CAPM_IT_CAT_Bêta bloquant

Intoxication aigue aux bêtabloquants
S. Achour, K. Elhajjaoui, N. Rhalem, R. soulaymani Bencheikh
1. cas clinique
Suite à un conflit familial, NR pris 20 cp d’avlocardyl® dans un but d’autolyse. Une heure
après, elle a présente des convulsions. L’examen clinique effectué à son admission aux
urgences, a montré une hypotension artérielle à 85/04mmHg et à l’ECG, des espaces QRS
larges. Le bilan biologique a montré une hypoglycémie initiale à 0,6mg/l. l’évolution a été
était marquée par l’apparition de signes de choc résistants au remplissage vasculaire.
2. ce qui a été fait pour le malade
•
l’hypotension artérielle initiale n’a pas répondu au remplissage seul et
l’administration de 250 ml de bicarbonates molaires a amélioré le tracé
électrocardiographique.
•
L’évolution a été était marquée par l’apparition de signes de choc résistants au
remplissage vasculaire et à l’augmentation progressive des doses d’adrénaline avec des
épisodes d’hypoglycémie répétitifs.
•
Ce tableau a nécessité le recours au glucagon à la dose de 5mg IV en bolus,
suivi d’une perfusion continue de 4 mg/heure.
L’évolution a été favorable et la patiente a pu quitter l’hôpital 6 jours après son admission.
3.
Introduction
Les intoxications par bêtabloquants sont plutôt rares et représentent 1 à 3% des intoxications
médicamenteuses aigues admises dans un service de réanimation toxicologique français,
0.23% de l’ensemble des cas d’intoxications médicamenteuses recensés au Centre Antipoison
du Maroc et 8,7% parmi les intoxications par médicaments utilisés en cardio-angiologie.
Au cours des dernières années, l’incidence aurait tendance à augmenter, en raison de
l’élargissement des indications de prescriptions de cette classe médicamenteuse : migraine,
algie de la face, anxiété,…ces intoxications se caractérisent par une gravité potentielle ce qui
justifie une bonne connaissance des aspects cliniques et thérapeutiques.
4. Généralités pharmacologiques :
Une connaissance précise du rôle des récepteurs visés par les bêtabloquants et des actions du
calcium sur le muscle contractile est un préalable indispensable à la compréhension de la
clinique et des choix thérapeutiques.
La concentration intracellulaire de l’ion calcium dans le muscle contrôle l’intensité du
couplage excitation-contraction. Dans le myocyte cardiaque le calcium pénètre par des canaux
calciques T, activés par phosphorylation et ouverts pendant la phase 2 du potentiel d’action
(canaux voltage dépendants) l’entrée du calcium dans la cellule active le réticulum
sarcoplasmique qui libère alors sa réserve de calcium dans le cytosol. Le calcium libéré se
fixe sur la troponine C, ce qui désinhibe la tropomyosine et autorise l’interaction de l’actine et
de la myosine (fig 1). Le raccourcissement cellulaire qui survient déclenche la systole
mécanique. Le calcium participe également à la phase 4 de dépolarisation spontanée du nœud
sinusal et facilite la conduction auriculo-ventriculaire.
Dans les cellules musculaires lisses vasculaires, le calcium pénètre par un canal calcique L
(canal « récepteur-dépendant ») ou par un canal T. Le complexe calcium-calmoduline qui se
forme accroît l’activité de la kinase de la chaîne légère de la myosine (MLC-Kinase), une
1
enzyme qui phosphoryle la myosine provoquant la contraction du muscle artériel et
l’augmentation des résistances périphériques. Cette enzyme est inhibée par une protéine
kinase (PKA) induite par l’adénosine monophosphate cyclique (AMPC). Les agents bêtaadrénergiques qui active l’adénylate cyclase des myocytes cardiaques et vasculaires sont donc
inotropes positifs (effet bêta 1) et vasodilatateurs (effet bêta 2).
5. Propriétés pharmaco toxicologiques des bêtabloquants :
La famille des bêtabloquants présente quatre propriétés fondamentales, permettant de
déterminer un spectre pharmacologique spécifique et d’approcher les mécanismes de toxicité
des différentes molécules
5.1 Effet bêtabloquant (bêta- adrenolytique)
Cette propriété anti-adrénergique par définition, commune à toutes les substances
étudiées, elle abolit le tonus sympathique des organes et réduit les réactions à support
bêta de l’organisme.
Au niveau cardiaque, les bêtabloquants exercent une action chronotrope, inotrope,
dromotrope, bathmotrope négative. Ils inhibent l’entrée du Na+et du Ca++ à la phase
zéro de la dépolarisation myocardique en réduisant la quantité d’AMPc intracellulaire,
leur action sur la contractilité est secondaire à l’inhibition de la libération de Ca++ à
partir du réticulum sarcoplasmique. Seul le sotalol possède des propriétés de la classe
III des Anti-arythmiques, avec augmentation de la durée du potentiel d’action et de
période réfractaire responsable d’un allongement de l’espace QT sur l’ECG.
5.2 Effet Stabilisant de membrane
Certains bêtabloquants sont à l’origine d’un effet stabilisant de membrane ou quinidine
like avec un blocage des canaux sodiques responsable du courant sodique entrant dans
les cellules au cours de la phase zéro du potentiel d’action (3), toutes ces molécules
induisent des manifestations cardiaques graves mettant en jeu le pronostic vital en
raison du blocage de la conduction et de l’inhibition de l’inotropisme cardiaque.
5.3 Cardioséléctivité
Certains bêta bloquant sont cardioséléctifs. Ils agissent par blocage préférentiel des
récepteurs bêta1 se trouvant au niveau du coeur, cette propriété recherchée en
thérapeutique n’est pas valable en toxicologie puisqu’elle est dose
dépendante.exemple : acébutolol (sectral®),aténolol tenormine®,bisoprotol soprol®).
5.4 Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI)
2
Elle correspond à un effet agoniste partiel du à certains bêtabloquants lors du blocage
des récepteurs, entraînant une réduction de leurs effets bradycardisant, vasoconstricteur
et
bronchoconstricteur (le pindolol a l’ASI la plus importante de tous les
bêtabloquants).
Il semble que cette ASI ne soit pas dose dépendante ; son effet protecteur en
thérapeutique pourrait se retrouver en cas d’intoxication mais de façon insuffisante pour
compenser les effets inhibiteurs bêta-adrenergiques en cas d’ingestion importante.
6. Toxico-pharmacocinétique:
La résorption digestive des bêtabloquants lipophiles est rapide et presque complète (90%),
elle est plus irrégulière et modérée pour les autres. Les molécules les plus liposolubles
(propranolol, alprénolol, bisoprolol) pénètrent le mieux à travers les membranes biologiques,
notamment la barrière hémato-encéphalique favorisant l’apparition des effets centraux (Coma,
convulsions, dépression respiratoire).
La fixation protéique est très variable selon les molécules, en général une augmentation de la
lipophilie va de pair avec une augmentation de la liaison avec fixation préférentielle au niveau
du cœur, du foie, du poumon et du cerveau.
Le pic plasmatique est obtenu entre 1 et 4 heures, mais les concentrations plasmatiques sont
très variables du fait d’importantes variations dans les capacités d’extraction.
Les bêtabloquants lipophiles subissent en général un important effet de premier passage
hépatique. Pour les molécules hydrosolubles (nadolol, céliprolol, aténolol, sotalol), un plus
faible effet de premier passage hépatique est compensé par une absorption intestinale plus
réduite, donnant une biodisponibilité similaire aux molécules liposolubles. Le métabolisme
hépatique de certains bêtabloquants (acébutolol, propranolol, l’alprénolol …) donnent
naissance à des métabolites actifs ce qui prolonge leur durée d’action. L’élimination est
préférentiellement biliaire pour les molécules liposolubles.
La durée des manifestations cliniques est fonction de la demie vie d’élimination du produit,
lors d’intoxication, elles sont considérablement prolongées, en effet, l’altération de l’état
hémodynamique (dépression de la fonction circulatoire) peut réduire le flux sanguin
hépatique et rénale réduisant ainsi les capacités d’extraction de la molécule. Il peut être
néanmoins intéressant de savoir , qu’en l’absence de survenue d’un événement cardiocirculatoire significatif dans les 6 heures après l’ingestion d’un bêtabloquants à libération
immédiate, l’intoxication est le plus probablement bénigne.
7. Manifestations cliniques :
7.1 Manifestations cardio-vasculaires :
L’expression habituelle de la toxicité cardiovasculaire consiste en une diminution isolée de la
fréquence cardiaque (40 à 50% des intoxiqués). Cette bradycardie devient paradoxale dans le
contexte d’une chute tensionnelle. Des troubles de conduction auriculo-ventriculaire sont
fréquents (un tiers des cas), associés ou non à un effet stabilisant de membrane (complexes
QRS élargis et espace QT allongé). Toutefois, 30 à 40% des intoxiqués restent
asymptomatiques. La baisse de la pression artérielle et la réduction de l’inotropisme peuvent
conduire au choc cardiogénique (20%), point de départ de troubles du rythme.
7.2 Autres manifestations
3
Des troubles neurologiques à type de troubles de la vigilance pouvant aller jusqu’au coma et
convulsions
Des troubles respiratoires à type de dépression respiratoire et bronchospasme
Des hypoglycémies et des hyperkaliémies ont été rapportées de manière exceptionnelle
8. Traitement :
L’excellent pronostic dont jouissent les intoxications par bêtabloquant au sein des
intoxications par cardiotropes s’explique en partie par l’efficacité de l’arsenal thérapeutique
disponible
Traitement évacuateur et épurateur
Le lavage gastrique doit être précoce dans les deux heures suivant l’ingestion, et ne doit en
aucun cas retarder les mesures symptomatiques ou antidotiques seules capables d’améliorer
le pronostic du sujet intoxiqué. Le charbon activé est préféré au lavage gastrique, puisque les
bêtabloquants sont bien adsorbés par le charbon.
Les méthodes d’épuration extra-corporelle (hémodialyse ou hémofiltration) et la diurèse
osmotique n’ont aucune efficacité en raison du large volume de distribution et de leur liaison
élevée aux protéines plasmatiques.
Traitement symptomatique
Devant une bradycardie isolée on commence par administrer 0,5 mg d’atropine en IV directe,
l’atropine réactive l’adénylate cyclase en s’opposant à l’action inhibitrice de l’acétylcholine.
L’effet de l’atropine est toutefois inconstant sur cette bradycardie non vagale.
L’administration de l’isoprénaline s’impose en cas d’intoxication au Sotalol, même en
présence d’une bradycardie isolée sans hypotension, en raison du risque de torsade de pointe .
La présence d’une hypotension artérielle nécessite un remplissage prudent débutant par 500
ml de macromolécules ou de sérum salé isotonique. La perfusion de bicarbonate molaire de
sodium (250ml, à répéter si besoin, en fonction de l’affinement des QRS et à associer à 2g de
KCL) est recommandée, en cas d’effet stabilisant de membrane. L’entraînement
électrosystolique peut être proposé pour les blocs auriculo-ventriculaires de haut degré.
L’intubation et la ventilation assistée doivent être rapidement discutées en cas d’intoxication
sévère caractérisée par une dépression respiratoire, un collapsus ou des QRS élargies, un
coma, des convulsions, ou un bronchospasme.
L’échec d’un traitement symptomatique justifie alors le recours aux antidotes, dont les plus
constamment efficaces sont la dobutamine, le Glucagon, l’adrénaline et l’isoprénaline.
Traitement antidotique
par le glucagon
Le glucagon a un effet antidotique indiscutable dans l’intoxication aux bêtabloquants ; il
corrige la dépression de la contractilité myocardique en augmentant l’inotropisme cardiaque
Mécanisme d’action
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Il présente des effets similaires à ceux des catécholamines mais agirait sur des récepteurs
distincts de ceux responsables des effets des catécholamines.
Il agit par activation d’une adénylcyclase membranaire indépendante de celle associée au
récepteur bêta. Au niveau myocardique, il favorise la pénétration intracellulaire du calcium et
augmente la concentration intra cellulaire d’AMPcyclique, indépendamment du récepteur
bêta, effets qui expliquent en partie son action inotrope positive (Fig : 2).
Utilisation
Le glucagon peut être utilisé en première intention ou en complément des catécholamines,
lorsqu’elles sont insuffisantes. Il est utilisé en cas d’hypotension, à la posologie initiale de 510mg (0 ,15mg/kg) bolus IV, suivi en cas d’efficacité, par une perfusion continue à la dose de
1-5mg/h, en raison de sa demie vie courte de 20min. Seuls son coût et des problèmes de
disponibilité peuvent en limiter l’emploi.
L’adrénaline :
L’adrénaline est la catécholamine de choix en cas de collapsus persistant ou d’inefficacité de
la dobutamine et du glucagon. Elle est préférée pour les intoxications par les alphabêtabloquants, tel le labétalol. Utilisée en excès, elle peut exposer au risque d’élévation
rapide des résistances systémiques entraînant une baisse du débit cardiaque et un oedème
pulmonaire cardiogénique, justifiant à ce stade, la nécessité d’une investigation par
échocardiographie ou cathétérisme cardiaque droit
Autres thérapeutiques
Les inhibiteurs des phosphodiestérases (énoximone, amrinone) présentent des
propriétés inotropes et vasodilatatrices intéressantes en cas d’insuffisances
cardiaque à pression artérielle conservée. Ces molécules agissent en prévenant
la dégradation de l’AMPc intracytoplasmique en 5’AMP. Leur utilisation n’est
cependant pas de routine et n’est conseillée qu’en association au traitement
conventionnel après appréciation du statut hémodynamique.
Des techniques d’assistances circulatoires externes, comme le ballon contrepulsion intra-aortique ou l’assistance par pompe centrifuge, ont été proposées,
au cours d’intoxications massives avec état de choc cardiogénique, après échec
des traitements médicaux conventionnels. Au moins 7 cas d’assistance
circulatoire ont été rapportés dans la littérature
Références :
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