26)
_____________
Les ostéochimionécroses des maxillaires : quelles solutions thérapeutiques en
2015 ?
______________
JURY
Mr MORRIER Jean-Jacques
Président
Mme CHAUX-BODARD Anne-Gaëlle
Assesseur
Mme DESOUTTER Aline
Assesseur
Mr FARGES Jean-Christophe
Assesseur
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON I
Président de l'Université
M. le Professeur F-N. GILLY
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HABOUZIT
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FACULTE D'ODONTOLOGIE DE LYON
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Vice-Doyen
Vice-Doyen
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ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION
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SCIENCES BIOLOGIQUES
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SCIENCES
ANATOMIQUES
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OCCLUSODONTIQUES, BIOMATERIAUX, BIOPHYSIQUE,
RADIOLOGIE
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SECTION 87 :
SCIENCES BIOLOGIQUES FONDAMENTALES ET CLINIQUES
Maître de Conférences
Mme Florence CARROUEL
HABOUZIT
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A notre Président de Jury,
Monsieur le professeur Jean-Jacques MORRIER
Professeur des Universités à l'UFR d'Odontologie de Lyon
Praticien-Hospitalier
Docteur en Chirurgie Dentaire
Maître en Biologie Humaine
Docteur de l'Université Lyon I
Habilité à Diriger des Recherches
Responsable de la sous-section Odontologie Pédiatrique
Nous vous remercions de l’honneur que vous nous faites en présidant notre jury
de thèse.
Nous sommes extrêmement reconnaissants pour votre gentillesse ainsi que pour
votre implication lors de nos études.
Veuillez recevoir, Monsieur, nos respectueux remerciements et notre gratitude.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
A notre Juge et directrice de thèse,
Madame le Docteur Anne-Gaëlle CHAUX-BODARD
Maître de Conférences à l'UFR d'Odontologie de Lyon
Ancien Interne en Odontologie
Docteur de l'Université Grenoble 1
Nous vous remercions sincèrement de l’honneur que vous nous avez fait en
acceptant de diriger notre travail avec autant de gentillesse, de disponibilité et de
rigueur. Vos qualités scientifiques, pédagogiques et surtout humaines seront pour
nous un exemple à suivre dans l’exercice de notre profession. Nous vous sommes
reconnaissants d’avoir guidé nos premiers pas sur le chemin de la chirurgie
dentaire. Nous avons beaucoup apprécié apprendre et travailler à vos côtés.
Veuillez croire à l’expression de notre grande admiration et notre profond
respect.
HABOUZIT
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A notre Juge,
Madame le docteur Aline DESOUTTER
Assistant hospitalo-universitaire au CSERD de Lyon
Ancien Interne en Odontologie
Nous sommes honorés de votre présence dans ce jury.
Nous avons beaucoup apprécié votre générosité ainsi que votre enthousiasme et la
disponibilité dont vous avez fait preuve durant nos études.
Que cette thèse vous exprime toute notre estime et notre profond respect.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
A notre Juge,
Monsieur le professeur Jean-Christophe FARGES
Professeur des Universités à l'UFR d'Odontologie de Lyon
Docteur de l'Université Lyon I
Responsable de la sous-section Sciences Biologiques
Habilité à Diriger des Recherches
Nous sommes très heureux de vous compter parmi les membres de notre jury de
thèse.
Merci pour votre bienveillance au cours de notre formation, et vos conseils au
cours de ces années d’études.
Veuillez croire, Monsieur, en mes respectueux remerciements.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
A ma famille,
Je remercie particulièrement mes parents qui ont toujours été là pour moi, qui m’ont été
d’un grand soutien tout au long de ces années, m’encourageant dans les moments
difficiles et toujours présents pour partager les bons moments. Je remercie ma sœur
adorée, Chloé, présente pendant mes révisions (s’endormant en m’écoutant), toujours de
bons conseils et veillant sur moi, même depuis le Canada (tu vas pouvoir arréter de te
faire des cheveux blancs). Vous avez été mes modèles, je vous aime très fort.
A mes ami(e)s de fac,
Depuis la rencontre du prémier apéro, le prémier mardi soir de notre P2 que de bons
souvenirs avec vous ! Vous avez rendu les TPs, les cours, et la clinique exceptionnels de
bonne humeur et de franche rigolade. Même les examens étaient proprices à partager
des délires. Merci ! Que de bons moments passés ensembles, qui changent la vie et
beaucoup de bons moments à venir !!!
A mes amies de Guilherand-Granges et d’ailleurs,
A mes copines de toujours, et toujours présentes dans les bons moments pour faire la
fête, comme dans les mauvais moments pour me soutenir. Je ne vous remercierai jamais
assez d’être qui vous êtes : Chacha, SoSo, Débo, Nono, Tiffany et Clara. Notre amitié n’est
pas prête de s’arrêter.
Aux praticiens et assistances du cabinet dentaire de Guilherand-Granges,
Car l’histoire a réellement commencé en troisième, lors du stage d’une semaine
d’insertion en entreprise. J’ai été accueilli dans ce cabinet dentaire où ils ont pris soin de
moi, m’ont fait découvrir ce métier et grâce à eux c’est devenu une véritable vocation.
Puis, quelques années plus tard, en P2, ils m’ont à nouveau ouvert les bras pour mon
stage. La gentillesse, le professionnalisme et la patience du Dr Mazet, du Dr Gourdain
ainsi que de Claudine, avec qui j’ai toujours gardé contact, et de Laurence m’ont
confortée dans mon choix de profession. Et je les remercie aussi de m’avoir accueillie
pour mon stage actif et de m’avoir offert depuis Juillet mon premier emploi de chirurgiendentiste !
Je remercie toutes les personnes qui ont pu se déplacer aujourd’hui, votre présence me
touche profondément. Pour toutes les autres que je n’ai pas citées, mais qui sont dans
mon cœur, un grand merci.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
SOMMAIRE :
Introduction………………………………………………………………………………..1
1. Le tissu osseux…………………………………………………………………………...1
1.1. Anatomie………………………………………………………………………2
1.1.1. Différents types d’os………………………………………………...2
1.1.1.1. Os compact, cortical ou haversien………………………..2
1.1.1.2. Os spongieux ou trabéculaire……………………………..3
1.1.2. Composition du tissu osseux………………………………………..3
1.1.2.1. Les différentes cellules osseuses…………………………..3
1.1.2.1.1. Les ostéoblastes…………………………………..3
1.1.2.1.2. Les ostéoclastes…………………………………..4
1.1.2.1.3. Les ostéocytes………………………………….....5
1.1.2.1.4. Les cellules bordantes…………………………...5
1.1.2.2. La matrice extra cellulaire………………………………..6
1.1.2.2.1. La matrice minérale……………………………..6
1.1.2.2.2. La matrice organique……………………………6
1.2. Physiologie : le remodelage osseux…………………………………………...6
1.2.1. Première étape : l’activation………………………………………..7
1.2.2. Deuxième étape : la résorption osseuse………………………….....8
1.2.3. Troisième étape : l’inversion………………………………………10
1.2.4. Quatrième étape : la formation du tissu osseux………………….10
1.2.4.1. Production de la MEC…………………………………...10
1.2.4.2. Minéralisation de la MEC……………………………….11
1.3. Croissance tumorale…………………………………………………………11
HABOUZIT
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1.3.1. L’ostéoclasie………………………………………………………..12
1.3.2. L’angiogenèse………………………………………………………12
1.3.3. Les métastases osseuses……………………………………………12
1.3.3.1. Les métastases ostéolytiques…………………………….13
1.3.3.2. Les métastases ostéocondensantes ………………………14
1.4. L’ostéoporose………………………………………………………………...14
1.4.1. Définition de l’ostéoporose………………………………………...14
1.4.2. Facteurs de risques………………………………………………...15
1.4.2.1. Facteurs hormonaux……………………………………..15
1.4.2.2. Facteurs génétiques………………………………………16
1.4.2.3. Facteurs environnementaux……………………………..17
1.4.3. Epidémiologie………………………………………………………18
2. Ostéochimionécrose : les aspects cliniques…………………………………………...18
2.1. Définition……………………………………………………………………..18
2.2. Epidémiologie………………………………………………………………...19
2.3. Hypothèses étiopathogéniques………………………………………………21
2.4. Diagnostic…………………………………………………………………….22
2.4 .1. Examen clinique…………………………………………………...23
2.4.2. Examen radiologique………………………………………………23
2.4.3. Classification des ONMs…………………………………………..24
2.4.4. Diagnostic différentiel……………………………………………..26
3. Facteurs de risques…………………………………………………………………….26
3.1. Les bisphosphonates…………………………………………………………27
3.1.1. Définition…………………………………………………………...27
HABOUZIT
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3.1.2. Mode d’action des BPs…………………………………………….28
3.1.3. Indications………………………………………………………….30
3.2. Les thérapies ciblées…………………………………………………………31
3.2.1. bévacizumab (Avastin®)...………………………………………...32
3.2.2. sunitinib (Sutent®)…..…………………………………………….33
3.2.3. dénosumab (XGeva® et Prolia®)..………………………………..34
3.2.4. pazopanib (Votrient®)….…………………………………………35
3.2.5. sorafénib (Nexavar®)……………………………………………...36
4. Thérapeutiques………………………………………………………………………...36
4.1. Prévention……………………………………………………………………36
4.2. Traitements usuels curatifs………………………………………………….39
4.2.1. Traitement médical………………………………………………...39
4.2.2. Traitement chirurgical…………………………………………….39
4.3. Traitements futurs…………………………………………………………..42
4.3.1. Des traitements médicamenteux complémentaires………………42
4.3.1.1. Pentoxifylline et tocophérol……………………………...42
4.3.1.2. Tériparatide………………………………………………42
4.3.1.3. Statines……………………………………………………43
4.3.1.4. Géranylgéraniol…………………………………………..43
4.3.2. Les nouvelles technologies…………………………………………43
4.3.2.1. Le laser……………………………………………………43
4.3.2.2. L’oxygénothérapie hyperbare…………………………...44
4.3.2.3. La thérapie à l’ozone…………………………………….45
4.3.2.4. Les cellules souches………………………………………46
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
4.3.2.5. Les concentrés plaquettaires…………………………….47
4.3.2.6. Les ultrasons……………………………………………...48
4.3.2.7. Les ondes de choc..……………………………………….49
Conclusion………………………………………………………………………………...49
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ABREVIATIONS :
AB : Antibiotique
AAOM : American Academy of Oral Medecine
AAOMS : American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
BPs : Bisphosphonates
BPs IV : Bisphosphonates administrés par voie intraveineuse
CAOMS : Canadian Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
HAS : Haute Autorité de Santé
HIF : Facteur induit par l’hypoxie
IL: Interleukine
M-CSF: Macrophage-Colony Stimulating Factor
MHRA : Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
OHB : Oxygénothérapie hyperbarre
ONM : Ostéonécrose des maxillaires
OPG : Ostéoprotégérine
PRP : Plaquette riche en Plasma
PTH : Parathyroid Hormone
RANK : Receptor Activator of Nuclear Factor κB
RANK-L : Receptor Activator of Nuclear Factor κB-Ligand
SFSCMFCO : Société Française de Stomatologie, Chirurgie Maxillo-Faciale et Chirurgie
Orale
US : Ultrasons
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFr : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
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HABOUZIT ALBANE
LES OSTEOCHIMIONECROSES DES
MAXILLAIRES : QUELLES SOLUTIONS
THERAPEUTIQUES EN 2015 ?
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
1
Introduction
A l’heure où les progrès de la médecine deviennent de plus en plus palpables dans nos
sociétés, de nouvelles thérapeutiques sont apparues mais non sans conséquences
indésirables. En l’espèce, les bisphosphonates et les thérapies ciblées sont des traitements
administrés dans le cadre de pathologies osseuses comme l’ostéoporose postménopausique ou cortisonique, la maladie de Paget, le myélome multiple, le syndrome
SAPHO (Synovite-Acné-Pustulose-Hyperostose-Ostéite),
l’hypercalcémie maligne,
l’ostéogenèse imparfaite, la nécrose aseptique de la hanche et de certains cancers osseux ou
cancers associés à des métastases osseuses (sein, prostate...) (1,2).
Ces médicaments permettent de réduire la résorption osseuse en inhibant l’activité
ostéoclastique. Cependant des complications peuvent apparaitre : l’ostéochimionécrose.
L’ostéochimionécrose est un effet secondaire des traitements par bisphosphonates décrit
pour la première fois par Marx (2003) (3). Il s’agit d’une nécrose osseuse des maxillaires
qui peut être spontanée ou en réponse à un acte de chirurgie dentaire. L’os est exposé dans
la cavité buccale et ne cicatrise pas dans un délai de 6 à 8 semaines. Cette complication se
produit chez un patient ayant reçu ou recevant des bisphosphonates ou des thérapies
ciblées et n’ayant pas eu de radiothérapie de la sphère cervico-faciale. (3)
Nous aborderons dans un premier temps la structure du tissu osseux, son remodelage et sa
physiologie, pour ensuite décrire l’ostéochimionécrose des maxillaires ainsi que les
différents médicaments responsables de cette infection. Enfin, nous nous interrogerons sur
les solutions thérapeutiques pouvant être utilisées en 2015.
1.
Le tissu osseux
Le tissu osseux, comme le tissu cartilagineux, est un « tissu squelettique », tissu conjonctif
minéralisé, spécialisé, caractérisé par la nature solide de la matrice extra cellulaire (MEC).
La matrice osseuse a la particularité de se calcifier, ce qui la rend opaque aux rayons X et
permet l’étude des os par radiographie. (4)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
2
1.1.
Anatomie
1.1.1. Différents types d’os
L’os peut être classé en deux catégories : l’os compact encore appelé os cortical et l’os
spongieux, trabéculaire.
1.1.1.1.
Os compact, cortical ou haversien
Figure 1 : Structure de l’os compact (I)
L’unité structurelle de l’os compact est appelée ostéon ou encore système de Havers. Il est
constitué de lamelles osseuses cylindriques concentriques autour du canal de Havers. Les
ostéocytes se situent entre ces lamelles dans des lacunes. Le canal de Havers, au centre des
ostéons (figure 1), contient des fibres nerveuses et des capillaires sanguins.
Perpendiculairement, on trouve les canaux de Volkmann qui relient les canaux de Havers,
la cavité médullaire et la surface de l’os.
Le tissu interstitiel, constitué d’anciens ostéons en résorption, se trouve entre les ostéons et
forme les lamelles osseuses. Chaque lamelle est composée de fibres de collagène et de
cellules osseuses qu’on appelle ostéocytes. Donc chaque cylindre montre une orientation
uniforme de fibres de collagène (orientées dans le même sens). Cependant, d’un cylindre à
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(CC BY-NC-ND 2.0)
3
l’autre, l’orientation de ces fibres est différente. Ces caractéristiques vont conférer à l’os sa
résistance aux contraintes mécaniques. L’os lamellaire est aussi bien retrouvé dans l’os
cortical que dans l’os spongieux. (4)
1.1.1.2.
Os spongieux ou trabéculaire
Quant à l’os spongieux, il est constitué de travées, d'un réseau de plaques et de cylindres
anastomosés. L'organisation en trois dimensions de ces plaques osseuses entre elles,
constitue l'architecture trabéculaire qui a un rôle important dans la résistance mécanique de
l'os. A l’intérieur des espaces intercommunicants se trouvent la moelle osseuse et des
vaisseaux. (4)
1.1.2. Composition du tissu osseux
L’os est un tissu complexe composé de plusieurs types cellulaires : les ostéoclastes qui
résorbent l’os, les ostéoblastes qui apposent du tissu osseux, les ostéocytes et les cellules
bordantes au sein d’une matrice extracellulaire (MEC). (4)
1.1.2.1.
Les différentes cellules osseuses
1.1.2.1.1.
Les ostéoblastes
Les ostéoblastes dérivent de cellules souches mésenchymateuses. Ce sont des cellules
ostéoformatrices cubiques, mononuclées, que l’on retrouve à la surface externe et interne
du tissu osseux en croissance. Ils sont retrouvés en réseaux, reliés entre eux et avec les
ostéocytes par des jonctions communicantes. De la phosphatase alcaline est présente en
grande quantité dans leur membrane plasmique. Les ostéoblastes élaborent les constituants
organiques de la MEC ; de ce fait, leur cytoplasme est riche en organites impliqués dans la
synthèse protéique (réticulum endoplasmique granulaire abondant, appareil de Golgi
volumineux). Les ostéoblastes peuvent soit se transformer en ostéocytes (figure 2) en
s’entourant complètement de MEC, ou se mettre au repos sous forme de cellules bordantes
tapissant les surfaces osseuses, ou encore mourir par apoptose. (5)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
4
Figure 2 : La lignée ostéoblastique (II)
1.1.2.1.2.
Les ostéoclastes
Figure 3 et 4 : Ostéoclaste et lignée ostéoclastique (III)
Ce sont des cellules très volumineuses, mutlinucléées, d’origine hématopoïétique (figure 4)
et hautement mobiles, capables de se déplacer à la surface des travées osseuses d’un site de
résorption à un autre. L’ostéoclaste est une cellule ostéorésorbante. Son activation se
traduit par une polarisation et un développement de son appareil lysosomal. Sa membrane
plasmique se différencie en deux domaines séparés par un anneau étanche de jonction
cellule-MEC : un domaine basolatéral, et à l’opposé un domaine apical qui développe une
bordure en brosse ou bordure plissée au contact de la surface osseuse (figure 3). La bordure
en brosse est l’organe de résorption osseuse. (5)
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(CC BY-NC-ND 2.0)
5
1.1.2.1.3.
Les ostéocytes
Les ostéoblastes synthétisent la MEC osseuse minéralisée et s’y retrouvent alors
emprisonnés. Ils prennent alors le nom d’ostéocytes (figure 5). Il s’agit d’ostéoblastes
différenciés, incapables de se diviser. Ils sont retrouvés dans des logettes appelées
ostéoplastes. Les ostéocytes communiquent entre eux et avec les ostéoblastes par des
jonctions communicantes qui sont des canalicules anastomosés contenant leurs
prolongements cytoplasmiques, fins, nombreux, plus ou moins longs. Ils assurent
l’homéostasie du calcium dans le plasma en permettant une résorption, « ostéolyse
ostéocytaire », sous l’influence de la vitamine D et de la parathormone, et un stockage du
calcium sous l’action de la calcitonine. Par contre leur corps cellulaire est de plus petite
taille que celui des ostéoblastes, fusiformes, possédant moins d’organites que les
ostéoblastes étant donné leurs fonctions plus limitées. (5)
Figure 5 : Ostéoblaste et ostéocyte (IV)
1.1.2.1.4.
Les cellules bordantes (6)
Les cellules bordantes sont des ostéoblastes au repos, susceptibles, s’ils sont sollicités, de
redevenir des ostéoblastes actifs. Ces cellules plates et allongées revêtent les surfaces
osseuses à l’état quiescent. Elles permettraient de déterminer le besoin de remodelage en
un lieu et un moment précis.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
6
1.1.2.2.
La matrice extra cellulaire
La MEC du tissu osseux occupe jusqu’à 95 % du volume tissulaire. Elle comporte une
partie organique fibrillaire correspondant à 35% et une phase minérale de l’ordre de 65%.
La teneur en cellules et en eau de la MEC varie selon le degré de minéralisation et l’âge.
(6, 4)
1.1.2.2.1.
La matrice minérale
La phase minérale est constituée essentiellement de cristaux d'hydroxyapatite de calcium
(phosphate de calcium cristallisé) qui se trouvent entre les fibres de collagène et à
l’intérieur de celles-ci. Ces cristaux ont la forme de petites aiguilles hexagonales, denses
aux électrons. Les ions Ca++ et PO43- situés en surface des cristaux participent à des
échanges rapides avec le liquide interstitiel et donc avec le courant sanguin. Le squelette
contient 98 % du calcium de l’organisme et constitue donc la réserve en calcium de
l'organisme. Il joue un rôle primordial dans le métabolisme phosphocalcique.
1.1.2.2.2.
La matrice organique
La MEC organique est composée de microfibrilles de collagène de type I, de
protéoglycanes,
d’ostéopontine
(reliant
l’hydroxyapatite
aux
cellules
osseuses),
d’ostéonectine (intervenant dans la minéralisation par son affinité pour le collagène I et le
calcium), d’ostéocalcine (marqueur des ostéoblastes matures, intervenant dans la
minéralisation), de sialoprotéine osseuse et de thrombospondine (permettant via un
récepteur membranaire de la famille des intégrines, l’attache des cellules osseuses à la
MEC). D’autre part, sécrétés par les ostéoblastes, des cytokines et des facteurs de
croissance exerçent un rôle important dans la régulation du remodelage du tissu osseux et
de la minéralisation de la MEC osseuse.
1.2.
Physiologie : le remodelage osseux
Le remodelage osseux se produit dans les deux types d’os, l’os cortical et l’os spongieux.
C’est un renouvellement permanent. Les activités de résorption osseuse par les ostéoclastes
et d’apposition osseuse par les ostéoblastes sont étroitement liées avec une coopération des
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(CC BY-NC-ND 2.0)
7
deux types cellulaires et des influences réciproques. Nous parlons d’unités fonctionnelles
de remodelage. Il faut 4 mois environ chez l’adulte pour un cycle de remodelage ; la phase
de résorption étant plus courte que celle de formation. (5,7, 8)
1.2.1. Première étape : l’activation
Les cellules bordantes qui revêtent la surface osseuse se rétractent pour permettre aux
ostéoclastes d’adhérer à la matrice osseuse. Plusieurs facteurs dits ostéorésorbants sont
responsables de cette activation : vitamine D3, hormone parathyroïdienne (PTH),
prostaglandine (PGE2). Ces facteurs, notamment la vitamine D3 et la PTH, agissent sur les
ostéoblastes qui, en réponse, sécrètent du M-CSF (Macrophage-Colony Stimulating
Factor). Celui-ci va agir sur les monocytes qui vont alors se différencier en précurseurs
mononucléés qui eux-mêmes vont devenir des préostéoclastes fusionnant en ostéoclastes et
ostéoclastes actifs. De plus, les ostéoblastes interviennent sur la chaine de différenciation
des ostéoclastes grâce à 3 autres molécules : Osteoclast Differentiating Factor (ODF),
ostéoprotégérine (OPG) et receptor activator of nuclear factor kappa B(RANK). (7,9)
Figure 6 : Balance RANK/OPG (V)
Dans la membrane plasmique des ostéoblastes se trouve la molécule ODF qui peut se lier
soit à OPG, soit à RANK (figure 6). OPG est sécrété par les ostéoblastes, et cette liaison
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8
inhibe la différenciation ostéoclasique. RANK, quant à lui, est un récepteur situé dans la
membrane des précurseurs ostéoclastiques et pour lequel la liaison ODF/RANK stimule
cette différenciation. (10, 11, 12)
Figure 7 : Remodelage osseux (VI)
1.2.2. Deuxième étape : la résorption osseuse
La résorption osseuse se déroule en deux phases. Tout d’abord la phase minérale va être
dissoute, puis la phase organique sera dégradée par action enzymatique (figure7).
Les ostéoclastes sont responsables de l’ostéoclasie grâce à leur morphologie.
Entre l’ostéoclaste et la membrane de la MEC osseuse va se former une lacune de howship
fermée par un anneau périphérique de scellage, fait de jonctions cellule/MEC appelées
podosomes. (10,13)
La partie de l’ostéoclaste bordant la lacune se différencie en bordure en brosse sur laquelle
se situe une pompe à protons qui secrète des ions H+. La phase minérale va donc être
dissoute par acidification.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
9
En parallèle, au niveau de cette même bordure en brosse, des lysosomes vont secréter des
produits enzymatiques responsables de la dégradation de la phase organique.
Plusieurs facteurs interagissent pour favoriser ou inhiber la différenciation et l’activité des
ostéoclastes. Ainsi, la PTH, la vitamine D3 et certaines cytokines (IL-1, TNFalpha)
provoquent la sécrétion par les ostéoblastes de facteurs moléculaires comme M-CSF, IL-6,
IL-11 et PGE2 (figure 8). Tous, sauf M-CSF vont engendrer la sécrétion d’ODF par les
ostéoblastes. ODF peut alors se lier à RANK sur les préostéoclastes et entraîner leur
différenciation et leur activation (figure 9).
La calcitonine et la PGE2, quant à elles, diminuent l’activité des ostéoclastes. (8,10)
Figure 8 : RANK-L : médiateur essentiel de la formation, de la fonction et de la survie des
ostéoclastes (VII)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
10
Figure 9 : L’OPG : un récepteur leurre qui inhibe la différenciation, fonction et survie des
ostéoclastes (VIII)
1.2.3. Troisième étape : l’inversion
Lorsque la lacune est creusée, des macrophages remplacent les ostéoclastes, morts par
apoptose et lissent le fond de la lacune. (12)
1.2.4. Quatrième étape : la formation du tissu osseux
Lors de la formation du tissu osseux, les ostéoblastes vont produire de la MEC qui ensuite
va se minéraliser. (12)
1.2.4.1.
Production de la MEC
A la fin de la résorption, les cellules ostéoprogénitrices, au fond de la lacune de Howship
se divisent et se différencient en ostéoblastes. Ces derniers vont synthétiser une nouvelle
MEC, non encore minéralisée, appelée tissu ostéoïde qui va boucher la lacune. La
production de matrice osseuse est sous la dépendance de facteurs, tels que les œstrogènes,
les androgènes et la vitamine D. De plus, les ostéoblastes vont sécréter FGF2, TGFβ, IGF
(dont la synthèse est stimulée par l’hormone de croissance GH) et les BMP (Bone
Morphogenetic Protein).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
11
Ces BMP ont un rôle primordial dans la production de tissu osseux en agissant sur le
recrutement, la division et la différenciation des ostéoblastes. Chez l’homme, huit gènes
codant pour 8 BMP, faisant tous partie (sauf BMP-1) de la superfamille des TGF-β, ont été
décrits.
A contrario, la formation tissulaire est inhibée par IL1 et TNF-alpha. (6)
1.2.4.2.
Minéralisation de la MEC
La minéralisation intervient par la suite au niveau de la limite entre le tissu minéralisé et le
tissu ostéoïde : le front de minéralisation.
Les ostéoblastes vont synthétiser une enzyme, la phosphatase alcaline. Celle-ci hydrolyse
des inhibiteurs de la minéralisation (des esters phosphoriques) et avec d’autres ions,
initient la minéralisation du tissu ostéoïde en augmentant la concentration locale de
phosphate et de calcium.
D’une part, l’ostéocalcine augmente la concentration de calcium extra-cellulaire de la zone
et le fixe sur le tissu ostéoïde. D’autre part, la vitamine D3 favorise l’absorption intestinale
du calcium et sa fixation sur l’os.
Avec l’âge, le capital osseux diminue chez l’homme et la femme car la résorption devient
plus importante que la formation osseuse. La ménopause engendre une carence en
œstrogènes chez la femme et donc la perte osseuse s’accélère jusqu’à parfois une
ostéoporose. (6)
1.3.
La croissance tumorale
Les bisphosphonates et les thérapies ciblées sont des médicaments utilisés notamment dans
le traitement de certains cancers. Il semble donc important de comprendre le processus du
développement tumoral pour mieux appréhender le mode d’action de ces thérapeutiques.
Le développement tumoral se fait principalement par l’intermédiaire de deux phénomènes :
l’ostéoclasie et l’angiogenèse.
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12
1.3.1. L’ostéoclasie
L’ostéoclasie est un processus de résorption de la trame osseuse auquel participent les
ostéoclastes. Le rôle principal dans l’ostéoclasie et dans le développement métastatique est
joué par la balance RANK/OPG. (7,9)
Les ostéoblastes inactifs sécrètent OPG qui va se lier à RANKL (RANK-Ligand), ce qui
bloque l’activation des ostéoclastes en empêchant RANKL, à la surface des ostéoblastes de
se lier à RANK à la surface des précurseurs ostéoclastiques.
Quand le calcium extra cellulaire diminue, la sécrétion de PTH, qui se fixe sur les
ostéoblastes inactifs, inhibe la synthèse d’OPG et augmente la synthèse de RANKL et MCSF. Ce M-CSF va à son tour se lier à son récepteur situé à la surface du précurseur
ostéoclastique et activer la synthèse de RANK à la surface de ce même précurseur. La
liaison RANK/RANKL entraine donc la différenciation ostéoclastique.
1.3.2. L’angiogenèse
Le deuxième processus permettant la croissance tumorale est l’angiogenèse, avec la
création de nouveaux vaisseaux plus perméables, la prolifération, la survie et la migration
des cellules endothéliales et un potentiel métastatique par dissémination de la tumeur.
Lorsque la tumeur se développe, il se produit une hypoxie du tissu au centre, ce qui
entraine une surexpression des protéines HIF qui vont à leur tour augmenter l’expression
de facteurs pro angiogéniques (VEGF, EPO, MDR1). VEGF est un facteur de croissance
endothélial surexprimé dans les cellules tumorales. Il se fixe sur son récepteur tyrosine
kinase sur les cellules endothéliales VEGFR, ce qui produit l’angiogenèse.
1.3.3. Les métastases osseuses (14,15)
Certaines tumeurs sont plus ostéophiles que d’autres, notamment le cancer du sein, de la
prostate, des poumons, du rein ou de la thyroïde. Une métastase se forme lorsque des
cellules se détachent de la tumeur primitive et passent dans la circulation sanguine ou
lymphatique. Cet essaimage est rendu possible par la présence de néovaisseaux sanguins
plus perméables que la normale. Ces cellules se dirigent vers la moelle en passant par les
larges pores des capillaires sinusoïdes destinés normalement au passage, entre autre, des
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13
réticulocytes vers la circulation (16). Les cellules néoplasiques, en rejoignant la moelle,
vont se développer et former une métastase osseuse.
Il existe deux catégories de métastases osseuses : ostéolytiques et ostéocondensantes.
Les métastases ostéolytiques sont caractérisées par une forte augmentation de la résorption
osseuse par les ostéoclastes. Le remodelage osseux est déséquilibré en faveur de
l’ostéoclastogenèse.
A l’inverse, pour les métastases ostéocondensantes, la tumeur stimule les ostéoblastes qui
engendrent une apposition osseuse qui s’accompagne aussi d’une augmentation de la
résorption osseuse. La balance du remodelage osseux est en faveur de l’apposition.
1.3.3.1.
Les métastases ostéolytiques
Le cancer du sein est le plus fréquemment associé aux métastases ostéolytiques. Les
cellules de cette tumeur migrent et vont adhérer à l’os par la présence sur leur membrane
plasmique de l’intégrine α4β1 qui se lie à la molécule VCAM-1 des cellules stromales de
la moelle osseuse, mais aussi de l’intégrine αvβ3 qui se fixe à l’ostéopontine. Ces cellules
tumorales produisent beaucoup de protéines PTHrP (17,18,19). Cette protéine est très
similaire à l’hormone parathyroïdienne, et peut donc adhérer aux mêmes récepteurs que la
PTH,
en
entrainant
les
mêmes
réponses :
hypercalcémie,
augmentation
de
l’ostéoclastogenèse, de la phosphaturie et de la réabsorption du calcium. Les cellules
tumorales libèrent aussi d’autres facteurs stimulant l’ostéoclasie comme l’IL-1, IL-6, les
TNFs, le TGFα et des prostaglandines.
En conclusion, des cellules tumorales migrent jusque dans la moelle. Ensuite, elles vont
libérer du PTHrP qui va accroitre l’expression de RANKL par les ostéoblastes et les
cellules stromales, qui de ce fait libèreraient moins d’OPG (20). Cela entraine une hausse
de l’ostéoclastogenèse autour de la métastase. Les ostéoclastes activés vont libérer des
facteurs de croissance : IGF-1 et 2, BMPs et surtout du TGFβ. Ces facteurs vont recruter
localement des ostéoblastes sur le site de résorption, entrainant des petites zones
d’ossification. Les TGFβ vont se fixer sur leurs récepteurs au niveau des cellules malignes
et activer la prolifération tumorale et à nouveau une augmentation de PTHrP qui provoque
un accroissement de l’ostéoclastogenèse, d’où le cercle vicieux.
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14
1.3.3.2.
Les métastases ostéocondensantes
Le cancer de la prostate est celui qui cause le plus souvent des métastases
ostéocondensantes. Ce n’est pas la tumeur qui produit l’ostéocondensation, mais celle-ci
favorise l’activité des ostéoblastes. Les cellules tumorales expriment l’intégrine α2β1qui va
se fixer à la fibronectine présente dans la moelle et l’os. Les cellules tumorales libèrent du
PTHrP, mais aussi de l’IL-1, de l’IL-6 et du M-CSF qui vont augmenter
l’ostéoclastogenèse. Donc, il y a aussi une ostéolyse. Cependant, ces cellules néoplasiques
libèrent directement du TGF β et d’autres facteurs de croissance comme l’IGF-1 et l’IGF2, mais aussi de l’IL-8 qui augmentent localement l’angiogenèse, FGF, BMP et ET-1 et
des protéases.
En résumé, dans le cas d’une métastase ostéocondensante, une augmentation de
l’ostéoclastogenèse due à la libération de PTHrP par la tumeur va aussi être observée.
Cette zone ostéolytique produit des facteurs de croissance qui, avec les facteurs de
croissance libérés par la métastase (FGF, BMP et ET-1), stimulent les ostéoblastes et
favorisent l’apposition osseuse (21, 22).
Les protéases synthétisées par les cellules tumorales vont inactiver la PTHrP, mais aussi
cliver des complexes du facteur IGF avec sa protéine de transport IGFBP, rendant actif
l’IGF. Celui-ci promeut la mitose des ostéoblastes. En outre, les protéases activent les TGF
β latents, ce qui favorise la croissance tumorale à l’instar de l’IL-6 produite par les cellules
tumorales et les ostéoblastes (23), d’où, là aussi un cercle vicieux.
1.4.
L’ostéoporose
1.4.1. Définition de l’ostéoporose
L’ostéoporose est une maladie systémique du squelette, caractérisée par une masse osseuse
abaissée et une altération de la microarchitecture osseuse. Elle est responsable d’une
fragilité osseuse accrue et donc d’un risque fracturaire élevé (24). Selon l’OMS, une
personne présente une ostéoporose quand sa densité minérale osseuse (DMO) est inférieure
au seuil de 2,5 écart-types (SD) au dessous de la moyenne des personnes jeunes (25).
Quatre stades d’ostéoporose sont décrits selon les résultats du T-score, défini comme la
différence entre la valeur de DMO et la moyenne de DMO de l’adulte jeune divisée par
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15
l’écart-type de l’adulte jeune.
Normalité T-score ≥ -1 SD
Ostéopénie -1 SD > T-score > -2,5 SD
Ostéoporose T-score ≤ -2,5 SD
Ostéoporose sévère T-score ≤ -2,5 SD et présence d’une ou plusieurs fractures par fragilité
Les critères diagnostiques reposent sur un site de mesure de référence : le col fémoral, car
les mesures au niveau de la hanche sont les plus prédictives pour les fractures de la hanche
(26). Ces dernières sont effet les complications les plus rencontrées dans l’ostéoporose.
Il existe deux catégories d'ostéoporose : les ostéoporoses « primitives » et les ostéoporoses
« secondaires ». L’ostéoporose primitive est celle liée à l’âge. Elle comprend
principalement l’ostéoporose post-ménopausique. Au delà de 75 ans, l’ostéoporose sénile
affecte les deux sexes. Les ostéoporoses secondaires peuvent être dues à certains
médicaments
(corticoïdes)
(27),
mais
aussi
à
des
maladies
endocriniennes
(hypogonadisme, hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie…) (28), métaboliques (insuffisance
rénale chronique) (29), à des rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite
rhumatoïde…)(30), à des maladies hématologiques (myélome multiple…), mais elles
peuvent aussi être générées par l’anorexie, l’alcoolisme ou le tabagisme (31,32).
Pour la femme, dans 90% des cas, l’ostéoporose est primitive, tandis que pour l’homme,
elle est secondaire dans 50% des cas et est souvent la conséquence de différents facteurs.
1.4.2. Facteurs de risques
1.4.2.1.
Facteurs hormonaux
Pour les deux sexes, une carence en œstrogènes aura un impact important dans les
mécanismes de perte osseuse liés au vieillissement (33). A la ménopause, la sécrétion
ovarienne d’œstrogènes s’arrête brutalement, ce qui provoque un déséquilibre du
remodelage osseux en faveur de la résorption. L’ostéoclastogenèse est stimulée par cette
carence et par la production de cytokines par la moelle, comme des TNFα, IL-1, IL-6 et
RANKL. Cette baisse de la DMO est mesurable par densitométrie. De plus, elle
s’accompagne d’une altération de la microarchitecture corticale et trabéculaire.
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16
Les cellules osseuses ainsi que leurs précurseurs expriment les récepteurs aux œstrogènes
(ER). Les œstrogènes agissent soit directement avec ces récepteurs ER, soit via des voies
intracellulaires non génomiques. En effet, les œstrogènes limitent l’apoptose des
ostéoblastes et stimulent celle des ostéoclastes par l’intermédiaire d’une augmentation de
la phosphorylation des kinases cytoplasmiques ERK1 et ERK2 qui influencent les facteurs
de transcription de l’apoptose. (34)
Lors d’une carence en œstrogènes, les cellules immunitaires, LyT, qui expriment le
récepteur ER, produisent des cytokines qui stimulent la différenciation des ostéoclastes via
la régulation du système RANK / RANKL / OPG, du MCS-F et de son récepteur
(Hofbauer et al.1999c) (35).
Les LyT synthétisent le TNFα et le RANKL, qui augmentent l’expression de RANK par
les pré-ostéoclastes.
Pour l’homme, la baisse de sécrétion androgénique testiculaire est progressive, et à partir
d’un certain âge, les ostéoblastes vieillissent et une carence en vitamine D apparait, ce qui
engendre une hyperparathyroïdie secondaire. Cependant, la perte osseuse est moins
importante que chez la femme.
La perte osseuse peut être due à d’autres causes. Par exemple, les glucocorticoïdes
réduisent
la
formation
osseuse
(27).
De
plus,
l’administration
excessive
de
glucocorticoïdes diminue l’absorption intestinale de calcium, d’où un déséquilibre du taux
de calcium et une augmentation de la résorption osseuse.
1.4.2.2.
Facteurs génétiques
50% à 80% du capital osseux est déterminé par le patrimoine génétique. Le reste est lié aux
conditions environnementales (36).
La densité osseuse est plus élevée chez les noirs que chez les caucasiens ou les asiatiques
(37,38). Cependant, aucun gène codant pour l’ostéoporose n’a été identifié. L’ostéoporose
est donc multigénique (36).
D’après certaines études épidémiologiques, les polymorphismes de certains gènes auraient
une importance pour la DMO et la survenue de fractures comme le gène du collagène de
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17
type 1 alpha I (COL1AI) (39), ou les gènes du récepteur de l’œstrogène, de la vitamine D,
de l'Interleukine I, du TNFα, de l’ostéoprotégérine.
1.4.2.3.
Facteurs environnementaux
Une bonne alimentation, l’hygiène de vie et l’activité physique influencent le capital
osseux, notamment pendant la croissance (38,40,41).
Le calcium est essentiel à la préservation du tissu osseux. La vitamine D, quant à elle,
favorise l’absorption du calcium par l’intestin. Les déficits en apports, la baisse de
l’absorption, la diminution de la capacité de la peau à synthétiser la vitamine D favorisent
une balance minérale osseuse négative (42,43).
De même, il existe une relation entre l’apport protéique et le métabolisme du calcium et du
phosphate. Un manque d’apport protéique a un effet négatif sur le statut osseux, en
accélérant la perte osseuse et en augmentant la sarcopénie (fonte musculaire). La mauvaise
coordination des mouvements peut engendrer des chutes et donc augmenter les fractures
(44,45). De plus, les protéines stimulent la synthèse hépatique de l’IGF1, activateur de la
différenciation des ostéoblastes. (41)
D’autres nutriments, tels que la vitamine K et le magnésium, participent aussi à la
minéralisation de l’os et auraient un rôle dans le maintien de la masse osseuse. (41)
L’activité physique améliore la masse osseuse (46). Par opposition, l’immobilisation est
une cause de perte osseuse.
Parmi les facteurs de risques d’ostéoporose, il est classique de retrouver une consommation
excessive d’alcool et un alcoolisme chronique (31,32). En effet, cela engendre une toxicité
sur les cellules ostéoformatrices ainsi que des problèmes nutritionnels.
Le tabagisme est aussi un facteur de risque car il réduit les effets protecteurs des
œstrogènes en provoquant une baisse de leur production et une accélération de leur
dégradation, d’où une perte osseuse.
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18
1.4.3. Epidémiologie
L’ostéoporose est un important problème de santé publique, qui va s’intensifier en raison
du vieillissement de la population. En France, 4 femmes sur 10 (soit 2 à 3 millions) et 1
homme sur 5 (environ 800 000 hommes) sont atteints d'ostéoporose à partir de 50 ans. Audelà de 80 ans, 70 % des femmes sont ostéoporotiques.
L’ostéoporose se traduit cliniquement par des fractures. Les estimations de l’OMS, pour
2050, sont de 6.3 millions de fractures du col du fémur. Après 50 ans, près d’une femme
sur deux sera victime d’une fracture liée à l’ostéoporose (47).
La majorité des fractures ostéoporotiques surviennent chez les femmes âgées (48). En effet
une différence de densité osseuse entre homme et femme au moment du pic de masse
osseuse et la perte osseuse liée à la ménopause expliquent cette différence. De plus,
l’espérance de vie des femmes étant supérieure à celle des hommes, celles-ci auront une
masse osseuse réduite pendant une plus longue période. Donc, après 50 ans, le risque
d’avoir une fracture est de 46,4 % pour les femmes et de 22,4% pour les hommes.
Les fractures dues à l’ostéoporose les plus fréquentes sont la fracture du poignet (fracture
de Pouteau-Colles), la fracture vertébrale (49) et la fracture de l’extrémité supérieure du
fémur (50). Pour une femme ménopausée, une fracture du poignet est un signe d’une
fragilité osseuse et doit donc être examinée afin de rechercher des facteurs de risques de
l’ostéoporose et faire une ostéodensitométrie.
De plus, ces fractures ont une influence sur la qualité de vie des patients. (51,52)
2.
Ostéochimionécrose : les aspects cliniques
2.1.
Définition
L’ostéochimionécrose est une exposition d’os maxillaire nécrosé (figure 10) qui ne
cicatrise pas après 8 semaines d’évolution chez un patient traité par bisphosphonates ou par
thérapies ciblées et n’ayant pas eu de radiothérapie de la sphère cervico-faciale. Elle peut
survenir spontanément, mais surtout après des soins dentaires invasifs (extractions
dentaires,...) et en majorité au niveau de l’os mandibulaire (53,54,55).
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(CC BY-NC-ND 2.0)
19
Figure 10 : Ostéochimionécrose de la mandibule secteur 3 (IX)
2.2.
Epidémiologie
Historiquement, le premier cas (« phossy jaw »), la nécrose phosphorée de la mâchoire, a
été découvert au XIXème siècle chez les ouvriers des manufactures d’allumettes (56,57).
Les têtes d’allumettes étaient trempées dans un bain de phoshore blanc, un composé
chimique qui s'enflamme par simple frottement. L’exposition prolongée aux vapeurs de
phosphore blanc pouvait provoquer, dans certains cas, une ostéonécrose de la mâchoire.
Des années de luttes syndicales ont aboutit à une interdiction d’utilisation du phosphore
blanc remplacé par le phosphore rouge ou le sesquisulfur de phosphore.
La prévalence des ostéochimionécroses est difficile à évaluer. En effet, l’incidence varie
selon plusieurs facteurs : la molécule utilisée (tableau 1), la voie d’administration, la durée
d’administration et la dose prescrite. Ainsi, le pourcentage varie entre 0,8 à 12% chez les
patients cancéreux traités par BPs en IV selon les études avec une nette prédominance
féminine (6 à 7 femmes pour 1 homme). Au niveau de la mandibule, en particulier dans la
partie horizontale de la branche montante, on retrouve beaucoup plus d’ONMs
(Ostéochimionécrose des Maxillaires) comparativement à la région symphysaire
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(CC BY-NC-ND 2.0)
20
(1,58,59,60).
Selon l’étude de Bamias et coll. (2005), la prévalence de l’ONM est de 6,7 % chez des
patients traités par zolédronate seul ou après pamidronate ou par ibandronate par voie IV
pour une pathologie maligne (61). Selon Woo et coll. (2006) la prévalence de l’ONM est
de 6 à 10 % chez des patients traités pour des affections malignes (62).
Dans le cas d’un myélome multiple pour des patients traités avec des BPs par voie IV,
d’après Zervas et coll. (2006), il y aurait 11% d’ONM. Il faut multiplier par 9.5 le risque
d’ONM avec l’utilisation du zolédronate seul par rapport au pamidronate seul, ou par 4.5
avec l’utilisation de pamidronate et de zolédronate (63).
Khosla et coll. (2007) estiment le risque d’ostéonécrose maxillaire sous bisphoshonate oral
entre 1 pour 10 000 et 1 pour 100 000 patients traités-année et entre 1 et 10 pour 100
patients traités par bisphosphonate IV. Les BPs par voie orale ont une biodisponibilité de
5% contre 50% en IV (55).
Mavrokoki et coll. (2007) ont prouvé qu’il y a plus d’ONMs chez les patients traités pour
une infection maligne que chez les patients traités pour une ostéoporose. (64)
De plus, le délai d’apparition (en moyenne de 9 à 14 mois) varie notamment selon la durée
d’exposition. Plus celle-ci augmente, plus l’incidence d’ONMs augmente.
Tableau 1 : Epidémiologie : Les traitements impliqués dans la survenue de 626 cas d’ONM
(I)
Traitements
Zolédronate
43%
Pamidronate
27%
Zolédronate + pamidronate
23%
Ibandronate iv
2%
Alendronate
4%
Ibandronate per os
0,5%
Risédronate
0,5%
Clodronate
0 ,2%
Les publications récentes mettent en évidence
une association similaire
entre
l’ostéonécrose de la mâchoire et des médicaments qui ne sont pas des bisphosphonates,
mais des thérapies ciblées comme le dénosumab. Les ONMs sont comparables à celles
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
21
causées par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Les rapports de cas et
les dossiers de l'agence du médicament ont indiqué une corrélation entre l'ONM et les
inhibiteurs de la néoangiogenèse, tels que le bévacizumab et le sunitinib, qui sont utilisés
pour traiter plusieurs cancers communs. La pharmacologie et les mécanismes de ces 3
médicaments semblent distincts, mais un effet commun sur le métabolisme osseux peut
être observé chez certains hôtes. (66)
Actuellement, dans la littérature, il n’y a pas suffisamment de preuve pour tirer des
conclusions fiables sur une relation de cause à effet entre le bévacizumab ou le sunitinib et
les ONMs, d’autant plus que des ONMs ont également été rapportées sans exposition à un
de ces médicaments (bien que cela ait eu lieu que très rarement)(1). Cependant, la
littérature suggère que le traitement avec un bisphosphonate combiné avec, soit du
bévacizumab, ou du sunitinib peut augmenter le risque de développement d’ONM et
également raccourcir la période de latence. (67,68,69,70,71,72,73)
Les manifestations cliniques des ONMs liées au dénosumab et les rapports de risques sont
similaires à ceux rapportés lors de l’utilisation de l'acide zolédronique. (74,75,76)
2.3.
Hypothèses étiopathogéniques
Plus le remodelage osseux est important, plus les BPs sont incorporés dans l’os. C’est pour
cela qu’il y a une concentration élevée de BPs dans les sites osseux en cours de
cicatrisation, dans les sites tumoraux et dans les zones qui présentent un taux de
remodelage physiologique élevé comme l’os alvéolaire des maxillaires.
Certains facteurs causés par les BPs peuvent entrainer la survenue des ONMs :
-Perturbation du remodelage osseux par inhibition de l’activité ostéoclasique donnant lieu
à une hypocellularité maxillaire.
-Hypovascularisation des maxillaires due aux propriétés anti-angiogéniques de certains
BPs. Par exemple, le zolédronate est un anti VEGF. Or, le VEGF est un facteur
angiogénique favorisant la mitose des cellules endothéliales, augmentant la perméabilité
vasculaire et ainsi la migration de protéines notamment vers la tumeur.
-Hyperminéralisation de l’os des maxillaires qui devient inerte, avec des capacités de
remodelage réduites. Ainsi, lors des microtraumatismes causés par les fonctions et les
parafonctions, la réparation osseuse est compromise. (77)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
22
-Toxicité pour les tissus mous. Ainsi, lors de traumatismes muqueux (chirurgical,
prothétique...), il peut se produire une exposition de l’os sous-jacent puis une surinfection.
(1,3,78,2)
Une exposition aux thérapies ciblées peut perturber la fonction cellulaire et promouvoir la
dégradation de l'épithélium. Brunello et coll. (68), Bozas et coll. (69) et Hoefert et Eufinger
(70) ont rapporté le développement rapide d’ONM chez des patients qui ont simultanément
reçu des bisphosphonates et le sunitinib, et ils ont mis en évidence le fort potentiel du
sunitinib à provoquer une mucite. Cette observation montre que la destruction de la
barrière épithéliale peut être une étape importante dans le développement de l’ONM.
L’invasion bactérienne par les actinomyces peut être un facteur décisif dans l'étiologie des
ostéonécroses liées aux médicaments (79). La colonisation bactérienne avec les
actinomyces est pratiquement omniprésente dans les échantillons de tissus d’ONM (80).
Les actinomyces ont également été trouvés dans les ONMs dues au sunitinib et au
bévacizumab (81,82).
Bien que les actinomyces soient des colonisateurs réguliers de la cavité buccale (45), des
infections graves, telles que des actinomycoses, sont rares (79,83).
Hansen et coll. (79) et Smith et coll. (84) soupçonnaient qu’une accumulation des
actinomyces, dans le cadre de l'ONM, représenterait une infection opportuniste, bien que
ces bactéries aient déjà été associées à l’infection de l'os (79,83).
Kos et coll. (85) ont comparé les lésions ostéomyélitiques chez 18 patients qui avaient pris
un traitement par bisphosphonate pour un cancer métastatique et 11 patients qui n’avaient
pas pris ce traitement. Dans le groupe traité par BPs, ils ont trouvé significativement plus
de colonisation par des actinomyces dans les os nécrosés. Ce constat soulève la question :
est-ce qu’un dysfonctionnement local du système immunitaire au niveau des défenses
bactériennes peut promouvoir le développement des ONMs ?
2.4.
Diagnostic
Pour diagnostiquer une ONM il faut pratiquer un examen clinique et radiologique, et les
mettre en corrélation avec les antécédents du patient, ses traitements actuels ou passés
(54,55)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
23
2.4.1. Examen clinique
Lors d’une ONM, il est classique d’observer une muqueuse ulcérée avec une exposition de
l’os alvéolaire nécrosé de couleur jaunâtre (figure 11), blanchâtre ou grisâtre. L’ONM est
souvent asymptomatique dans les premiers temps. Cependant, il peut y avoir une
surinfection des tissus mous environnants, avec œdème, drainage purulent, fistule, ce qui
engendre des douleurs spontanées ou à la mastication et au brossage. Cela peut même
engendrer des mobilités dentaires jusqu’à la perte des dents, des séquestres et fractures
osseux, conséquence d’une ostéomyélite aigue (86).
Figure 11 : ostéochimionécrose de la mandibule secteur 4
Courtoisie Dr Chaux-Bodard A-G, Centre Léon Bérard. Lyon (X)
2.4.2. Examen radiologique
Au
début
de
l’ONM,
sur
les
clichés
conventionnels
(rétro-alvéolaire,
orthopantomogramme), il y a une absence de signes radiologiques. A un stade précoce, la
tomodensitométrie et la scintigraphie permettent une visualisation des lésions osseuses,
avec des zones hypodenses, des images non spécifiques de séquestre osseux, des images
ostéolytiques et l’absence de signe de remodelage de l’alvéole (figure 11 bis) (87).
Le scanner est plus performant que la panoramique dentaire. En effet, l’extension des
lésions osseuses y est plus visible ainsi que la présence de séquestres. C’est une vision
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
24
tri-dimensionnelle qui peut notamment aider pour une chirurgie. Il permet d’observer une
lymphadénopathie ou la présence d’un os néoformé secondaire à la réaction périostée. Il
aide au diagnostic différentiel entre les métastases et l’ONM. C’est la méthode d’imagerie
qui présente la meilleure détectabilité. (88)
Figure 11 bis : Orthopanthomogramme et scanner de deux ostéochimionécrose de la
mandibule, la première secteur 4 et la seconde secteur 3.
Courtoisie Dr Chaux-Bodard A-G, Centre Léon Bérard. Lyon (XI)
2.4.3. Classification des ONMs
Ruggiero et coll. (93), membres de l’American Association of Oral and Maxillofacial
Surgeons (AAOMS) (89,90) ont défini en 2006 différents stades de la pathologie en
fonction de la clinique, afin d’établir des stratégies thérapeutiques.
Trois stades sont proposés :
-stade 1 (concerne 27 % des patients) : défini par la présence d’os exposé ou nécrotique
chez des patients par ailleurs asymptomatiques et qui ne montrent pas de signe d’infection,
-stade 2 (concerne 9 % des patients) : défini par la présence d’os exposé ou nécrotique chez
des patients souffrant de douleurs et ayant des signes cliniques d’infection,
-stade 3 (concerne 64 % des patients) : défini par la présence d’os exposé ou nécrotique
chez des patients souffrant de douleur, d’infection et d’au moins un élément parmi la liste
suivante : fracture pathologique, fistule extra-orale ou ostéolyse s’étendant au bord
inférieur de la mandibule.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
25
Seconde classification de l’AAOMS en 2009 (91,92)
Par rapport à la version 2006, la nouvelle classification de 2009 ajoute un stade 0, ceci afin
de ne pas exclure des patients ayant reçu des BPs, sans exposition osseuse, aux symptômes
non spécifiques, ou présentant des anomalies cliniques ou radiographiques, potentiellement
liées à des modifications du métabolisme osseux induites par les BPs.
Les symptômes retrouvés à ce stade 0 peuvent être :
-une douleur dentaire sans cause identifiée, pouvant être liée à des modifications du
métabolisme osseux local (ischémie, inflammation, augmentation de la concentration
locale en cytokines ou autre)
-une douleur mandibulaire irradiant la jonction temporomandibulaire,
-une douleur du sinus, éventuellement associée à une inflammation loco-régionale,
-une paresthésie ou une dysesthésie, provoquée par l’inflammation
-une douleur neuropathique, qui peut parfois répondre à la gabapentine ou à une autre
molécule de ce type.
D’un point de vue clinique, il peut s’agir aussi de la chute de dents sans maladie
parodontale, d’une fistule périapicale ou parodontale sans nécrose de la pulpe liée à une
carie, ou encore, d’une cavité persistant plus de 6 semaines après une extraction.
Ce stade peut aussi inclure des patients étant passés par les stades 1, 2 ou 3 mais qui ne
présentent plus d’exposition osseuse grâce à une cicatrisation.
Trois catégories d’individus peuvent être distinguées :
- les patients à faible risque d’ONM, qui ont reçu de faibles doses de BPs, per-os ou en IV
sur une courte durée, principalement des patients traités pour l’ostéoporose, pour de
l’hypercalcémie ou pour la Maladie de Paget.
- les patients à fort risque, qui ont reçu de fortes doses de BPs IV, sur une durée
relativement longue ou qui ont une pathologie cancéreuse sans (co)morbidité aggravante.
-les personnes âgées ayant des BPs à fortes doses, et présentant une (co)morbidité
importante.
La classification de Madrid et coll. (2007), selon le degré d’invalidité engendrée par
l’ONM permet de définir les différentes stratégies thérapeutiques :
-ONM non invalidante (tous les critères réunis): douleur absente ou contrôlée (EVA ≤ 3),
infection absente ou contrôlée, mastication possible, vie sociale acceptable
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
26
-ONM invalidante (un seul critère suffit) : douleur modérée à sévère (EVA ≥ 3), infection
diffuse, mastication impossible, vie sociale sévèrement perturbée. (94)
2.4.4. Diagnostic différentiel
Il est important de différencier une ONM des autres pathologies pouvant s’en rapprocher
comme :
-Tumeurs osseuses primitives ou secondaires
-Ostéoradionécrose
-Gingivite ulcéro-nécrotique ou maladie parodontale quand la muqueuse est ulcérée
-Ostéomyélite
-Sinusite car les ONMs peuvent parfois avoir une extension au sinus
-Pathologies périapicales dentaires, une partie des signes cliniques étant comparables
-Alvéolite
-Traumatisme prothétique ou autre
-Métastase osseuse
En cas de doute sur le diagnostic, une biopsie et une analyse histologique peuvent être
réalisées.
3.
Facteurs de risques (86)
Les ONMs peuvent être spontanées ou secondaires à un traitement, un traumatisme
dentaire (dans 70 à 75% des cas) comme une ulcération muqueuse, une extraction dentaire,
une chirurgie parodontale…
Les facteurs de risques de survenue d’ONM sont :
Facteurs généraux :
- l’âge supérieur à 65 ans
- l’administration de façon prolongée de fortes doses de BPs par IV.
- l’administration de thérapies ciblées anti-angiogéniques et d’autant plus, l’administration
conjuguée avec des BPs.
- l’insuffisance rénale (les BPs étant éliminés par les reins, une altération de leur fonction
entrainerait donc une accumulation dans l’organisme de BPs)
- l’intoxication alcoolo-tabagique
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
27
- le diabète (car il provoque une baisse du remodelage osseux par ischémie micro
vasculaire)
- rare cas suite au traitement de l’ostéoporose
- en majorité chez des patients traités pour une maladie métastatique osseuse où les doses
sont 12 fois supérieures
-la
chimiothérapie
et
les
corticoïdes
pourraient
agir
comme
cofacteurs
(95,61,96,97,98,99,100,101)
Facteurs loco-régionnaux :
- la présence de foyers infectieux bucco-dentaires ou parodontaux
- la mauvaise hygiène bucco-dentaire
- un traumatisme muqueux du à des prothèses mal équilibrées ou en présence des exostoses
- un traumatisme dentaire
3.1.
Les bisphosphonates
3.1.1. Définition
Les BPs sont des molécules synthétiques analogues des pyrophosphates inorganiques
naturels. Ces dérivés des pyrophosphates ont une importante affinité pour les cristaux
d’hydroxyapatite. Ils sont constitués de deux groupes phosphonates liés à un atome de
carbone (liaison P-C-P) et de deux chaînes latérales R1 et R2 à l’origine des propriétés
pharmacologiques de chacun des produits (figure 12). Il existe deux classes de BPs :
-les non-amino-BPs (étidronate, clodronate)
-les amino-BPs (risédronate, alendronate, pamidronate, ibandronate, zolédronate) qui ont
une fonction amine terminale (NH2) et ont une activité ostéoclastique 10 000 à 20 000 fois
supérieure aux BPs simples. (86)
Le mode d’action des BPs varie selon la présence ou non de la fonction NH2.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
28
Figure 12 : Structure chimique des BPs. Les deux groupes phosphonates sont liés à l’atome
central de carbone par des liaisons phosphoéthers. L’atome de carbone forme deux liaisons
covalentes supplémentaires et les chaînes qui en résultent sont R1, qui intervient dans la
liaison aux cristaux d’hydroxyapatite, et R2 qui détermine la puissance. (XII)
3.1.2. Mode d’action des BPs
Le rôle principal des BPs est de diminuer la résorption osseuse par l’inhibition de l’activité
des ostéoclastes.
Les BPs vont se lier aux cristaux d’hydroxyapatite avec une forte affinité. Ils vont agir sur
les ostéoclastes. Ils vont être internalisés par les ostéoclastes au cours de la résorption de la
matrice osseuse.
Les BPs simples vont être métabolisés en des composés non hydrolysables de l’adénosine
triphosphate (ATP) dont l’accumulation est cytotoxique et entraîne une apoptose des
ostéoclastes (2,102,103).
Par contre, les aminoBPs (deuxième et troisième génération), dans les ostéoclastes, vont
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
29
inhiber des enzymes clés de la voie du mévalonate et donc empêcher la production de
farnésyl-pyrophosphate et de géranyl-pyrophosphate indispensables à l’activité des
ostéoclastes (104,105,106,107).
D’autres hypothèses proposent que les BPs bloquent le recrutement des ostéoclastes en
agissant sur les précurseurs ostéoclastiques et de l’ostéoclastogenèse. Le pamidronate et le
zolédronate pourraient aussi agir sur les ostéoclastes à travers les ostéoblastes en favorisant
la synthèse d’ostéoprotégérine (3,78).
En outre, ils ont une action anti-angiogénique en diminuant la vascularisation et la
prolifération des cellules endothéliales, en provoquant leur apoptose.
Les BPs diminuent aussi la formation de nouveaux capillaires et le taux du facteur
V.E.G.F. provoquant donc une ischémie.
L’effet anti-tumoral du zolédronate et de l’ibandronate est dû à l’inhibition de
l’angiogenèse qui est indispensable pour la croissance tumorale et la dissémination
métastatique, mais aussi, à la diminution de l’adhésion des cellules tumorales à la matrice
osseuse.
Les BPs inhibent les calcifications extra-osseuses en régulant le métabolisme du calcium
endogène d’une part et par action sur le cholestérol, l’élastine et le collagène des parois
artérielles d’autre part. Ils luttent ainsi contre l’athérosclérose en réduisant l’accumulation
des lipoprotéines dans les macrophages. En plus de ce rôle, pour contrer les calcifications
artérielles, ils sont aussi utilisés, depuis peu, dans le traitement des calcifications
intracérébrales.
Enfin, le dernier rôle connu des BPs est son effet anti-inflammatoire. Ayant la même
origine que les ostéoclastes, les macrophages sont aussi sensibles à l’action des BPs. Ces
derniers diminuent le processus inflammatoire, en inhibant les cytokines.
Néanmoins, il semblerait qu’avec une forte dose de BPs, l’effet serait inversé et plutôt proinflammatoire avec une stimulation de la libération des cytokines pro-inflammatoires IL-1β
et IL-6.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
30
3.1.3. Indications (88)
Utilisés au préalable dans le traitement de la maladie de Paget, les BPs servent aussi pour
traiter le myélome multiple, les métastases osseuses des cancers (sein, prostate…),
l’ostéoporose post-ménopausique ou cortisonique, l’hypercalcémie maligne, la nécrose
aseptique de la hanche, l’ostéogenèse imparfaite, et le syndrome SAPHO (pathologie du
système ostéo-articulaire associée à des manifestations cutanées. Il s'agit de : la Synovite,
l'Acné, la Pustulose palmo-plantaire souvent psoriasique, l'Hyperostose et l'Ostéite)
(tableau 2 et 3).
Une des possibles utilisations à venir des BPs serait le traitement des parodontites. Une
parodontite se caractérise par une perte d’os alvéolaire et à terme la perte des dents par
mobilité dentaire et perte de leur support. Les BPs diminuent la résorption osseuse, les
études montreront peut être une action des BPs sur les maladies parodontales en améliorant
le tableau clinique (88).
Tableau 2 : Les molécules de BPs les plus utilisées (II)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
31
Tableau 3 : Indications des BPs (III)
3.2.
Les thérapies ciblées
La meilleure connaissance du développement des tumeurs a permis la mise au point de
nouveaux traitements : les thérapies ciblées. Ce sont de nouveaux composés qui ont été
développés et qui sont actifs contre des cibles biologiques spécifiques. Il s’agit de cibles
moléculaires impliquées dans la cancérogenèse et la croissance tumorale ou les anomalies
causales de la maladie cancéreuse.
Ces thérapies sont moins toxiques car elles épargnent les cellules normales à la différence
des thérapies anticancéreuses dites « classiques » (chirurgie, radiothérapie et
chimiothérapie) qui ont de nombreux effets secondaires. En effet, elles s’attaquent à la fois
aux cellules cancéreuses et aux cellules saines.
Les thérapies ciblées peuvent s’utiliser seules ou en complément des autres traitements
conventionnels. (108)
Ces nouveaux médicaments ont pour effet d’inhiber une ou plusieurs protéines à activité
«kinase» qui jouent un rôle dans la progression tumorale.
Il existe deux types de thérapies ciblées:
- les anticorps monoclonaux (X-mab) qui reconnaissent la partie extra-cellulaire des
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
32
récepteurs tyrosine kinase.
- les petites molécules orales inhibitrices de la tyrosine ou de la serine-thréonine kinase
présentant une activité mono ou multi-cibles intracellulaires (X-inib).
Cependant, ces nouvelles thérapies peuvent entraîner des ONMs à partir de 1 à 5 mois de
traitement (voire très précocement pour le bévacizumab). Ces ONMs sont identiques à
celles rencontrées avec les BPs. De plus, l’association d’une thérapie ciblée avec des BPs
semble entraîner un développement plus rapide des ONMs
et souvent une
symptomatologie plus présente. (109)
3.2.1. bévacizumab (Avastin®) (110)
Le bévacizumab est le premier traitement créé pour empêcher de manière spécifique
l'angiogenèse. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal de type IgG1 dirigé contre le
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). (111)
Il est constitué d’une partie constante d’origine humaine (93 %) et d’une partie variable
d’origine murine (7 %). Il possède une demi-vie terminale d’environ 20 jours et peut se lier
à tous les isoformes de VEGF. Il a donc pour objectif d’empêcher le facteur endothélial de
croissance vasculaire VEGF de se fixer sur ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR
(VEGFR-2), situés à la surface des cellules endothéliales.
La fixation de VEGF sur ses récepteurs engendre la prolifération des cellules endothéliales
et de nouveaux vaisseaux sanguins apparaissent. L’action du bévacizumab est donc
d’inhiber la croissance de micro-vaisseaux et la création de métastases.
Le bévacizumab est ainsi prescrit dans le traitement du :
-Cancer colorectal métastatique, 1ere ligne
-Cancer du poumon métastatique, 1ere ligne
-Carcinome rénal à cellules claires métastatique, 1ere ligne
-Cancer du sein non Her 2 +++ métastatique, 1ere ligne
-Glioblastome (USA)
C’est un traitement par injection intra-veineuse toutes les 2 ou 3 semaines (5 ou 10 mg/kg,
7.5 ou 15 mg/kg) sans nécessité de prémédication spécifique.
Cette thérapie anti-cancéreuse ciblée a été approuvée en février 2004 pour un usage en
combinaison avec une chimiothérapie classique (112,113).
En 2010, la survenue de cas d’ONM chez des patients cancéreux traités par bévacizumab
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
33
était de 55 cas pour 800 000 patients traités (114,115).
La majorité de ces cas était survenue chez des patients ayant reçu une chimiothérapie
concomitante et un traitement antérieur ou concomitant par des BPs. De nombreux patients
avaient également reçu d’autres traitements (ex: radiothérapie, glucocorticoïdes).
3.2.2. sunitinib (Sutent®) (110)
Le sunitinib (Sutent®) est un composé (figure 13) qui inhibe les tyrosines kinases de
plusieurs récepteurs, tels VEGF-R 1 et 2, impliqués dans l’angiogenèse. Cette inhibition
permet de bloquer la croissance cellulaire, le développement des métastases et la
progression tumorale en diminuant fortement l’angiogenèse (figure 14).
Grâce à l’imagerie par résonnance magnétique et à l’imagerie de contraste du flux
vasculaire, l’effet anti-angiogénique du sunitinib a pu être démontré. Les vaisseaux des
tumeurs devenaient moins perméables du fait d’une baisse de la quantité de microvaisseaux dans les tumeurs (116).
Ce traitement est prescrit dans le cadre :
-des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
-du cancer du rein métastatique
-des tumeurs neuroendocrines du pancréas
De nombreuses autres études concernant le champ d’application du sunitinib sont encore
en cours.
Cette thérapeutique, bien que correctement tolérée, peut cependant provoquer des
ostéonécroses des maxillaires. Souvent, les patients avaient reçu ou recevaient des BPs en
IV en parallèle. Le sunitinib pourrait ainsi amplifier l’action des BPs qui est l’inhibition du
remodelage osseux. Il pourrait aussi être un frein à la réparation de la muqueuse gingivale
(112,113).
Figure 13 : Formule chimique du
sunitinib (XIII)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
34
En 2010, 27 cas d’ONMs ont été attribués au sunitinib (parmi 101 000 patients traités). La
majorité des cas était survenue chez des patients ayant reçu antérieurement ou de façon
concomitante un traitement par des BPs en IV (114,115).
Figure 14 : Sorafénib, Sunitinib, Bévacizumab : thérapies ciblées anti-angiogéniques (XIV)
3.2.3. dénosumab (XGeva® ou Prolia®)
Le dénosumab est un anticorps monoclonal de type IgG2 humain produit par la méthode
d’ADN recombinant à partir d’une lignée de cellules de mammifère.
Ce médicament est présent sous deux formes commerciales : le XGeva®, pour traiter les
métastases osseuses et le Prolia®, utilisé pour prévenir l’ostéoporose (soit postménopausique, soit après castration chirurgicale ou médicamenteuse).
Le mode d’action de ce médicament passe par sa fixation sur RANKL avec inhibition de
son activité en mimant l’ostéoprotégérine.
Le dénosumab permet donc d’augmenter le délai de survenue de métastases osseuses
(d’environ 4 mois) et prévient les complications osseuses comme l’ostéoporose.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
35
L’unique toxicité observée, outre quelques cas d’hypocalcémie, a été une ostéonécrose
mandibulaire dans 5% des cas, suite à des avulsions dentaires ou des traumatismes
prothétiques pour la majorité des cas. (112)
L’utilisation du dénosumab dans un contexte oncologique s’associe également à une
augmentation significative du risque d’ONM (1,7 ; IC 95% : 0,9—3,1) (117).
3.2.4. pazopanib (Votrient®)
Ce médicament (figure 15) est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui se trouve sur de
multiples récepteurs tels ceux des facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR)
ou encore ceux des facteurs de croissance plaquettaire (PDGFR) ou ceux du facteur de
cellule souche (c-KIT). Lorsque VEGF se fixe sur VEGFR2 (son récepteur), cela entraîne
une auto-phosphorylation qui est donc bloquée par la thérapie ciblée.
Une seule indication pour le moment est reconnue en France : le cancer du rein
métastatique. Il est prescrit par voie orale, à raison de 800mg en une prise par jour.
D’autres indications sont à l’étude, tels que les sarcomes des tissus mous, le cancer du sein,
certains cancers de l'ovaire, les cancers non à petites cellules du poumon, le cancer hépatocellulaire, le myélome multiple. (112)
A ce jour, il n’existe que peu de travaux concernant l’association de ce médicament avec la
survenue d’ONMs, mais étant donné le rôle de VEGFr, il semblerait que le pazopanib soit
à fort risque d’ONM comme le bévacizumab.
Figure 15 : Formule chimique du pazopanib
(XV)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
36
3.2.5. sorafénib (Nexavar®)
C’est une petite molécule (figure 16) qui inhibe l’activité de tyrosine kinase de VEGFR-2,
VEGFR-3, PDGFR, KIT et aussi des protéines C-Raf et B-Raf pour lesquelles le sorafénib
était connu initialement.
Figure 16 : Formule chimique du Sorafenib (XVI)
Il existe deux indications en France actuellement :
-l’hépatocarcinome, pour lequel il permet une forte augmentation de la survie sans
récidive.
-le cancer du rein métastatique, en deuxième ligne thérapeutique, après échec d’une
première ligne de traitement par cytokines (118,113).
4.
Thérapeutiques
La prise en charge des ONMs doit être pluridisciplinaire (les chirurgiens-dentistes, les
ORL, les chirurgiens maxillo-faciaux, les radiologues, les oncologues, les rhumatologues,
les médecins généralistes, les gériatres), en milieu hospitalier, et se divisent en deux
phases : la prévention et le traitement (119,120,121).
4.1.
Prévention
La prévention est primordiale pour tous les patients traités par BP et par thérapie ciblée.
Avant l’instauration du traitement, il est important, dans un premier temps, d’informer le
patient sur le risque d’ONM associé au traitement, les facteurs de risques de survenue
d’ONM, les signes cliniques et l’importance d’un suivi régulier et de la prévention.
Ensuite, comme pour tout patient, une anamnèse complète doit être réalisée avec
notamment les modalités du traitement (molécule, voie d’administration, date du début du
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
37
traitement).
Un bilan bucco-dentaire avec un examen clinique et radiologique (orthopantomogramme et
rétro-alvéolaire) doit être minutieusement effectué. En effet, l’ONM peut être due à un
geste de chirurgie dentaire invasif pendant le traitement. Il faut donc éliminer tous les
foyers infectieux, extraire les dents de mauvais pronostic, revoir les prothèses mal adaptées
pouvant provoquer des traumatismes des muqueuses…
Enfin, le dentiste soulignera l’importance de l’hygiène bucco-dentaire (brossage, bain de
bouche) et assurera un suivi tous les 4 à 6 mois. Une administration de vitamine D peut
être prescrite en complément (122,54,55).
Si lors de la mise en état bucco-dentaire, un acte de chirurgie a été nécessaire comme une
avulsion, il est préférable d’attendre la cicatrisation avant de débuter le traitement (selon le
rapport bénéfice/risque par rapport à la gravité de la pathologie générale).
Durant le traitement, les soins conservateurs peuvent être réalisés, ainsi que les soins
parodontaux non invasifs, les traitements endodontiques, les prothèses fixées et amovibles.
A l’inverse, les extractions, les chirurgies parodontales, implantaires, osseuses et apicales
et l’orthodontie sont à proscrire (figure 17).
Si pendant le traitement par thérapie ciblée, un acte chirurgical est nécessaire, il faut ouvrir
une fenêtre thérapeutique (101). Elle commence de 2 à 8 semaines avant l’acte et se
poursuit jusqu’à 4 semaines après l’acte, soit jusqu’à la fin du temps de la cicatrisation
muqueuse. A l’inverse, pour les BPs, la fenêtre thérapeutique n’est plus d’actualité car ils
sont fixés durablement dans l’os. L’acte sera réalisé sous antibiothérapie et une couverture
muqueuse soigneuse par colle de fibrine et suture sera réalisée à la fin des extractions qui
auront été les moins traumatiques possibles (122,58).
Une anesthésie sans vasoconstricteur doit être privilégiée.
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
38
Attention
:
contre
indication
absolue
Extraction dentaire (ou tout geste
à
Fenêtre thérapeutique pour
invasif) nécessaire
les thérapies ciblées mais
l’implantologie
pas pour les BPs
Extraction possible avant le début
d’un traitement par Bisphosphonates ?
Recommandations :
Extraction dentaire pendant le traitement par
*anesthésie locale
bisphosphonates
*régularisation osseuse
*sutures gingivales « étanches »
*contrôle par le chirurgien-dentiste 2 à
3 semaines après l’extraction pour
s’assurer que la cicatrisation muqueuse
est acquise
A discuter en RCP : un arrêt
des
bisphosphonates
avant
l’acte n’est plus recommandé
Recommandation :
*extraction (seulement en cas d’extrême nécessité) :
-sous anesthésie locale (sans vasoconstricteur) ou neuroleptanalgésie ou sous anesthésie générale
-avec régularisation osseuse
-sutures gingivales « étanches » et couverture antibiotique
prophylactique à large spectre : amoxicilline + acide clavulanique ou
clindamycine ou pristinamycine pendant 6 jours minimum jusqu’à
cicatrisation muqueuse
- bains de bouche antiseptiques (chlorhexidine)
*contrôle par le chirurgien-dentiste 2 à 3 semaines après l’extraction
Figure 17 : Précautions d’emploi en cas d’extraction dentaire chez les patients traités par
BPs pour un cancer (XVII)
HABOUZIT
(CC BY-NC-ND 2.0)
39
4.2.
Traitements usuels curatifs
Le traitement des ONMs consiste, pour la plupart des cas, en une association d’un
traitement médical et d’un traitement chirurgical.
4.2.1. Traitement médical
D’après la littérature (123,124), le traitement médical seul n’induit que peu d'amélioration
des lésions d’ONM à la fois pour les patients cancéreux et non cancéreux.
En présence d’ONM, il faut que le patient ait une hygiène bucco-dentaire irréprochable. Le
bilan radiologique permet d’évaluer l’ampleur de la lésion.
Un traitement antalgique et antiseptique local (bain de bouche à base de chlorhexidine
0.1%) est mis en place.
En cas d’ONM, en présence de symptômes (stade 2 et 3 de la classification Ruggiero et
coll. (93)), une antibiothérapie systémique à large spectre est mise en place avec des
pénicillines, ou métronidazoles, ou quinolones, ou clindamycine ou en cas d’allergie aux
pénicillines : doxycycline, ou érythromycine. Cela permet de diminuer temporairement les
douleurs. Dans 20 % des cas, c’est une association de plusieurs antibiotiques qui est
prescrite.
Exemple : Amoxicilline (1.5g) + métronidazole (750mg) par jour, pendant 14 jours ; en cas
d’allergie aux pénicillines : clindamycine (300 mg, 3 fois par jour, pendant 14 jours) ou
azithromycine (250 mg par jour, pendant 10 jours).
Le but du traitement du stade non invalidant de la classification de Madrid et al (94), est
d’éviter de passer à la forme invalidante. Il comprend :
-traitement médical : antiseptique local (chlorhexidine), antibiothérapie au long cours
(amoxicilline 2g/j + métronidazole 1.5 g/j) (125)
-traitement chirurgical : élimination des séquestres.
4.2.2. Traitement chirurgical
Pour la forme invalidante de Madrid et coll. (94), le traitement n’est pas clairement défini.
Il faut contrôler les infections diffuses, les fistules, réduire les fractures et permettre au
patient de revenir à un stade non invalidant. Un débridement chirurgical doit dans certains
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40
cas être opéré avec des résections (figure 18).
Des reconstructions, par greffe de péroné (94) par exemple, ont été essayées mais cela a été
abandonné en raison de la mauvaise vascularisation du site receveur qui entrainait la perte
du greffon.
Les pourcentages de guérison sont variables, de 17,3 à 17,6% pour la thérapie médicale ou
chirurgicale, à 46,3% pour le débridement par un lambeau libre ou par des procédures de
résection chirurgicale (126).
Concernant les patients oncologiques, une intervention chirurgicale doit être réfléchie
selon l'état général et l'espérance de vie. Si une anesthésie générale est contre indiquée cela
va limiter la procédure chirurgicale et confirmer le choix d’une thérapie chirurgicale miniinvasive pour les premiers stades 1 et 2 des ONMs (Ruggiero et coll. (93)). Pour le stade 3,
notamment avec des fractures mandibulaires, la chirurgie consiste en une résection osseuse
avec une extension jusqu’à des marges saines où les points de saignement et les surfaces
osseuses ont une couleur normale. Il faut une résection large pour éviter la réapparition de
de l'exposition de l'os s’il reste du tissu nécrotique.
Dans certains cas, une chirurgie conservatrice, mini-invasive avec maintien de l'intégrité
globale de la mâchoire, est préconisée. La technique mini-invasive d'ablation du tissu
osseux nécrosé entraîne des saignements au niveau de l'os sain qui aideraient dans la
revascularisation à venir (125). Cela peut être un simple curetage de débridement de la
zone nécrosée, ou une séquestrectomie. Dans d’autres cas, la chirurgie peut être plus
importante avec une résection de grandes portions d'os.
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41
Ostéonécrose des maxillaires
*
Définition
de
l’ostéonécrose
:
présence d'une exposition osseuse dans
la région maxillo-faciale n'ayant pas
cicatrisé dans les 8 semaines suivant sa
détection.
Recommandation : Prise en charge médicale dans un service hospitalier spécialisé :
*antibiothérapie curative à large spectre : amoxicilline + acide clavulanique ou clindamycine ou
pristinamycine. Durée à adapter en fonction de l’évolution clinique avec réévaluation
*hygiène bucco-dentaire rigoureuse : brossage des dents + bains de bouche (avec chlorhexidine ±
bicarbonate de sodium à 14‰)
*antifongiques, si mycose associée et documentée
Ostéonécrose maxillaire symptomatique (douleur), ou séquestre clinique, ou
séquestre radiologique ?
Surveillance
Recommandation : Prise en charge chirurgicale :
*curetage (ou séquestrectomie) sous anesthésie locale (sans
vasoconstricteur) ou neurolept-analgésie ou sous anesthésie
générale
*régularisation osseuse avec sutures gingivales « étanches »
*couverture antibiotique à large spectre (jusqu’à cicatrisation
muqueuse)
Figure 18 : Traitement d’une ostéochimionécrose des maxillaires (XVIII)
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42
4.3.
Traitements futurs
4.3.1. Des traitements médicamenteux complémentaires
4.3.1.1.
Pentoxifylline et tocophérol (127)
La pentoxifylline (PTX) est un dérivé de méthylxanthine, désignée comme la 1- (5oxohexyl) -3,7-diméthylxanthine. Elle a été commercialisée en Europe pour la gestion des
troubles vasculaires dont la claudication intermittente, et a été mise au point pour agir
contre certains médiateurs inflammatoires, TNFα compris. Il s’agit d’un vasodilatateur. La
pentoxifylline, anticorps anti-TNFα, augmente la flexibilité érythrocytaire, vasodilate,
inhibe les réactions inflammatoires et inhibe la prolifération de fibroblastes dermiques. La
pentoxifylline et ses métabolites améliorent la circulation sanguine en diminuant la
viscosité et en améliorant l'oxygénation des tissus. La posologie habituelle de la
pentoxifylline est de 400 mg, trois fois par jour pendant les repas. Bien que l'effet de la
pentoxifylline puisse être observé dans les 2 à 4 semaines, il est recommandé de poursuivre
le traitement pendant au moins 8 semaines. Une thérapie combinée avec le tocophérol est
souvent préconisée. Une prescription de pentoxifylline (vasodilatateur) + alpha-tocophérol
(vitamine E) diminuerait l’apparition d’os exposé (jusqu’à 74%).
Les tocophérols représentent une classe de composés chimiques organiques constitués de
divers phénols méthylés, dont beaucoup ont une activité de vitamine E. L’alpha-tocophérol
(vitamine E) piège les radicaux libres générés pendant le stress oxydatif et protège les
membranes cellulaires contre la peroxydation lipidique (128). Tocophérols et tocotriénols
sont des antioxydants liposolubles, mais semblent avoir également de nombreuses autres
fonctions dans le corps. Compte tenu des propriétés antioxydantes bien connues du
tocophérol, ces deux médicaments, pentoxifylline et tocophérol, ont récemment été décrits
comme des agents antifibrotiques puissants et synergiques (129,130,131,132,133).
4.3.1.2.
Tériparatide
Le tériparatide est une hormone polypeptidique synthétique qui contient le fragment
d'acide aminé 1-34 de la parathormone humaine recombinante qui stimule la formation
osseuse. Actuellement, le tériparatide est n’approuvé que pour le traitement de
l'ostéoporose.
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43
Récemment, le tériparatide a été proposé comme une modalité de traitement d'appoint pour
l’ONM (134). Des injections quotidiennes de tériparatide entraineraient une amélioration
des symptômes cliniques des ONMs et favoriseraient la formation osseuse sur une courte
période de temps (135,136). Le tériparatide a des effets anabolisants et favorise la
différenciation et l’activité des ostéoblastes (137).
Pour une tumeur évolutive, la prise de tériparatide, une parathormone, qui stimule les
ostéoblastes et augmente la densité de la masse osseuse, est contre indiquée. Ce traitement
se limite à une durée de 2 ans car les patients ont un risque d’ostéosarcome.
4.3.1.3.
Statines
Une nouvelle proposition de traitement par statines est étudiée actuellement. Les statines
stimuleraient l’ostéogenèse sur les nécroses d’origine thermique (138).
Les statines sont des agents de compensation des lipides qui réduisent considérablement les
taux de lipides dans le sang et les tissus. Elles sont largement utilisées pour prévenir les
maladies cardiovasculaires et pour réduire les effets néfastes des stéroïdes sur le
métabolisme lipidique (139).
4.3.1.4.
Géranylgéraniol
Une autre thérapeutique, qui pourrait s’avérer prometteuse, est l’utilisation du
géranylgéraniol (GGOH). C’est un alcool terpénique qui joue un rôle notamment dans la
synthèse de la vitamine E et de la vitamine K et dans la géranylgéranylation (certaines
cascades enzymatiques). Dans les études, in vitro, une augmentation de l’activité et une
migration des ostéoblastes, des fibroblastes et des cellules endothéliales (140,141).
Les amino-bisphosphonates inhibent la farnésylpyrophosphate synthase dans la voie du
mévalonate provoquant une déplétion du pool de géranylgéraniol, ce qui entraîne une
constriction des fonctions des différentes lignées cellulaires. Il a été prouvé que le
géranylgéraniol (GGOH) pouvait bloquer l'effet biologique négatif in vitro des BPs. (142)
4.3.2. Les nouvelles technologies
4.3.2.1.
Le laser
Il faut distinguer deux types de lasers : le low level laser therapy (LLLT) (Nd: YAG) et le
Er :YAG (125).
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44
Le premier, LLLT, permet une biostimulation. Il est utilisé en complément d’un traitement
médicamenteux ou chirurgical. Il permettrait une augmentation de la matrice inorganique
et de l’index mitotique des ostéoblastes. Il est appliqué une fois par semaine pendant deux
mois sur une lésion d’ONM. Les caractéristiques de ce laser sont une longueur d’onde de
1064 nm, utilisée à une puissance de 1,25 W, une fréquence de 15 Hz, un mode
d'impulsion très courte (VSP) et un diamètre pour la fibre de 320 µm. La lumière laser est
utilisée en mode balayage, 2 mm à partir du tissu, pendant 1 minute (densité de puissance:
268,81 W / cm2, fluence: 14,37 J / cm2) et répétées 5 fois (143). Angiero et coll. (144),
Scoletta et coll. (145), et Roméo et coll. (146) ont rapporté l'intérêt de la biostimulation.
Le second, le Er : YAG, permet de réaliser l'ablation chirurgicale de l'os nécrosé par
résection ou vaporisation des zones nécrotiques osseuses avec une irrigation à l'eau
distillée. Les paramètres utilisés sont de 250 mJ à 20 Hz (VSP) avec une fluence de 50 J /
cm² à 300 mJ jusqu'à 30 Hz et de 60 fluence J / cm2. Le laser Er : YAG ne provoque pas
de coagulation ou de carbonisation, ce qui permet de bien différencier les parties
vascularisées de l’os des parties avasculaires. Il a une forte absorption par l'eau et
l'hydroxyapatite, ce qui lui octroie une coupe précise avec une lésion minime des tissus
durs et mous adjacents, tout en produisant une surface d’ablation favorable à la fixation des
cellules (125).
Les lasers permettent donc une amélioration de la microcirculation des tissus par
vasodilatation et stimulation de la croissance des capillaires. Cette technique assure une
baisse de l’inflammation et de la douleur avec en plus un pouvoir bactéricide
(147,148,149).
En conclusion, une approche chirurgicale conservatrice précoce avec Er: YAG combiné
avec LLLT pour traiter les ONMs chez les patients ostéoporotiques ou cancéreux, peut être
considérée comme plus efficace qu’un traitement médical seul pour la gestion de la lésion
et la qualité de vie de ces patients (125).
4.3.2.2.
L’oxygénothérapie hyperbare (OHB)
L’OHB stimule les cellules, agissant sur l’hypocellularité et l’hypoxie, et diminue les
douleurs. Une amélioration de la microcirculation par vasodilatation est observée. Le
protocole est de 30 séances +/- 10 séances supplémentaires selon la réévaluation. Par
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45
exemple, l’HBO est administrée à 2 atm deux fois par jour pendant 40 séances en tant que
complément à la thérapie conventionnelle : la chirurgie et les antibiotiques (150).
C’est une technique contre indiquée si la tumeur est évolutive. Son utilisation est connue
dans le traitement de l’ostéoradionécrose. Mais pour les ostéchimionécroses, l’efficacité
n’est pas bien établie (151,152).
4.3.2.3.
La thérapie par l’ozone (153)
L’ « ozone thérapy » est utilisée en complément généralement d’une thérapie médicale et
d’une approche chirurgicale mini-invasive. Ses principales caractéristiques sont:
-une action antimicrobienne, contre les bactéries aérobies et anaérobies (en particulier
Staphylococcus aureus), les mycètes et les virus (154,155) ;
-une stimulation du système circulatoire avec une augmentation de l'hémoglobine
améliorant ainsi l'oxygénation des tissus ;
-la modulation de la réponse des cellules immunitaires ;
-une action similaire aux cytokines ;
-l'amélioration de la phagocytose et de la diapédèse des phagocytes ;
En outre, la thérapie à l’ozone stimule l'angiogenèse, la formation des fibroblastes (156) et
permet une réduction de la douleur.
L'ozone induit la formation d'os séquestrum, améliore la vascularisation de la sous-couche
osseuse et stimule la formation de tissus granuleux. (157)
La thérapie à l'ozone peut être réalisée avec différents dispositifs en fonction des besoins
cliniques. L’autohémothérapie, ou ozonation veineuse extra-corporelle, consiste à exposer
le sang à un mélange d’oxygène et d'ozone, technique utilisée pour l’athérosclérose
chronique du membre inférieur, la maladie ischémique, et la maculopathie connexe de la
rétine en fonction de l'âge (158). Autrement, des injections intramusculaires, où du sang est
prélevé avec une seringue, est ozonisé et réinjecté (pour le traitement d’hernies discales par
exemple ou pour l’arthrite chronique (autohémothérapie mineure)), sont très couramment
pratiquées (159). Un traitement local est décrit aussi pour gérer des soins dentaires par
insufflation d’eau ozonée ou d'huile ozonée (160,161).
Dans une étude de 1999, Steinhart et coll. (162) soulignent comment une ostéomyélite
résistante de la tête et du cou, sur des rats, peut bénéficier d’une thérapie combinée :
antibiotique, application d’ozone et chirurgie localisée. Ils ont obtenu, non seulement une
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activation des fibroblastes et une néoangiogenèse, mais aussi un effet bactéricide sur
Staphyloccoccus aureus (162).
Le traitement pourrait être envisagé, avec dans un premier temps une résection chirurgicale
de la zone osseuse affectée, suivie par l'application locale d'oxygène-ozone, le tout sous
antibiothérapie. Les auteurs, qui ont traité des patients touchés par des ONMs avec une
thérapie à l’ozone, obtiennent jusqu’à 90% de rémission des symptômes (163,164).
Evidemment, ce n’est pas un traitement de substitution, mais il pourrait être considéré
comme un traitement complémentaire pour améliorer la qualité de vie du patient.
Dans un proche avenir, l'adoption de différents appareils comme l’eau ozonée ou
l’autohémothérapie pourrait représenter une procédure crédible pour le traitement de cette
pathologie très difficile.
4.3.2.4.
Les cellules souches (165)
Des transplants de moelle (cellules souches) chez l’animal sont à l’étude actuellement et
pourraient dans l’avenir solutionner les ONMs.
Une
attention
particulière
a
été
portée
aux
cellules
souches
multipotentes
mésenchymateuses (CSM) et leur capacité à conserver leur pouvoir de multiplication tout
en étant capable de se différencier en différents types cellulaires, tels que les ostéoblastes,
les ostéocytes, les chondrocytes, et les adipocytes (166,167).
Expérimentalement, les CSM ont été étudiées pour améliorer la régénération des tissus
lorsqu'elles sont transplantées dans des zones de nécrose osseuse (168,169).
Divers chercheurs ont mis au point une application clinique pour le traitement de
l'ostéonécrose (170, 171, 172). Leur technique a été utilisée en coordination avec une
procédure de décompression de base classique et implique la récolte par ponction
autologue de la moelle osseuse, l'isolement de la fraction de cellules mononucléaires, et
l'injection de celles-ci dans la zone nécrotique de la tête fémorale, dans le canal de
décompression (173). Cette stratégie de traitement est basée sur l'hypothèse selon laquelle
les CSM multipotentes, dans la ponction de moelle osseuse, peuvent repeupler les
trabécules de la zone nécrotique dans la tête fémorale. On obtient ainsi une amélioration de
la régénération et le remodelage de l'os nécrotique (174,175).
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47
4.3.2.5.
Les concentrés plaquettaires
Le Plasma Riche en Plaquette (PRP) est un concentré plaquettaire autogène qui contient de
nombreux facteurs de croissance (PDGF, TGF beta, EGF et VEGF) favorisant la réparation
osseuse et muqueuse (176,177).
Des patients ont été traités par résection de l'os nécrosé avec fermeture primaire de la
muqueuse sur le défaut osseux en utilisant le PRP. Un orthopanthomogramme et une
tomodensitométrie ont été réalisés avant et après la chirurgie et aucune complication
peropératoire n’a été observée. Tous les cas ont été traités avec succès. Les données sur
l'utilisation du PRP montrent des résultats positifs pour ce traitement chirurgical. Le PRP
améliore la vascularisation et la régénération des tissus osseux et épithéliaux (178, 179).
L'application de plaquettes riches en fibrine (PRF), dans le site chirurgical, peut aussi
constituer une nouvelle méthode alternative de traitement des ONMs (180). Le PRF a pour
objectif d’accumuler les plaquettes et de libérer les cytokines dans un caillot de fibrine. Les
plaquettes, les leucocytes et cytokines sont une partie importante de ce biomatériau et une
matrice de fibrine les soutient (181).
Pour obtenir le PRF, du sang est prélevé plusieurs minutes avant la chirurgie et avant
l'anesthésie. Le sang est réparti en quatre à huit tubes A-PRF sans anticoagulant et est
immédiatement centrifugé à 1 300 tours par minute pendant 14 minutes à l'aide d'une
centrifugeuse spécifiquement conçu pour cette application.
Après
l'élimination des séquestres osseux et le curetage jusqu'à l’obtention d’un
saignement claire de l’os sous-jacent, les cavités osseuses sont remplies avec des caillots
de PRF.
Des membranes sont utilisées pour protéger le défaut osseux rempli de muco-invagination.
Il faut une fermeture hermétique des bords de la plaie. Le PRF améliore ainsi la
cicatrisation muqueuse.
Le PRF fonctionne via la dégranulation des granules alpha dans les plaquettes qui
contiennent des facteurs de croissance (182). Ceux-ci se lient à leurs récepteurs
transmembranaires sur les cellules souches mésenchymateuses, les ostéoblastes et les
cellules endothéliales pour provoquer la formation de la matrice ostéoïde.
En outre, le PRF contient également trois protéines du sang connues pour agir en tant que
molécules d'adhésion cellulaire pour l’ostéoconduction et comme matrice pour l'os et le
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tissu conjonctif (183). Le PRF crée les conditions pour le développement de
microvascularisation, guide la migration des cellules épithéliales à sa surface (184,185) et
facilite la migration cellulaire, en particulier pour les cellules endothéliales nécessaires à la
néoangiogenèse (186). Ainsi, il permet d’accélérer la cicatrisation des plaies (187) avec sa
matrice de fibrine, mais aussi sa forte concentration en facteurs de croissance tels que le
TGBβ ou le PDGF (facteur de croissance dérivé des plaquettes) (186).
4.3.2.6.
Les ultrasons
Les effets des ultrasons, dans le cadre de l’ONM, sont encore peu connus. Testés in vitro,
ils augmentent l’angiogenèse par un effet localisé.
Les ultrasons pulsés de faible intensité (LIPUS) ont été indiqués pour améliorer la
différenciation ostéogénique des cellules souches mésenchymateuses, stimuler la
différenciation et la prolifération des ostéoblastes, inhiber les ostéoclastes, améliorer la
perfusion sanguine locale et l'angiogenèse, et pour accélérer le processus de guérison des
fractures (188).
Bien que les mécanismes biophysiques des ultrasons pulsés de faible intensité dans le
traitement des ONMs soient indéfinis, de nombreuses études cliniques et expérimentales
montrent qu’ils permettent une amélioration de la régénération osseuse. Les LIPUS non
thermiques influent sur la membrane cellulaire et augmentent la perméabilité cellulaire. De
plus, les études histologiques suggèrent que les LIPUS influencent tous les principaux
types de cellules impliquées dans la régénération osseuse, y compris les ostéoblastes, les
ostéoclastes, les chondrocytes et les cellules souches mésenchymateuses (180). Les
résultats de l'étude de Takayama cité par Dohan et coll. (181) montre que la stimulation par
LIPUS affecte directement les cellules ostéogéniques, conduisant à la formation de nodules
minéralisés. Les LIPUS accéléreraient de manière significative la guérison des fractures
fraîches dans les études animales et dans des essais cliniques randomisés. Ce serait un
traitement d'appoint pour les ostéonécroses par contrôle de l'infection, accélération de la
régénération osseuse et promotion de l'ostéointégration. Cette hypothèse est basée sur les
trois points suivants:
(1) Les LIPUS ont un effet bactéricide sur les agents pathogènes retrouvés dans
l’ostéonécrose;
(2) Les LIPUS pourraient accélérer la régénération de l'os;
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(3) Les LIPUS pourraient favoriser l'ostéointégration. La formation de l'ostéointégration
est similaire à une fracture osseuse en guérison. Les LIPUS ont démontré des capacités
pour améliorer l'activité des ostéoblastes et promouvoir la croissance et la différenciation
des cellules stromales de la moelle osseuse en ostéoprogéniteurs. (189)
4.3.2.7.
Les ondes de choc
Les ondes de choc représentent un traitement non invasif basé sur les ondes de choc
focales extracorporelles. Elles sont différentes des ultrasons par leur amplitude plus
importante, par leur fréquence faible, par une absorption minimale dans les tissus et par
une absence d’effet thermique.
Tout d’abord, ce traitement avait une visée antalgique permettant une rapide sédation des
douleurs et une amélioration de l’état osseux voire une guérison.
Utilisées dans un premier temps en urologie pour le traitement des lithiases urinaires, les
ondes de choc semblent prometteuses pour le traitement des ostéonécroses des maxillaires.
Elles permettent d’induire une néo-vascularisation, augmentant donc l’apport vasculaire et
facilitant la régénération tissulaire. Pour cela, elles provoquent une cavitation, c'est-à-dire
une production de bulles gazeuses dans les tissus interstitiels créant des micro-dommages.
Un autre des effets biologiques, est la production de monoxyde d’azote qui promeut
l’angiogenèse et donc la cicatrisation tissulaire. (190,191)
Conclusion
Les bisphosphonates et les thérapies ciblées, nouveaux traitements anticancéreux,
permettent d’agir sur différentes pathologies malignes et sur l’ostéoporose, mais leur action
anti-angiogénique favorise l’apparition d’exposition osseuse dans la cavité buccale.
L’adoption d’une attitude préventive est donc primordiale pour éviter une nécrose osseuse
des maxillaires soit spontanée, soit en réponse à un acte de chirurgie dentaire. Cette
prévention passe par l’information auprès des patients des risques d’ostéonécrose, des
symptômes, de la nécessité de faire régulièrement des bilans bucco-dentaires, mais aussi de
l’importance de l’hygiène bucco-dentaire. La formation des professionnels de santé joue
également un rôle important. Avec une population vieillissante, le nombre de pathologies
se traitant par BPs et thérapies ciblées est en augmentation et donc les professionnels de
santé doivent savoir dépister précocement et traiter ces nouveaux patients (88).
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50
Cette connaissance est d’autant plus importante que des BPs de plus en plus puissants sont
utilisés (zolédronate, molécule 1000 fois plus puissante que l’étidronate) et qu’avec
l’augmentation de la dose, le risque d’ostéochimionécrose augmente aussi.
A l’heure actuelle, il n’existe aucun consensus thérapeutique pour le traitement de
l’ostéochimionécrose des maxillaires. Face à une ONM, les thérapeutiques les plus
usuelles sont une antibiothérapie associée à un antiseptique local et parfois à un curetage
osseux ou chirurgie sans reconstruction. De nouveaux traitements commencent à faire leurs
preuves. Ils semblent améliorer surtout la vascularisation osseuse et ainsi favoriser la
guérison. Toutefois, ils ne permettent pas à eux seuls la guérison et certains sont encore
contre-indiqués dans le cas de pathologies évolutives, car la vasodilatation qu’ils
entrainent, favoriserait notamment l’apparition de métastases.
Ces dernières années, ces nouveaux traitements ont connu des avancées rapides et
semblent malgré tout prometteurs pour l’avenir.
Ainsi, bien que la cause de l’ostéochimionécrose soit différente de celle de
l’ostéoradionécrose (radiothérapie cervico-faciale), les traitements sont relativement
similaires.
D’autre part, au-delà des avancées pour traiter l’ostéochimionécrose, la recherche
progresse pour découvrir de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses et contre
l’ostéoporose, qui engendreraient moins d’ischémie et d’hypovascularisation pouvant se
compliquer en une ostéochimionécrose.
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II.
Figure 2 : La lignée ostéoblastique. Laboratoire de biochimie et biologie du tissu
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III.
Figure 3 et 4 : Ostéoclaste et lignée ostéoclastique. Laboratoire de biochimie et
biologie du tissu osseux (équipe mixte INSERM 9901). http://dossier.univ-stetienne.fr/lbto/www/tissu-osseux/chapitres/4remod.html (consulté le 04.05.2015)
IV.
Figure 5 : Ostéoblaste et ostéocyte. Jean-Michel André, Martin Catala, JeanJacques Morère, Estelle Escudier, Georges Katsanis, Jacques Poirier. Histologie :
les tissus. http://www.chups.jussieu.fr/polys/histo/histoP1/index.html (consulté le
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V.
Figure 6 : Balance RANK/OPG. Laboratoire de biochimie et biologie du tissu
osseux
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9901).
VI.
Figure 7 : Remodelage osseux. Laboratoire de biochimie et biologie du tissu
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VII.
Figure 8 : RANK-L : médiateur essentiel de la formation, de la fonction et de la
survie des ostéoclastes. Adapté de Boyle WJ. Et al. Nature. 2003 ; 423 : 337-342.
Hofbauer LC. Schoppet M. JAMA. 2004 ; 292 : 490-495
VIII. Figure 9 : L’OPG : un récepteur leurre qui inhibe la différenciation, la fonction et la
survie des ostéoclastes. Adapté de Boyle WJ. Et al. Nature. 2003 ; 423 : 337-342
IX.
Figure 10 : Ostéochimionécrose de la mandibule secteur 3. Dr Gaultier F, Brantus
J.-F. et al. La Revue de médecine interne. 2011 ; 4116 : 12
X.
Figure 11 : ostéochimionécrose de la mandibule secteur 4. Courtoisie Dr ChauxBodard A-G, Centre Léon Bérard. Lyon
XI.
Figure 11 bis : Orthopanthomogramme et scanner de deux ostéochimionécrose de
la mandibule, la première secteur 4 et la seconde secteur 3. Courtoisie Dr ChauxBodard A-G, Centre Léon Bérard. Lyon
XII.
Figure 12 : Structure chimique des BPs. Les deux groupes phosphonates sont liés à
l’atome central de carbone par des liaisons phosphoéthers. L’atome de carbone
forme deux liaisons covalentes supplémentaires et les chaînes qui en résultent sont
R1, qui intervient dans la liaison aux cristaux d’hydroxyapatite, et R2 qui détermine
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la puissance. Santini D, Vespasiani Gentilucci U, Vincenzi B, Picardi A, Vasaturo
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XIII. Figure 13 : Formule chimique du sunitinib.
http://www.oncoprof.net/Generale2000/g11_AutresTraitements/g11_at10c.php
XIV. Figure
14 :
angiogéniques.
Serafenib,
Sibaud
Sunitinib,
V.,
Bevacizumab :
Chevreau
C.
Une
thérapies
ciblées
anti-
nouvelle
dermatologie :
Manifestations cutanées des thérapies ciblées anticancéreuses.1ere édition.
Toulouse. Edition Privat.2010
XV.
Figure 15 : Formule chimique du pazopanib
http://www.oncoprof.net/Generale2000/g11_AutresTraitements/g11_at10e.php
XVI. Figure 16 : Formule chimique du Sorafenib
http://www.oncoprof.net/Generale2000/g11_AutresTraitements/g11_at10b.php
XVII. Figure 17 : Précautions d’emploi en cas d’extraction dentaire chez les patients
traités par BPs pour un cancer. Réseau régional de cancérologie Rhône-Alpes
XVIII. Figure 18 : Précautions d’emploi en cas d’extraction dentaire chez les patients
traités par BPs pour un cancer. Réseau régional de cancérologie Rhône-Alpes
Tableaux :
I. Tableau 1 : Epidémiologie : Les traitements impliqués dans la survenue de 626 cas
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Jan ; 44 (1) : 4-10.
II. Tableau 2 : Les molécules de BPs les plus utilisées. Gutta R, Louis PJ.
Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: science and rationale. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007 Aug ; 104 (2) : 186-93.
III. Tableau 3 : Indications des BPs. Lettre aux professionnels de santé AFSSAPS 18
décembre 2007
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Les osteochimionecroses des maxillaires quelles solutions

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