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De l'hydratation au renouvellement cellulaire : vers une approche intégrale de l'antivieillissement Eric Dupont (PhD - Docteur en physiologie-endocrinologie) et Juan Gomez Immanence, Québec, Canada Claude Léveillé (MD - Docteur en médecine et chirurgien plasticien) et Diane Bilodeau (PhD Docteur en physiologie) Québec, Canada MOTS CLEFS : antivieillissement, actifs, approche intégrale, stabilité, validation clinique, mécanismes biologiques. RÉSUMÉ : Alors qu'on saisit de mieux en mieux toute la complexité des mécanismes liés au vieillissement cutané, il devient évident que l’approche des soins anti-âge doit être repensée de manière à adresser simultanément l’ensemble de ces mécanismes, en combinant de multiples actifs complémentaires. Dans le cadre de cet article, les auteurs décrivent une formulation exhaustive conçue pour lutter efficacement contre seize mécanismes différents du vieillissement cutané. La vitesse à laquelle l'information circule de nos jours a permis à la science et à la technologie de connaître un essor encore jamais égalé. Cela touche tous les aspects de la vie, y compris celui des soins cosmétiques. Les progrès récents réalisés en termes de compréhension des processus physiologiques cutanés ont ainsi favorisé le développement de produits de plus en plus sophistiqués au sein de l’industrie cosmétique. De simples agents de camouflage qu’ils étaient encore, il y a moins de 50 ans, les cosmétiques sont maintenant devenus des alliés dans le maintien de la santé et de la beauté. Ceci est dû au fait que le type de produits, qui domine actuellement le marché, contient des actifs capables de moduler certains processus physiologiques. La différence entre substances actives cosmétiques et médicaments est ainsi devenue de plus en plus ténue. En fait, les industries cosmétique et pharmaceutique sont si étroitement imbriquées qu'on a baptisé les produits issus de leur union les cosméceutiques. Quels enseignements peut-on tirer de cette association ? Depuis quelques temps déjà, en matière de soins pharmaceutiques, la tendance est à la mise au point de multithérapies regroupant plusieurs molécules actives en un même médicament afin de supprimer ou de contrôler l’ensemble des causes biochimiques d'une maladie. À titre d'exemples, citons les associations d'antibiotiques contre la tuberculose, celles d’antirétroviraux contre le VIH ou encore les chimiothérapies avec agents multiples contre le cancer. Dans la mesure où le corps peut avoir recours à des mécanismes redondants pour contrôler une fonction donnée, il semble logique de faire ainsi obstacle à un problème de santé en ciblant simultanément plusieurs mécanismes pertinents. Cette approche est à l'origine d'une amélioration vertigineuse du taux de réussite du traitement des enfants atteints de Leucémie Lymphoblastique Aiguë (LLA) ; on guérit maintenant plus de 80 % des patients grâce à 1 l'application de schémas chimiothérapeutiques.1 thérapeutiques intensifs associant plusieurs médicaments Le même raisonnement peut s'appliquer aux soins cosmétiques, en particulier aux soins cosmétiques antivieillissement. À l'échelle du corps humain, le vieillissement cutané est un processus complexe impliquant de toute évidence des mécanismes multiples qui s’influencent mutuellement. Il faut donc envisager une approche antivieillissement intégrale et exhaustive si l'on veut parvenir à une amélioration durable de l'état de la peau. Ceci ne va pas sans quelques embûches. Une approche intégrale des soins dermatologiques sous-entend qu'on ait une connaissance approfondie des mécanismes physiologiques à l'origine du vieillissement cutané. Cela implique également l'association de multiples substances actives à des concentrations suffisantes, intégrés dans une formulation stable ; autrement dit un véritable défi en matière de formulation. Bien sûr, du point de vue clinique, le produit final devra s'avérer efficace et sans danger — et son coût demeurer abordable malgré tout. Dans le présent article, les auteurs passent en revue les principales modifications physiologiques responsables du vieillissement cutané. On y décrit également la mise au point et la validation clinique d'une formulation antirides et raffermissante associant une longue liste de substances actives destinées à lutter, simultanément et sur plusieurs fronts, contre les signes du vieillissement cutané. Le Tableau I donne une liste des substances actives présentes dans ce séruma en association avec leurs effets physiologiques ; pour prendre connaissance de la nomenclature INCI complète, consultez le Tableau II "Ingrédients du Concentré Intégral Correctif ". Tableau I. Actions, sur la physiologie cutanée, des substances actives sélectionnées pour le Concentré Intégral Correctif 1 Hydratation Barrière Oxidation ADN Énergie Oxygénation Immunité Pigmentation Kératinisation Cohésion Ancrage Glycation MEC-synthèse MEC-intégrité Inflammation Microcirculation √ 2 √ 3 4 √ √ 5 6 √ 7 √ 8 9 10 √ 11 12 √ √ 13 14 15 16 √ 17 18 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 19 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 2 Composition 1. Extrait de ferment d'Alteromonas 2. Bisabolol (extrait de camomille) 3. Huiles végétales (triglycérides d’acides caprylique, caprique et succinique ; huile de graine de sésame et huile de germe de blé) 4. Créatine 5. Dipalmitoyl hydroxyproline 6. Chlorure de manganèse éthylbisiminométhylguaiacol (EUK-134b) 7. Glycérine (ou glycérol) végétal 8. Glycosaminoglycanes (GAGs) 9. Glycyrrhizate (extrait de réglisse) 10. Hespéritine (flavonoïde d'agrumes 11. Acide hyaluronique 12. Extrait d'Imperata cylindrica 13. Palmitoyl oligopeptide (et) palmitoyl tétrapeptide-7 14. Extraits de prêle, de myrrhe (ou balsamier), de germe de blé et de houblon 15. Rétinol (dérivé de la vitamine A) 16. Extrait de Rumex occidentalis 17. Squalane végétal (extrait d’huile d’olive) 18. Acétate de tocophéryle (Vitamine E) 19. Ubiquinone (CoQ10) a Le concentré intégral correctif " Rides Profondes" est un produit des laboratoires Immanence Intégrale Dermo Correction Inc. (Nomenclature INCI : voir Tableau II - Ingrédients du Concentré Intégral Correctif). b EUK-134 (INCI : chlorure de manganèse éthylbisiminométhylguaiacol) est un produit commercialisé par la société Unipex Innovations. Vieillissement cutané : l'épiderme Hydratation : L'hydratation cutanée, qui dépend de la diffusion et de la rétention des molécules d’eau acheminées depuis les microcapillaires sanguins vers l’épiderme, s'estompe avec l'âge. Dans la mesure où l'eau se lie aux protéines et constitue un support essentiel au bon déroulement des réactions enzymatiques, une hydratation déficiente provoque inévitablement une altération des propriétés structurelles et mécaniques de la peau. La couche cornée (ou stratum corneum - le SC) s'assèche, ce qui cause une desquamation exagérée, réduit la souplesse de la peau et précipite la formation des rides. Lipides et protéines sont impliqués dans la rétention de l’eau normalement présente au sein du tissu cutané. Le SC est riche en lipides dits "à longue chaîne" (des céramides) qui forment une barrière semi-perméable au passage de l'eau. Ces lipides constituent l'un des principaux mécanismes qui permettent au SC de retenir l'eau épidermique.2 Malheureusement, le 3 vieillissement est, de façon précoce, associé à une baisse de la teneur en lipides cutanés. La rétention d'eau au niveau de l'épiderme dépend également de composés protéiques hygroscopiques à charges négatives parmi lesquels figurent l'acide hyaluronique (AH), un glucosaminoglycane (GAG). L'AH est synthétisé par les fibroblastes à l'intérieur du derme puis migre vers l'épiderme où il se lie aux molécules d'eau qu'il retient.3 Le vieillissement agit sur la compartimentation de l'AH dans la peau, favorisant sa localisation au niveau du derme - au détriment de l'épiderme.4 La déplétion lipidique et la perte de matières protéiques hygroscopiques nuisent à la diffusion et à la rétention aqueuses, ce qui contribue à la déshydratation des couches supérieures de la peau. Une approche intégrale de cet effet du vieillissement doit donc viser à faciliter aussi bien la diffusion que la rétention aqueuse au niveau cutané. Certaines huiles végétales peuvent être utilisées à cet effet. Les triglycérides d’acides caprylique, caprique et succinique, l'huile de graine de sésame, l'huile de germe de blé, le squalane, la glycérine et l'acétate de tocophéryle sont des huiles riches en acides gras qui pénètrent dans la peau pour la réapprovisionner en lipides. La perte en eau s’en trouve réduite et cette eau se diffuse plus facilement à travers les couches successives de l'épiderme.5 L'acide hyaluronique (un GAG anionique non sulfaté) et le dipalmitoyl hydroxyproline d'origine végétale (ressemblant à un acide aminé que l'on trouve naturellement dans le collagène) peuvent apporter une aide supplémentaire en matière d'hydratation cutanée, en fixant les molécules d'eau. En tant que matière hygroscopique, le GAG est capable de se lier à une quantité d'eau représentant environ 1 000 fois son propre poids6 tandis que l'hydroxyproline est liée à la stabilisation structurelle du collagène par le biais de la formation de ponts hydrogènes, impliquant des molécules d’eau.7 De plus, il a été établi qu'un apport externe de GAGs, provenant d’un certain extrait d’origine marine particulièrement bien caractérisé, améliore l'hydratation. De même, le mélange prêle, myrrhe, germe de blé et extraits de houblon renforce encore le pouvoir hydratant. Par ailleurs, l'extrait de racine d'Imperata cylindrica, une plante qui survit en zones désertiques, est riche en potassium et en 3-diméthylsulfoniopropionate (DMSP) lui permettant d’agir en tant qu'osmorégulateur afin de piéger l'humidité au cœur des parois des cellules cutanées.8,9 Collectivement, ces matières sont sensées restaurer la souplesse de la peau et ralentir la formation des rides ; ce que nous explorerons cliniquement plus loin. Fonction barrière : Une hydratation insuffisante altère la fonction barrière de la peau, la rendant plus vulnérable aux agressions tant internes qu'externes. Les perturbations de la barrière cutanée sont associées à des modifications physiologiques et biochimiques qui sont sources d’irritation et d’inflammation. Les kératinocytes réagissent en libérant des lipides et des cytokines pro-inflammatoires, tels que la prostaglandine E2 (PGE2) et l’interleukine-1 (IL-1) 10. Il s’ensuit une mobilisation de cellules inflammatoires génératrices de radicaux libres (ROS). Une approche intégrale du vieillissement cutané se doit donc d’inclure des agents anti-irritants capables de neutraliser l’effet de ces molécules. 4 De ce point de vue, les exopolysaccharides (EPS) pourraient être bénéfiques et plus particulièrement ceux synthétisés par Alteromonas macleodii, un micro-organisme qui survit dans des conditions extrêmes près des sources hydrothermales très chaudes des fosses marines. Ces EPS forment un bouclier protecteur à la surface de la peau et travaillent, au niveau cellulaire, à réduire l'expression d'ICAM-1, une molécule d'adhésion impliquée dans la mobilisation de cellules inflammatoires.11 Des anti-irritants supplémentaires pourraient être amenés par l'incorporation du bisabolol, des huiles végétales (triglycérides d’acides caprylique, caprique et succinique, huile de graine de sésame et huile de germe de blé), de l'acétate de tocophéryle et/ou du glycyrrhizate (extrait de réglisse), ce dernier ayant démontré son aptitude à ralentir la production de PGE2.12 En réduisant irritation et inflammation, ces ingrédients pourraient aider à restaurer et à maintenir la fonction barrière de la peau. Oxydation : Les métabolites Réactifs de l’Oxygène (ROS) jouent un rôle important dans le vieillissement de la peau. Dérivés de l'oxygène moléculaire, les ROS se forment, entre autres, lorsque des rayons ionisants (tels les UVs) interagissent avec du matériel biologique ; ils sont également générés au cours du métabolisme cellulaire dont ils sont des sous-produits ; ils peuvent aussi être synthétisés par les neutrophiles qui s'en servent comme mécanisme de défense contre les bactéries. Les ROS sont des molécules qui ont perdu ou gagné un électron. Comme les électrons ne sont pas stables lorsqu'ils sont en nombre impair, ils vont chercher à remplacer l’électron manquant. Dans un acte désespéré, les ROS prélèvent donc des électrons sur du matériel cellulaire ou extracellulaire proche d'eux. Les ROS sont ainsi, pour une large part, responsables des altérations touchant la structure et les fonctions des lipides - présents au niveau de la membrane des cellules - et des protéines - de la matrice extracellulaire (ou MEC).13 C’est de cette façon que l'exposition aux UV, important facteur de déclenchement de la formation des ROS, est associée au photo-vieillissement cutané. La peau possède son propre système de défenses antioxydantes constitué des enzymes superoxyde dismutase (SOD) et catalase travaillant en synergie afin de transformer les ROS en molécules inoffensives. Malheureusement, l'âge et les expositions répétées au soleil freinent ces deux activités, laissant de plus en plus de place aux radicaux libres sources de dommages cellulaires.14, 15 En prévention, on peut avoir recours à des antioxydants tels que l’hespéritine (un flavonoïde d'agrumes), le dipalmitoyl hydroxyproline, l'acétate de tocophéryle, le rétinol (un caroténoïde), l'ubiquinone (CoQ10) et le chlorure de manganèse éthylbisiminométhylguaiacol (un salen-manganèse commercialisé sous le nom d’EUK-134b). Les flavonoïdes, l'hydroxyproline, l'acétate de tocophéryle, le rétinol et l'ubiquinone sont connus pour leur capacité à éliminer les ROS. Le complexe salen-manganèse est un mimétique des enzymes SOD et catalase capable d’auto régénération. Cette particularité plutôt exceptionnelle est due à la présence, sur le site catalytique actif, d'un atome de manganèse ayant la capacité de passer rapidement d'un stade d'oxydoréduction II à un stade III (et inversement), au fil de ses réactions avec les ROS.16, 17 Une formulation intégrant ces actifs peut renforcer les défenses naturelles de la peau et contrecarrer les carences dues à l'âge. Dommages causés à l'ADN et leurs réparations : Les ROS s’attaquent également à l'ADN, causant des dommages qui empêchent une réplication fidèle au cours de la division cellulaire, 5 ou encore, provoquant des mutations qui accélèrent le processus de vieillissement. Les dommages causés à l'ADN par les ROS peuvent prendre différentes formes. Suite à une exposition aux UV, on constate souvent une oxydation des bases puriques et pyrimidiques de l'ADN, de même que la formation de dimères de thymidine (T-T) et l’apparition de cassures sur les brins d'ADN ; le tout étant étroitement associé au photo-vieillissement cutané.18 On estime que chaque jour, au sein de chaque cellule, l'ADN est soumis à plusieurs milliers d'altérations de cette sorte.19 Fort heureusement, la peau a mis au point des mécanismes utilisant divers enzymes permettant globalement la réparation des mésappariements de bases, la réparation par excision de nucléotides altérés, de même que la réparation des cassures double brin. Cependant, comme on peut s'en douter, l'efficacité de ces mécanismes de réparation diminue avec l'âge, contribuant ainsi à un vieillissement prématuré de la peau.20 Il a été démontré que le complexe salen-manganèse, évoqué plus haut, et l'ubiquinone sont efficaces pour protéger l’ADN des cellules cutanées contre les dommages oxydatifs liés à une exposition aux UV.21 Mieux encore, le complexe salen-manganèse s’est avéré capable de stimuler la réparation de l'ADN cellulaire au cœur des kératinocytes, suite à une exposition aux UV, soutenant ainsi la viabilité et la santé des cellules en présence de ROS. Production d'énergie : Dans une large mesure, le stress oxydatif causé par les ROS affecte le fonctionnement des mitochondries que l'on trouve dans toutes les cellules, y compris les kératinocytes de l’épiderme et les fibroblastes du derme. Les mitochondries associent la respiration cellulaire à la production d'énergie en formant de l'adénosine triphosphate (ATP) qui sera stockée sous forme d'ATP-créatine grâce aux enzymes appelés créatine kinase. L'énergie entreposée dans les liens ATP-créatine est libérée au moment de la consommation d'ATP afin de soutenir le métabolisme cellulaire. Cependant, au fur et à mesure que l'on vieillit, l'accumulation de dommages dus aux ROS affecte l'intégrité mitochondriale et réduit l'action de la créatine kinase. Ceci a des conséquences négatives sur l'activité métabolique de la cellule et finit par causer la sénescence cellulaire.22-25 Les mitochondries dysfonctionnelles et vieillissantes génèrent des ROS additionnelles et produisent de moins en moins d'ATP provoquant ultimement une crise énergétique qui, au niveau cutané, se traduit par un teint terne. L'ubiquinone, un composant naturel de la chaîne respiratoire de la mitochondrie, peut être utilisé pour lutter contre cet état de fait. Des études ont montrées que l’application topique d’ubiquinone sur une peau mature compense pour la perte de cet élément, généralement observée avec l’âge, et soutient ainsi la production d'énergie cellulaire. 26 La créatine peut aussi s’avérer utile. Cet énergisant naturel est essentiel pour régénérer le pool d'ATP. Appliquée localement à la surface de la peau, la créatine est absorbée par les kératinocytes et accroît l'activité de la créatine kinase (CK), ce qui améliore la fonction mitochondriale et freine la production d'ROS. 25 Les études menées sur la créatine ont montré que l'énergie cellulaire augmente en sa présence. Elle montre de plus des effets synergiques se traduisant par une plus grande vitalité du tissu cutané lorsqu'on l'associe à l'ubiquinone.26 L'ubiquinone étant connue pour son action stabilisatrice sur l'activité mitochondriale endogène, il fort probable que c’est à ce niveau que s’exerce la synergie de l’association créatine-ubiquinone. 6 Oxygénation : L'oxygénation cutanée décline également avec l'âge et l'exposition à la pollution urbaine. Au niveau de la peau, l'apport en oxygène se fait de deux façons différentes mais complémentaires, l’une interne et l'autre externe. À l'intérieur du corps, le flux sanguin transporte l'oxygène jusqu'aux cellules qu’il atteint par diffusion, après avoir été libéré par l'hémoglobine des globules rouges. Comme il n’y a aucun vaisseau sanguin dans l'épiderme, l’oxygène doit diffuser à partir des petits vaisseaux qui irriguent le derme, vers les couches supérieures. Malheureusement, avec l'âge, les capillaires dermiques deviennent plus fragiles et l'oxygène est acheminé moins efficacement des couches profondes aux couches supérieures de la peau.27 À partir de sources externes, l'oxygène est absorbé par le biais de la respiration cellulaire qui dépend du métabolisme cellulaire et de la qualité de l'air ambiant. L’âge et la vie en zone urbaine sont donc susceptibles de provoquer une hypo-oxygénation des cellules cutanées qui n'est pas sans conséquences sur le teint de la peau.28 Une réponse intégrale au vieillissement doit donc améliorer l'oxygénation de la peau. Une solution nous est offerte par le chlorure de manganèse éthylbisiminométhylguaiacol (EUK-134). Au cours de la neutralisation des ROS par l'actif salen-manganèse, tel que mentionné plus haut, une molécule d'eau est produite et de l'oxygène moléculaire est libéré in situ. Le squalane et l'ubiquinone apportent une aide supplémentaire en transportant l'oxygène vers les cellules pour ensuite supporter la production d'ATP. Théoriquement, l’association de ces composants devrait permettre d'obtenir une meilleure oxygénation de la peau, donc un teint éclatant. Système immunitaire : Directement exposée au monde extérieur, la peau a développé des fonctions immunitaires assurées principalement par les cellules de Langerhans que l’on retrouve au niveau de l'épiderme. Les cellules de Langerhans sont des cellules dendritiques qui, après avoir été produites par la moelle osseuse, migrent vers l'épiderme. Faisant office de sentinelles, les cellules de Langerhans alertent le système immunitaire lorsqu'elles décèlent la présence d'agents pathogènes ou autres substances étrangères. Comme bien d’autres fonctions, les fonctions immunitaires de la peau se détériorent avec l'âge et les expositions répétées au soleil ; les cellules de Langerhans se font de plus en plus rares dans l'épiderme, comportent de moins en moins de dendrites et leur capacité à piéger les antigènes est réduite, laissant la peau immunodéprimée.29 En conséquence, la peau est beaucoup plus exposée aux infections virales et au cancer. C'est pourquoi supporter un niveau d’immunosurveillance optimal semble être une stratégie valable pour garder une peau saine. Plusieurs ingrédients sont intéressants à cet effet. C’est le cas du rétinol, connu pour participer à la protection de la peau contre les invasions bactériennes. On a également récemment découvert que l'acide hyaluronique facilite la maturation des cellules de Langerhans et leur migration dans la peau.30 L'extrait d'EPS, pour sa part, protège l'intégrité des cellules de Langerhans soumises aux rayonnements UV ;11 en fait, on a souvent constaté une action immunostimulante non-spécifique chez les polysaccharides dérivés de végétaux, de champignons et de micro-organismes bactériens contenant du béta- 7 glucane. Tous ces composants sont susceptibles de préserver la fonction immunitaire de la peau. Pigmentation : Le vieillissement et le photo-vieillissement cutanés touchent également les mélanocytes. En réponse à divers stimuli - tels que UV, hormones, cytokines etc. - les mélanocytes synthétisent des pigments de mélanine photoprotecteurs qu’ils transfèrent vers les kératinocytes où ils s'accumulent, modifiant ainsi la coloration de la peau. Certains problèmes de pigmentation apparaissent malheureusement avec l’âge. Chez les peaux matures, celle-ci est souvent irrégulière, particulièrement au sein des zones plus exposées au soleil comme les mains et le visage. Cette hétérogénéité est due à la présence de zones hypopigmentées coexistant avec des zones hyperpigmentées connues sous le nom de lentigines ou taches de vieillesse. L'hypopigmentation est liée à la baisse du nombre de mélanocytes actifs, alors qu’une production et une accumulation anarchiques de mélanine sont associées à la formation de lentigines31, 32. L’analyse du matériel génétique des lentigines solaires, selon la technique du microarray, démontre la surexpression de gènes liés à l'inflammation, au métabolisme des acides gras et à la production de mélanine ; à l’opposé, elle met en évidence une sous-expression de gènes liés à l’enveloppe cornée.31, 32 En conséquence, il semble que la surproduction de pigment constatée au cours de la formation des lentigines soit associée à des problèmes de kératinisation sur fond d'inflammation chronique. L'incidence des lentigines augmente avec l'âge, touchant plus de 90 % des individus de plus de 50 ans présentant une peau claire. Dans une société vieillissante comme la nôtre, cela constitue une préoccupation cosmétique majeure.33 L'inhibition de la tyrosinase, une enzyme impliquée dans la formation de la mélanine par la peau, est un moyen sûr de lutter contre les problèmes de pigmentation. Parmi les inhibiteurs de la tyrosinase on trouve, entre autres, un extrait de Rumex occidentalis (une plante originaire des grandes prairies nordiques du Canada), le glycyrrhizate (un extrait de réglisse) et le rétinol. Les extraits de Rumex et de réglisse provoquent l'inhibition de la tyrosinase en liant et en déformant le site actif de l’enzyme, tandis que le rétinol inhibe plutôt la maturation et le transfert du pigment.34 Kératinisation : La kératinisation, autrement dit le processus par le biais duquel l'épiderme produit sa couche protectrice externe appelée Stratum Corneum (ou SC), subit également des modifications avec l'âge. Une kératinisation normale repose sur un équilibre fragile entre prolifération, différenciation et desquamation cellulaire.35 Le renouvellement cutané commence par la génération de nouveaux kératinocytes à partir de cellules souches situées dans le Stratum Basale (ou couche germinative), la couche la plus profonde de l'épiderme. À mesure que de nouvelles cellules sont produites, les kératinocytes migrent vers les couches supérieures où ils se différencient pour devenir des cornéocytes. La kératine, une protéine extrêmement fibreuse produite au cours du processus de différenciation, provoque le durcissement des parois cellulaires formant du même coup la couche cornée (SC). L'ultime différenciation des kératinocytes, qui survient à la surface de la peau, finit par provoquer la mort de la cellule. Le SC se débarrasse alors de ces vieux cornéocytes en recourant à la desquamation. L’ensemble de 8 ces processus est affecté au cours du vieillissement. On note alors une prolifération épidermique ralentie, associée à une différenciation très rapide et à une desquamation paresseuse du SC.36 Les kératinocytes séjournant plus longtemps dans la peau ont tendance à être plus chargés en kératine ; les cellules cutanées d'une personne âgée sont donc plus rigides et les peaux matures sont plus fragiles. On peut remédier aux problèmes de kératinisation en recourant à la créatine (pour le soutien énergétique) ainsi qu'à des substances telles que les extraits de myrrhe, de germe de blé, de prêle et de houblon qui, selon les données fournies par le fabricant, recèlent un potentiel régénérateur. Une formulation antivieillissement peut également avantageusement inclure la combinaison palmitoyl oligopeptide et palmitoyl tétrapeptide 7 ; ces deux lipopeptides, dérivés de fragments de protéines de la MEC, sont capables d'activer des gènes impliqués dans le renouvellement cellulaire.37 D'autres peptides ont eux aussi fait la preuve de leur pouvoir régénérant.38 Enfin, l’utilisation de rétinol est aussi recommandée afin de stimuler le renouvellement cellulaire au niveau de la couche germinative de l'épiderme tout en favorisant la différenciation des cellules lors de leur migration vers le SC.39 Pour contrebalancer le potentiel irritant du rétinol, il faudra cependant penser à inclure des actifs anti-irritation dans les formulations qui en contiennent. Ces interventions devraient permettre à l’épiderme vieillissant de retrouver simultanément un volume optimal et une plus grande souplesse. Le vieillissement cutané : la jonction derme-épiderme Cohésion cutanée : Le développement des techniques histologiques nous a révélé une des manifestations les plus frappantes du vieillissement cutané. Il s’agit de l'aplatissement de la jonction derme-épiderme (JDE) en association avec la perte de papilles dermiques. Ces papilles sont constituées de villosités qui facilitent les échanges nutritionnels et l'évacuation des sousproduits du métabolisme entre le derme et l'épiderme. Leur disparition, liée au vieillissement, contribue à ralentir le renouvellement des cellules épidermiques. La JDE est, de plus, une structure cruciale pour la cohésion cutanée car elle ancre l'épiderme au derme sous-jacent. Cette zone est constituée de divers types de fibrilles d'ancrage telles que la fibronectine, la laminine et le collagène de type IV. Le collagène IV est un constituant exclusif des membranes basales ; sa structure forme des réseaux supramoléculaires ayant des répercussions sur l'adhésion, la migration et la différenciation cellulaires.40 Le collagène IV est essentiel à la stabilité mécanique de la peau. Des études ont montré que la teneur en collagène IV est en constante diminution dès l’âge de 35 ans, ce qui affaiblit la structure cutanée et contribue à la formation des rides.41 C'est pourquoi une approche intégrale de l'antivieillissement se doit d’agir à ce niveau. La combinaison palmitoyl oligopeptide et palmitoyl tétrapeptide 7 est tout à fait indiquée à cet effet. Ces deux lipopeptides sont dérivés d'un précurseur du collagène que les cellules perçoivent comme le signe d'une dégradation excessive de la MEC.37 Un phénomène de rétroaction positive est alors enclenché au sein de la structure cutanée de manière à 9 promouvoir la synthèse du collagène IV et de la fibronectine au niveau de la JDE, favorisant ainsi une meilleure cohésion entre le derme et l'épiderme pour une peau plus ferme.42 Vieillissement cutané : le derme Ancrage cellulaire : La désorganisation progressive de la MEC au sein du derme est une autre caractéristique des peaux matures. Cette anarchie qui s’installe avec l’âge est génératrice de rides et provoque l'affaissement progressif des tissus. La MEC du derme est constituée de collagène, d'élastine, de protéoglycanes ainsi que de GAGs et cet ensemble assure l'intégrité structurelle de la peau.43 Dans le derme, les composants de la MEC sont produits par des fibroblastes et assemblés de manière à former un réseau tridimensionnel qui, en retour, sert de trame de soutien et d'ancrage aux cellules. Un ancrage adéquat des fibroblastes à la MEC favorise les fonctions cellulaires, incluant la migration, la prolifération et la différenciation. Il n'est donc pas surprenant de constater qu'une altération même minime du réseau tridimensionnel de la MEC du derme en altérant les propriétés biomécaniques de la peau, ait un impact direct sur le vieillissement cutané. On peut remédier à cet aspect du vieillissement cutané grâce au dipalmitoyl hydroxyproline, un acide aminé connu pour renforcer les interactions entre les fibroblastes et la MEC. Ces liens favorisent la réorganisation des fibres de collagène, ce qui accentue la densité de la matrice extracellulaire lui permettant de mieux assurer son rôle de soutien. La peau s’en trouve raffermie. Modifications des protéines : La MEC est riche en protéines dotées d'une longue durée de vie.44 À ce titre, ces protéines sont très vulnérables à diverses modifications post-traductionnelles qui tendent à s'accumuler avec le temps et les expositions aux UVs. De telles modifications finissent par affecter la structure et les fonctions biologiques des protéines visées. La glycation est bon exemple de ce type de modifications. Résultant de l'ajout non enzymatique de sucres simples à des protéines, la glycation génère des liaisons réticulaires anormales entre protéines adjacentes modifiées. Le processus est accéléré en présence de taux de glucose élevés et de ROS. Chez le sujet vieillissant, les liaisons réticulaires qui affectent les fibres de collagène et d'élastine glycosylées contribuent à rendre la peau moins souple et fragile, et gênent le renouvellement cutané.45, 46 La glycation étant liée à la production de ROS,44 les antioxydants ont leur utilité lorsqu’il s’agit de limiter la formation de liaisons réticulaires anormales entre protéines adjacentes. Plus particulièrement, l'hespéritine (un flavonoïde issu des agrumes) est reconnue pour inhiber in vivo la glycation de l'hémoglobine et du collagène47. Inhiber la glycation devrait permettre de préserver l'élasticité et la souplesse de la peau. Renouvellement et intégrité de la matrice extracellulaire (ou MEC) : Comme nous l'évoquions plus haut, la préservation de la MEC repose sur un fragile équilibre entre la production et la dégradation des éléments qui la composent. Ces deux mécanismes sont altérés par le vieillissement, phénomène lui même amplifié par l'exposition aux UVs, à la fumée de cigarette 10 et à la pollution urbaine. Le derme des peaux matures contient moins de fibroblastes, ceux-ci étant par ailleurs moins aptes à produire du collagène et des fibres d'élastine.48, 49 De plus, avec l'âge, l'activation de protéases contribue à augmenter le déficit en collagène et en élastine. Les métalloprotéinases de la matrice (MMPs) s’attaquent ainsi au collagène, l'élastase des neutrophiles à l'élastine et l’hyaluronidase aux GAGs.50, 51 La fragmentation de la MEC du derme a des conséquences non négligeables sur la physiologie cutanée. Les fibroblastes ne peuvent se fixer adéquatement au collagène fragmenté et, par là même, ne bénéficient pas du niveau de tension mécanique nécessaire au maintien de leur capacité de synthèse de fibres matricielles. De surcroît, ces fibroblastes relâchés produisent des taux élevés d'enzymes MMPs, alimentant ainsi une boucle de rétroaction négative contribuant à accélérer la perte de collagène. En outre, la réduction de la tension mécanique est associée à une production accrue de ROS par les fibroblastes, ce qui accélère le processus de vieillissement et réduit l'expression des enzymes antioxydantes de la peau.48 On peut donc aider au renouvellement de la MEC de deux façons : en stimulant la production de fibres - autrement dit le collagène, l'élastine et les GAGs - et en favorisant l'inhibition des enzymes protéolytique, ce qui empêchera leur dégradation. La première tâche peut être accomplie en associant les actions du dipalmitoyl hydroxyproline, et du combo palmitoyl oligopeptide et palmitoyl tétrapeptide 7 - qui imitent des signaux endogènes -, ainsi que celle des GAGs d’origines marines qui modulent les interactions cellulematrice, favorisant ainsi la production de fibres matricielles.52 On peut atteindre le deuxième objectif en ayant recours au même extrait de GAGs d'origine marine, qui a également fait la preuve d'une action anti-MMP préservant les fibres de collagène.53 Le mélange palmitoyl oligopeptide et palmitoyl tétrapeptide 7, le rétinol et l'ubiquinone ont eux aussi une action antiMMP soutenant le collagène. Le dipalmitoyl hydroxyproline et l'hespéritine issue d'extraits d'agrumes ont, pour leur part, une action anti-élastase qui préserve les fibres d'élastine. Les GAGs endogènes que l'on trouve dans la MEC peuvent être protégés à l'aide du glycyrrhizate, substance connue pour son action anti-hyaluronidase. Inflammation : L'activité protéolytique, en elle même, ainsi que les fragments d'ECM générés sont des déclencheurs d’inflammation. L’action pro-inflammatoire des MMPs et de l'élastase découle de leur activité protéolytique. En créant des brèches dans le tissu matriciel, ces enzymes contribuent toutes deux à faciliter la migration des cellules inflammatoires vers le tissu cutané. Quant aux fragments générés lors de la dégradation du collagène et de l'élastine, ils agissent comme des signaux favorisant la mobilisation de cellules inflammatoires lesquelles, une fois activées, déclenchent la libération d'enzymes protéolytiques supplémentaires.51, 54 De ce point de vue, on peut considérer le vieillissement cutané comme un état inflammatoire chronique. Tel que mentionné plus haut, protéger la peau de l’inflammation devrait être partie intégrante de tout traitement antivieillissement. De nombreux mécanismes peuvent y pourvoir. Le contrôle de l'action des MMPs sur la MEC, par le biais de l'extrait de GAGs d'origine marine décrit précédemment, permet de limiter la mobilisation de cellules inflammatoires.55 Pour 11 ralentir la production de PGE2, un lipide pro-inflammatoire majeur que l'on trouve dans la peau, on peut recourir à d'autres substance parmi lesquelles : le bisabolol, les huiles végétales comme les triglycérides d’acides caprylique, caprique et succinique, l’huile de graine de sésame et l’huile de germe de blé, de même que l'acétate de tocophéryle et/ou le glycyrrhizate. Enfin, en ajoutant également à la formulation des antioxydants tels que l'hespéritine, le dipalmitoyl hydroxyproline, les caroténoïdes, l'ubiquinone et le complexe salen-manganèse, on contrôle l'inflammation cutanée en limitant la production d'ROS. Fait intéressant, il semble que la combinaison caroténoïdes et ubiquinone puissent agir en synergie pour protéger la peau simultanément contre l’inflammation et le vieillissement prématuré du à l'exposition au soleil.56 De plus en plus, on admet que le fait de mettre un terme aux processus de microinflammations chroniques constitue un excellent moyens de ralentir le vieillissement cutané.57 Microcirculation : La libération accrue de médiateurs de l’inflammation, l’augmentation de l’activité protéolytique et l’accumulation des ROS finissent par avoir des répercussions sur la microcirculation cutanée au cours du vieillissement. L’association de ces trois facteurs contribue à affaiblir la structure des microcapillaires du derme, provoquant une vasodilatation et une perméabilité accrue des vaisseaux. En conséquence, les fluides plasmatiques ont tendance à s'infiltrer dans le derme, provoquant des œdèmes et contribuant à la formation de cernes sous les yeux. La vasodilatation est également associée à la rosacée, un problème cosmétique qui s'aggrave avec l'âge.58 Une approche antivieillissement globale se doit donc de protéger l'intégrité des microvaisseaux de la peau. Ceci peut être accompli, en partie du moins, par l’utilisation d’antioxydants. À titre d’exemple, certains antioxydants (des flavonoïdes) retrouvés dans les extraits d'agrumes produisent un effet vasorégulateur apprécié pour l'aide qu'il apporte dans la lutte contre les yeux gonflés. Cette action peut être renforcée par l'emploi d'un extrait de réglisse qui inhibe la libération de l'histamine et des PGE2, toutes deux étant d'importants facteurs de vasodilatation. La protection du lit capillaire peut être également soutenue en réduisant la détérioration protéolytique de la MEC autour des vaisseaux sanguins. Ce dernier bienfait a été associé à un extrait de GAGs d'origine marine dont l’action anti-MMP s’accompagne d’une inhibition de la perméabilité vasculaire59 et dont l'action contre les cernes, la télangiectasie, la rosacée et le psoriasis a été cliniquement prouvée.60 Formulation des substances actives On réalise bien que, lorsqu'il s'agit d'associer une telle variété de substances, il convient de prendre en compte plusieurs facteurs. Ainsi, pour chaque dénomination INCI il existe une variété de produits commerciaux et il faut bien comprendre qu’ils ne sont pas tous égaux en termes d’efficacité et de malléabilité. La qualité des substances actives est cruciale et leur sélection, au-delà du potentiel de séduction marketing, doit s’appuyer, mais pas uniquement, sur leurs effets présumés et sur la littérature décrivant les évidences récoltées in vitro et in vivo. Une sélection judicieuse doit de plus tenir compte de la pureté des substances, de leur provenance (quel est le procédé de fabrication ?), de même que de leurs propriétés physicochimiques, et de leurs compatibilités, limitations et performances sous différents systèmes. 12 Cependant, dans le cadre d’une approche intégrale, choisir les bons actifs ne suffit pas ; la complexité de la formulation exige en plus de recourir à des excipients de la plus haute qualité. Les propriétés rhéologiques du système et ses interactions possibles avec les molécules actives sélectionnées doivent faire l'objet d'une attention toute particulière. Au-delà de la qualité des principes actifs et des excipients, le formulateur doit également accorder un soin particulier à cet autre élément clef qu'est la conception du processus de fabrication. Sans dévoiler de secret de fabrication, il est évident que la mise au point du sérum décrit dans le présent article a fait l'objet d'une approche minutieuse accordant beaucoup d’importance au choix et à la configuration des équipements, paramètres et valeurs utilisés. À retenir à titre de conclusion sur l’aspect technique— plus le produit est complexe, moins il supporte les erreurs et les imperfections. Tests d'efficacité Cette approche intégrale de l'antivieillissement a été concrétisée et validée en formulant l’ensemble des ingrédients mentionnés plus haut dans un même sérum (Cf. Tableau II Ingrédients du Concentré Intégral Correctif) qui fut soumis à des études cliniques menées sous la supervision de dermatologues et d'experts indépendants, tous hautement qualifiés. Il est à noter que les études décrites ici ne sont que préliminaires et qu'elles n'ont été conçues qu'en vue d'obtenir une première impression quant au potentiel d'une telle approche. Les effets bénéfiques observés témoignent de la pertinence du concept et justifient une étude clinique plus approfondie assortie de contrôles rigoureux. Première étude : Une étude préliminaire a été conduite par un laboratoire indépendant. Au cours de cet essai visant à évaluer les qualités anti-âge du produit, 20 femmes dont l’âge moyen était de 45 ans (35-62 ans) ont appliqué 1 à 2 g de sérum 2 fois par jour pendant 12 semaines sur toute l’étendue du visage, le contour des yeux et le cou. L’efficacité antiride a été mesurée selon la technique des empreintes en silicone et selon l’analyse de photos digitalisées (profilométrie), tandis que l’hydratation de la peau était suivie selon la technique de cornéométrie, aux jours 0, 7, 28 et 56. Les résultats ont clairement démontré que, très rapidement, le sérum améliore l’apparence des rides et ridules, de même que le teint, la texture, l’uniformité et l’apparence générale de la peau (Cf. Figure 1). Les résultats obtenus en cornéométrie ont permis de peaufiner la formulation finale du produit de manière à soutenir l’hydratation cutanée. 13 Texture Teint Rides et ridules Pores Figure 1. Effets du sérum sur certains paramètres cutanés Deuxième étude : Le produit a par la suite été testé sur des peaux asiatiques, partant du principe que ce type de peau étant particulièrement sensible61, un résultat positif serait garant à la fois de l’innocuité aussi bien que de l’efficacité du produit pour tous types de peau. Une étude pilote a donc été conduite en coopération avec un institut de beauté renommé, à Tokyo. Pour cette étude 25 femmes et hommes, âgés de 26 à 62 ans, ont appliqué 1 à 2 g de sérum 2 fois par jour pour une durée variant de 1 à 4.6 mois sur toute l’étendue du visage, le contour des yeux et le cou. L’effet du produit sur la peau a été documenté par la prise de photos, par des observations faites par un dermatologue, de même que par une auto-évaluation, au jour 0, puis à 1, 2, 3 et 4.6 mois. Sur photos, on note une réduction des rides, de même qu’un teint plus radieux et plus uniforme. La microcirculation cutanée est également stimulée, ce qui se traduit par l’amélioration de l’apparence des poches sous les yeux. De plus, les peaux présentant des signes d’irritation, d’acné ou de rosacée au départ se trouvent améliorées par le traitement (Cf. Figure 2). 14 Zone où la microcirculation et l'élimination des toxines sont déficientes Zone avec inflammation Zone avec télangiectasie Amélioration de la microcirculation et de l’élimination des toxines Réduction de l’inflammation Réduction de la télangiectasie Amélioration du teint Figure 2. Effets du sérum sur l'irritation cutanée Troisième étude : Quatre études de cas complémentaires on été réalisées en collaboration avec un membre éminent de la "Taiwanese Association of Dermatologists" [Association des dermatologues taïwanais]. Pour ces études de cas, 3 femmes âgées de 41, 43 et 72 ans et un homme âgé de 77 ans ont été recrutés. Les participants ont appliqué 1 à 2 g de sérum 2 fois par jour, sur toute l’étendue du visage, le contour des yeux et le cou, pour une durée variant de 2 à 3 mois. L’effet du produit sur la peau a été documenté par la prise de photos et des observations faites par un dermatologue. Les résultats obtenus corroborent ceux de l’étude japonaise. On note une amélioration de la microcirculation avec réduction des poches et des cernes sous les yeux (Cf. Figure 3). Le teint est plus égal et revivifié. La peau apparaît plus ferme. La production de sébum est normalisée. Jour 0 Jour 21 Jour 70 15 Figure 3. Effets du sérum sur les poches et les cernes sous les yeux Quatrième étude : La dernière étude fut un test consommateur réalisé par un laboratoire indépendant, spécialiste de l'évaluation des produits cosmétiques, à Paris (France). Pour ce test consommateur, 114 répondants ont été recrutés. Il s’agissait de femmes dont l’âge variait de 45 à 65 ans. Les participantes ont appliqué 1 à 2 g de sérum 2 fois par jour, sur toute l’étendue du visage, le contour des yeux et le cou, pour une durée de 4 semaines. L’analyse des réponses au questionnaire a permis de mettre en évidence plusieurs qualités liées à un effet anti-âge. Jusqu’à 95% des utilisatrices rapportent un effet hydratant, 90% jugent le produit confortable, 84% affirment qu’il rend la peau plus souple et procure une sensation apaisante, 82% décrivent un effet affermissant, 78% notent une uniformisation du teint et, enfin, près de 68% voient une diminution des rides et ridules. Par comparaison avec l’ensemble des résultats obtenus par ce laboratoire d’évaluation dans le passé pour des produits de même catégorie, le sérum se démarque significativement par son effet hydratant (p ≤ 0,0001), le confort qu’il procure à la peau (p = 0,007) et ses propriétés antirides (p = 0,007). Tests d'innocuité Compte tenu du grand nombre de substances actives utilisées dans le cadre de cette formulation, il était crucial d'éprouver l'innocuité du produit. Profil toxicologique : Le profil de toxicité du sérum a d’abord été établi en se basant sur une revue exhaustive du profil toxicologique de chacun des ingrédients qui le compose, de leurs propriétés physico-chimiques et microbiologiques, tout en tenant compte de la formulation finale, de sa stabilité et de tout rapport éventuel d’effets indésirables liés à l’utilisation du produit. L’examen du profil de toxicité du sérum a permis de conclure que le produit ne présente aucun risque pour la santé, lorsqu'utilisé conformément aux recommandations du manufacturier. 62 Irritection® oculaire : Ce test d'irritation (Ocular Irritection Method) se veut une alternative in vitro aux tests d’irritation oculaire jadis réalisés sur des animaux. Au cours de ce test normalisé, le produit à l’étude est appliqué sur une membrane semi-perméable. Après avoir traversé la biomembrane, l’échantillon entre en contact avec une solution constituée de protéines, de glycoprotéines, de lipides et de petites molécules formant un complexe matriciel macromoléculaire. Tout comme la cornée d’un œil, ce gel protéinique clair devient vitreux (turbide) lorsqu’il entre en contact avec une substance irritante. En comparant les résultats obtenus en densité optique à ceux générés par des produits chimiques irritants connus et standardisés, il devient alors possible de calculer le potentiel d’irritation oculaire de la substance testée. Selon les résultats de cette étude, le potentiel d’irritation oculaire du sérum peut être qualifié de minimal. Ce produit devrait donc être bien toléré en application cutanée incluant celles faites au niveau du contour de l'œil (résultats non illustrés). 16 Test de toxicité aigüe sur 48 heures : Le potentiel d'irritation du produit a été évalué en clinique, sur 30 volontaires sains. Dans le cadre de ce type d’étude, la substance testée est généreusement appliquée sur la peau et maintenue en contact étroit avec celle-ci, pour 48 heures, à l’aide d’un patch semi-occlusif. Les résultats obtenus dans ces conditions expérimentales indiquent que le sérum peut être considéré comme étant peu irritant et est bien toléré par la peau (résultats non illustrés). Test d’hypoallergénicité HRIPT : le « Human Repeated Insult Patch Test » (ou test HRIPT) a également été pratiqué afin de documenter le pouvoir irritant et allergène du produit lorsqu’appliqué répétitivement au niveau cutané. Pour ce test, 50 volontaires adultes sains ont été recrutés. Le produit non dilué a été appliqué de façon répétée sur la peau et maintenu en place sous patch occlusif, au cours d'une période d'induction de 3 semaines, suivie d'une période de repos de 2 semaines, avant d’être réappliqué à nouveau afin de mesurer une réaction allergique potentielle. Sous les conditions propres à ce test, le produit n’a montré aucun potentiel d’irritation ou d’allergénicité (résultats non illustrés). Test d'épreuves microbiologiques (ou "Challenge test") : Un challenge-test consiste à évaluer l'efficacité du système de conservation d’un produit, en le contaminant de manière artificielle, à l'aide de souches calibrées de micro-organismes représentatifs de ceux susceptibles de contaminer le produit en conditions réelles. L'interprétation des résultats est basée sur des protocoles officiels. Les résultats obtenus au challenge-test montrent que le sérum est conforme aux exigences et aux directives du "Personal Care Products Council" ["Fédération des industries cosmétiques américaine", équivalent du COLIPA en Europe et de la FEBEA en France] concernant l'efficacité des agents de protection antimicrobienne (résultats non illustrés). Conclusion Puisqu’il est maintenant admis que les mécanismes moléculaires et physiologiques responsables du vieillissement cutané sont multiples et complexes, il semble logique et souhaitable d’y remédier simultanément afin d’obtenir une réponse maximale. Il s’agit là d’une solution d’avenir. Cependant, l’élaboration d’une formulation regroupant de nombreuses substances actives en un seul et unique produit fini qui soit à la fois efficace, stable et attirant pour le consommateur demeure un véritable défi. L'approche intégrale décrite dans le présent document constitue une validation du concept et, comme nous le faisions remarquer plus haut, justifie amplement une étude clinique plus approfondie, assortie de contrôles rigoureux. On a pu constater que le sérum testé associe avec succès de nombreux actifs cosmétiques puissant et bien connus, permettant de contrecarrer les principaux mécanismes du vieillissement cutané. Le produit a démontré des propriétés antiirritation et anti-œdème absolument étonnantes. Cette approche intégrale a fait très bonne impression sur un panel de consommateurs qui ont insisté sur son effet hydratant, sur les sensations agréables qu'elle procure à la peau et sur ses propriétés antirides. Il est à souligner que, bien qu'élaboré à partir de substances actives nombreuses et variées, cette approche cosméceutique intégrale, s’est avérée sans danger ; il est cependant recommandé d'y associer 17 un produit avec IPS (Indice de Protection Solaire) en cas d'exposition au soleil. Globalement, les résultats obtenus avec ce sérum valident le concept en vertu duquel il est possible de remédier efficacement au vieillissement cutané grâce à une approche intégrale. Fiche "labo pratique" : l'association de substances actives • La qualité des substances actives et des excipients est un facteur crucial. • Les propriétés rhéologiques et les interactions entre substances doivent faire l'objet d'une attention particulière. • Le processus de fabrication est, à lui seul, un élément clef ; il est nécessaire de disposer de l'équipement, des paramètres et des valeurs adéquats. • Plus le produit est complexe, moins il supporte les erreurs et les imperfections. 18 Tableau II. Ingrédients du Concentré Intégral Correctif (nomenclature INCI) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • AQUA (WATER) SQUALANE GLYCERIN CAPRYLIC/CAPRIC TRIGLYCERIDE DIMETHICONE CYCLOMETHICONE PHENYL TRIMETHICONE POLYSILICONE-11 GLYCOSAMINOGLYCANS PEG-8/ SMDI COPOLYMER PALMITOYL OLIGOPEPTIDE (AND) PALMITOYL TETRAPEPTIDE 7 IMPERATA CYLINDRICA (LUFFA) ROOT EXTRACT/ EXTRAIT DE RACINE PEG-6 ISOSTEARATE HESPERETIN LAURATE HYDROGENATED POLYISOBUTENE ANEMARRHENA ASPHODELOIDES (ROOT EXTRACT/ EXTRAIT DE RACINE) EQUISETUM ARVENSE (HORSETAIL/PRÊLE) EXTRACT/EXTRAIT RUMEX OCCIDENTALIS EXTRACT HYALURONIC ACID SESAMUM INDICUM (SESAME/SÉSAME) SEED OIL/ HUILE DE GRAINE ETHYLBISIMINOMETHYLGUAIACOL MANGANESE CHLORIDE TRITICUM VULGARE (WHEAT/BLÉ) GERM OIL/HUILE DE GERME TOCOPHERYL ACETATE ALTEROMONAS FERMENT EXTRACT CAPRYLIC/CAPRIC/SUCCINIC TRIGLYCERIDE DIPALMITOYL HYDROXYPROLINE COMMIPHORA MYRRHA (MYRRH/MYRRHE) EXTRACT/EXTRAIT RETINOL TRITICUM VULGARE (WHEAT/BLÉ) GERM EXTRACT/EXTRAIT DE GERME HUMULUS LUPULUS (HOPS/ HOUBLON) EXTRACT/EXTRAIT BISABOLOL CREATINE ALUMINUM BENZOATE DIPOTASSIUM GLYCYRRHIZATE DISODIUM DISTYRYLBIPHENYL DISULFONATE ALUMINUM CHLORIDE, SODIUM CARBOMER HDI/TRIMETHYLOL HEXYLLACTONE CROSSPOLYMER AMMONIUM ACRYLOYLDIMETHYLTAURATE/VP COPOLYMER PARFUM (FRAGRANCE) CARBOMER PROPYLENE GLYCOL POLYSORBATE 20 BUTYLENE GLYCOL PEG-8 POLYSORBATE 40 SODIUM METABISULFITE 1,2-HEXANEDIOL CAPRYLYL GLYCOL DISODIUM EDTA CI 77019 (MICA) 19 Références 1. Stanulla M and Schrappe M, Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 46(1) 52-63 (2009) 2. PM Elias, Stratum corneum defensive functions: an integrated view, J Invest Dermatol 125(2) 183-200 (2005) 3. S Sakai, R Yasuda, T Sayo, O Ishikawa and S Inoue, Hyaluronan exists in the normal stratum corneum, J Invest Dermatol 114(6) 1184-7 (2000) 4. LJ Meyer and R Stern, Age-dependent changes of hyaluronan in human skin, J Invest Dermatol 102(3) 3859 (1994) 5. JW Fluhr, R Darlenski, and C Surber, Glycerol and the skin: holistic approach to its origin and functions, Br J Dermatol 159(1) 23-34 (2008) 6. JE Silbert, Proteoglycans and glycosaminoglycans. In: Goldsmith LA, ed. Biochemistry and Physiology of the Skin. New York, NY: Oxford University 448-461 (1983) 7. A De Simone, L Vitagliano, R Berisio, Role of hydration in collagen triple helix stabilization, Biochem Biophys Res Commun, 372(1) 121-5 (2008) 8. VR Leite e Silva, MA Schulman, C Ferelli, JM Gimenis, GW Ruas, AR Baby, MV Velasco, ME Taqueda, TM Kaneko, Hydrating effects of moisturizer active compounds incorporated into hydrogels: in vivo assessment and comparison between device, J Cosmet Dermatol 8(1):32-9 (2009) 9. VR Leite e Silva, MA Schulman, C Ferelli, JM Gimenis, GW Ruas, AR Baby, MV Velasco, ME Taqueda, TM Kaneko, Hydrating effects of moisturizer active compounds incorporated into hydrogels: in vivo assessment and comparison between devices, J Cosmet Dermatol, 8(1) 32-9 (2009) 10. CR Thornfeldt, Chronic inflammation is etiology of extrinsic aging, J Cosmet Dermatol 7(1) 78-82 (2008) 11. A Thibodeau, Protecting the Skin from Environmental Stresses with an Exopolysaccharide Formulation, Cosmetics & Toiletries,120(12) 81-89 (2005) 12. J Graf, Herbal anti-inflammatory agents for skin S Briganti, M Picardo, Antioxidant activity, lipid peroxidation and skin diseases. What's new, J Eur Acad Dermatol Venereol, 17(6) 663-9 (2003) 13. S. Briganti, M Picardo, Antioxydant activity, lipid peroxidation and skin diseases. What’s new. J Eur Acad Dermatol Venereol, 17(6) 663-9 (2003) 14. YH Wei, YS Ma, HC Lee, CF Lee and CY Lu, Mitochondrial theory of aging matures—Roles of mtDNA mutation and oxidative stress in human aging, Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 64(5) 259-70 (2001) 15. L Declercq, I Sente, L Hellemans, H Corstjens and D Maes, Use of the synthetic superoxide dismutase/catalase mimetic EUK-134 to compensate for seasonal antioxidant deficiency by reducing preexisting lipid peroxides at the human skin surface, Int J Cosmet Sci 26(5) 255-63 (2004) 16. A Thibodeau, The Crucial Role of Metalloproteinase Inhibitors and Regenerating Antioxidants in the AgeRelated Alterations of the Skin, SOFW Journal, 131(4) 10-20 (2005) 17. SR Doctrow, K Huffman, CB Marcus, G Tocco, E Malfroy, CA Adinolfi, H Kruk, K Baker, N Lazarowych, J Mascarenhas, B Malfroy, Salen-manganese complexes as catalytic scavengers of hydrogen peroxide and cytoprotective agents: structure-activity relationship studies, J Med Chem, 45(20) 4549-58 (2002). 18. J Cadet , T Douki, JP ouget, Ravanat JL (2005) UVB and UVA induced formation of photoproducts within cellular DNA. In E Sage, R Drouin, M Rouabhia, eds, From DNA Photolesions to Mutations, Skin Cancer and Cell Death. RSC Publishing, London, pp 1–14 19. DA Goukassian and BA Gilchrest, The interdependence of skin aging, skin cancer and DNA repair capacity: A novel perspective with therapeutic implications, Rejuvenation Res 7(3) 175-85 (2004) 20. F Altieri, C Grillo, M Maceroni and S Chichiarelli, DNA damage and repair: From molecular mechanisms to health implications, Antioxid Redox Signal 10(5) 891-937 (2008) 21. D Decraene, K Smaers, D Gan, T Mammone, M Matsui, D Maes, L Declercq , M Garm A synthetic superoxide dismutase/catalase mimetic (EUK-134) inhibits membrane-damage-induced activation of mitogen-activated protein kinase pathways and reduces p53 accumulation in ultraviolet B-exposed primary human kératinocytes, J Invest Dermato,l 122(2) 484-91 (2004). 22. H Corstjens, L Declercq, L Hellemans, I Sente and D Maes, Prevention of oxidative damage that contributes to the loss of bioenergetic capacity in ageing skin, Exp Gerontol 42(9) 924-9 (2007) 20 23. M Greco, G Villani, F Mazzucchelli, N Bresolin, S Papa and G Attardi, Marked aging-related decline in efficiency of oxidative phosphorylation in human skin fibroblasts, FASEB J 17(12) 1706-8 (2003) 24. A Navarroa and A Boveris, The mitochondrial energy transduction system and the aging process, Am J Physiol Cell Physiol 292(2) C670-86 (2007) 25. H Lenz et al, The creatine kinase system in human skin: Protective effects of creatine against oxidative and UV damage in vitro and in vivo, J Invest Dermatol 124(2) 443-52 (2005) 26. T Blatt et al, Stimulation of skin's energy metabolism provides multiple benefits for mature human skin, Biofactors 25(1-4) 179-85 (2005) 27. E Chang, J Yang, U Nagavarapu, and GS Herron, Aging and Survival of Cutaneous Microvasculature, J Invest Dermatol, 118(5) 752-8 (2002).E Berardesca, H Maibach, Transcutaneous CO2 and O2 diffusion, Skin Pharmacol, 6(1) 3-9 (1993) 28. E Berardesca, H Maibach, Transcutaneous CO2 and O2 diffusion, Skin Pharmacol, 6(1) 3-9 (1993) 29. HC Wulf, J Sandby-Møller, T Kobayasi and R Gniadecki, Skin aging and natural photoprotection, Micron 35(3) 185-91 (2004) 30. ME Mummert, Immunologic roles of hyaluronan, Immunol Res 31(3)189-206 (2005) 31. H Aoki, O Moro, H Tagamia and J Kishimoto, Gene expression profiling analysis of solar lentigo in relation to immunohistochemical characteristics, Br J Dermatol 156(6) 1214-23 (2007) 32. E Goyarts, N Muizzuddin, D Maes and PU Giacomoni, Morphological changes associated with aging: Age spots and the microinflammatory model of skin aging, Ann N Y Acad Sci 1119 32-9 (2007) 33. M Brenner, VJ Hearing, Modifying skin pigmentation - approaches through intrinsic biochemistry and exogenous agents, Drug Discov Today Dis Mech.;5(2) e189-e199 (2008) 34. JP Ortonne, Retinoid therapy of pigmentary disorders, Dermatol Ther 19(5) 280-8 (2006) 35. E Houben, K De Paepe and V Rogiers, A keratinocyte's course of life, Skin Pharmacol Physiol 20(3) 122-32 (2007) 36. H Tagami, Functional characteristics of the stratum corneum in photoaged skin in comparison with those found in intrinsic aging, Arch Dermatol Res 300 Suppl 1:S1-6 (2008) 37. C Mas-Chamberlin, P Mondon, O Peschard, K Lintner, Matrikine technology and barrier repair: the Ultimate in anti-age skin care?, Cosmetic Science Technology, (2004) 38. L Zhang, TJ Falla, Cosmeceuticals and peptides, Clin Dermatol, 27(5) 485-94 (2009) 39. G Bellemère, GN Stamatas, V Bruère, C Bertin, N Issachar, T Oddos, Antiaging action of retinol: from molecular to clinical, Skin Pharmacol Physiol, 22(4) 200-9 (2009) 40. J Khoshnoodi, V Pedchenko and BG Hudson, Mammalian collagen IV, Microsc Res Tech 71(5) 357-70 (2008) 41. F Vázquez, S Palacios, N Alemañ and F Guerrero, Changes of the basement membrane and type IV collagen in human skin during aging, Maturitas 25(3) 209-15 (1996) 42. KA Bush, BR Downing, SE Walsh, GD Pins, Conjugation of extracellular matrix proteins to basal lamina analogs enhances keratinocyte attachment, J Biomed Mater Res A, 80(2) 444-52 (2007) 43. H Järveläinen, A Sainio, M Koulu, TN Wight, R Penttinen, Extracellular matrix molecules: potential targets in pharmacotherapy, Pharmacol Rev, 61(2) 198-223 (2009) 44. D Schmid, R Muggli, F Zülli, Collagen glycation and skin aging. Cosmetics & Toiletries 117 118-24 (2002) 45. AJ Bailey, Molecular mechanisms of ageing in connective tissues, Mech Ageing Dev 122(7) 735-55 (2001) 46. NC Avery and AJ Bailey, The effects of the Maillard reaction on the physical properties and cell interactions of collagen, Pathol Biol (Paris) 54(7) 387-95 (2006) 47. B Manuel Y Keenoy, J Vertommen, I De Leeuw, The effect of flavonoid treatment on the glycation and antioxidant status in Type 1 diabetic patients, Diabetes Nutr Metab,12(4) 256-63 (1999) T 48. J Varani et al, Decreased collagen production in chronologically aged skin: Roles of age-dependent alteration in fibroblast function and defective mechanical stimulation, Am J Pathol 168(6) 1861-8 (2006) 49. GC Sephel and JM Davidson, Elastin production in human skin fibroblast cultures and its decline with age, J Invest Dermatol 86(3) 279-85 (1986) 50. GJ Fisher, J Varani and JJ Voorhees, Looking older: Fibroblast collapse and therapeutic implications, Arch Dermatol 144(5) 666-72 (2008) 51. F Antonicelli, G Bellon, L Debelle and W Hornebeck, Elastin-elastases and inflamm-aging, Curr Top Dev Biol 79 99-155 (2007) 21 52. Schaefer, M Roux, HW Stuhlsatz, R Herken, B Coulomb, T Krieg, H Smola, Glycosaminoglycans modulate cell-matrix interactions of human fibroblasts and endothelial cells in vitro, J Cell Sci, 109( Pt 2) 47988.(1996) 53. A Thibodeau, Metalloproteinase Inhibitors, Cosmetics & Toiletries 115(11) 75-82 (2000) 54. TL Adair-Kirk and RM Senior, Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation, Int J Biochem Cell Biol 40(6-7) 1101-10 (2008) 55. E Dupont et al, Modulation of the contact hypersensitivity response by AE-941 (Neovastat), a novel antiangiogenic agent, J Cutan Med Surg 7(3) 208-16 (2003) 56. B Fuller, D Smith, A Howerton and D Kern, Anti-inflammatory effects of CoQ10 and colorless carotenoids, J Cosmet Dermatol 5(1) 30-8 (2006) 57. CR Thornfeldt, Chronic inflammation is etiology of extrinsic aging, J Cosmet Dermatol, 7(1) 78-82 (2008) 58. GH Crawford, MT Pelle and WD James, Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification, J Am Acad Dermatol 51(3) 327-41 (2004) 59. R Béliveau et al, The antiangiogenic agent neovastat (AE-941) inhibits vascular endothelial growth factormediated biological effects, Clin Cancer Res 8(4) 1242-50 (2002) 60. E Dupont et al, Antiangiogenic properties of a novel shark cartilage extract: Potential role in the treatment of psoriasis, J Cutan Med Surg 2(3) 146-52 (1998) 61. AV Rawlings, Ethnic skin types: Are there differences in skin structure and function? Int J Cosmet Sci 28(2) 79-93 (2006) 62. The Cosmetic Ingredient Review Web site, available at www.cir-safety.org (accessed Jan 25, 2010) 22