Les Anti-TNF alpha dans la prise en charge de la Rectocolite Ulcéro

Les Anti-TNF alpha dans la prise en charge de la Rectocolite
Ulcéro-Hémorragique
Pr Bruno Bonaz
Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie
CHU Grenoble, France
E-mail: [email protected]
XXVI èmes Journées Nationales d’Hépato-Gastroentérologie et d’Endoscopie Digestive
(SAHGEED), Alger 12-14 décembre 2014
Différents types d’anti-TNF alpha dans la RCUH
Infliximab
Adalimumab
Golimumab
Anticorps
Monoclonal
= Souris
= humain
AMM IFX : Janvier 2007
AMM ADA : Avril 2012
AMM Golimumab : Septembre 2013
Buts des thérapies biologiques dans la RCHU
• Induction de la rémission
• Maintien de la rémission sans corticoïdes
• Cicatrisation des lésions (rémission profonde : clinique +
endoscopique)
• Amélioration de la qualité de vie des patients
• Minimalisation des complications et de la chirurgie
• Minimalisation des effets 2aires du traitement
• Prévention de la mortalité due à la maladie
• Modification de l’histoire naturelle
Traditional Step up Therapy in UC
Surgery
Inpatient
CyS or IFX
IV steroids
Outpatient
IFX/ADA
AZA/6MP
Oral steroids
Aminosalicylates
CyS – Cyclosporin A; IV – Intravenous
AZA – Azathiopurine; 6-MP – 6-Mercaptopurine
Adapted from Rogler G. Dig Dis 2009;27:542-549
Algorithme thérapeutique de la RCH modérée-sévère
RCH modérée-sévère
Corticoïdes
Corticoïdes-D
10-12S
Réponse et décroissance
maintien des 5-ASA
ou + IS (facteurs risque)
Corticoïdes-R
1-2S
facteurs risque
AZA
(10-12S)
Echec
Ciclo + AZA
Ou antiTNF±IS
Signs and Symptoms: Mayo Score (CAI)
Total Mayo score ranges from 0-12 points:
• Stool frequency
– 0 (normal) to 3 (5 or more over normal)
• Rectal bleeding
– 0 (no blood) to 3 (blood alone passed)
• Findings of flexible proctocsigmoidoscopy
– 0 (normal) to 3 (severe active disease)
• Physician’s global assessment (PGA)
– 0 (normal) to 3 (severe disease)
Clinical remission: 0-2 points with no individual subscore >1
Mildly active disease: 3-5 points
Moderately active disease: 6-10 points
Severely active disease: 11-12 points
CAI – UC activity
Schroeder KW et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9
Endoscopie dans la RCH : Le « sous-score » endoscopique Mayo
Rémission endoscopique = sous-score
endoscopique ≤ 1
0 : Normal ou RCH inactive
1 : RCH légère (érythème, réduction
du réseau vasculaire, légère friabilité)
Friabilité = critère subjectif, supprimé
du « modified Mayo score » des
études MMX
2 : RCH modérée (érythème marqué,
absence de réseau vasculaire, friabilité,
érosions)
3 : RCH sévère (saignements spontanés,
ulcérations)
Pineton de Chambrun G et al. NRGH 2010 ; 7 : 15–29
• RCH active modérée à sévère (Mayo 6 à 12), malgré un traitement par
corticoïdes et/ou azathioprine ou 6-mercaptopurine
• n = 364 patients
• Placebo ou Infliximab (5 mg/kg à S0, S2, S6 puis toutes les 8 semaines) jusqu’à
46S ACT 1 et 22S ACT 2. Patients suivis pendant 54S ACT 1 et 30S ACT 2
• Critères : réponse/rémission clinique, cicatrisation muqueuse à S8 et S30 (ACT
1/2, à S54 ACT 1)
N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2462-76
Rutgeerts P et al. N Engl J Med.
2005 Dec 8;353(23):2462-76.
Rutgeerts P et al. N Engl J Med.
2005 Dec 8;353(23):2462-76.
Incidence cumulée de colectomie à S54 :
-10% pour le groupe IFX combiné
-17% pour le placebo (P = 0,02)
Sandborn WJ et al. Gastroenterology 2009; 137: 1250–60
Ferrante M et al. J Crohn’s Colitis 2008; 2: 219-25
Oussalah A et al. Am J Gastroenterol
2010; 105: 2617-25
Gut 2011; 60: 780-787
ULTRA 1 : Rémission clinique à S8
Critère principal
p = 0,031
N = 130
ADA 160/80 vs placebo
N = 130
N = 130
Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude quelle qu'en soit la raison et
les patients avec données manquantes ou incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».
Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1
*Posologie non validée par l'AMM
Reinisch W et al. Gut 2011;60:780-787
Adalimumab RCH – ULTRA 2 / Induction et maintenance
• RCH active modérée à sévère (Mayo 6 à 12), malgré un traitement par
corticoïdes et/ou azathioprine ou 6-mercaptopurine
• n = 494 (40 % non naïfs d'anti-TNF)
• Adalimumab 160/80 mg à S0, S2 puis 40 mg / 2 sem
• Co-critères principaux : rémission clinique* à S8, à S52
* rémission = score Mayo < 2 sans sous-score individuel > 1
16
Sandborn WJ. et al Gastroenterology 2012;142:257-65
Placebo
Adalimumab
n = 246
n = 248
60
40
*
20
16,5
9,3
0
Semaine 8
Semaine
8
**
8,5
17,3
Placebo
Patients répondeurs (%)
Patients en rémission (%)
ULTRA 2 : rémission, réponse, cicatrisation muqueuse, épargne en corticoïdes
Semaine 52
Semaine 52
Rémission clinique1
n = 246
60
Adalimumab
n = 248
**
*
40
20
0
50,4
34,6
Semaine 8
18,3
30,2
Semaine 52
Réponse clinique2
n = 246
n = 248
*
*
Semaine 8
Cicatrisation
1
Arrêt des corticoïdes (%)
Patients avec
cicatrisation muqueuse (%)
*p <0,05 **p<0,005
Semaines
Semaine 52
muqueuse3
rémission = score Mayo < 2 sans sous-score individuel > 1
3 cicatrisation muqueuse = sous score endoscopique Mayo ≤ 1
Arrêt des corticoïdes
2
réponse = Baisse du score de Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 % ET diminution du SSR ≥ 1 ou SSR = 0 ou 1
17
Sandborn WJ. et al Gastroenterology 2012;142:257-65.
ULTRA 2 : rémission clinique et cicatrisation muqueuse en fonction du traitement
antérieur par anti-TNF
Rémission clinique
Placebo
ADA 160/80/40 mg
50%
Rémission clinique
40%
p = 0,017
p = 0,029
30%
22,0%
21,3%
20%
10%
Placebo
Adalimumab 160/80/40 mg
p = 0,014
p = 0,559
6,9%
p = 0,039
10,2%
9,2%
12,4%
11,0%
3,0%
n = 101
n = 98
n = 101
n = 98
n = 145
n = 150
n = 145
Cicatrisation muqueuse
50%
Cicatrisation muqueuse
49,3%
30%
31,3%
35,2%
20%
19,3%
10%
n = 145
n = 150
0%
p = 0,018
40%
n = 150
n = 145
n = 150
0%
Semaine 8
Semaine 52
Anti-TNF antérieur
Semaine 8
Semaine 52
Naïf anti-TNF
Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude
quelle qu'en soit la raison et les patients avec données manquantes ou
incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».
Rémission clinique : Score Mayo ≤ 2, sans sous-score individuel > 1
Semaine 8
Semaine 52
Naïf anti-TNF
Analyse en NRI (Non-Responder Imputation) : les patients sortis de l'étude
quelle qu'en soit la raison et les patients avec données manquantes ou
incomplètes sont comptabilisés dans les «non-répondeurs».
Cicatrisation muqueuse : sous score endoscopique 0 à 1
18
Sandborn W et al. Gastroenterology 2012;142:257–265
ADA ou IFX?
•
•
•
•
•
•
Pas de comparaison directe; comparaison indirecte
Tenir compte avis du patient et de votre « feeling »
Tenir compte de la gravité de la maladie
Problème d’observance → privilégier IFX ou éducation pour ADA
Ne pas « switcher » de l’un à l’autre si efficace
Switch d’un anti-TNF, en cas d’échec, vers un autre (IFXADA),
entraine une rémission soutenu dans 30% des cas environ
• Les deux anti-TNF sont complémentaires mais pas concurrents à
l’échelle du clinicien
• 30-50% de perte efficacité à 1 an  optimisation
A S8 : rémission clinique (OR = 0.42, 95%
CrI 0.17–0.97), réponse clinique (OR =
0.45, 95% CrI 0.23–0.89) et cicatrisation
muqueuse (OR = 0.46, 95% CrI 0.25–0.86)
statistiquement en faveur de Infliximab
A S52 : OR estimés ne montrent pas de
différence significative entre Infliximab et
Adalimumab
Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 571–581
Infliximab et RCUH aigue sévère
Jarnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811
Rémision endoscopique
à 3 mois : pas de chirurgie
vs 50% de chirurgie si pas
de rémission endoscopique
(P = 0,02).
Gustavsson A et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 984–989
Ciclosporine vs IFX dans la RCH sévère cortico-résistante
Laharie D et al. Lancet 2012; 380: 1909–15
Pas de colectomie
Monterubbianesi R et al. J Crohns Colitis 2014; 8: 852-8
EL : endoscopic lesions
Pas de colectomie
Monterubbianesi R et al.
J Crohns Colitis 2014 (Jan 25)
Ciclosporine après échec de l’IFX et vice-versa dans la RCH
sévère cortico-résistante
NS (P=0,93)
Maser EA et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2008;6:1112–1116
Patient admis pour CAG
Coprocultures (C.Difficile) et autres (dont amibiase)
Bilan pré-ciclo/pré-anti TNF
Scanner abdomino-pelvien
Rectosigmoidoscopie (ana-path + CMV)
Chirurgie
Corticoïdes iv (méthylprednisolone: 0,8 mg/kg)
Evaluation réponse à J3 (Travis)
Pas de réponse
Réponse
Corticoïdes oral
+ AZA
Ciclosporine iv (2mg/kg)
ou IFX* (S0 : 5mg/kg)
(arrêt des corticoïdes)
CAG déjà sous corticoïdes
au long cours
Réponse
Chirurgie
CAG sous AZA
AZA < 3 mois : Ciclo ou IFX*
AZA > 3 mois : IFX
Evaluation réponse à 5-7j
Pas de réponse
Chirurgie
Ciclo. orale (2x2mg/kg) +
AZA
ou IFX : S2-S6-toutes les 8S
3ème
ligne?
Ciclo  IFX
IFX  Ciclo
Chirurgie
* CAG sur MC
Golimumab : PURSUIT
• Program of Ulcerative Colitis Research Studies Utilizing an
Investigational Treatment (PURSUIT)
• PURSUIT-SC induction et PURSUIT Maintenance : patients naïfs
d’anti-TNF avec RCH modérée à sévère (score Mayo clinique de 612 avec sous-score endo  2) cortico-D ou avec réponse
inadéquate ou intolérance à : 5-ASA, corticoïdes, thiopurines
• 400 mg ou 200 mg sc ou 200 et 100 mg à 0 et 2S ou placebo →
réponse clinique à S6 et rémission clinique et cicatrisation
muqueuse puis entretien
• RCH avec réponse inadéquate à traitement conventionnel ou
intolérance à ces traitements
PURSUIT
Etude d’induction par Golimumab SC :
Rémission clinique à S6
Percentage of Patients (%)
Major Secondary Endpoint
*p<0.0001
*
*
*
*
Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points, sans sous-score individuel >1 point
William J. Sandborn, Brian G. Feagan, et all. Gastroenterology, Gastroenterology 2014;146:85–95
Percentage of Patients (%)
PURSUIT
Etude d’induction par Golimumab SC :
Cicatrisation muqueuse à S6
Major Secondary Endpoint
p=0.0014
p<0.0001
*Définie par un Mayo endoscopique score de 0 (normal) ou 1 (mild)
William J. Sandborn, Brian G. Feagan, et all. Gastroenterology, Gastroenterology 2014;146:85–95
PURSUIT
Etude de Maintenance par Golimumab SC :
Rémission clinique jusqu'à S54 chez les patients randomisés après
induction par Golimumab
Percentage of Patients (%)
35
Major Secondary Endpoint
30
p < 0,001
27,8
p = 0,010
25
23,2
P=0,004
20
p=0.091
15,6
15
10
5
0
Clinical Remission at both Weeks 30 and 54
Placebo maintenace
(n=154)
GLM 50 mg
(n=151)
GLM 100 mg
(n=151)
Rémission clinique continue : score Mayo total ≤ 2 points, sans sous-score individuel >1 point
William J. Sandborn,1 Brian G. Feagan, Gastroenterology 2014;146:96–109
aux semaines 30 et 54
Percentage of Patients (%)
PURSUIT
Etude de Maintenance par Golimumab SC :
Cicatrisation muqueuse à S30 et S54 chez les patients
randomisés après induction par Golimumab
60
Major Secondary Endpoint
50
42,4
41,7
40
30
p = 0,011
26,6
p = 0,002
20
10
0
Mucosal Healing at both Weeks 30 and 54
Placebo maintenace
(n=154)
GLM 50 mg
(n=151)
GLM 100 mg
(n=151)
Cicatrisation muqueuse : sous-score endoscopique Mayo de 0 ou 1 point
*Valeur nominale de p étant donné que le GLM 50 mg n'a pas atteint le critère secondaire précédent
William J. Sandborn,1 Brian G. Feagan, Gastroenterology 2014;146:96–109
Critères prédictifs - Cicatrisation muqueuse - Monitoring
thérapeutique - Etude Success - Modification histoire
naturelle
Arrêt des anti-TNF – Effets 2aires – Grossesse et
anti-TNF
Prédicteurs de progression de la RCH
•
•
•
•
Age jeune au diagnostic
Pancolite
Cholangite sclérosante 1ive
Non fumeur
Solberg IC et al. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 431-440
Prédicteurs de chirurgie dans la RCUH
-
Diarrhée importante
Corticoïdes
Lésions endoscopiques sévères
Inflammation histologique
CRP élevée, hypo A
Score SNPs
Importance de la cicatrisation muqueuse dans la RCUH
Correlation entre cicatrisation de la muqueuse et :
• Pourcentages de rémission à long terme
• Complications de la maladie (cancer colo-rectal)
• Recours aux soins (besoins de colectomie)
• Qualité de vie des patients
Lichtenstein GR et al. Inflamm Bowel Dis 2010;16:338-346
Absence cicatrisation endoscopique associée à évolution plus péjorative
CE
P=0,02
Absence de CE
Froslie et al. Gastroenterol 2007
Colombel JF et al. Gastroenterology 2011;141:1194–1201
IFX (groupes combinés) et colectomie selon le score endoscopique
à S8
Colombel JF et al. Gastroenterology 2011;141:1194–1201
Intérêt de la rémission histologique dans la RCUH
41
Peyrin-Biroulet et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 120: 929-34
Etude SUCCESS
Panaccione R et al. Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):392-400.e3.
Adedokun OJ et al. Gastroenterology 2014;147:1296–1307
Adedokun OJ et al. Gastroenterology 2014;147:1296–1307
PNR : primary non response
Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 1324-32
Algorithme de management d’une perte de réponse aux anti-TNF
Suspicion de MICI active sous anti-TNF  Evaluation :
- Clinique
- Psychologique (stress)
- Biologique : CRP, plaquettes, leucocytes, albumine, calprotectine fécale
- Radiologique : Echographie, Scanner, IRM (entéro/colo-IRM)
- Endoscopique : iléo-coloscopie (gastroscopie)
Ne pas sous-traiter ou sur-traiter +++
MICI inflammatoire
Taux résiduel
anti-TNF et AC anti-drogue
Non disponible
Optimisation
"à l’aveugle"
Non-MICI (SII, autres)
Taux résiduel anti-TNF et AC anti-drogue
MICI non inflammatoire
(MC sténosante)
Traiter cause sous-jacente
Taux résiduel détectable
Taux résiduel indétectable
Switch classe drogue
AC anti-drogue élevés
AC anti-drogue bas
Switch drogue intra-classe
Optimisation anti-TNF
Les médicaments : Pendant combien de temps?
• Essais d’arrêt des traitements dans la maladie de Crohn
– Imurel : 4-5 ans? → rechute
– Anti-TNF (Infliximab) : STORI (50% de rechute à 1 an)
• Pas d’étude équivalente à STORI dans la RCUH
• On peut discuter d’un arrêt du traitement si rémission profonde
• Compliance/Observance
– 30-50% des patients arrêtent leur traitement
• Education thérapeutique +++
Anti-TNF : Modification de l’histoire naturelle de la RCH
•
•
•
•
Moins d’hospitalisation
Moins de chirurgie (colectomie)
Amélioration de la qualité de vie
Moins de cancer
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lichtenstein GR and Rutgeerts P. Importance of mucosal healing in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2010;16:338–46.
Colombel JF et al. Early mucosal healing with infliximab is associated with improved long-term clinical outcomes in ulcerative colitis.
Gastroenterology 2011;141:1194–201.
Frøslie KF et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology
2007;133:412–22.
Rutgeerts P et al. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: impossible ideal or therapeutic target? Gut 2007;56:453–5.
Sandborn WJ, et al. Colectomy rate comparison after treatment of ulcerative colitis with placebo or infliximab. Gastroenterology
2009;137:1250–60.
Jarnerot G et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study.
Gastroenterology 2005;128:1805–11.
Gustavsson A et al. Clinical trial: colectomy after rescue therapy in ulcerative colitis - 3-year follow-up of the Swedish-Danish controlled
infliximab study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:984–9.
Feagan BG et al. Adalimumab therapy is associated with reduced risk of hospitalization in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology
2014;146:110–18.e3.
Gupta RB, Harpaz N, Itzkowitz S, et al. Histologic inflammation is a risk factor for progression to colorectal neoplasia in ulcerative colitis: a
cohort study. Gastroenterology 2007;133:1099–1105.
Evolution des anti-TNF dans la RCH
Passé
Présent
Futur
Thérapie de sauvetage dans la
RCUH modéré à sévère en cas
d’échec des corticoïdes et/ou IS
(thiopurines)
Augmentation utilisation dans les Utilisation plus précoce et plus
formes modérées à sévère avec
large dans formes modérées à
échec des corticoïdes et/ou IS
sévères cortico-R et chez certains
patients cortico-D
Utilisé dans la RCUH aigue sévère
cortico-R, notamment chez
patients auparavant sous
thiopurines
Augmentation d’utilisation dans
forme aigue sévère cortico-R
Pourrait remplacer ciclo dans
formes aigues sévères cortico-R
Buts thérapeutiques : induction
et maintien de la rémission
clinique
Buts thérapeutiques : induction
et maintien de la rémission
clinique et endoscopique
Buts thérapeutiques : prévention
de la « disability » et réduction
de la colectomie
Impact sur l’histoire naturelle
non connue
Diminution du % de colectomie
(IFX essais RCTs)
Efficacité-Safety à long terme et
intérêt clinique du TDM
R = résistant
D = dépendant
TDM = thérapeutic drug monitoring
Danese S et al. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 855–866
Effets 2aires des anti-TNF
Effefts 2aires
Exemple
Infections
Tuberculose, germes opportunistes
Formation d’anticorps
ATI (IFX), ATADA (ADA)
Réaction à la perfusion
Anaphylaxie, hypersensibilité retardée
Autoimmunité
AC anti-nucléaires/anti-ADN natifs
Cancers/Hémopathies
Lymphomes (EBV), Lymphomes T
hépato-spléniques
Neurologiques
Demyélinisation, syndrome GuillainBarré
Hepatotoxicité
Hepatite, cholestase
Cardiaques
Défaillance cardiaque
Dermatologiques
Psoriasis
IFX et grossesse
• Théoriquement pas de passage transplacentaire pendant les 2
premiers trimestres
• Pas de complications pendant grossesse ou péri-natal
• Pas d’augmentation anomalies congénitales
• Utilisé pour contrôler la maladie pendant grossesse
• Peu de données sur lactation (pas excrété en quantité significative
dans le lait maternel)
• IFX habituellement interrompu pendant le dernier trimestre de la
grossesse (mais on peut le continuer si nécessaire) et repris après
accouchement
• Immunité chez le nouveau né : pas de modification notable
Je vous remercie pour votre attention