systeme parasympathique : organisation, fonctionnement

SYSTEME PARASYMPATHIQUE : ORGANISATION,
FONCTIONNEMENT, AGONISTES ET ANTAGONISTES.
1.
MEDIATEUR : ACETYLCHOLINE, LOCALISATION, METABOLISME.
1. 1.
Distribution et Principaux Sites d'Action de l'Acétylcholine.
L'acétylcholine (Ach) est le médiateur chimique du système
parasympathique qui exerce son action en différents points de l'organisme.
1.1.1. Au niveau du système nerveux autonome :
-
Au
niveau
des
organes
effecteurs
postsynaptiques
parasympathiques (PΣ) = récepteurs muscariniques.
-
Au niveau des ganglions sympathiques (Σ) et parasympathiques
(PΣ) = récepteurs nicotiniques, antagonisés sélectivement par les
ganglio-plégiques.
-
Au
niveau
des
fibres
post-ganglionnaires
présynaptiques
sympathiques (récepteurs muscariniques) = modulation de la
libération des catécho-lamines (effet présynaptique inhibiteur).
1.1.2.
Au niveau du système nerveux central :
En particulier, au niveau des noyaux gris centraux (maladie de
Parkinson).
1.1.3.
Au niveau de la plaque motrice du muscle strié squelettique
:
L'acétylcholine est l'agent dépolarisant du muscle strié squelettique,
effet qui est antagonisé par les curares.
1. 2.
Transmission synaptique et Métabolisme de l'Acétylcholine (Ach).
-
Une choline acétylase permet la synthèse d'Ach à partir de la choline et
de l'acétyl CoA. L'acétylcholine est stockée dans des vésicules sous
forme de complexe inactif (liée à une protéine).
-
L'influx nerveux, en déclenchant la pénétration de Ca
vésicules, va provoquer la libération de l'Ach.
++
dans les
-
L'Ach ainsi libérée va pouvoir immédiatement exercer une action
pharma-cologique au niveau du récepteur (muscarinique, nicotinique,
plaque motrice....).
-
Dès que l'action pharmacologique a pu s'exercer, l'Ach est détruite par
une cholinestérase spécifique ou acétylcholinestérase qui serait située
le long de la fibre postsynaptique. La choline libérée est alors recaptée
et stockée, permettant ainsi de nouvelles synthèses.
-
La fugacité de l'action de l'Ach au niveau du récepteur est donc due à
l'action de l'acétylcholinestérase ou des pseudocholinestérases non
spécifiques.
Une conséquence directe de ce phénomène de destruction très rapide :
la difficulté à reproduire sur l'organisme entier les effets de
l'acétylcholine par administration intraveineuse de l'Ach et le recours
nécessaire :
-
soit aux acétylcholinomimétiques directs, qui reproduisent les effets de
l'Ach,
mais
ne
sont
pas
détruits
par
les
cholinestérases
et
pseudocholinestérases (pilocarpine, etc...),
-
soit aux acétylcholinomimétiques indirects, qui inhibent la destruction de
l'Ach par blocage des cholinestérases.
FIGURE 1
2. LES RECEPTEURS DE L’ACETYLCHOLINE : VOIES DE SIGNALISATION ET
ROLE PHYSIOLOGIQUE
2. 1.
Récepteurs muscariniques (voir Cibles des Médicaments).
La nomenclature admise à ce jour reconnaît l'existence de 5 sous-types de
récepteurs muscariniques désignés par la lettre majuscule M (M1 à M5). Plusieurs de
ces récepteurs ont été clonés.
Tous appartiennent à la famille des récepteurs à 7 domaines
transmembranaires et sont couplés à l'effecteur par des protéines G de différents
types.
Au niveau central :
Les récepteurs M2 et M4 sont couplés, à une protéine Gi. Les
séquences potentielles pouvant être :
-
au niveau somatodendritique, augmentation de la conductance
potassique, hyperpolarisation et diminution du potentiel d’action,
-
au niveau presynaptique, une diminution de l’exocytose
Les récepteurs M1, M3 et M5 sont couplés à une protéine Gq,
avec dépolarisation et augmentation du potentiel d’action.
Au niveau périphérique :
Muscles lisses (bronches, intestin) :
Récepteurs M2 couplés à Gi
Récepteurs M2
Gi
AC inactivée
PKA non active
diminution de AMPc
MLCP non active
état non relaxé
Récepteurs M1, M3 et M5 sont tous couplés à une protéine Gq dont
l'activation augmente la synthèse des phosphoinositides (IP3 et DAG) via la
phospholipase C. Il en résulte un accroissement du calcium intracellulaire sous la
dépendance de la protéine kinase C activée par le DAG (phosphorylation du canal
calcique transmembranaire) et de l'IP3 (sortie de calcium à partir du réticulum
sarcoplasmique).
Récepteurs M1,3,5
Gq
PLC activée
IP3 , DAG
M3 : Le complexe Ca++-calmoduline active la MLCK d’où contraction des
muscles lisses
M1 : au niveau de la cellule endothéliale, le complexe Ca++-calmoduline
active la NO-synthase et le NO formé entraîne la relaxation de la cellule musculaire
lisse vasculaire par activation de GC, augmentation de GMPc et activation de la
PKG (Figure 2).
FIGURE 2
Sécrétions :
M1 : au niveau des cellules pariétales gastriques, sécrétion d’histamine
et sécrétion acide
M3 : sécrétion augmentée au niveau par exemple des glandes
salivaires.
Cœur :
M2 : couplage à la protéine Gi et aux canaux potassiques KAch avec
diminution de la pente de dépolarisation diastolique lente et diminution
de la FC.
M2 : couplage à la protéine Gi et AC avec baisse de l’AMPc, diminution
de la pénétration de Ca++ et diminution de la FCM
2. 2.
Récepteurs nicotiniques. (Voir Cibles des médicaments)
Ce sont des récepteurs couplés directement à un canal ionique,
musculaires ou neuronaux :
-
Musculaires : augmentation de Na+, dépolarisation, potentiel d’action,
augmen-tation
de
l’entrée
de
Ca++
et
contraction
du
muscle
squelettique.
-
Neuronaux : augmentation de Na+, dépolarisation, PPSE, potentiel
d’action axonal, augmentation de l’entrée de Ca++ et exocytose des
neuromédiateurs
3. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DE L’ACETYLCHOLINE.
3. 1.
Propriétés Muscariniques de l'Ach.
3.1.1. Au niveau du système cardiovasculaire.
Au niveau du coeur :
Les récepteurs muscariniques M2 sont situés
essentiellement au niveau des oreillettes, au niveau du noeud auriculo-ventriculaire
et pratiquement pas au niveau du ventricule.
L'Ach a un effet chronotrope négatif par freinage
permanent des cellules pace-maker du noeud sinusal (un coeur dénervé a une
fréquence spontanée de l'ordre de 100-110 battements par minute).
Le système sympathique exerce lui aussi une
certaine activité permanente puisque l'administration d'un ß-bloquant peut avoir un
effet bradycardisant, mais cette activité est inférieure à celle du frein vagal au repos.
A l'effort, on observe d'abord une levée du frein
vagal puis une stimulation du système sympathique.
Lors de la stimulation permanente du vague (10
ème
paire crânienne) on observe un ralentissement de la fréquence cardiaque pouvant
aller jusqu'à l'arrêt cardiaque avec baisse simultanée de la pression artérielle, puis
un phénomène d'échappement qui consiste en une reprise d'une activité
électromécanique spontanée du coeur malgré la persistance de la stimulation.
L'Ach
exerce
son
effet
bradycardisant
en
ralentissant la pente de dépolarisation diastolique lente spontanée des cellules du
noeud sinusal (récepteur M2).
L'Ach a un effet dromotrope négatif : elle ralentit la
conduction auriculo-ventriculaire et peut provoquer des blocs de conduction auriculoventriculaire (allongement de l'espace P-R....) et un effet inotrope négatif : elle
déprime la force de contraction, principalement au niveau des oreillettes.
Conséquence hémodynamique : Lors de toute stimulation vagale, le débit cardiaque
baisse, essentiellement par baisse de la fréquence cardiaque.
Au niveau des vaisseaux :
Il existe au niveau des vaisseaux (endothelium) des
récepteurs muscarini-ques M1 qui, stimulés, provoquent une vasodilatation, mais il
n'y a pas d'innervation parasympathique et par conséquent pas de tonus
parasympathique vasculaire permanent (à la différence du système sympathique).
Conséquence hémodynamique : La baisse de la PA.
3.1.2.
Au niveau de la musculature lisse (récepteurs M2, M3).
-
Au niveau des bronches :
Action bronchoconstrictrice.
L'Ach contribue au spasme observé dans
l'asthme bien que dans cette circonstance pathologique particulière d'autres
substances soient alors libérées (histamine, PAF, prostaglandines, etc...).
-
Au niveau de l'intestin :
L'Ach augmente le tonus et le péristaltisme,
propriété utilisée dans le traitement des atonies digestives post-opératoires, et elle
contracte les sphincters.
-
Au niveau de la vessie :
L'Ach contracte le muscle lisse de la vessie,
le détrusor, et relâche le sphincter lisse vésical.
-
Au niveau de l'oeil :
Myosis actif par contracture du sphincter
irien, spasme de l'accommo-dation, et diminution de la pression intra-oculaire. Les
agonistes parasympathiques exercent donc un effet favorable dans le glaucome
(pilocarpine).
3.1.3. Au niveau des sécrétions (récepteurs M1, M3).
Elles
sont
toutes
augmentées
:
sécrétions
bronchiques, gastro-intestinales, salivaires, lacrymales, sécrétion d'insuline....
3. 2.
Propriétés de l'Ach au niveau du Système Nerveux Central.
Les propriétés de l'acétylcholine sont encore mal définies en ce
qui concerne le diencéphale et le cortex cérébral.
Par contre, au niveau des noyaux gris centraux, sa présence a
des conséquences pathologiques et thérapeutiques particulières : à ce niveau qui est
le siège des automatismes, l'Ach déprime la sécrétion endogène de dopamine,
permettant ainsi le maintien d'un équilibre Ach/dopamine nécessaire aux
mouvements automatiques.
Lorsque
par
dégénérescence
des
fibres
nigro-striées
la
dopamine ne peut être transmise aux récepteurs dopaminergiques, tandis que l'Ach
continue d'exercer ses effets inhibiteurs l'équilibre Ach/dopamine est rompu (maladie
de Parkinson).
Trois possibilités thérapeutiques s'offrent alors :
-
soit l'administration de parasympatholytiques (type atropine, Artane*....),
-
soit l'administration de l-dopa qui se transformera en dopamine après
avoir passé la barrière hémo-méningée (et décarboxylation),
-
soit l'association de ces deux traitements.
3. 3.
Propriétés de l'Ach au niveau de la Plaque Motrice.
La jonction neuro-musculaire comprend deux éléments :
-
l'un nerveux : l'extrémité axonale,
-
l'autre musculaire : une zone différenciée de la fibre musculaire appelée
"plaque motrice".
Entre les deux éléments : une fente synaptique.
La propagation de l'influx le long de l'axone du motoneurone
conduit à la dépolarisation de la partie terminale de l'axone où se trouvent les stocks
d'acétylcholine. Ce neuromédiateur est libéré (rôle du Ca++) et l'acétylcholine se lie
avec le récepteur postsynaptique de la plaque motrice qu'il dépolarise, donnant
naissance au "potentiel de plaque". A partir d'un certain seuil de dépolarisation de la
plaque motrice, le potentiel d'action apparaît et se propage vers les deux extrémités
du muscle. Pendant ce temps, l'acétylcholine est hydrolysée par les cholinestérases
(effet "on-off").
Il en existe deux types de récepteurs à ce niveau :
-
les uns dits "postsynaptiques" localisés au sommet des crêtes de la
plaque motrice, exactement en face des sites de libération des vésicules
d'acétylcholine de la terminaison nerveuse, ils sont de nature
nicotinique,
-
les autres dits "présynaptiques" localisés au niveau de la partie la plus
terminale de l'axone (et peut être aussi au niveau du 1er noeud de
Ranvier), ils sont de nature muscariniques.
Ce sont, comme pour les récepteurs postsynaptiques, des récepteurs
cholinergiques. L'acétylcholine libérée dans la fente synaptique va aussi
stimuler ces récepteurs présynaptiques qui facilitent la mobilisation des
vésicules de la réserve (citernes) vers le stock immédiatement libérable
(petites vésicules). Ceci permet d'adapter le débit d'acétylcholine aux
demandes d'une stimulation à haute fréquence (tétanisation par
exemple).
3. 4.
Propriétés Nicotiniques de l'Ach.
Utilisée à des doses 50 à 100 fois supérieures aux doses
muscariniques, l'Ach est capable de stimuler d'autres récepteurs nicotiniques situés
au niveau des ganglions Σ et PΣ du système nerveux autonome. Ces récepteurs sont
dits nicotiniques, car ils sont naturellement stimulables par la nicotine, et ils sont
bloqués spécifiquement par les ganglioplégiques. Ces récepteurs ne doivent pas être
confondus avec les récepteurs nicotiniques localisés au niveau de la jonction
neuromusculaire, et qui sont, eux, bloqués par les curares.
4.
AGONISTES PARASYMPATHIQUES.
Seule l'action agoniste de l'Ach au niveau des récepteurs muscariniques est
mise à profit en thérapeutique. On distingue deux types de substances PΣ+ :
4. 1.
Les PΣ + directs :
La pilocarpine, alcaloïde naturel, utilisé en collyre pour ses
propriétés myotiques : traitement du glaucome.
4. 2.
Les PΣ + indirects ou "inhibiteurs des cholinestérases" :
Ils agissent en bloquant l'acétylcholinestérase et d'une manière
générale les pseudo-cholinestérases. Les principaux sont :
-
la néostigmine (Prostigmine*) et la pyridostigmine (Mestinon*),
-
les organo-phosphorés : insecticides et toxiques de guerre
Ex : le diclorvos (Vapona), tabun, sarin, malathion (Prioderm*)
-
la tacrine (Cognex*), le donépézil (Aricept*) et la rivastigmine (Exelon*)
sont utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer (formes
légères).
Ils se fixent sur le site estérasique des cholinestérases qui ne
peuvent plus hydrolyser l'Ach. Il en résulte un renforcement des effets de l'Ach.
Lorsqu'une substance ayant une affinité encore plus grande pour
les fluoro-phosphorés est alors administrée, on libère la cholinestérase qui peut à
nouveau hydrolyser l'Ach.
C'est le cas de la pralidoxime ou Contrathion* pour qui l'affinité
des fluoro-phosphorés est encore plus grande. Le Contrathion* est donc l'antidote
spécifique à administrer en cas d'intoxication par les fluoro-phosphorés.
-
Propriétés pharmacologiques :
En inhibant les cholinestérases, les inhibiteurs des choli-
nestérases provoquent l'accumulation d'Ach endogène. Aux faibles doses, ils
potentialisent les effets d'une injection d'Ach. A doses toxiques, ils provoquent une
intoxication cholinergique qui se manifestera par:
-
un syndrome parasympathomimétique :
.
bradycardie, hypotension artérielle,
.
dyspnée
.
myosis,
.
sudation, larmoiement,
.
défécation, miction;
par
bronchoconstriction
et
encombrement respiratoire,
-
une excitation de la plaque neuromusculaire :
.
avec
fasciculations
.
puis paralysie respiratoire;
musculaires
périphériques,
-
une action excitante au niveau du SNC avec désynchronisation EEG,
convulsions.
-
Utilisation thérapeutique :
Essentiellement, pour les troubles gastro-intestinaux et vésicaux :
constipation de l'alité (post-opératoire) et les atonies vésicales fonctionnelles à
condition qu'il n'existe pas d'obstacle mécanique sous-jacent (adénome prostatique).
Pour la myasthénie (absence de dépolarisation de la plaque motrice).
Pour la décurarisation des malades (curare non dépolarisant).
Plus récemment, pour le traitement de la Maladie d’Alzheimer.
5.
ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES.
5. 1.
Antagonistes des Récepteurs Muscariniques.
Leur chef de file est l'atropine (parasympatholytique, PΣ-).
5.1.1. Atropine.
L'atropine est un alcaloïde extrait de la belladone et
de la jusquiame. C'est un antagoniste sélectif et compétitif des récepteurs
muscariniques.
Propriétés pharmacologiques :
L'atropine
abolit
le
tonus
PΣ
(récepteurs
muscariniques) et provoque donc des effets inverses de ceux de l'Ach administrée à
faibles doses.
a)
Effets sur le système cardiovasculaire :
-
Coeur : tachycardie par levée du frein
vagal.
-
Vaisseaux : pas d'effet puisqu'il n'existe pas d'Ach endogène à
ce niveau.
b)
Muscles lisses :
Bronches: bronchodilatation,
Intestin : ralentissement du tonus et du péristaltisme gastrointestinal et par conséquent constipation,
Vessie : abolition des effets PΣ sur le détrusor, ce qui peut
favoriser les rétentions urinaires en cas d'obstacle sous-jacent
(adénome prostatique),
Oeil : mydriase passive, élévation de la pression intra-oculaire
avec risque de glaucome aigu, cycloplégie.
c) Sécrétions : elles sont toutes diminuées.
d) Autres propriétés :
-
au niveau du SNC : à dose toxique : hallucinations,
hyperthermie, "délire atropinique",
Utilisation de l'atropine : Médicament d’urgence
-
en Cardiologie : traitement des bradycardies et du choc vagal.
-
en Anesthésiologie : prévention de la bronchosécrétion, du
bronchospasme, etc... avant les interventions chirurgicales.
-
en
Ophtalmologie
:
comme
mydriatique
:
en
collyre
(Mydriaticum*).
Contre-indications absolues :
-
le glaucome,
-
l'adénome de la prostate, et
-
la myasthénie.
-
ampoules au 1/4 mg,
-
1/4 à 1 mg/jour par voie sous-cutanée,
Posologie :
-
Liste I.
5.1.2. Bronchodilatateurs (voir Médicaments de l’Asthme).
Les
bromures
d'ipratropium
(Atrovent*)
et
d'oxitropium (Tersigat*) sont tous deux utilisés comme bronchodilatateurs dans
l'asthme (associés aux ß-stimulants et aux corticoïdes). Administrés sous forme
d'aérosols, ils ne passent pas la barrière hémato-encéphalique et n'étant que peu (ou
pas) résorbés par la muqueuse digestive, ils ne sont pas contre-indiqués en cas de
glaucome, d'adénome prostatique ou de myasthénie associés. Leur délai d'action est
très bref (1 à 2 min) et leur durée d'action est de 6 à 8 heures (Liste I).
5.1.3. Antispasmodiques.
Nous nous limitons ici aux antispasmodiques
agissant sur les muscles lisses autres que vasculaires et donc surtout aux
antispasmodiques gastro-intestinaux et urogénitaux.
Les médicaments capables de prévenir ou de lever
le spasme des fibres lisses musculaires peuvent agir selon deux mécanismes
principaux :
-
soit agir directement sur la fibre lisse musculaire : ce sont les
antispasmo-diques dits "musculotropes", c'est-à-dire capables de
lever le spasme induit expérimentalement par le BaCl2. Le type
en est la papavérine,
-
soit par un mécanisme mixte, associant une action musculotrope
à une action anticholinergique, tel le tiémonium (Viscéralgine*).
Antispasmodiques "musculotropes".
La
papavérine
(Papavérine
Houdé*)
est
un
alcaloïde de l'opium, mais dépourvu de propriété antalgique et surtout non
toxicomanogène.
On utilise le plus souvent des substances de
synthèse :
-
phloroglucinol (Spasfon*),
-
pinavérium (Dicetel*),
-
trimébutine (Débridat*),
qui relâchent toutes les fibres lisses musculaires, surtout lorsqu'elles sont en
contracture : musculature intestinale, des voies biliaire, utérine, etc... Ces
médicaments sont très utilisés pour traiter les coliques hépatiques, néphrétiques, les
colopathies et les dysménorrhées.
Tous ces médicaments peuvent être administrés en
cas de glaucome et d'adénome prostatique.
Le Tiémonium (Viscéralgine*).
C'est le seul représentant des antispasmodiques
mixtes. Agissant surtout par son effet musculotrope, il est aussi faiblement
anticholinergique (1/50ème de l'effet de l'atropine à concentration équimoléculaire). De
ce fait, il est contre-indiqué dans le glaucome et l'adénome prostatique (Liste II).
5.1.4. Antinaupathiques.
La scopolamine, de structure chimique proche de
l'atropine, est utilisée contre le mal des transports (Scopoderm TTS*), seule ou
associée à un antihistaminique.
5.1.5. Antiparkinsoniens.
Akineton*, Lepticur*, Artane*.
5. 2.
Antagonistes des Récepteurs Nicotiniques.
5.2.1. Les Ganglioplégiques.
Ils ont une forte affinité pour le récepteur nicotinique
et ils n'exercent pas d'activité intrinsèque à son niveau tel l’hexaméthonium ou Ils ont
une forte affinité pour le récepteur nicotinique mais, du fait d'une activité intrinsèque
notoire à son niveau, ces substances vont stimuler ce récepteur au point de
paralyser la transmission entre les fibres pré- et post-ganglionnaires, ce qui revient à
les bloquer. Ces substances sont des réactifs pharmacologiques qui ne sont plus
utilisés à ce jour comme médicaments.
5.2.2.
Les Curares.
Les curares sont des substances qui interrompent
la transmission nerveuse au niveau de la plaque motrice en s'opposant aux effets de
l'Ach.
-
Ils se fixent sur les récepteurs cholinergiques postsynaptiques.
-
Bloquent la transmission de l'influx entre le nerf moteur et le
muscle strié.
-
Mais, ils laissent persister l'excitabilité directe du muscle.
On distingue deux types de curares :
1)
Les
curares
non-dépolarisants
ou
acétylcholino-compétitifs :
Les molécules qui occupent les récepteurs
cholinergiques postsynap-tiques sans dépolariser la membrane, en empêchant
seulement l'acétylcholine d'agir : ce sont les curares dits "non-dépolarisants" ou
"acétylcholino-compétitifs". Ces curares ont donc une affinité importante pour le
récepteur
cholinergique
postsynaptique
mais
ils
sont
dépourvus
d'activité
intrinsèque : D-tubocurarine ou des curares de synthèse : pancuronium (Pavulon*),
vécuronium (Norcuron*), atracurium (Tracrium*), rocuronium (Esmeron*), mivacurium
(Mivacron*).
Il existe donc des antagonistes de ce type de curare nondépolarisant, ce sont les inhibiteurs des cholinestérases dont on utilise surtout la
néostigmine (Prostigmine*). Lors de l'emploi de la néostigmine, du fait de son action
au niveau de tous les récepteurs de type muscarinique, il est nécessaire d'atropiner
au préalable le malade.
Ces
curares
non-dépolarisants
sont
essentiellement éliminés par le rein et leur durée d'action est augmentée dans
l'insuffisance rénale.
2)
Les curares dépolarisants ou acétylcholino-
mimétiques :
Il peut y avoir également occupation des
récepteurs choli-nergiques postsynaptiques avec dépolarisation de la membrane,
comme le ferait l'acétylcholine, mais de façon si prolongée que la fibre motrice s'en
trouve paralysée : ce sont les curares dits "dépolarisants" ou "acétylcholinomimétiques". La fixation de ces curares sur le récepteur postsynaptique de la plaque
motrice n'obéit pas à la loi d'action de masse et, à la différence des curares du
groupe précédent, un excès d'acétylcholine ou un inhibiteur des cholinestérases, ne
ferait qu'accroître la dépolarisation (donc la curarisation). Il n'y a pas ici
d'antagonisme possible, sauf l'administration de sang frais. L'administration de
curares dépolarisants provoque initialement des fasciculations musculaires avant de
faire place au relâchement musculaire total recherché en clinique. Les curares
dépolarisants sont métabolisés en quelques minutes par les cholinestérases
plasmatiques synthétisées par le foie. L'élimination rénale ne joue qu'un rôle faible;
en revanche, l'insuffisance hépatique est un facteur limitant de l'utilisation de ces
substances. De plus, il existe dans quelques cas - rares - un déficit congénital en
cholinestérases.
Les principaux curares dépolarisants ou
acétylcholino-mimétiques sont les sels de suxaméthonium (succinylcholine) dont on
utilise l'iodure (Célocurine*).