Cancer du sein - Scientific Institute of Public Health

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Centre de Recherche Opérationnelle en Santé Publique
Opportunité de dépistage du cancer du sein
chez les femmes de 40 à 49 ans
Etat des connaissances et données disponibles pour le
développement d’une politique de santé en Belgique
Marina Puddu, Jean Tafforeau
IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001
Opportunité de dépistage du cancer du sein
chez les femmes de 40 à 49 ans
Marina Puddu, Jean Tafforeau
Marina Puddu - Jean Tafforeau
Opportunité de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans:
Etat des connaissances et données disponibles pour le développement d’une
politique de santé en Belgique
Section d'Epidémiologie, 2004; Bruxelles (Belgique)
Institut Scientifique de Santé Publique, IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 001
N° de dépôt : D/2005/2505/02
Opportunité de dépistage du cancer du sein chez
les femmes de 40 à 49 ans
Dernière mise à jour : Mars 2005
Revue par les commanditaires: J.Binon, H.Cloots, L.Crapanzano, P.Demoulin,
J.de Roubaix, Y.Pirenne, P.Vandenbulcke
Revue externe:
Prof. D.Beghin, ULB
Prof. A.Vandenbroucke, UCL
Dr P. Jonckheer, SSMG
Dr D. Faverly, anatomopathologiste
Dr. D. Vander Steichel, Fondation contre le Cancer
Dr P. Van Landeghem, RUG, Gent
Dr G. Van Hal, UA, Antwerpen
Institut Scientifique de la Santé
Publique
Section d'Epidémiologie
14, Rue Juliette Wytsman
1050 Bruxelles Belgique
32 2 642 57 92
Fax. 32 2 642 54 10
E-mail: [email protected]
http://www.iph.fgov.be/epidemio/
Avant-propos
Ce document a été réalisé par le Centre de Recherche Opérationnelle en Santé Publique
(CROSP) de l’Institut Scientifique de Santé Publique (ISP) à la demande de la
Communauté française et de la Communauté flamande.
Le sujet a été choisi par le comité directeur du CROSP. Ce texte est avant tout destiné aux
commanditaires, cabinets et administrations des Ministres de la santé en Communauté
flamande et française.
L’objectif principal de ce dossier est de vérifier dans quelle mesure il serait opportun
d’étendre le programme national de dépistage du cancer du sein (destiné aux femmes
âgées de 50 à 69 ans) à la population des femmes âgées de 40 à 49 ans. On vise ici les
femmes à risque moyen, sans antécédent de cancer du sein, ni histoire familiale.
Ce document présente une synthèse sur l’état des connaissances scientifiques actuelles
réalisée à travers une analyse critique des données de la littérature scientifique disponible
sur le sujet, dans le but de proposer des recommandations pour l’aide à la prise de
décisions de la part des décideurs politiques.
Il vise plus particulièrement à répondre aux questions suivantes:
1. Est-ce que le dépistage systématique du cancer du sein apporte un bénéfice
démontré pour cette tranche d’âge?
2. Le dépistage systématique du cancer du sein doit-il être étendu aux femmes âgées
de 40 à 49 ans ?
3. A quel rythme une éventuelle mammographie de dépistage devrait être réalisée
dans ce groupe d’âge?
Les réponses à ces interrogations seront fondées sur les données épidémiologiques,
l’histoire naturelle de la maladie, la performance des techniques de dépistage, l’efficacité
du dépistage en terme de mortalité évitée, le rapport coût-efficacité.
Par son accessibilité via Internet, ce document est également destiné à un public plus large:
chercheurs, presse médicale, personnel médical et paramédical, enseignants et étudiants.
I
II
Table des matières
RÉSUMÉ ........................................................................................................................................................... 1
1.
INTRODUCTION .................................................................................................................................... 7
2.
DÉFINITIONS, HISTOPATHOLOGIE, CLASSIFICATIONS .......................................................... 9
2.1. DÉFINITION ........................................................................................................................................ 10
2.2. LES TUMEURS MAMMAIRES ............................................................................................................... 11
2.2.1.
Tumeurs bénignes du sein ......................................................................................................... 11
2.2.2.
Cancers in situ .......................................................................................................................... 14
2.2.3.
Les cancers infiltrants.............................................................................................................. 15
2.3. LA CLASSIFICATION TNM POUR LES TUMEURS MALIGNES ................................................................ 17
2.4. LES CANCERS MAMMAIRES SELON LA CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES MALADIES (OMS) ... 20
2.4.1.
Codes CIM-10 pour le cancer du sein ...................................................................................... 21
2.4.2.
Codes CIM-9 pour le cancer du sein ........................................................................................ 22
2.5. LES CANCERS MAMMAIRES SELON LA CLASSIFICATION INTERNATIONALE DES MALADIES POUR
L’ONCOLOGIE (ICD-O, OMS) ....................................................................................................................... 23
3.
FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS PROTECTEURS........................................................... 25
3.1. HORMONES ........................................................................................................................................ 28
3.1.1.
Hormones endogènes ................................................................................................................ 28
3.1 2.
Hormones exogènes (contraceptifs oraux et oestrogénothérapie substitutive)......................... 31
3.2. ANTÉCÉDENTS FAMILIAUX ................................................................................................................ 34
3.3. FACTEURS HÉRÉDITAIRES .................................................................................................................. 36
3.3.1.
Les gènes responsables ............................................................................................................. 36
3.4. STYLES DE VIE ................................................................................................................................... 40
3.4.1.
Activité physique ....................................................................................................................... 40
3.4.2.
Tabagisme................................................................................................................................. 40
3.4.3.
Alcool ........................................................................................................................................ 41
3.4.4.
Obésité ...................................................................................................................................... 41
3.4.5.
Déodorants et anti-transpirants................................................................................................ 41
3.4.6.
Les antibiotiques ....................................................................................................................... 42
3.4.7.
Aspirine..................................................................................................................................... 43
3.4.8.
Prothèses mammaires ............................................................................................................... 43
3.5. ASPECTS NUTRITIONNELS .................................................................................................................. 44
3.5.1.
Graisses .................................................................................................................................... 44
3.5.2.
Sucre et hydrates de carbone raffinés ....................................................................................... 44
3.5.3.
Vitamine A et caroténoïdes, vitamine D et calcium .................................................................. 45
3.5.4.
Les aminés hétérocycliques....................................................................................................... 45
3.5.5.
Le soja....................................................................................................................................... 45
3.5.6.
Café et thé ................................................................................................................................. 46
3.5.7.
Acide folique ............................................................................................................................. 46
3.6. FACTEURS ENVIRONNEMENTAUX ...................................................................................................... 47
3.6.1.
Rayonnement : radiations ionisantes ........................................................................................ 47
3.6.2.
Radiographie (mammographie) ................................................................................................ 47
3.6.2.
Rayonnement : radiations UV................................................................................................... 49
3.6.3.
Pesticides .................................................................................................................................. 49
3.7. EVÈNEMENTS PRÉCOCES DANS LA VIE ............................................................................................... 49
3.8. FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DU SEIN SELON LE STATUT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX .......... 50
3.9. FACTEURS PROTECTEURS................................................................................................................... 50
3.10.
ESTIMATION DU RISQUE DU CANCER DU SEIN................................................................................. 51
3.10.1
Pourquoi estimer le risque de cancer du sein? ........................................................................ 51
3.10.2
Comment estimer le risque individuel de cancer du sein ........................................................ 51
3.11.
LES FEMMES À RISQUE MAJORÉ DE CANCER DU SEIN ..................................................................... 57
III
4.
HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE, PRONOSTIC .......................................................... 59
4.1.
4.2.
4.3.
5.
HISTOIRE NATURELLE ........................................................................................................................ 59
LES FACTEURS PRONOSTIQUES .......................................................................................................... 61
CONCLUSIONS ................................................................................................................................... 69
DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT ...................................................................................................... 71
5.1. DIAGNOSTIC ...................................................................................................................................... 72
5.2. TRAITEMENT ..................................................................................................................................... 77
5.2.1.
Chirurgie................................................................................................................................... 78
5.2.2.
Radiothérapie............................................................................................................................ 80
5.2.3.
Les traitements systémiques ...................................................................................................... 82
6.
DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES .................................................................................................... 99
6.1. LE CANCER DU SEIN EN BELGIQUE ................................................................................................... 100
6.1.1.
Mortalité ................................................................................................................................ 101
6.1.2.
Incidence................................................................................................................................ 107
6.2. COMPARAISONS INTERNATIONALES (ANNÉE 2000).......................................................................... 115
6.3. UTILISATION DE LA MAMMOGRAPHIE DE DÉPISTAGE EN BELGIQUE ................................................. 118
6.3.1.
Enquête de Santé par Interview (HIS) ................................................................................... 118
6.3.2.
Données de l’Agence Intermutualiste .................................................................................... 119
6.3.3.
Réseau des Médecins vigies (MV).......................................................................................... 120
6.4.
SYNTHÈSE DES DONNÉES SUR LE CANCER DU SEIN EN BELGIQUE .................................................... 122
7.
PRÉVENTION...................................................................................................................................... 125
7.1. PRÉVENTION PRIMAIRE ................................................................................................................... 126
7.1.1.
Les études épidémiologiques de prévention du cancer du sein............................................... 126
7.2. PRÉVENTION SECONDAIRE : LE DÉPISTAGE ...................................................................................... 129
7.2.1
Les bénéfices du dépistage...................................................................................................... 131
7.2.2.
Les inconvénients du dépistage............................................................................................... 132
7.2.3.
Suivi ........................................................................................................................................ 132
7.3. LES FEMMES À « RISQUE MAJORÉ » ................................................................................................. 133
7.3.1.
Mesures spécifiques pour les femmes à haut risque............................................................... 135
8.
PERFORMANCE DES TECHNIQUES DE DÉPISTAGE CHEZ LES 40-49 ANS ...................... 147
8.1. LA MAMMOGRAPHIE DE DÉPISTAGE ................................................................................................. 150
8.1.1
Principe................................................................................................................................... 150
8.1.2.
Contrôle de qualité ................................................................................................................. 151
8.1.3
La densité mammographique .................................................................................................. 152
8.1.4
Performance de la mammographie de dépistage chez les 40-49 ans...................................... 155
8.1.5.
Intervalle entre deux mammographies de dépistage pour les 40-49 ans. ............................... 157
8.1.6
Conclusions............................................................................................................................. 158
8.2
AUTRES TECHNIQUES D’IMAGERIE ET NOUVELLES TECHNIQUES: MAMMOGRAPHIE NUMÉRIQUE,
RÉSONANCE MAGNÉTIQUE, ÉCHOGRAPHIE ................................................................................................... 159
8.2.1.
Mammographie numérique ..................................................................................................... 159
8.2.2.
Imagerie par résonance magnétique (IRM) ............................................................................ 160
8.2.3.
Echographie............................................................................................................................ 161
8.2.4.
Conclusions............................................................................................................................. 163
8.3
EXAMEN CLINIQUE .......................................................................................................................... 164
8.4
AUTO-EXAMEN ................................................................................................................................ 164
9.
EFFICACITÉ D’UN PROGRAMME DE DÉPISTAGE CHEZ LES 40-49 ANS .......................... 167
9.1
QUESTIONS MÉTHODOLOGIQUES ET ANALYTIQUES EN MATIÈRE D’ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ DU
DÉPISTAGE ................................................................................................................................................... 168
9.1.1
Les études disponibles............................................................................................................. 169
9.1.2
Evaluation d’un programme de dépistage .............................................................................. 174
9.2
EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE PAR MAMMOGRAPHIE ............................................................................ 175
9.2.1.
Les études randomisées contrôlées ........................................................................................ 175
9.2.2.
Etudes cliniques «non randomisées» ..................................................................................... 185
9.2.3
Etude en cours........................................................................................................................ 186
IV
9.2.4.
9.2.5.
Méta-analyses ......................................................................................................................... 188
Délai dans l’apparition de l’effet du dépistage par mammographie chez les femmes de 40-49
ans........................................................................................................................................... 194
9.2.6.
Bénéfices et inconvénients de la mammographie de dépistage.............................................. 195
9.2.7.
Discussion et conclusions ...................................................................................................... 200
9.3
EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE PAR AUTO-EXAMEN DES SEINS .............................................................. 204
9.3.1
Etudes de survie ..................................................................................................................... 205
9.3.2
Etudes contrôlées randomisées – études cohorte................................................................... 205
9.3.3
Conclusions............................................................................................................................ 207
9.4. EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE PAR EXAMEN CLINIQUE ......................................................................... 207
10.
LES RECOMMANDATIONS ACTUELLES ................................................................................ 209
10.1.
CONSENSUS DE BETHESDA .......................................................................................................... 211
10.2.
RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION EUROPÉENNE, VIENNE 18-19 NOVEMBRE 1999. ......... 213
10.3.
RECOMMANDATION DU CONSEIL DE L’UNION EUROPÉENNE, 2 DÉCEMBRE 2003. ....................... 213
10.4.
U.S. PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE 2002 (USPSTF)......................................................... 214
10.5.
AMERICAN CANCER SOCIETY, 2003 ............................................................................................ 214
10.6.
GROUPE D’ETUDE CANADIEN SUR LES SOINS DE SANTÉ PRÉVENTIFS (GECSSP), 2001 ........ 215
10.7.
RECOMMANDATIONS DE L’AGENCE NATIONALE D’ACCRÉDITATION ET D’EVALUATION EN SANTÉ
(ANAES), FRANCE, 2004. .......................................................................................................................... 216
11.
ASPECTS SOCIO-ÉCONOMIQUES DU DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN .................... 217
11.1.
COÛT–EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN ............................................................... 218
11.1.1. Méthodes d’évaluation économique....................................................................................... 218
11.1.2. Eléments du coût-efficacité dans le cadre du dépistage du cancer du sein............................ 219
11.1.3. Données publiées ................................................................................................................... 220
11.2.
COÛT-EFFICACITÉ DU DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN CHEZ LES FEMMES DE 40-49 ANS ............ 221
11.2.1. Conclusions............................................................................................................................. 223
12.
PROGRAMMES DE DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN....................................................... 225
12.1.
PROGRAMMES DE DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN EN BELGIQUE ................................................ 226
12.1.1. Communauté française .......................................................................................................... 227
12.1.2. Communauté flamande .......................................................................................................... 228
12.2.
PROGRAMMES DE DÉPISTAGE DU CANCER DU SEIN EN EUROPE.................................................... 229
13.
CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS ............................................................................. 233
ANNEXES ..................................................................................................................................................... 237
BIBLIOGRAPHIE........................................................................................................................................ 245
V
Tableaux
Tableau 2-1:
Tableau 2-2:
Tableau 2-3:
Tableau 2-4:
Tableau 2-5:
Tableau 3-1:
Classification TNM de l‘UICC, 2002 ............................................................................... 19
Groupement par stades du cancer du sein ................................................................... 20
Structure du code de localisation..................................................................................... 21
Structure du code de morphologie ................................................................................. 24
Structure complète du code ICD-O ................................................................................ 24
Facteurs de risque des mutations BRCA chez les femmes avec une histoire
familiale
……………………………………….39
Tableau 3-2 : Caractéristiques des modèles de Gail et Claus*............................................................. 53
Tableau 3-3
Risque Relatif de cancer du sein selon le modèle de Gail* ........................................... 56
Tableau 5-1 : Classification des inhibiteurs de l’aromatase ................................................................ 89
Tableau 5-2 : Catégories de risque pour les patientes avec ganglion sentinelle négatif ................. 96
Tableau 5-3 : Traitement adjuvant pour les patientes avec un cancer du sein opérable ............... 97
Tableau 6-1:
Ratio proportionnel de mortalité (%), par cancer du sein, femmes, par âge,
Belgique, 1997. ................................................................................................................. 104
Tableau 6-2:
Taux d’incidence standardisés pour l’âge (pop. européenne), cancer du sein, par
régions, Belgique, 1998. .................................................................................................. 112
Tableau 6-3
Proportion de femmes du groupe cible (50-69 ans) ayant bénéficié d’une
mammographie au cours de deux dernières années par région . ............................. 119
Tableau 6-4: Couverture totale par période de 2 ans par région, femmes 50-59 ans .................... 120
Tableau 6-5: Circonstances du diagnostic du cancer du sein en Région wallonne et flamande chez
les femmes âgées de 50 à 69 ans en %, 1998-2000 par rapport 2001-2002 ................ 121
Tableau 7-1:
Performance de la mammographie chez les femmes avec ou sans antécédents
familiaux ........................................................................................................................... 134
Tableau 7-2:
Cancers supplémentaires détectés par l’échographie chez des femmes à haut risque
génétique ........................................................................................................................... 135
Tableau 7-3: Stratégie de prise en charge des femmes à haut risque, avec des antécédents
familiaux ........................................................................................................................... 137
Tableau 7-4:
Résultats des études sur l’efficacité du Tamoxifène dans la prévention du cancer du
sein .................................................................................................................................... 140
Tableau 7-5:
Effets secondaires enregistrés dans l’étude NSABP P-1 . ........................................... 141
Tableau 8-1: Interprétation des résultats du test ................................................................................ 149
Tableau 8-2: Principaux facteurs qui influencent la densité du sein................................................ 153
Tableau 9-1: Risque relatif de mortalité liée au cancer du sein, études randomisées contrôlées
sur la mammographie de dépistage chez des femmes âgées de 40 à 49 ans au
moment de leur admission à l'étude, méta-analyse de Hendrick . ............................ 177
Tableau 9-2: Risque relatif de mortalité par cancer du sein, méta-analyses sur les études
concernant la mammographie de dépistage du cancer du sein chez les femmes
de 40 à 49 ans au moment de leur admission à l’étude............................................... 189
Tableau 9-3: Effets potentiels de la mammographie de dépistage non liés à la mortalité ........... 196
Tableau 9-4: Taux de faux positifs pendant le dépistage par mammographie selon l’âge .......... 197
Tableau 9-5:
Résultats de l’étude randomisée sur l’auto-examen des seins à St. Pétersbourg
(Russie). .............................................................................................................................. 206
Tableau 12-1: Caractéristiques générales des programmes de dépistage du cancer du sein
organisées en Europe. Version adaptée . ....................................................................... 231
VI
Figures
Figure 2-1:
Figure 3-1:
Figure 4-1:
Dessin anatomique du sein................................................................................................... 11
Risque cumulé de cancer du sein chez les porteurs des mutations BRCA ................... 38
Risque relatif de décès selon l’âge lors du diagnostic parmi des femmes non traitées
(haut) et traitées par thérapie systémique (en bas) ........................................................... 65
Figure 4-2 : Survie en fonction de la taille de la tumeur ....................................................................... 66
Figure 5-1 : Mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase et du Tamoxifène ......................... 90
Figure 6-1: Taux brut de mortalité par cancer du sein (pour cent mille), par âge, femmes,
Belgique, 1997. ...................................................................................................................... 102
Figure 6-2: Evolution des taux bruts de mortalité par cancer du sein, par âge, femmes,
Belgique, 1987-1997.............................................................................................................. 103
Figure 6-3: Evolution du taux brut (crude rate) de mortalité (pour cent mille) et du taux
standardisé (*) pour l’âge (ASMR) par cancer du sein, Belgique, 1954-1996 . ............. 105
Figure 6-4: Evolution des taux spécifiques de mortalité standardisés* pour l’âge, cancer du sein,
femmes, par région, Belgique, 1987-2001.......................................................................... 107
Figure 6-5: Nombre absolus et taux spécifiques d’incidence par âge du cancer du sein, femmes,
Belgique, 1998. ...................................................................................................................... 111
Figure 6-6: Taux spécifiques d’incidence par âge, cancer du sein, femmes, Flandre, 1997-2000 .. 113
Figure 6-7: Taux spécifiques d’incidence par âge, cancer du sein, femmes, Anvers, 2000. .......... 114
Figure 6-8: Taux d’incidence standardisés par âge (Population mondiale de référence), estimés
dans tous les pays du monde, cancer du sein, 2000 . ...................................................... 116
Figure 6-9: Taux d’incidence standardisés pour l’âge (Population mondiale de référence), cancer
du sein, Europe, 2000........................................................................................................... 117
Figure 6-10: Taux de mortalité standardisés pour l’âge (Population mondiale de référence),
estimés dans tous les pays du monde, cancer du sein, 2000 . ....................................... 117
Figure 7-1: Histoire naturelle de la maladie avec l’intervention du dépistage .............................. 129
Figure 9-1: ésultats des méta-analyses en fonction de la durée de suivi (RR et I.C. 95%) ............... 190
VII
Annexes
Annexe 1 :
Annexe 2:
Annexe 3:
Annexe 4:
Les sources des données disponibles sur le cancer du sein en Belgique ...................... 239
Classification ACR (American College of Radiology) (3;4)........................................... 241
USPSTF: classification des recommandations et qualité des preuves .......................... 242
Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs : qualité des preuves et
classification des recommandations ................................................................................. 243
VIII
Résumé
Résumé
Avec environ 6.000 nouveaux cas et 2.500 décès chaque année en Belgique, le cancer du
sein est la première cause de morbidité et mortalité par cancer chez la femme.
L’incidence du cancer du sein croit avec l’âge: faible avant 35 ans, elle augmente jusqu’à 80
ans. Cette augmentation est plus marquée t entre 35 et 55 ans. Trois cancers du sein sur
quatre se déclarent chez des femmes de 50 ans ou plus.
En 1998, 1.154 nouveaux cas de cancer du sein ont été rapportés chez les femmes en
Belgique âgées de 40 à 49 ans, sur un total de 6.628 cas.
Les femmes âgées de 40 à 49 ans ne constituent pas un groupe homogène: le taux
d’incidence chez les femmes entre 45 et 49 ans est le double du taux d’incidence parmi les
femmes entre 40 et 44 ans. Cette différence fait penser à l’existence de deux souspopulations dans le groupe 40-49 ans. Il faudrait tenir compte de cette observation dans les
réflexions concernant l’âge à partir duquel il serait souhaitable de commencer le dépistage
systématique du cancer du sein.
Plusieurs facteurs de risque sont connus en ce qui concerne le cancer du sein mais l’âge
reste l’élément le plus déterminant.
Il existe des formes héréditaires de cancers du sein caractérisées par la présence de
mutations génétiques dans environ 5%-10% des cas.
Le risque de cancer du sein est plus élevé:
•
•
•
•
dans le cas d’antécédents familiaux
en cas de premières règles précoces ou de ménopause tardive
en l'absence de grossesse ou si le premier enfant est né à un âge avancé
en présence de certaines pathologies bénignes telles que la néoplasie lobulaire in
situ, l’hyperplasie atypique
Certains facteurs de risque sont moins nets ; il s’agirait notamment de l’alimentation,
l’obésité, la consommation d’alcool, le tabac, les pesticides, la pilule contraceptive ou le
THS. L’allaitement au sein aurait un effet protecteur ainsi que le fait de pratiquer une
activité physique.
Dans la majorité des cas, il n’existe pas de facteur de risque particulier. Cependant
certaines femmes présentent un risque plus élevé soit en raison d’antécédents familiaux,
soit parce qu’elles sont porteuses d’une mutation génétique ou parce qu’elles ont des
antécédents, comme une hyperplasie atypique découverte à l’occasion d’une biopsie
mammaire.
La forme la plus fréquente de cancer du sein (épithélioma canalaire ou adénocarcinome
canalaire invasif) résulte d’une prolifération des cellules qui ressemblent à celles qui
constituent les canaux lactifères ou galactophores (épithélium canalaire) et qui envahissent
la partie fibreuse ou adipeuse du sein (conjonctif). A l’origine, les cellules tumorales se
développent dans le réseau lactifère sans envahir le conjonctif, stade désigné in situ. Ces
1
Résumé
« cancers in situ » peuvent exister pendant une longue période avant d’évoluer vers le
cancer invasif qui devient potentiellement métastatique c'est-à-dire capable de libérer des
cellules cancéreuses à distance du sein et atteindre d’autres organes. Une fois en
migration, ces dernières vont se disséminer soit par les vaisseaux lymphatiques pour
atteindre les ganglions voisins, en particulier dans l'aisselle, soit par les vaisseaux sanguins
pour donner des métastases à distance, principalement dans le foie, les poumons et les os.
Le cancer du sein est une maladie hétérogène avec des variations d’une femme à l’autre en
terme de temps de croissance et de potentiel métastatique.
Le décès par cancer du sein est causé le plus souvent par une dissémination métastatique,
rarement par l’évolution locale ou régionale.
Plusieurs études suggèrent que les cancers du sein sont plus agressifs chez les femmes
âgées de 40 à 49 ans. Le pourcentage de cancers de mauvais pronostic (haut grade
histologique, taille >2 cm, envahissement ganglionnaire) serait plus élevé chez les femmes
de 40-49 ans que chez celles de 50 ans et plus. La progression tumorale serait aussi plus
rapide avec une phase préclinique raccourcie.
Ces caractéristiques pourraient avoir des conséquences en ce qui concerne l’intervalle
entre deux mammographies de dépistage chez ces femmes: il sera logiquement plus court
par rapport à celui prévu pour les femmes de plus de 50 ans.
Cependant, la qualité méthodologique des données scientifiques disponibles sur l’histoire
naturelle de la maladie est trop faible pour pouvoir conclure sur des différences possibles
entre les cancers du sein chez les femmes de 40-49 ans et celles de 50 ans et plus. Des
recherches supplémentaires s’imposent dans ce domaine.
Plusieurs circonstances amènent la femme à consulter, la plus fréquente est la palpation
d'une tumeur, une «boule» dans le sein.
Le diagnostic reposera sur les résultats des techniques suivantes: examen clinique
(anamnèse, inspection et palpation), mammographie diagnostique, échographie, ponction
à l’aguille fine ou biopsie (microbiopsie et/ou biopsie chirurgicale).
La prise en charge est aujourd’hui très souvent le résultat de l’association de différents
traitements disponibles dont les principaux sont la chirurgie, la radiothérapie, la
chimiothérapie et l’hormonothérapie.
Le choix des différentes combinaisons de traitements est basé d’une part sur l’âge de la
femme, et d’autre part sur les caractéristiques de la tumeur: taille, type et grade
histologique, stade et présence de récepteurs hormonaux….
En l'absence de méthodes efficaces en matière de prévention primaire, la seule mesure
préventive disponible à l’heure actuelle est le dépistage. Plusieurs techniques sont
proposées: auto-examen, examen clinique et mammographie.
La mammographie conventionnelle est la seule méthode à avoir fait preuve d’efficacité
dans la réduction de la mortalité spécifique due au cancer du sein chez les femmes de plus
2
Résumé
de 50 ans. L’examen clinique et l’auto-examen des seins ne sont par contre pas
recommandés comme tests de dépistage.
La mammographie de dépistage permet de détecter des tumeurs à un stade précoce,
lorsqu’elles sont de petite taille et donc de bon pronostic. Grâce au dépistage, le traitement
est plus souvent conservateur (sans ablation du sein) et les chances de guérison sont
améliorées. Le dépistage du cancer du sein sur base des résultats des études réalisées est
justifié chez toutes les femmes de 50 à 69 ans; il est recommandé de pratiquer une
mammographie tous les deux ans.
Plusieurs facteurs peuvent affecter la performance de la mammographie, notamment ceux
liés à l’appareillage utilisé, à l’acte technique (positionnement des seins et compression) et
à la lecture des clichés. La densité des seins diminue également la sensibilité de la
mammographie ; elle est presque de 100% dans les seins graisseux mais de 48% dans les
seins les plus denses. La densité mammaire à son tour est influencée par l’âge, certains
facteurs liés à la vie reproductive comme le cycle menstruel, l‘utilisation d’une thérapie
hormonale de substitution ou du Tamoxifène.
Les données de la littérature suggèrent que les performances de la mammographie de
dépistage sont moins bonnes chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, en raison d’une densité
des seins supérieure à celle des femmes de plus de 50 ans.
Les données actuelles ne permettent pas de proposer un autre test de dépistage (imagerie
par résonance magnétique, échographie) pour remplacer la mammographie classique.
Le rôle de l’échographie se limite à des investigations complémentaires après la
mammographie afin de caractériser une lésion suspecte ou pour guider l’aiguille dans
l’exécution d’une biopsie. Elle serait indiquée également chez les femmes de moins de 50
ans et chez les femmes avec des seins denses, en complément de la mammographie pour
augmenter la sensibilité du dépistage.
Il semble que la résonance magnétique (IRM), en raison de sa sensibilité plus élevée, soit
une bonne alternative à la mammographie conventionnelle pour le dépistage du cancer du
sein et la surveillance chez les femmes à risque majoré de type héréditaire.
Un certain nombre d’études a prouvé l’équivalence entre la mammographie classique et la
mammographie numérique dans le cadre de dépistage de masse. De plus en plus de
services d'imagerie utilisent uniquement les techniques numériques. Par exemple, en 2003,
un projet de télémammographie a été lancé à Bruxelles dans le cadre du programme
national de dépistage du cancer du sein. La Communauté flamande de son côté souhaite à
court terme rendre possible le dépistage par mammographie numérique à la place de la
mammographie conventionnelle.
Néanmoins les obstacles techniques et le coût de la mammographie numérique continuent
à constituer un frein à une diffusion plus large de la technique.
La réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes de 50 à 69 ans ayant
participé aux études randomisées sur l’efficacité du dépistage du cancer du sein est
estimée à environ 30%. Pour les femmes âgées de 40 à 49 ans, on ne dispose à l’heure
actuelle que d’indications limitées en terme de réduction de la mortalité.
3
Résumé
Les résultats provenant des 8 études contrôlées randomisées et des méta-analyses
rassemblant toutes les données de ces études donnent une réduction de 20% de la
mortalité pour les femmes entre40 et 49 ans.
La majorité de ces études n’étaient toutefois pas conçue au départ pour étudier l’efficacité
du dépistage chez les femmes âgées de 40 à 49 ans. La réduction de mortalité observée est
donc remise en question. Elle pourrait en effet être attribuée en partie à des
mammographies effectuées chez ces femmes entrées dans l’étude avant l’âge de 50 ans
mais pratiquées en fait après cette limite d’âge.
Une étude incluant des femmes de 40 ou 41 ans à été mise en place en Grande-Bretagne
afin de pouvoir trancher la question; il est prévu d’assurer un suivi échelonné sur 10 ans,
donc avant que ces femmes n’atteignent la cinquantaine.
Il est établi en tout cas que le dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40-49 ans est
moins efficace que parmi les femmes de 50 ans et plus. Ce phénomène est attribué à une
faible incidence des cancers dans cette tranche d’âge, aux caractéristiques des tumeurs qui
sont plus agressives et à une moins bonne sensibilité de la mammographie.
A part des bénéfices incertains et apparaissant plus tardivement chez les femmes jeunes
par rapport à celles plus âgées, le dépistage par mammographie a aussi des inconvénients
plus importants parmi les femmes de 40-49 ans que chez les femmes plus âgées: plus de
faux positifs et de faux négatifs, plus de sur-diagnostic, plus de sur-traitement et risque
radiogénique plus élevé.
Une conférence d’experts a été organisée à Bethesda en 1997 ; la recommandation de la
majorité des experts a été de limiter le dépistage systématique du cancer du sein à la
tranche d’âge de 50 à 69 ans. Malgré cela, le dépistage systématique du cancer du sein
démarre à partir de 40 ans dans la plupart des programmes aux Etats-Unis.
Sur base du consensus des experts au niveau de la Communauté européenne, le dépistage
par mammographie pour les femmes âgées de 40 à 49 n’est pas recommandé. La preuve en
ce qui concerne les effets bénéfiques en terme de survie n’a pas été jugée comme étant
suffisante. Cette position est défendue également au Canada.
Il n’a pas encore été possible de vérifier si le cancer du sein chez les femmes à haut risque a
un pronostic pire que chez les autres femmes.
De nombreux débats portent sur la nécessité d’adapter ou non les mesures préventives
pour les femmes à haut risque. La discussion se complique du fait que chez ces femmes la
plupart des cancers se manifestent avant 50 ans. Or, il est prouvé que la performance du
dépistage par mammographie chez les moins de 50 ans est moins bonne en raison d’une
densité mammaire plus élevée.
Un protocole de surveillance proposé pour les femmes à haut risque de cancer du sein
consiste en un suivi clinique, une surveillance mammographique intensifiée, avec si
nécessaire une échographie et une IRM, des mesures de prévention primaire concernant
l’alimentation et le style de vie, et éventuellement l’ablation prophylactique des deux seins
(en présence des gènes BRCA).
4
Résumé
Un certain nombre d’études internationales ont étudié le rapport coût-efficacité du
dépistage dans les différents groupes d’âge. La comparaison des résultats de ces études
n’est pas aisée en raison des nombreuses différences observées entre les programmes de
dépistage étudiés, notamment en ce qui concerne la fréquence des examens de dépistage et
les groupes d’âge dépistés. Néanmoins, toutes les études ont montré que le dépistage
systématique du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans avait un rapport coûtbénéfice moins favorable que le dépistage chez les femmes de 50 à 69 ans.
Ces différences seraient liées à une incidence plus faible du cancer du sein chez les femmes
jeunes mais aussi à une fréquence plus élevée de faux positifs.
En Belgique, un programme organisé de dépistage du cancer du sein a été mis sur pied à
partir de 2001 pour les femmes de 50 à 69 ans.
Ces dernières peuvent bénéficier d’une mammographie de dépistage gratuite tous les
deux ans sur base d’une lettre d’invitation ou d’une prescription par le médecin
généraliste ou le gynécologue. La mammographie est réalisée dans des unités de
mammographie agréées par les Communautés; un programme de double lecture a été mis
en place pour augmenter la sensibilité du dépistage.
Les femmes de 40 à 49 ans ne sont pas reprises dans le programme.
Ce programme connaît pour l’instant un succès mitigé. Les femmes n’y participent pas
suffisamment et une partie du corps médical préfère l’examen sénologique complet. Ce
dernier, constitué d’un examen clinique, d’une mammographie et d’une échographie,
n’offre aucune garantie en matière de qualité indispensable dans un programme de
dépistage. La mammographie est réalisée dans des unités de mammographie qui ne sont
pas nécessairement agréées pour la mammographie de dépistage et ne respectent donc pas
les critères de qualité définis dans le cadre du programme organisé. L’échographie est
pour sa part un examen pour lequel aucun critère de qualité n’a été fixé, sans parler de
l’examen clinique.
La couverture totale en matière de mammographie (mammographie de dépistage et
diagnostique) en Belgique pour les années 2001 et 2002 a été évaluée à 50% environ. Si l’on
ne tient compte que des mammographies de dépistage ce pourcentage baisse à 14%. Or, un
tel programme doit, pour être efficace, atteindre une participation d’au moins 70% des
femmes.
Il est donc nécessaire de continuer à informer les femmes sur la possibilité qui leur est
offerte de participer gratuitement au programme de dépistage et à les motiver à y
participer. Il faut en même temps insister auprès du corps médical en ce qui concerne les
avantages du programme et les convaincre de prescrire pour les femmes du groupe cible
une mammographie de dépistage (appelée Mammotest en Communauté française) plutôt
qu’un bilan sénologique classique.
Avant la mise en route du programme national, des projets pilotes existaient sur
l’initiative d’universités, de provinces, de communes ou d’associations de médecins
généralistes. La tranche d’âge ciblée par ces programmes était celle des femmes âgées de
50-69 ans, sauf pour les programmes de Gand et Liège où le dépistage était proposé à
5
Résumé
partir de 40 ans. Tous ces projets pilotes se sont arrêtés depuis lors, sauf dans la province
de Liège où l’on continue à offrir un dépistage gratuit aux femmes âgées de 40 à 49 ans.
La plupart des pays européens ont mis en place des programmes organisés de dépistage
du cancer du sein, soit au niveau national, soit au niveau régional. Presque tous sont basés
sur un système d’invitation des femmes à se présenter pour une mammographie
bisannuelle. Certains prévoient également un examen clinique. Des 19 programmes
actuellement en cours, quatre recommandent le dépistage dès l’âge de 40 ans et un à partir
de 45 ans.
En conclusion, les données scientifiques actuelles ne permettent pas de justifier l’extension
du programme national de dépistage du cancer du sein en Belgique aux femmes âgées de
40 à 49 ans. Le bénéfice du dépistage pour ces femmes est incertain et controversé.
La priorité doit donc aller à la population cible des femmes de 50 à 69 ans. Il est nécessaire
d’optimaliser le programme pour cette tranche d’âge, en répondant aux critères de qualité
définis au niveau européen.
En attendant les résultats des nouvelles études, le médecin devra nouer un dialogue avec
chacune des femmes qui se trouve dans la tranche d’âge 40-49 ans. Les avantages et les
inconvénients du dépistage seront discutés afin de permettre à la femme de prendre une
décision en connaissance de cause.
6
Introduction
1.
Introduction
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et la principale cause de mortalité par
cancer chez les femmes.
L’incidence est faible avant 35 ans, puis augmente jusqu’à 80 ans. Cette augmentation est
plus marquée entre 35 et 55 ans.
Dès lors, il est important d’identifier les mesures de prévention efficaces en matière de
réduction de la mortalité liée à cette cause de maladie.
Le seul outil de prévention qui a fait jusqu’à présent preuve de son efficacité en terme de
réduction de mortalité par cancer du sein est le dépistage par mammographie.
Un dépistage consiste à identifier, dans une population supposée saine, une maladie à un
stade précoce, voire un facteur de risque détectable avant le déclenchement de cette
maladie.
Suite au dépistage par mammographie dans le cadre de programmes de dépistage
organisés, une réduction d’environ 30% de la mortalité par cancer du sein est clairement
démontrée et acceptée sans controverse chez les femmes âgées de 50 à 69 ans. Dans cette
tranche d’âge, le dépistage systématique est donc recommandé.
La plupart des pays occidentaux ont donc établi leurs recommandations en matière de
dépistage par mammographie pour les femmes de plus de 50 ans dès les premiers
résultats significatifs des études contrôlées randomisées. Ces recommandations se sont
vues ensuite confortées par les résultats des méta-analyses.
Si l’utilité du dépistage dans cette tranche d’âge, malgré les nombreuses critiques des
auteurs danois Gøtzsche et Olsen (1), est un fait acquis à présent il n’en va pas de même
pour le dépistage des femmes âgées de 40 à 49 ans: la question concernant l’extension du
dépistage à ces femmes plus jeunes reste un sujet de controverse.
En Europe, sur les dix neuf pays ayant mis en place un programme de dépistage, seuls
quatre pays ont fixé l’âge d’entrée dans le programme de dépistage à 40 ans (Islande,
Suède, Portugal et Grèce). Un pays a fixé cette limite à 45 ans (Espagne).
En Belgique, un programme de dépistage organisé du cancer du sein dans la population
générale a été mis en place en 2001 selon les modalités recommandées par le programme
européen « l’Europe contre le Cancer ». Les modalités du dépistage prévoient la réalisation
d’une mammographie tous les deux ans chez toutes les femmes âgées de 50 à 69 ans qui ne
font pas encore l’objet d’un traitement pour cancer du sein et qui ne subissent pas de
contrôle régulier du fait d’un risque élevé de cancer du sein1.
Les décideurs politiques se sont posé la question de savoir si à l’heure actuelle il ne serait
pas opportun d’étendre ce programme aux femmes âgées de 40 à 49 ans.
1 Moniteur belge 22/12/2000 – Protocole visant une collaboration entre l’Etat fédéral et les Communautés en
matière de dépistage de masse du cancer du sein par mammographie
7
Introduction
8
Définitions, histopathologie, classifications
2.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Le terme "cancer ou tumeurs malignes du sein" représente un groupe très hétérogène de
proliférations cellulaires dites néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant du point de
vue histologique (morphologie et architecture tissulaire microscopique) que de leur potentialité
évolutive.
Toute prolifération cellulaire n’est cependant pas maligne (potentiellement agressive) et certaines
masses ou « boules » mammaires peuvent très bien correspondre à des tumeurs (terme dérivant de
tuméfaction ou gonflement) bénignes telles les fréquents fibroadénomes et kystes.
Le stade le plus précoce de cancer du sein, dit in situ, est une forme très particulière de prolifération
cellulaire maligne qui reste confinée aux canaux galactophores et prend donc l’aspect, non pas d’une
masse ou d’une boule, mais plutôt d’un réseau filiforme, capillaire microscopique. Ce groupe de
cancer in situ constitue le précurseur des cancers invasifs qui sont alors capables de dissémination
lymphatique ou sanguine. Cependant la forme in situ n’évolue pas toujours inexorablement vers
une forme infiltrante et peut même parfois stagner, peut être régresser. Ces cancers in situ sont le
plus souvent impalpables mais sont décelés par la mammographie grâce aux microcalcifications qui
les accompagnent. Plusieurs classifications des cancers in situ existent ; elles sont basées sur le type
histologique, le grade nucléaire et la présence de nécrose. Le cancer in situ « canalaire » est le plus
fréquent ; il représente environ 17% des cancers du sein. Le cancer in situ « lobulaire »,
actuellement dénommé néoplasie lobulaire in situ depuis 2004 par l’OMS est beaucoup moins
fréquent ; il ne représente que 1% des lésions malignes du sein et est plutôt considéré comme un
facteur de risque que comme un véritable cancer.
La capacité invasive de la forme classique de cancer du sein représente le principal signe de
malignité, d’agressivité d'une tumeur : celle-ci déborde son siège d'origine (c'est-à-dire les canaux
galactophores de la forme in situ) pour s'étendre dans les tissus voisins (conjonctif adipeux ou
fibreux du sein), les vaisseaux lymphatiques et sanguins puis à distance (métastase). Le type
histologique du cancer invasif a une valeur pronostique reconnue.
Le grade histologique (de I à III) des tumeurs est basé sur des paramètres morphologiques ; il
indique le niveau de différenciation du cancer. Les cancers de grade I sont mieux différenciés tandis
que les cancers de grade III le sont moins. Les cancers indifférenciés ont habituellement une
évolution plus grave et plus rapide que les cancers différenciés, mais ils sont en général aussi plus
sensible aux traitements.
La classification TNM est basée sur le principe de l’extension anatomique déterminé par la clinique
et l’histopathologie. A la base du système T (tumor-tumeur), N (nodes-ganglions), M (metastasismétastases) il y a l’idée de coder l’extension locale, régionale ou générale.
La Classification Internationale des Maladies est utilisée pour le codage des causes de décès. Depuis
1998 c’est la 10ème version de cette classification qui est utilisée. La CIM-9 est encore utilisée en
Belgique pour le codage des données relatives aux patients hospitalisés dans le cadre du Résumé
Clinique Minimum.
L’ICD-O est une double classification qui prévoit des systèmes de codage à la fois pour la
localisation (topographie) et l’histologie (morphologie). Elle est actuellement à sa troisième version.
________________________________________________________________________________________
9
2.1 Définition
2.2 Les tumeurs mammaires
2.3 La classification TNM pour les tumeurs malignes
2.4 Les cancers mammaires selon la Classification Internationale des
Maladies (OMS)
2.5 Les cancers mammaires selon la Classification Internationale des
maladies pour l’oncologie (ICD-O, OMS)
2.1.
Définition
La notion de ”Cancer du sein” relève d’une nomenclature générique qui fait référence à
tout un ensemble de proliférations néoplasiques de la glande mammaire qui diffèrent tant
du point de vue histologique qu’en ce qui concerne leur comportement évolutif.
Le terme de “cancer du sein” ne désigne que les tumeurs malignes, potentiellement
agressives, du sein tandis que le terme de ”tumeur du sein” désigne à la fois les tumeurs
malignes et bénignes.
Le terme “carcinome” ou «épithélioma» est parfois utilisé, comme synonyme de “cancer”.
En réalité carcinome est un terme spécifique de morphologie microscopique (histologique)
qui désigne les plus fréquents des cancers du sein d’origine épithéliale c’est-à-dire
dérivant des unités sécrétoires (lobules) ou des canaux lactifères (2).
Le cancer du sein est une prolifération maligne des cellules épithéliales au niveau canalaire
ou lobulaire (Figure 2-1). Le cancer du sein humain est une maladie clonale : une seule
cellule transformée - le résultat final d'une série de mutations somatiques, acquises ou
germinales (héritées) - peut exprimer le plein potentiel malin, dans une série d'événements
qui se produisent d'une façon séquentielle et aléatoire. Ainsi, le cancer du sein peut exister
pendant une longue période comme maladie localisée non invasive (in situ) ou bien
invasive mais pas métastatique ou invasive et métastatique.
10
Figure 2-1:
Dessin anatomique du sein
Cellules lobulaires
Lobule
Canal galactophore
Canaux galactophores
Aréole
Lobules
Mamelon
Tissu conjonctif
Source: http://www.cancer.org/cancerinfo
2.2.
Les tumeurs mammaires
La description des lésions utilise le lexique de l’American College of Radiology (3).
2.2.1. Tumeurs bénignes du sein
Les tumeurs bénignes du sein se développent au détriment des structures épithéliales
(canaux et lobules), conjonctives (tissu fibreux et adipeux) et parfois des deux.
La généralisation du dépistage du cancer du sein, que ce soit le dépistage individuel ou un
dépistage de masse organisé, amène à découvrir beaucoup de lésions ou tumeurs bénignes
uniquement détectable par la radiologie notamment à cause des microcalcifications qui les
accompagnent.
•
Les adéno-fibromes ou fibroadénomes
Ce sont les tumeurs bénignes les plus fréquentes. Elles apparaissent préférentiellement
chez la femme jeune entre 15 et 30 ans et est découverte le plus souvent avant 30 ans.
Ce sont des tumeurs nodulaires d’origine mixte, épithéliale glandulaire (adéno) et
conjonctive (fibrome) de tailles diverses, uniques ou multiples.
11
Il n'y a généralement pas de récidive après exérèse chirurgicale. Le risque de
dégénérescence ultérieure ou l'association à un cancer est rare (0,1% des fibroadénomes).
Certains régresseraient spontanément, d'autres pourraient se transformer en tumeur
phyllode.
•
Les kystes
Les kystes sont les lésions mammaires parmi les plus fréquentes. Ils se présentent comme
solitaires de grande taille ou comme kystes multiples. Ils sont remplis de liquide secrété
par les cellules d’un ou plusieurs canaux galactophores fermés.
Le traitement le plus simple est l’évacuation du liquide par ponction. Ils se constituent
entre 25 et 45 ans avec une prédominance autour de la quarantaine. Leur transformation
maligne est rare. Ils disparaissent classiquement au moment de la ménopause.
•
Tumeur phyllode
La tumeur phyllode représente 0,3 à 4% des tumeurs du sein chez la femme. Il existe 4
stades : du bénin (stade I) au malin (stade IV sarcome).
Il s’agit le plus souvent d’une masse bénigne molle, bosselée ou polylobée, mobile. Elle
refoule les tissus avoisinants et est parfois responsable d'anomalies inquiétantes de la
peau, quand elle est de grande taille. Il n'y a pas d'atteinte ganglionnaire, mais les
ganglions peuvent être augmentés de taille dans 20% des cas à cause de l'inflammation.
Les 3/4 des cas surviennent entre 40 et 50 ans, mais, il n'y a pas d'âge préférentiel. Elle est
exceptionnelle chez la jeune fille avant 20 ans contrairement au fibroadénome, lésion
strictement bénigne appartenant à la même famille des tumeurs fibro-épithéliales.
Le traitement est chirurgical, le taux de récidive étant inversement proportionnel à la taille
de la marge de sécurité enlevée autour de la tumeur.
•
Adénome
L’adénome est une prolifération épithéliale pure (adénome lacté chez la femme jeune
avant 40 ans enceinte ou allaitante, ou adénome tubuleux). Le diagnostic est fait par
l'histologie au cours d'une intervention chirurgicale.
Il ne présente pas de risque de dégénérescence cancéreuse.
•
Lipome
Le lipome est une prolifération bénigne, assez rare, du tissu conjonctif graisseux; elle est
entourée d'une capsule qui la limite du tissu adipeux ou fibreux normal. Il s’agit d’une
masse molle et mobile ne nécessitant aucun traitement. Il ne présente pas de risque de
dégénérescence cancéreuse.
L’age typique d’apparition est aux alentours de 45 ans.
12
•
Papillome intracanalaire
Le papillome intracanalaire est une tumeur bénigne développée à partir du canal
galactophore et qui croît dans la lumière du canal à la manière d’un bourgeon ou d’une
végétation.
La tumeur est soit unique et souvent rétromamelonnaire (papillome solitaire) soit multiple
et périphérique au niveau des lobules.
Le papillome solitaire apparaît généralement après 50 ans alors que la papillomes
multiples périphériques apparaissent plus tôt (40 ans). Ces derniers sont reconnus par
certains auteurs comme un facteur de risque de développer un cancer du sein.
•
Calcifications
Les calcifications sont composées par un dépôt de sels de calcium dans les tissus
(phosphate ou oxalate de calcium).
Ces calcifications peuvent apparaître en cas de modification des sécrétions au niveau
cellulaire avec une concentration plus élevée en sels calciques qui précipitent par exemple
dans la lumière d’un canal ou d’un kyste..
Un autre mécanisme dans la genèse des calcifications est basé sur la mort cellulaire par
suite, par exemple d'une hyperplasie (prolifération cellulaire non cancéreuse). La cellule
voit augmenter sa teneur en calcium, qui est fixé au niveau des mitochondries et de la
membrane cellulaire. Cette dernière peut même émettre des “vésicules” chargées de
calcium qui contribuent à la genèse des microcalcifications (au sens histologique, c'est-àdire non visibles sur les clichés de mammographie).
Il s'ensuit souvent la mort cellulaire et les débris de cellules amassées, chargées de sels
calciques, peuvent constituer alors les calcifications irrégulières visibles à la
mammographie.
Dans ce cas les microcalcifications seront significatives d’une mort cellulaire quelle qu’en
soit la cause: lésions bénignes ou malignes sous-jacentes.
La taille, le nombre, la forme, la distribution et la répartition des calcifications sont très
variables; il en résulte de multiples aspects radiologiques.
Par exemple, par rapport à leur taille on parle de macrocalcifications quand elles mesurent
1mm ou plus, et de microcalcifications quand elles mesurent entre 0,1 - 0,2 à 1 mm.
Les constatations radiologiques (3;4) ne permettent pas d’établir avec une absolue
certitude la nature maligne ou bénigne des lésions tissulaires associées aux calcifications;
on peut toutefois distinguer dans la grande variété des calcifications, 3 catégories2 :
1. Formes dont la bénignité est à peu près sûre (calcifications rondes, punctiformes,
annulaires, multiples, ou en cupules correspondent le plus souvent à des kystes,
microkystes, adéno-fibromes, etc).
2 Il existe plusieurs classifications des calcifications. Ici on a utilisée le système BI-RADS (Breast Imaging
reporting and Data System) de l’American College of Radiology (3)
13
2. Formes qui sont le plus souvent associées à des lésions bénignes, avec des réserves
(calcifications fines, très étendues, poussiéreuses correspondent souvent à des
phénomènes hyperplasiques, à des modifications microscopiques fibrokystiques
mais parfois à un carcinome canalaire in situ de bas grade)
3. Formes suspectes de malignité (groupes de microcalcifications, plus irrégulières,
grossières, branchées souvent significative d’un carcinome canalaire in situ de
grade intermédiaire ou élevé)3.
2.2.2. Cancers in situ
On reconnaît deux formes de cancer in situ : le carcinome canalaire in situ (CCIS) et le
carcinome lobulaire in situ (CLIS) actuellement dénommé néoplasie lobulaire in situ
(NLIS) (5).
Le CCIS est le plus fréquent parmi les formes de carcinomes non infiltrants ; il représente
3-4%des cancers asymptomatiques et 17% des cancers détectés à la mammographie (6).
Il s’agit d’une lésion précancéreuse dont les cellules néoplasiques restent confinées à
l’intérieur du galactophore. Le CCIS se distingue du carcinome infiltrant par l’absence
d’effraction de la membrane basale sur laquelle il repose et qui le sépare du tissu conjonctif
et des vaisseaux lymphatiques et sanguins. Il n'y a donc pas d’envahissement du tissu
conjonctif raison pour laquelle on parle de lésion précancéreuse.
Cependant un cancer in situ présente un risque élevé de devenir infiltrant ; ses cellules
risquent en effet à tout moment de rompre et de traverser la membrane basale.
Il n’évolue pas toujours vers une forme infiltrante et parfois stagne ou éventuellement
régresse.
Plusieurs études ont déterminé le risque d’évolution d’un CCIS vers un cancer invasif en
l’absence de traitement (6): à peu près un tiers des femmes ont développé un cancer du
sein invasif dans le même sein durant un suivi de 10-18 ans.
Plusieurs classifications histologiques du CCIS existent et sont basées sur le grade le grade
nucléaire, la présence de nécrose et la polarisation cellulaire. La plus couramment utilisée
est celle décrite par Van Nuys (7) selon laquelle 3 catégories sont définies :
1. CCIS de haut grade nucléaire (Grade III)
Cellules à noyaux irréguliers, pléomorphes avec ou sans nécrose cellulaire
Les critères cités par les différents auteurs sont très nombreux: nombre de calcifications (<30 plutôt bénin);
forme du groupement (arrondie plus rassurant que triangulaire ou linéaire); nombre des groupements (si
plusieurs, méfiance); aspect des calcifications (punctiformes, arrondies vaut mieux qu’anguleuses);formes
hétérogènes dans le même groupe = douteux ;âge >40 ans incite à la prudence
3
14
2. CCIS de bas grade nucléaire (Grade I)
Cellules à noyaux monotones réguliers ou légèrement pléomorphes sans nécrose.
3. CCIS de grade nucléaire intermédiaire (Grade II)
Cellules à noyaux monotones réguliers ou légèrement pléomorphes avec nécrose,
en général focal, non étendue.
D’autres approches de classification comme celle de Holland et coll. (8) et de l’European
Community Working Group for Breast Pathology (9) se distinguent par l’importance
attribuée à certains critères.
Il est apparu récemment que les lésions constituées de cellules de grade nucléaire4 élevé
étaient plus agressives.
Il n’y a pas actuellement de vrai consensus entre les anatomopathologistes pour
différencier une hyperplasie5 atypique et un CCIS de bas grade. Certains auteurs estiment
qu’une lésion qui ne mesure pas plus de 2-3 mm devrait être considérée comme une
hyperplasie atypique et non pas comme un carcinome in situ de bas grade(6).
La néoplasie lobulaire in situ (NLIS)est beaucoup moins fréquent que le CCIS; il représente
0,5% des cancers asymptomatiques et 1% des cancers détectés à la mammographie.
Cette lésion est souvent une découverte microscopique fortuite dans un fragment de tissu
mammaire réséqué pour une autre raison.
Le CLIS évolue plus souvent vers une forme invasive.
Seulement 15 à 20% des femmes avec un diagnostic de NLIS développent un cancer invasif
dans le même sein ou dans le sein controlatéral (cancer dans l’autre sein) (6), raison pour
laquelle elle est plutôt considérée comme un facteur de risque bilatéral.
2.2.3.
Les cancers infiltrants
Les cancers infiltrants sont composés par des cellules qui rappellent celles des canaux
galactophores ou des lobules et sont alors définis respectivement comme canalaires (forme
la plus fréquente) et lobulaires.
Le grade nucléaire se réfère au grade d’atypie du noyau : plus le grade est élevé plus les mitoses sont
fréquentes.
5 L’hyperplasie est en effet un état pré-néoplasique qui peut soit se stabiliser, soit créer des lésions non
malignes sans se transformer obligatoirement en cancer (10).
L'hyperplasie atypique a longtemps été considérée comme une étape dans l'histoire naturelle du cancer du
sein, antérieure au carcinome in situ. Actuellement ce concept est mis en question par certains pathologistes.
Plusieurs études ont démontré un risque accru du cancer du sein chez les patientes avec une hyperplasie
atypique.
4
15
L'invasion est le principal signe de malignité d'une tumeur: celle-ci déborde son siège
d'origine (la forme in situ) pour s'étendre dans les tissus voisins et éventuellement à
distance (métastase).
Ce caractère infiltrant traduit la perte des propriétés habituelles d'une cellule.
Normalement les cellules épithéliales adhèrent les unes aux autres ainsi qu’à la membrane
basale du canal galactophore.
Les cellules cancéreuses perdent ces propriétés normales pour en acquérir de nouvelles.
Les liens entre elles se relâchent et les cellules se libèrent les unes des autres. Elles
acquièrent une mobilité qui leur permet de se détacher du canal d’origine et de s'insinuer
(d'infiltrer) dans les tissus voisins.
Au-delà elles pénètrent dans les vaisseaux lymphatiques et sanguins pour suivre la
circulation, migrer dans tout le corps et fonder à distance des colonies secondaires ou
métastases.
Pour les épithéliums normalement bordés par une membrane basale et pour les
carcinomes qui en dérivent, cette membrane est le premier obstacle à franchir avant de
devenir invasifs.
2.2.3.1
Grade histologique
Le type histologique du cancer infiltrant a une valeur pronostique reconnue.
Le rôle du grade histologique est maintenant largement admis pour les cancers infiltrants ;
le système le plus utilisé est le « grade de Scarff Bloom Richardson » (SBR) (11), revu par le
groupe de Nottingham (12) et repris par l’European Community Working group for Breast
Pathology (9).
La méthode du grading SBR consiste à évaluer trois paramètres morphologiques:
•
La formation de tubules
•
Le pléomorphisme nucléaire
•
La fréquence des mitoses.
Un score allant de 1 à 3 est attribué à chacun de ces paramètres. Les différents scores sont
additionnés pour obtenir le grade histologique global.
•
Grade I = score 3-5
•
Grade II = score 6-7
•
Grade III = score 8-9.
16
Les cancers de grade I sont mieux différenciés6 tandis que les cancers de grade III le sont
moins.
Les cancers indifférenciés ont habituellement une évolution plus grave et plus rapide que
les cancers différenciés, mais ils se montrent aussi plus sensibles (voir chapitre 5) aux
traitements néoadjuvants (11).
2.3.
La classification TNM pour les tumeurs malignes
Il n’est plus possible à l’heure actuelle de parler des stades récents et tardifs. Une telle
terminologie repose sur la notion obsolète d’une progression tumorale régulière.
Un concept plus récent a permis de regrouper les tumeurs en groupes homogènes sur un
plan pronostique et thérapeutique.
Cela n’est pas du tout chose aisée : le grand nombre de facteurs qui interviennent dans le
pronostic conduirait, s’ils étaient tous pris en compte, à définir des groupes, certes
homogènes, mais en trop grand nombre. La simplification nécessaire conduit donc à
l’hétérogénéité des stades.
Plus la connaissance des tumeurs s’améliore, plus l’hétérogénéité s’accentue : il est
important de faire évoluer la classification tout en gardant une certaine stabilité.
La classification TNM proposée par Pierre Denoix a le mérite de répondre à ces exigences.
Elle a été retenue comme base de classification par le comité de nomenclature et de
statistique de l’UICC (Union Internationale Contre le Cancer) (13).
Elle est basée sur le principe de l’extension anatomique déterminé par la clinique et
l’histopathologie.
A la base du système T (tumor-tumeur), N (nodes-ganglions), M (metastasis-métastases) il
y a l’idée de coder l’extension locale, régionale ou générale.
D’une façon générale, on associe à ces trois lettres des chiffres (dont la valeur augmente
quand augmente la gravité) qui varie de 0 à 4 pour le T, de 0 à 3 pour le N, et sont soit 0
soit 1 pour le M (tableau 2-1).
C'est le processus suivant lequel des cellules filles acquièrent des caractères nouveaux par rapport à des
cellules mères indifférenciées. La différenciation existe au cours de certains cancers mais est d'abord
indispensable à la formation de l'embryon : à partir de l'œuf, cellule initiale unique, apparaissent des cellules
ayant d'abord des caractères généraux (de sécrétion ou de revêtement par exemple), puis des propriétés de
plus en plus précises comme la production d'une hormone, d'une enzyme ou d'un pigment typique de cette
cellule. Chaque cellule contient la totalité de l'ADN et de l'information génétique propre à chaque individu
mais n'exprime qu'un petit nombre de ces informations : seuls quelques gènes (sur 100.000 environ que
contiennent les chromosomes d'un noyau) fonctionnent, tous les autres étant réprimés dans cette cellule (mais
exprimés dans d'autres cellules). La différenciation conduit ainsi une cellule ' jeune ' indifférenciée à produire,
après quelques générations, des cellules ' mûres ' différenciées, promises à une mort prochaine après avoir
tenu leur rôle. Une prolifération cancéreuse peut reproduire les caractères distinctifs du tissu d'origine – on
parle alors de cancer bien différencié – ou les perdre – cancer indifférencié ou anaplasique. Dans le premier
cas, l'origine et la nature du cancer sont faciles à identifier d'après un trait morphologique ou biochimique
caractéristique. Dans le second cas, elles sont difficiles à déterminer, faute de repères spécifiques.
6
17
Les principales règles de classification à respecter pour le cancer du sein sont :
•
Classification applicable aux cancers uniquement
•
Toujours confirmation histologique
•
Plusieurs T dans le même sein : garder le T le plus élevé
•
Bilatéraux : classification séparée pour chaque sein
•
Pour T : examen clinique et imagerie
•
Pour N : examen clinique ou histologique
•
Pour M : examen clinique et imagerie
Des symboles supplémentaires d’utilisation courante sont:
cTNM: classification clinique
pTNM: en cas de classification histopathologiques post-opératoire
yTNM: si classification établie pendant ou après un traitement initial
rTNM: pour la récidive.
18
Tableau 2-1: Classification TNM de l‘UICC, 20027 (15)
Tumeur primitive (T)
pTx
Détermination de la tumeur primitive impossible
pT0
Pas de signe de tumeur primitive
pTis
Cancer in situ (CCIS)
pT1ab
Taille tumorale ≤ 10 mm dans sa plus grande dimension
pT1c
Taille tumorale > à 10 mm et ≤ 20 mm dans sa plus grande dimension
pT2
Taille tumorale > à 20 mm et ≤ 50 mm dans sa plus grande dimension
pT3
Taille tumorale > 50 mm dans sa plus grande dimension
PT4
Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique† ou à la peau.
Adénopathies régionales (N)
Nx
Appréciation impossible de l’atteinte ganglionnaire‡
N0
Absence de signe d’envahissement ganglionnaire régional
N1
Ganglions axillaires homolatéraux mobiles
N2
Ganglions axillaires homolatéraux fixes entre eux ou à d’autres structures
N3
Ganglions mammaires internes homolatéraux
Métastases à distance (M)
Mx
Détermination impossible de l’extension métastatique
M0
Absence de métastases à distance
M1
Présence de métastases à distance (comprenant des métastases ganglionnaires sus-claviculaires)
†: la paroi thoracique comprend les côtes, les muscles intercostaux et grand dentelé, mais ne comprend pas le muscle
pectoral
‡ : du fait par exemple, d’une exérèse antérieure
La juxtaposition de ces 3 lettres chiffrées donne une description abrégée de l’extension de
la tumeur maligne.
Cela conduit à un grand nombre de possibilités TNM. On peut alors créer des
regroupements par stades que l'on définit pour qu'ils soient homogènes en durée de
survie. Les cancers in situ sont toujours de stade 0, les métastatiques de stade IV.
Ce groupement est très utilisé aux USA.
7 Il existe une nouvelle version de cette classification publiée par l’UICC en 2005. Elle présente plus de
catégories au niveau des adénopathies régionales (14)
19
Tableau 2-2:
Groupement par stades du cancer du sein (13)
Stade
T
N
M
Stade 0
Tis
N0
M0
Stade I
T1
N0
M0
Stade IIA
Stade IIB
Stade IIIA
Stade IIIB
Stade IV
T0
N1
M0
T1
N1
M0
T2
N0
M0
T2
N1
M0
T3
N0
M0
T0
N2
M0
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N1
M0
T3
N2
M0
T4
Toute N
M0
Toute T
N3
M0
Toute T
Toute N
M1
2.4.
Les cancers mammaires selon la Classification Internationale des
Maladies (OMS)
La Classification Internationale des Maladies (CIM, ICD en anglais) fut créée en 1893 pour
le codage des causes de décès, mais elle a toujours été utilisée aussi pour les statistiques de
morbidité.
La version la plus utilisée actuellement reste encore la 9ème révision de la CIM (16) même si
la 10ème révision (2;17;17;18;18) a pris effet en 1993. Ce n’est qu’à partir de 1998 que les
statistiques belges de mortalité ont commencé à utiliser la 10ème révision de la CIM pour le
codage des causes de décès. La CIM-9 est encore utilisée en Belgique pour le codage des
données relatives aux patients hospitalisés dans le cadre du Résumé Clinique Minimum.
La CIM est utilisée pour identifier les tumeurs sur base de leur localisation (topographie).
Elle a été obtenue à partir de la Classification Internationale des Maladies pour l’Oncologie
deuxième version (19) (CIM-O-2, ICD-O-2 en anglais) à l’aide d’un programme de
conversion fourni par le IARC8 qui permet de convertir les codes originaires ICD-O en
codes CIM-10.
Nous présenterons ici les dénominations et codes des deux révisions.
8
IARC, International Agency for Research on Cancer, Lyon, OMS
20
2.4.1. Codes CIM-10 pour le cancer du sein
La structure du code topographique est la suivante :
Tableau 2-3: Structure du code de localisation
C___ ___ . ___
catégorie sous-catégorie
Exemple :
sein
50.2
Quadrant supéro-interne du sein
Le cancer du sein est repris dans la CIM-10 dans le chapitre des « Tumeurs » sous les
catégories suivantes :
C50
Tumeur maligne du sein (comprend le tissu conjonctif du sein à l’exclusion de la
peau)
Il s‘agit de carcinomes de type infiltrant.
C50.0
C50.1
C50.2
C50.3
C50.4
C50.5
C50.6
C50.8
C50.9
Mamelon et aréole
Partie centrale du sein
Quadrant supéro-interne du sein
Quadrant inféro-interne du sein
Quadrant supéro-externe du sein
Quadrant inféro-externe du sein
Prolongement axillaire du sein
Lésion à localisations contiguës* du sein
Sein sans précision
*- sont classée dans cette catégorie les tumeurs qui empiètent sur deux ou trois souscatégories contiguës dans une catégorie à trois caractères et dont le point de départ ne peut
être déterminé, devra être classé dans la sous-catégorie .8 ("lésion à localisations
contiguës") sauf si cette combinaison est explicitement indexée ailleurs.
D05
Carcinome in situ du sein
Cette catégorie est classée sous la rubrique Tumeurs in situ (D00-D09).
On considère que de nombreuses tumeurs in situ ou non infiltrantes correspondent à des
stades de transition morphologique entre la dysplasie et le cancer infiltrant.
D05.0
D05.1
D05.7
D05.9
Carcinome in situ lobulaire
Carcinome in situ intracanalaire
Autres carcinomes in situ du sein
Carcinome in situ du sein, sans précision
21
D24
Tumeur bénigne du sein
Cette catégorie est classée sous le groupe « Tumeurs bénignes (D10-D36) »
D48.6
Tumeur de siège autres et non précisés à évolution imprévisible ou inconnue, sein
Cette sous-catégorie est classée dans la catégorie « Tumeur de siège autre et non précisé à
évolution imprévisible ou inconnue (D48) » faisant partie du groupe « Tumeurs à
évolution imprévisible ou inconnue (D37-D48) ».
Il s’agit ici de tumeurs à évolution imprévisible ou de nature imprécise : le doute subsiste
donc quant au caractère malin ou bénin de la tumeur.
2.4.2. Codes CIM-9 pour le cancer du sein
Le cancer du sein est repris dans la CIM-9 dans le chapitre des « Tumeurs » sous les
catégories suivantes :
174
Tumeur maligne du sein chez la femme
174.0
174.1
174.2
174.3
174.4
174.5
174.6
174.8
174.9
217
Mamelon et aréole
Central
Quadrant supéro-interne
Quadrant inféro-interne
Quadrant supéro-externe
Quadrant inféro-externe
Prolongement axillaire
Autres (Lésions à localisations contiguës* du sein)
Sein sans précision
Tumeur bénigne du sein
Cette catégorie est classée sous le groupe « Tumeurs bénignes (210-229) »
233.0
Carcinome in situ du sein
Sous-catégorie de la catégorie « carcinome in situ du sein et de l’appareil génito-urinaire
(233) » faisant partie du groupe « carcinome in situ (230-234) »
238.3
Tumeur à évolution imprévisible, sein
Il s’agit de tumeurs bien définies du point de vue histologique dont l’évolution ne peut
être prévue en l’état actuel.
239.3
Tumeur de nature non précisée, sein
Il s’agit de tumeurs de nature histologique et d’évolution non précisés
La particularité de la CIM-10 par rapport à la CIM-9 est de présenter beaucoup plus de
catégories pour la grande majorité des maladies avec parfois des combinaisons de
22
maladies constituant des nouvelles catégories. Pour le cancer du sein, la catégorie
carcinome in situ dans la CIM-10 (233.0 dans la CIM-9) s’étend sur quatre sous-catégories
D05.0, D05.1, D05.7, D05.9 . Les deux sous-catégories « Tumeur à évolution imprévisible
(238.3 dans la CIM-9) » et « Tumeur de nature non précisée (239.3 dans la CIM-9) »
deviennent une seule sous-catégorie « Tumeur de siège autre et non précisé à évolution
imprévisible ou inconnue (D48.6) dans la CIM-10.
2.5.
Les cancers mammaires selon la Classification Internationale des
maladies pour l’oncologie (ICD-O, OMS)
L’ICD-O est une classification qui est utilisée depuis presque 30 ans (première édition
1976), surtout par les registres du cancer et par les laboratoires d’anatomopathologie,
comme outil standard pour le codage des tumeurs.
On est aujourd’hui à la troisième version ICD-O-3, qui a été publiée en 2000 (20).
L’ICD-O est une double classification qui prévoit des systèmes de codage à la fois pour la
localisation (topographie) et l’histologie (morphologie).
La code de topographie décrit la localisation d’origine du cancer et a la même structure
que la CIM-10 (tableau 2-3).
Le code de morphologie décrit les caractéristiques intrinsèques du cancer y compris le
type de cellules (histologie), son comportement et son grade.
Il s’agit d’un code composé de 5 chiffres compris entre M-80000/0 et M-9989/3. Les 4
premiers chiffres indiquent le type histologique. Le cinquième chiffre après le « slash » est
le code de comportement9 qui indique si une tumeur est bénigne, maligne, in situ ou de
nature imprécise.
Un chiffre supplémentaire indique la différentiation de la tumeur (grade).
La structure du code morphologique est la suivante :
9
Code de comportement de la tumeur (20)
/0 bénigne
/1 incertain entre maligne et bénigne
/2 cancer in situ
/3 maligne, localisation primaire
/6* maligne, localisation métastatique ( localisation secondaire)
/9* maligne, incertain si primaire ou métastatique
* pas utilisés dans les registres du cancer
23
Tableau 2-4:
Structure du code de morphologie
___ ___ ___ ___ / ___
histologie
Exemple :
___
comportement grade
M- 8140 / 3 1
Tumeur, type de cellules
Grade: bien différentié
Comportement:tumeur maligne
M: morphologie
La structure d’un code ICD-O complet est la suivante :
Tableau 2-5:
Structure complète du code ICD-O
Terme diagnostique
Cancer in situ peu différentié de la partie centrale du sein
C50.1 M-8522/3 3
24
Facteurs de risque et facteurs protecteurs
3.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Le lien entre le cancer du sein et toute une série de facteurs de risque a été démontré de manière
indiscutable ; il s’agit notamment de l’âge, des antécédents familiaux et héréditaires, de certaines
conditions hormonales, de styles de vie et de quelques facteurs environnementaux. D’autres facteurs
de risque sont encore à l’étude : tabagisme, alimentation riche en graisses et pauvre en fruits et
légumes, l’utilisation de la pilule contraceptive et le traitement hormonal substitutif. Il semble enfin
que l’allaitement prolongé au sein ait un effet protecteur ainsi que la pratique d’une activité
physique régulière.
L’âge au moment de la ménarche constitue un risque. Les femmes ayant eu leur première
menstruation à l’âge de 11 ans ou plus tôt ont un risque majoré par rapport à celles qui ont eu leurs
premières règles à 15 ans ou plus de développer un cancer du sein pendant la période
préménopausale.
Une première grossesse relativement «tardive» (≥30 ans) semble augmenter le risque de cancer du
sein avant la ménopause par rapport aux grossesses «précoces» (< 20 ans).
Le risque du cancer du sein diminue à mesure que la parité augmente, toutefois cette protection a
été observée uniquement pour les femmes ménopausées.
Les données concernant les contraceptifs oraux sont controversées. D’une part certains résultats
laissent à penser que les pilules contraceptives sont associées à un faible risque de développer le
cancer du sein, d’autre part les recherches indiquent que la pilule contraceptive réduit le risque de
développer le cancer de l’ovaire. Le traitement hormonal substitutif (THS) augmente le risque de
cancer du sein ; ce risque augmente avec la durée du traitement.
Une histoire familiale de cancer du sein augmente le risque de cancer du sein. Ce risque augmente
avec le nombre de parents au premier degré qui sont atteints.
La plupart des femmes avec des antécédents familiaux ne développeront pas un cancer du sein.
Celles qui développeront la maladie seront probablement âgées de plus de 50 ans au moment du
diagnostic.
Cinq à dix pour cent seulement des cancers du sein peuvent être liés directement à des facteurs
héréditaires. A peu près la moitié de ceux-ci sont attribuables à des anomalies (mutations) au niveau
des gènes appelés BRCA ( Breast Cancer). Toutefois, seule une petite proportion de femmes avec des
antécédents familiaux est porteuse d’une mutation au niveau de ces gènes.
L’activité physique semble avoir un effet protecteur mais uniquement chez les femmes
ménopausées ; il est nécessaire toutefois que cette activité physique ait été pratiquée pendant toute la
vie de façon intense.
Des études contradictoires ont montré que la fumée de cigarette pouvait à la fois augmenter et
diminuer le risque de cancer du sein. La question reste toujours ouverte et de nouvelles recherches
sont nécessaires. Des résultats d’autres recherches indiquent que les femmes qui consomment de
l’alcool de façon excessive ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein.
25
L’obésité, et la prise de poids corporel au début de la ménopause augmente le risque de cancer du
sein en ménopause.
Les rayons ionisants représentent un risque important de cancer du sein surtout quant ils sont
administrés très tôt dans la vie d’une femme (<20 ans). Après l’âge de 30 ans ils ne semblent pas
avoir d’effet cancérogène au niveau mammaire. La mammographie de dépistage serait responsable
d’une augmentation de l’incidence du cancer du sein négligeable aussi bien chez les >50 ans que les
<50 ans.
La plupart des femmes ne présentent pas de facteur de risque particulier. Cependant, certaines ont
un risque plus élevé du fait de leurs antécédents familiaux, d’une mutation BRCA ou à cause d’une
histoire d’hyperplasie atypique. Dans ce cas on parle de femmes « à risque majoré ».
Plusieurs modèles de prédiction sont disponibles et permettent de calculer le risque de développer
un cancer du sein pour chaque femme prise individuellement. Le modèle développé par Gail est basé
sur le logiciel du «National Cancer Institute» et permet d’estimer le risque pour chaque femme d’au
moins 35 ans de développer un cancer du sein infiltrant sur une période de 5 ans.
________________________________________________________________________________________
3.1 Hormones
3.2 Antécédents familiaux
3.3 Facteurs héréditaires
3.4 Style de vie
3.5 Aspects nutritionnels
3.6 Facteurs environnementaux
3.7 Evènements précoces dans la vie
3.8 Facteurs de risque selon le statut hormonal
3.9 Facteurs protecteurs
3.10 Estimation du risque du cancer du sein
3.11 Femmes à risque majoré
“Anything that increases a person’s chance of developing a disease is called a risk factor”
Les chercheurs ne connaissent pas avec certitude les causes directes du cancer du sein,
mais ils ont défini des facteurs de risque prouvés par des études épidémiologiques et des
facteurs de risque possibles pour lesquels les preuves scientifiques sont peu consistantes.
26
Facteurs de risque connus
•
Le sexe (être femme) : plus de 99% des cas de cancer du sein se manifestent chez les
femmes. 70% des femmes développant un cancer du sein n’ont d’autre risque que
le fait d’être une femme.
•
L’âge (vieillir) : le risque augmente avec l’âge ; environ trois quart des cas de cancer
du sein sont décelés chez les femmes âgées de plus de 50 ans
•
Les facteurs liés à la vie reproductive de la femme (système reproducteur) comme la
nulliparité (jamais avoir eu des enfants), la ménarche précoce (avoir ses premières
menstruations avant l’âge de 11-12 ans), une première grossesse tardive (donner
naissance à un premier enfant après l’âge de 30 ans), la ménopause tardive
(achever la période de la ménopause après l’âge de 55 ans).
•
Les antécédents familiaux: une augmentation du risque de développer un cancer
du sein existe si des proches de la famille au premier degré (la mère et/ou une
sœur) ont contracté un cancer du sein, surtout en période préménopausale (en
jeune âge).
•
Les antécédents personnels comme la présence d’un cancer de l’ovaire, de
l’endomètre, du sein ou de lésions histologiques «à risque» découvertes lors d’un
prélèvement biopsique (hyperplasie canalaire atypique, néoplasie lobulaire in
situ,….).
•
Les antécédents génétiques (ou facteurs héréditaires) : environ dans 5 à 10% des cas
de cancer du sein sont liées à une mutation génétique. Hériter un des gènes mutés
liés au cancer du sein augmente considérablement le risque de développer le
cancer du sein au cours de sa vie.
•
Manque d’activité physique : l’activité physique modérée peut réduire le risque de
cancer du sein
•
L’obésité, et la prise de poids corporel pendant l’âge adulte constitue un facteur de
risque considérable après la ménopause.
•
La consommation excessive d’alcool. Des résultats indiquent que les femmes qui
consomment de l’alcool ont un risque plus élevé de développer un cancer du sein.
•
Le traitement hormonal substitutif (THS) : les traitements à base à la fois
d’œstrogènes et de progestatifs sont associés à un risque accru de cancer du sein.
•
L’exposition aux rayonnements ionisants avant l’âge de 20 ans a été également
associée à un risque accru.
Facteurs de risque possibles
•
Le régime alimentaire. Selon certaines données, il existerait un lien entre une
alimentation riche en matières grasses et pauvre en fruits et légumes et le risque de
cancer du sein. Toutefois, des données très récentes remettent en cause l’effet
protecteur vis-à-vis du cancer du sein de fruits et légumes.
27
•
L’absence d’allaitement au sein: le fait d’allaiter (allaitement prolongé) ses enfants
semble offrir à quelques femmes une protection contre le cancer du sein.
•
Le tabagisme actif ou passif : Certaines études font état d’un lien entre le cancer du
sein et le tabagisme actif ou passif (exposition à la fumée secondaire). Les effets ne
sont pas encore clairs. La question reste toujours ouverte et de nouvelles recherches
sont nécessaires.
•
La pilule contraceptive : Les données concernant les contraceptifs oraux sont
controversées. D’une part certaines résultats laissent à penser que les pilules
contraceptives sont associées à un faible risque de développer le cancer du sein,
d’autre part les recherches indiquent également que la pilule contraceptive réduit
le risque de développer le cancer de l’ovaire.
•
Les déodorants et anti-transpirants : La rumeur que ces produits puissent
augmenter le risque de cancer du sein continue à circuler dans les médias et sur
Internet. Très peu de résultats d’études épidémiologiques menées à ce sujet
confirment cette hypothèse : des investigations complémentaires sont nécessaires
avant de proposer des alternatives aux produits d’hygiène couramment utilisés.
•
La consommation d’antibiotiques :. Une étude récente a mis en évidence
l’existence d’un lien entre l’utilisation d’antibiotiques et l’augmentation du risque
de cancer du sein. Les résultats de cette étude ne signifient pas que les femmes
doivent arrêter d’utiliser les antibiotiques pour traiter leurs infections mais qu’elles
doivent les prendre judicieusement. Il est nécessaire d’approfondir les
connaissances scientifiques dans ce domaine.
•
La consommation d’aspirine semble diminuer le risque de cancer du sein.
Cependant les données disponibles sont insuffisantes pour encourager la
consommation de l’aspirine à titre préventif.
•
Les UV naturels et artificiels sont des agents cancérigènes dont l’association avec
le cancer du sein n’a pas été établie.
3.1.
Hormones
3.1.1. Hormones endogènes
Le cancer du sein est une maladie hormono-dépendante (21). Les hormones sexuelles
conditionnent le développement de la glande mammaire. Parmi les hormones sexuelles,
les œstrogènes plus particulièrement jouent un rôle de régulation ou stimulation de la
prolifération cancéreuse.
Les œstrogènes peuvent être d’origine ovarienne ou surrénalienne. L’exposition totale et
cumulative du tissu mammaire aux œstrogènes semble le facteur le plus important quant
au développement d’un cancer du sein (22).
Les femmes ayant subi une ovariectomie bilatérale précoce et n’ayant jamais reçu
d’œstrogènes substitutifs ne développent pas de cancer du sein. Le rapport
femmes/hommes de la maladie est environ de 100 à 1.
28
Les trois moments dans la vie d'une femme qui ont un impact important sur l'incidence du
cancer du sein sont l’âge de la puberté et/ou de la ménarche, l’âge à la première grossesse
menée jusqu’à son terme et l’âge à la ménopause. Une ménarche précoce (inférieure ou
égale à 11 ans) et une ménopause tardive (supérieure ou égale à 55 ans) sont associées à un
risque plus élevé. Un cycle menstruel inférieur à 28 jours est aussi associé à un risque plus
élevé de cancer du sein (23). De même, la ménopause se produisant 10 ans avant l'âge
médian (52 ans), aussi bien physiologique qu’induite chirurgicalement, réduit le risque de
cancer du sein à peu près de 35%. Une première grossesse relativement « tardive »
(supérieure ou égale à 30 ans) augmente le risque par rapport aux grossesses « précoces »
(inférieure à 20 ans).
Une large étude américaine (24) analysant les données provenant de 4 états américains, a
bien investigué l’association entre l’âge à la première grossesse à terme, la nulliparité et le
risque de cancer du sein. Selon les résultats de cette étude, chaque augmentation de 5 ans
de l’âge à la première grossesse apporterait une augmentation du risque de 7% (Odd’s
Ratio (OR) = 1.07; IC à 95% 1,01-1,13). Néanmoins, l’âge lors des grossesses successives n’a
pas d’impact sur le risque de cancer du sein.
Les résultats suggèrent également que le risque de cancer du sein diminue à mesure que la
parité augmente: on passe d’un OR de 0,83 pour les femmes avec 3-4 grossesses à terme à
un OR de 0,78 pour les femmes avec 5 grossesses à terme et à un OR de 0,71 pour celles
qui en ont eu 6.
Dans cette étude, l’effet de l’espacement entre les grossesses a été également étudié. Les
résultats montrent que chez les femmes ayant eu jusqu’à 5 grossesses à terme, le délai
entre une grossesse et l’autre n’a pas d’effet sur le risque de cancer du sein. Par contre,
chez les femmes à parité plus élevée (> 5), un délai court entre les grossesses aurait un effet
protecteur pour les femmes jeunes (< 30 ans).
Une autre étude de cohorte réalisée récemment en France sur quelques 100.000 femmes
avait aussi pour but d’étudier l’impact des aspects reproductifs sur le risque de cancer du
sein et comment ce risque varie en fonction de l’âge au moment du diagnostic (25). Les
résultats, en accord avec l’étude précédente, montrent que le risque global de cancer du
sein augmente lorsque l’âge de la ménarche diminue, lorsque l’âge lors de la première
grossesse augmente et en cas de nulliparité.
L’effet de ces différents facteurs reproductifs diffère en fonction du statut ménopausal.
Plus précisément, l’âge de la ménarche aurait un effet sur le risque de cancer du sein en
période préménopausale. Les femmes ayant eu leur première menstruation à l’âge de 15
ans par rapport à celles qui l’ont eue à 11 ans ou plus tôt, ont un Risque Relatif (RR) de
0,66 dans la période préménopausale.
L’âge lors de la première grossesse à terme aurait un effet sur le risque de cancer du sein
avant et après la ménopause. Une première grossesse à terme à l’âge de 30 ans ou plus
présente un RR de 1,63 et de 1,35 respectivement dans le groupe des femmes en période
préménopause et postménopause. Ce risque augmente ensuite au fur et mesure que la
première grossesse survient à un âge plus avancé.
Un effet protecteur de la parité élevée a été observé uniquement pour les femmes dans le
groupe post-ménopause.
29
L’association entre les évènements reproductifs et le risque de cancer du sein a été
également étudiée par une vaste étude japonaise (26). Selon les résultats de cette étude, le
risque de cancer du sein diminuerait avec la parité et avec l’allaitement du dernier enfant.
Après avoir séparé les femmes dans deux groupes d’âge, jeunes (<= 49 ans) et plus âgées
(50 ans ou plus), on observe que la parité aurait un impact sur le risque de cancer du sein
chez les plus de 50 ans alors que chez les plus jeunes ce risque serait plutôt influencé par
les antécédents familiaux et l’allaitement.
Ces variations entre les groupes d’âge suggèrent que différents mécanismes sont sousjacents dans le développement du cancer du sein précoce et tardif.
Les différences remarquées au niveau international ont fourni quelques pistes parmi les
plus importantes sur la carcinogenèse hormonale (21). Une femme vivant jusqu’à l’âge de
80 ans en Amérique du Nord a un risque d’un sur neuf de développer un cancer du sein
de type infiltrant. Les femmes asiatiques ont entre un cinquième à un dixième de risque de
cancer du sein par rapport aux femmes d’Amérique du Nord ou d’Europe de l'ouest. Or,
les femmes asiatiques ont des concentrations sensiblement inférieures d’œstrogènes et de
progestérone. Ces différences ne peuvent pas être expliquées sur base génétique, puisque
les femmes asiatiques vivant dans un environnement occidental ont un risque identique à
celui de leurs contre-parties occidentales. Ces dernières diffèrent également nettement
dans la taille et le poids des femmes asiatiques en Asie. La taille et le poids sont également
des éléments qui entrent en jeu dans la détermination de l'âge de la première
menstruation ; ils ont des effets considérables sur la concentration des oestrogènes dans le
plasma.
Les études épidémiologiques ont démontré que le risque de cancer du sein avant la
ménopause est associé avec des niveaux plasmatiques élevés d’insuline, de testostérone et
une insuffisance d’activité du corps lutéal (faibles concentrations de progestérone) (23).
Il faut savoir que la progestérone naturelle, au contraire de celle de synthèse, a un effet
protecteur à l’égard du risque de cancer du sein.
Des concentrations plasmatiques élevées de testostérone libre tripleraient le risque de
cancer du sein.
Pour ce qui concerne l’insuline, en cas d’insulino–résistance, son augmentation stimule la
production des androgènes ovariens et inhibe la production au niveau du foie des
protéines qui lient les hormones sexuelles et les protéines qui lient l’IGF-1 (insuline-like
growth factor 1). Par conséquent, la bio-disponibilité à la fois des hormones sexuelles et de
l’IGF-1, dont l’action combinée stimule la prolifération des cellules du cancer du sein,
augmente.
Les avortements spontanés ou provoqués n’auraient pas d’effet sur le risque de cancer du
sein. Jusqu’à présent aucune étude n’a fourni de preuves scientifiques rigoureuses et
consistantes sur le lien entre les avortements et l’apparition d’un cancer du sein.
Toutefois, sur base des résultats obtenus par l’étude de cohorte E3N (27), l’hypothèse que
le risque de cancer du sein augmente en fonction du nombre de fausses couches a été
formulée. Selon cette même étude, une interaction avec l’état ménopausal de la femme
30
serait aussi plausible. Les auteurs ont observé qu’en préménopause le risque diminue avec
l’augmentation d’avortements spontanés, alors qu’il augmente en ménopause. Le cancer
du sein en préménopause apparaît moins fréquent chez les femmes ayant eu plusieurs
fausse-couches.
La conclusion est qu’il n’y a aucune association entre le cancer du sein et les avortements
provoqués mais qu’une association avec les avortements spontanés demeure possible et
que cela peut dépendre de l’état ménopausal.
D’autres études ne supportent pas cette hypothèse. C’est le cas de l’étude réalisée à Los
Angeles sur des femmes jeunes (=< 40 ans) (28) : les avortements provoqués ou les fausses
couches n’augmenteraient pas le risque de cancer du sein chez les femmes jeunes.
3.1 2. Hormones exogènes (contraceptifs oraux et oestrogénothérapie substitutive)
3.1.2.1.
Contraceptifs oraux
Le rôle potentiel des hormones exogènes dans le développement du cancer du sein est
d'importance capitale, surtout si l’on tient compte des millions de femmes qui dans le
monde entier emploient régulièrement des contraceptifs oraux.
Presque toutes les études sur la relation entre l'utilisation des contraceptifs oraux et le
risque de cancer du sein suggèrent que leur effet est négligeable.
Selon Wingo et all. (29) la relation entre l'utilisation de contraceptifs oraux et le risque de
cancer du sein varie en fonction de l’âge, de la parité et d’autres facteurs liés à la
reproduction. Les auteurs ont montré une légère augmentation du risque chez les femmes
jeunes (20-34) mais aucune association n’a été mise en évidence pour les femmes de 35-44
ans. Les résultats pour les femmes âgées de 45-54 ans ont montré une légère diminution
du risque mais très peu d’études confirment cette observation.
La durée d’utilisation des contraceptifs oraux n’aurait pas d’effet sur l’augmentation de
risque de cancer du sein (30).
Cependant, une étude menée à grande échelle a livré des résultats étonnants qui n’avaient
jamais été mis en évidence jusqu’à présent. Il s’agit d’une étude norvégienne (31) effectuée
auprès de 100.000 femmes âgées de 30 à 70 ans. D’après cette étude, les femmes qui
prennent une pilule anticonceptionnelle de la seconde génération pendant plus de 3 ans
verraient leur risque de développer un cancer du sein augmenter de 45%. Ce pourcentage
n’est que de 25% si l’on considère l’ensemble des femmes ayant pris des contraceptifs de la
deuxième ou de la troisième génération.
L’étude semble effectivement indiquer une hausse du risque suite à l’utilisation de la
pilule anticonceptionnelle de deuxième génération, malgré que la teneur en œstrogènes
soit moins élevée dans ces pilules que dans celles de la première génération. Elle l’est
encore moins dans celles de la troisième génération.
31
Il ne faut toutefois pas perdre de vue que l’apparition d’un cancer est liée à un ensemble
de facteurs. En d’autres termes, ce n’est pas un, mais plusieurs facteurs explicatifs qu’il
faut toujours prendre en considération.
Quoi qu’il en soit, la prudence s’impose malgré tout. Chaque femme doit évaluer, avec son
médecin ou son gynécologue, les risques éventuels liés à la prise de la pilule pendant une
longue période. Ces risques varient en fonction de l’existence d’autres maladies, récentes
ou anciennes, de la présence de facteurs héréditaires, d’un mode de vie défavorable
(tabagisme…), etc.
Les contraceptifs oraux ont un effet protecteur contre les tumeurs épithéliales ovariennes
et les cancers de l’endomètre et cela indépendamment de la durée d’utilisation (32).
3.1.2.2.
Le traitement hormonal substitutif
Depuis la parution des résultats de l’étude britannique « Million Women Study » (33), il
n’y a plus de doutes sur le fait que le traitement hormonal substitutif (THS) augmente le
risque de cancer du sein et que ce risque est bien plus élevé pour les THS réalisés sur base
d’une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs.
Ce traitement entraîne une réduction des symptômes typiques de la ménopause, une
diminution des problèmes d'ostéoporose et du risque de fracture de la hanche.
Inversement, le THS à base d’œstrogènes seuls ou en combinaison avec des progestatifs
augmente le risque d’infarctus. D’après l’étude Women’s Health Initiative (WHI) (34) un
excès de cas d’infarctus a été observé : 8 cas en plus par an sur 10.000 femmes traitées
uniquement avec des oestrogènes. Pour cette raison le National Institutes of Health (NHI)
a décidé d’interrompre cette étude.
En outre, le THS à base d’œstrogènes seuls augmente le risque de cancer de l’endomètre.
Un progestatif est fréquemment ajouté au THS pour éviter précisément cette
augmentation. Il est nécessaire toutefois que le progestatif soit ajouté de façon continue ou
séquentielle pendant au moins 12 jours par cycle. Il n'est pas clair si les effets protecteurs
contre les maladies cardiovasculaires et l’ostéoporose d’une telle combinaison soient
maintenus ou non en cas de combinaison oestro-progestative. Cependant, les progestatifs
sont des co-promoteurs du cancer du sein dans les modèles expérimentaux, et un plus
grand risque de cancer du sein serait possible.
Des études précédentes sur le THS avaient déjà mis en évidence une augmentation de
l'incidence de cancer du sein, en particulier avec des dosages élevés et une longue durée
de traitement (35). Toutefois, il a toujours été considéré que cet excès de risque était
largement compensé par les effets protecteurs sur les os et le cœur.
Une de ces études (36), a fait ressortir clairement une augmentation du risque relatif après
15 ans d’utilisation d’un THS. Chez les utilisatrices d’œstrogènes, le risque relatif de
cancer du sein était de 1,3 (IC à 95%, 1,2 - 1,6). Parmi les femmes ayant des antécédents
familiaux de cancer du sein, celles qui avaient déjà pris des œstrogènes de substitution
présentaient un risque significativement plus élevé (RR 3,4; IC à 95%, 2,0 - 6,0) que celles
qui n’en avaient jamais pris (RR 1,5; IC à 95 %, 1,2 - 1,7).
32
D’autres méta-analyses (37;38) n’ont mis en évidence aucune augmentation significative
du risque de cancer du sein chez les femmes ayant déjà pris des œstrogènes.
Cependant, Grady et coll. (37) en rassemblant les risques relatifs estimatifs des études castémoins et des études de cohortes portant sur des femmes sous THS pendant 8 ans ou plus
ont obtenu un risque relatif global de 1,25 (IC à 95%,1,04 - 1,51).
Mais la preuve la plus accablante jusqu’à présent que les traitements THS augmentent le
risque de cancer du sein vient de l’étude de cohorte « The Million Women study » réalisée en
Angleterre sur un peu plus d’un million de femmes ménopausées, âgées de 50 à 64 ans
(33). Ce risque est nettement plus élevé avec les combinaisons des deux hormones
œstrogène–progestagène qu’avec les traitements reposants sur l’œstrogène seul.
Les résultats montrent une augmentation de l’incidence du cancer du sein chez les femmes
qui ont bénéficié d’un THS avec un risque relatif de 1,3 pour la thérapie à base
d’œstrogènes seuls, de 2 pour celle à base d’œstrogènes et d’un progestatif et de 1,45 pour
la Tibolone (stéroïde de synthèse dont la structure chimique est proche des progestatifs
mais dont les divers métabolites paraissent moduler l'action hormonale. Elle représente
une alternative au THS classique).
La Million Women Study, a permis de confirmer que le risque de cancer du sein augmente
avec la durée du THS : il y a une augmentation graduelle du risque après la première
année de traitement. Cependant, l’augmentation de l’incidence de cancer du sein chez les
utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices ne s’avère statistiquement
significative qu’après 3 ans de traitement.
Pour 1.000 femmes dont l’âge est compris entre 50 et 64 ans prenant pendant 10 ans une
combinaison d’un œstrogène et d’un progestatif on peut s’attendre à 5 cas
supplémentaires de cancer du sein pour les THS à base uniquement d’œstrogènes et 19
pour les THS à base d’œstrogène et de progestatif. Autrement dit, la combinaison des deux
hormones cause quatre fois plus de cas de cancers supplémentaires que le traitement
seulement à base d’œstrogène seul.
La recherche fondamentale confirme la relation entre l’administration d’hormones
synthétiques et un risque majoré de cancer du sein. Une technique d’analyse a permis en
effet de montrer des lésions du matériel génétique dans le cancer du sein et de décrire le
rôle des œstrogènes dans ce domaine (39).
De ce fait, vu l’augmentation du risque du cancer du sein associée à l’utilisation du THS, il
faut être prudent dans l’administration de ces préparations hormonales et il est de la plus
haute importance avant de débuter un THS de mettre en balance pour chaque femme
l’effet escompté et les risques possibles.
On dispose de preuves suffisantes pour affirmer que le traitement hormonal substitutif
ralentit la perte osseuse et de données acceptables faisant état d’une diminution du taux de
fractures. Dans le passé, des études avaient lié le THS à une diminution du taux de
mortalité attribuable aux maladies cardio-vasculaires. Un tel effet bénéfique aurait
certainement plus de poids que la réduction du risque de fractures, vu l’incidence élevée
des maladies cardio-vasculaires.
33
Cependant les études randomisées réalisées sur des femmes atteintes de maladies
cardiovasculaires n’ont pas confirmé ces effets bénéfiques. Au contraire, elles ont en outre
suggéré une augmentation du risque cardio-vasculaire (40).
Si le THS reste à prescrire malgré tout, il est recommandé de traiter uniquement pour une
courte période (3 mois) avec de préférence un traitement à base d’œstrogènes et ce,
exclusivement en cas de plaintes importantes liées à la ménopause (symptômes
vasomoteurs, atrophie urogénitale) (41). Il est nécessaire bien entendu de tenir compte de
la durée projetée du traitement et des souhaits de la patiente (après que celle-ci ait été
suffisamment informée des risques et des bénéfices du traitement). Les patientes sous
traitement doivent être contrôlées régulièrement par mammographie et doivent être
suivies de près. Une réévaluation périodique du traitement est en tout cas indispensable.
Le traitement des symptômes de la ménopause chez les femmes avec un diagnostic de
cancer du sein reste problématique.
Etant donné que de plus en plus de femmes sont traitées dans une phase précoce du
cancer du sein grâce au dépistage, de nombreuses femmes préménopausées survivront au
cancer du sein. Elles seront mises dans un état équivalent à la ménopause soit par un
traitement hormonal, soit par chimiothérapie (voir chapitre 5).
L’étude scandinave HABITS (42) a essayé de répondre à la question si l’utilisation du THS
est sans danger pour les femmes après un diagnostic de cancer du sein.
Les résultats de l’étude montrent une incidence plus élevée de cancer du sein controlatéral
ou de récidive de cancer du sein chez les femmes traitées par THS par rapport au groupe
contrôle.
Des analyses sur des sous-groupes ont en outre montré que ce sont surtout les femmes
ER+ qui ont un risque plus élevé par rapport aux femmes ER- (voir chapitre 5).
Cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative à cause du petit
nombre de femmes étudiées.
Les auteurs de l’étude HABITS suggèrent qu’il n’est pas prudent de traiter par THS après
un diagnostic de cancer du sein et qu’il est indispensable de rechercher des traitements
alternatifs pour les femmes dont la ménopause à été provoquée prématurément suite à un
traitement pour le cancer du sein.
3.2.
Antécédents familiaux
La notion d’ « histoire familiale» de cancer du sein a été utilisée dans plusieurs études
épidémiologiques comme signe de susceptibilité génétique. Il a été confirmé à plusieurs
reprises que l’histoire familiale est un facteur de risque pour la maladie.
Ceci peut être attribué à des facteurs génétiques similaires parmi les membres d’une même
famille:
34
•
Le risque de développer un cancer du sein est deux à trois fois supérieur chez des
femmes qui ont un parent au premier degré qui en est atteint. Ce risque est un peu
moins de deux fois plus élevé chez des patientes dont un parent au second degré
est atteint.
•
Le risque est en outre augmenté si deux parents au premier degré sont atteints, si le
parent atteint a développé un cancer bilatéral ou si ce cancer a été diagnostiqué
avant 40-45 ans.
•
Au-delà de 50 ans, le risque de développer une maladie d’origine familiale est
minime.
•
Le jeune âge au moment du développement du cancer est le meilleur indicateur
d’une susceptibilité génétique.
Quinze à 20% des femmes atteintes de cancer du sein font état d’une histoire familiale
mais seulement 12% de ces cancers trouvent leur origine dans des mutations génétiques
(43).
Dix pour cent des femmes atteintes de cancer du sein ont un parent au premier degré
atteint de cancer du sein (44).
Environ 35% des femmes âgées de moins de 50 ans atteintes de cancer du sein ont au
moins un parent au premier ou deuxième degré atteints (44).
Une méta-analyse (45) effectuée sur 52 études épidémiologiques a permis d’estimer le
risque cumulé de cancer du sein jusqu’à l’âge de 50 ans :
•
•
•
Pour les femmes sans parents au premier degré atteints de la maladie le risque est
de 1,7%
Pour les femmes avec un membre de la famille au premier degré atteint, le risque
est de 3,7%
pour celles avec deux membres de la famille au premier degré atteints, le risque
s’élève à 8%.
Quand le risque cumulé est calculé jusqu’à l’âge de 80 ans les valeurs s’élèvent
respectivement à 7,8%, 13,3% et 21,1%.
Cela veut dire que sur 9 femmes qui développent un cancer du sein, 8 n’ont pas de
membres de la famille atteint du même cancer. En outre, même si les femmes ayant des
membres de la famille au premier degré atteints de la maladie ont un risque majoré de
cancer du sein, la plupart d’entre elles ne développeront pas la maladie et celles qui la
développeront seront très probablement âgées de plus de 50 ans au moment du diagnostic.
Des recommandations pour les femmes avec des antécédents familiaux ont été publiées
(46). Elles ont été élaborées par un groupe d’experts internationaux et sont basées sur les
preuves scientifiques actuellement disponibles. Elles proposent une stratégie de prise en
charge des femmes avec histoire familiale de cancer du sein, y compris la mise au point
génétique, la chimio-prévention, la réduction du risque par chirurgie et le dépistage
radiologique (voir chapitre 7).
35
3.3.
Facteurs héréditaires
3.3.1. Les gènes responsables
5 à 10% seulement des cancers du sein peuvent être liés directement à des facteurs
héréditaires et à peu près la moitié de ceux-ci serait attribuable à des gènes de
susceptibilité au cancer du sein hérités de façon dominante (5,3% avant 40 ans, 2,2% entre
40 et 49 ans et 1,1% entre 50 et 70 ans) (47). En outre, seule une petite proportion de
femmes avec des antécédents familiaux est porteuse d’une mutation au niveau des gènes
du cancer du sein.
•
BRCA : les gènes suppresseurs
Ce domaine de la sénologie a évolué de façon remarquable suite à l'identification de
plusieurs gènes responsables de cas familiaux de cancer du sein. Les premiers identifiés
étaient des mutations situées au niveau du gène de susceptibilité p53 (21). Parmi les
troubles liés à ces mutations (et repris dans le cadre du syndrome de Li-Frauméni), on
observe une augmentation de l’incidence du cancer du sein, mais aussi des sarcomes
ostéogéniques et d'autres tumeurs malignes.
Au début des années ‘90 un autre gène de susceptibilité a été identifié au niveau
chromosomique 17q21 (48); ce gène code pour une protéine qui pourrait fonctionner
comme facteur de transcription. Il est baptisé BRCA1 pour BReast CAncer 1. Son altération
est à l’origine d’une prédisposition au cancer du sein.
Quelques années plus tard, un nouveau gène, BRCA2, est localisé sur le chromosome 13 : il
est fortement associé à une incidence plus élevée de cancer du sein.
Depuis, un troisième gène, BRCA3, a été mis en cause et il est probable que d'autres gènes
de prédisposition soient impliqués.
A l'état normal, les BRCA sont des gènes "suppresseurs de tumeurs". Présents chez tous les
individus, ils empêcheraient les cellules de se diviser de façon anarchique. Quand un tel
gène subit une mutation, il peut perdre de son efficacité et le cancer peut se développer.
Ainsi un gène BRCA porteur d'une mutation provoquant la synthèse d'une protéine
anormale devient gène de prédisposition. Celui-ci transmet de façon héréditaire un risque
élevé de cancer du sein mais aussi de l'ovaire.
•
La transmission héréditaire des mutations des gènes BRCA
Les altérations génétiques des gènes BRCA sont dites constitutionnelles car on les retrouve
dans toutes les cellules de l'organisme, y compris les cellules reproductrices. Les gènes
BRCA sont autosomiques dominants. Les mutations peuvent être transmises d'une
génération à l'autre par le père ou la mère. Une fois sur deux, l'enfant d'un parent porteur
d'un gène altéré peut avoir la malchance d'en hériter. Un sujet de sexe masculin peut
transmettre le gène de prédisposition à sa fille. La présence du gène n'implique pas
automatiquement l'apparition du cancer, il en augmente le risque. C'est pourquoi on parle
de « prédisposition ».
36
•
Fréquence des gènes BRCA
Les mutations génétiques BRCA sont extrêmement rares en dehors des populations à
risque majoré, comme c’est le cas pour la population juive Ashkenazi de l’Europe de l’Est
où la prévalence de ces mutations dépasse les 2% (49).
Sur base des statistiques disponibles, on estime qu'il y aurait environ un individu sur 250
porteurs d'un gène de prédisposition. Pour un sur 1000, il s'agirait d'une mutation sur
BRCA1 (47) ce qui représente, en Belgique, environ 3300 individus chez les femmes âgées
de 25 à 70 ans.
•
Le risque induit par les mutations actuellement connues
Une mutation de type délétère sur les gènes BRCA1 ou BRCA2 augmente nettement le
risque de développer un cancer du sein et/ou de l'ovaire. Ce risque varie selon les familles
étudiées. Pour le cancer du sein, le risque peut être jusqu'à 10 fois supérieur à celui de la
population générale. Pour le cancer de l'ovaire, le risque peut s'accroître d'un facteur
encore plus important : dans certains cas, il peut être multiplié jusqu'à 40 fois.
Par ailleurs, dans certaines familles, la présence d'une mutation de BRCA1 induit à la fois
des cancers du sein et des cancers de l'ovaire tandis que dans d’autres familles elle semble
n'induire que des cancers du sein ou que des cancers de l'ovaire.
La mutation BRCA1 est impliquée dans à peu près 4% des cancers du sein tous groupes
d’âge confondus mais pratiquement 25% de ceux-ci sont diagnostiqués avant l’âge de 40
ans (50). Les femmes qui héritent d’un allèle muté de ce gène de deux parents ont à peu
près 65 % de probabilité de développer un cancer du sein avant leur 70ème anniversaire et
plus de la moitié de ces cas se sera déclarée avant 50 ans. Pour les porteuses de la mutation
BRCA2 le risque cumulé s’élève à 45% (43).
Quant aux mutations de BRCA2, elles augmentent davantage chez la femme la fréquence
du cancer du sein que celle du cancer de l'ovaire. Chez l'homme, ces mutations induisent
un risque accru de cancer du sein.
Le risque de développer un cancer du sein tout au long de la vie (Figure 3-1) semble être le
même chez les porteuses de la mutation BRCA1 et BRCA2, mais certains auteurs
suggèrent que pour les porteuses du BRCA2 le risque est plus bas avant l’âge de 50 ans
(51).
On attire l’attention sur le fait que les niveaux de risque de cancer du sein pour les femmes
porteuses d’une mutation sont dérivés d’études menées sur des familles à risque majoré
(population juive Ashkenazi). Ces niveaux pourraient ne pas être d’application à toutes les
porteuses des mutations BRCA1 et BRCA2 (49).
37
Figure 3-1:
(51)
Risque cumulé de cancer du sein chez les porteurs des mutations BRCA
100
90
80
Risque cumulé (%)
70
60
BRCA1
50
BRCA2
40
Population générale
30
20
10
0
30
35
40
45
50
55
60
65
70
Age (années)
•
Aspects cliniques
Les cancers du sein liés à des mutations BRCA sont peu différents au point de vue clinique
par rapport aux cancers du sein non héréditaires, dits sporadiques, même si l'âge moyen
de survenue est plus précoce (43 ans contre 60 ans). En revanche, l'analyse histologique
montre des tumeurs plus prolifératives et moins différenciées (très souvent grade
histologique 3) et négatives pour les récepteurs hormonaux (52).
Une atteinte bilatérale ou multifocale semble plus fréquente, de même que la possibilité de
développer des cancers multiples (seins et ovaires).
En général le pronostic est moins bon que celui des cancers sporadiques.
On ne sait pas si ces cancers héréditaires sont influencés par les mêmes facteurs de risque
que les cancers non héréditaires comme par exemple l'âge des premières règles, une
grossesse tardive, ...
•
Analyse de prédisposition génétique
Plusieurs études ont identifié des caractéristiques familiales qui augmentent la probabilité
d’être porteur d’une mutation BRCA1 ou BRCA2, comme :
•
l’apparition précoce d’un cancer du sein ou ovarien
•
avoir des ancêtres juifs Ashkenazi (53) (54).
38
Le test pour la recherche des mutations BRCA1 et BRCA2 est un outil important pour
prédire le risque de cancer du sein dans deux circonstances bien précises (55) :
premièrement, dans les familles porteuses de mutations connues dans les gènes BRCA1 et
BRCA2 afin de séparer les femmes porteuses de mutations de celles qui ne le sont pas (les
femmes avec un résultat négatif ont le même risque qu’une femme n’ayant pas
d’antécédents familiaux).
Deuxièmement, le test génétique est important dans les familles avec des facteurs de
risque pour la présence d’une mutation BRCA mais qui n’ont pas encore de mutation
recherchée car il permet d’identifier un nombre important de femmes avec une mutation
BRCA.
Bien que la probabilité d’être porteuse d’une des mutations BRCA varie très fort en
fonction des différentes combinaisons des facteurs de risque présents dans une famille
donnée, la présence de certains risques majeurs ou leurs combinaisons ont été proposés
comme des critères raisonnables pour décider de la pertinence du test génétique (tableau
3-1).
Tableau 3-1: Facteurs de risque des mutations BRCA chez les femmes avec une
histoire familiale (56)
Facteurs de risque
Présence connue d’une mutation BRCA1 ou BRCA2
Cancer du sein ou de l’ovaire
Deux ou plus membres de la famille<50 ans atteints de
cancer du sein
Cancer du sein chez l’homme
Deux ou plus membres de la famille<50 ans atteints de
cancer du sein plus ascendance Ashkenazi
Cancer de l’ovaire plus ascendance Ashkenazi
Plus de détails sur les tests génétiques se trouvent dans le chapitre 7.
•
Une nouvelle anomalie génétique : le CHEK 2
Récemment une nouvelle anomalie génétique capable de doubler le risque de cancer du
sein a été découverte par une équipe de chercheurs coordonnée par l’Université de
Cambridge (57).
Il s’agit du gène « CHEK2 » qui a été étudié auprès de 20.000 femmes en Angleterre,
Hollande, Allemagne, Finlande et Australie.
Ces chercheurs ont constaté que les femmes porteuses d’un gène CHEK2 anormal avaient
deux fois plus de risque de développer un cancer du sein, indépendamment d’éventuels
antécédents familiaux.
39
3.4.
Styles de vie
3.4.1. Activité physique
Il existe un certain nombre de données scientifiques qui tendent à montrer que l’activité
physique aide à prévenir le cancer en général.
Une activité physique tout au long de la vie semble diminuer le risque de cancer du sein.
Une étude cas-témoin menée au Canada (58) a pu démontrer cet effet protecteur (Odd's
Ratio = 0.58) chez les femmes ayant pratiqué une activité physique intense pendant toute
leur vie par rapport aux femmes inactives. L’étude montre un effet protecteur uniquement
pour les femmes post-ménopausées et pas pour les femmes pré-ménopausées (59). Cette
réduction de risque pourrait être liée au climat hormonal : en effet l’activité physique
retarde la ménarche et diminue le nombre de cycles menstruels ovulatoires.
Une autre hypothèse qui expliquerait le rôle protecteur de l’activité physique serait la
diminution de l’obésité trunculaire. Le contrôle du poids peut en effet jouer un rôle
particulièrement important dans la diminution du risque puisque l’association entre
l’excès de poids et l’augmentation du risque du cancer a été établie pour plusieurs
localisations; l’adiposité centrale serait notamment impliquée en raison des conditions
métaboliques favorables à la cancérogenèse. Pour qu’il y ait un effet protecteur, on
recommande de pratiquer au moins 30 minutes d’activité de modérée à intense, 5 fois par
semaine (60).
3.4.2. Tabagisme
Des études contradictoires ont montré que la fumée de cigarette pouvait à la fois
augmenter ou diminuer le risque de cancer du sein. La diminution d’incidence serait liée à
une baisse des œstrogènes sériques et urinaires chez les fumeuses. L’augmentation de
risque serait due à l’effet de nombreux carcinogènes contenus dans la fumée de cigarette,
les effets de ceux-ci pouvant être augmentés chez les femmes qui sont génétiquement
prédisposées à un faible taux d’acétylation des amines aromatiques.
Selon d’autres études (61), le tabac n’aurait pas d’effet sur le risque de cancer du sein.
Toutefois, le lien entre le tabac et le cancer du sein est plausible mais difficile à prouver
probablement à cause des faibles doses de carcinogènes (62).
Une étude américaine (63) effectuée auprès de 116.544 femmes, entre 1996 et 2000, montre
que les fumeuses voient leur risque de développer un cancer du sein augmenter de 30%
par rapport à celles qui ne fument pas. Le risque semble le plus élevé pour les femmes
ayant commencé à fumer avant l’âge de 20 ans, pour celles ayant commencé à fumer au
moins 5 ans avant leur première grossesse et pour celles qui fumaient depuis longtemps
ou consommaient 20 cigarettes ou plus par jour.
Aucune augmentation de risque n’a été observée chez les fumeuses par rapport aux non
fumeuses avec des antécédents familiaux.
40
Enfin, en ce qui concerne le tabagisme passif, il n’y aurait aucune différence de risque de
cancer du sein entre les femmes qui ne fument pas mais qui sont exposées à la fumée
secondaire et les non exposées.
3.4.3. Alcool
Les données de 53 études épidémiologiques sur le risque de cancer du sein et la
consommation d’alcool ont été réanalysées ; ce travail a permis de montrer que la
consommation d’alcool augmente le risque de cancer et que ce risque est fonction de la
quantité d’alcool consommé (61).
Par rapport aux femmes abstinentes, le Risque Relatif (RR) de cancer du sein était de 1,32
(1,19-1,45) pour une consommation moyenne de 35-44 g alcool/jour et de 1,46 (1,33-1,61)
pour une consommation moyenne de 45g d’alcool ou plus par jour.
Le RR augmente de 7,1% (IC à 95% 5,5-8,7%) pour chaque consommation supplémentaire
de 10 g d’alcool par jour (ce qui correspond à un verre en plus par jour consommé tous les
jours).
Une hypothèse a été formulée pour expliquer l’action de l’alcool: ce dernier causerait une
augmentation de la concentration des hormones sexuelles dans le sang (23).
Parmi les femmes qui consomment régulièrement de l’alcool, la réduction de leur
consommation sinon l’abstinence totale, demeure une bonne mesure préventive pour la
réduction du risque de cancer du sein (64).
3.4.4. Obésité
L’obésité augmente le risque chez les femmes en post-ménopause ; ceci semble lié à un
mécanisme hormonal. En effet des taux sériques élevés d’œstrogènes ont été retrouvés
chez les femmes obèses en post-ménopause par rapport à un groupe témoin. Il s’agirait
d’une conversion périphérique des androgènes (produits par les surrénales) en œstrogènes
dans les cellules adipeuses. Il s’agit de la principale source d’œstrogènes pour la femme
ménopausée. Chez les femmes obèses, le tissu adipeux métabolise de façon excessive les
androgènes circulants normaux d’origine cortico-surrénalienne en œstrogènes (65).
Mais c’est surtout la prise de poids en début de ménopause qui représente un danger (66).
3.4.5. Déodorants et anti-transpirants
L’application de déodorants et ou anti-transpirants près des seins ainsi que l’utilisation de
produits dépilatoires axillaires ont été accusés jouer un rôle dans le développement du
cancer du sein. Cette hypothèse n’a pas encore été prouvée scientifiquement (67).
Mais si effectivement cette habitude augmente le risque de cancer du sein, on devrait
s’attendre à une apparition précoce du cancer chez les femmes qui font un usage intensif
41
de déodorants ou anti-transpirants par rapport à celles chez qui l’utilise de manière
occasionnelle.
Une étude assez récente (68) sur l’intensité de l’exposition dans une cohorte de femmes
survivantes au cancer du sein, a montré un lien entre l’utilisation de ces produits et
l’apparition précoce de cancers du sein. Le composant chimique directement impliqué
n’est pas encore définitivement identifié. Une revue de la littérature suggère la possibilité
d'une absorption de sels d’aluminium facilitée en raison de la perméabilité du derme.
D’autres études semblent avoir détecté des traces de parabens (agents conservateurs
antimicrobiens classiquement présents dans une large variété de produits déodorants,
d’autres cosmétiques et certains aliments) dans des échantillons de tissu tumoral
provenant de cancers du sein (69).
Puisqu’il est reconnu au parabens une action de type œstrogénique, l’hypothèse a été
formulée comme quoi le parabens ainsi que d’autres composants chimiques présents dans
les cosmétiques axillaires pourraient contribuer à l’augmentation de l’incidence du cancer
du sein.
Toutefois, ce n’est pas parce que l’on retrouve des traces de parabens dans des tumeurs du
sein que le lien de cause à effet est démontré.
Mais des études menées sur un plus grand nombre d’échantillons, incluant des
échantillons contrôles (ç-à-d du tissu sain), devraient permettre de faire le point sur la
question avant de proposer des alternatives aux produits d’hygiène axillaire d’utilisation
courante.
3.4.6. Les antibiotiques
Les auteurs d’une étude menée à l’Université de Washington publiée récemment (70), ont
établi un lien statistique entre la consommation chronique d’antibiotiques et
l’augmentation du risque de cancer du sein chez la femme.
L’étude a été menée auprès de 10.000 femmes (2.000 patientes atteintes ou ayant
développé un cancer du sein et 8.000 femmes en bonne santé) dont le dossier médical a été
suivi pendant 17 ans.
Les chercheurs ont montré l’existence d’un lien entre la consommation d’antibiotiques
pendant de longues périodes et le développement du cancer du sein. Plus les femmes dans
l'étude avaient employé d’antibiotiques, au plus leur risque de cancer du sein était élevé.
Les auteurs ont montré que les femmes ayant pris des antibiotiques durant plus de 500
jours étalés sur une période moyenne de 17 ans ont deux fois plus de risque de faire un
cancer du sein par rapport à celles n’ayant pas pris d’antibiotiques. Ce risque était plus
petit pour les femmes ayant pris très peu d’antibiotiques sans toutefois être négligeable :
les femmes ayant reçu entre une et 25 prescriptions sur 17 ans ont 1,5 fois plus de risque
que celles n’ayant jamais pris d’antibiotiques.
L’augmentation de risque a été constatée pour toutes les classes d’antibiotiques examinées
dans l’étude.
42
Les chercheurs insistent toutefois sur le fait qu’il ne s’agit ici que d’une association
statistique et non d’un lien de cause à effet. D’autres facteurs pourraient expliquer
l’existence de ce lien. Ainsi par exemple, il est possible que les antibiotiques, administrés à
hautes doses, perturbent le système immunitaire. La prise chronique de tels médicaments
peut en effet altérer la flore intestinale en détruisant des bactéries protectrices présentes
dans l’intestin. Cette perte de protection vis-à-vis de substances toxiques pourrait ouvrir la
voie au développement d’un processus cancéreux.
Cela ne signifie pas pour autant qu’il faut éviter les antibiotiques, mais plutôt qu’il faut les
utiliser à bon escient. En effet, de nombreuses infections virales (rhume, grippe, etc.) sont
encore traitées par le biais d’antibiotiques qui s’avèrent totalement inefficaces puisque
l’agent en cause est un virus et non une bactérie.
Enfin, il est clair que l’étude précitée nécessite un complément d’investigations, aux dires
même de l’équipe ayant mené ces travaux.
3.4.7. Aspirine
Une étude réalisée par un groupe de chercheurs de l’Université de Columbia à New York
indique que la consommation d’aspirine diminue le risque de développer un cancer du
sein.
Les résultats de cette étude ont été publiés dans le Journal of the American Medical
Association en mai 2004 (71).
Les chercheurs ont analysé les données concernant 1.442 patientes (âgées en moyenne de
59 ans) atteintes d’un cancer du sein et un groupe «contrôle » de 1.420 femmes en bonne
santé. Ils ont interrogé les participantes sur leur consommation d’anti-douleurs (aspirine
mais aussi acétaminophène et ibuprofène).
Le niveau de protection augmente avec la fréquence d’utilisation : les femmes qui ont pris
un seul comprimé pendant 6 mois bénéficient déjà d’un certain niveau de protection. Les
femmes qui prennent de l’aspirine une fois par semaine voient leur risque de cancer du
sein diminuer de 20 %. Ce pourcentage monte à 28 % chez les femmes qui consommeraient
7 comprimés par semaine et plus.
Malgré ces premiers résultats encourageants, il est trop tôt pour pouvoir recommander
l’utilisation de l’aspirine pour la prévention du cancer du sein. L’aspirine présente en effet
de nombreux effets secondaires (surtout à long terme), comme les ulcères et les
hémorragies gastriques. Les effets d’un traitement prolongé sont insuffisamment connus et
d’autres études seront nécessaires avant de pouvoir faire des recommandations en la
matière.
3.4.8. Prothèses mammaires
La question se pose de savoir si les femmes porteuses de prothèses mammaires ont un
risque accru de développer un cancer de sein. Ce sujet est fort controversé.
43
Une vaste étude a été menée auprès d’un million de femmes, suivies pendant 7 ans ayant
subi leurs examens mammographiques entre 1995 et 2002 (72). Les résultats montrent que
pour les femmes ayant développé un cancer du sein le pronostic n’était pas plus péjoratif
chez les femmes qui se sont fait poser des implants mammaires à titre esthétique que chez
les femmes n’ayant pas subi ce type d’intervention chirurgicale.
Chez les femmes porteuses de prothèses mammaires, la sensibilité de la mammographie
est toutefois légèrement moins bonne car les implants sont radio-opaques. Cet
inconvénient est aujourd’hui contourné par l’utilisation d’une méthode particulière qui
vise à déplacer le tissu mammaire vers l’avant alors que l’implant est refoulé vers l’arrière
au moment de la mammographie (73).
Les auteurs de l’étude concluent que la pose d’implants mammaires n’augmente pas le
risque de développement ultérieur d’un cancer du sein mais la vigilance et donc le
dépistage reste de mise pour ces femmes-là comme pour les autres.
3.5.
Aspects nutritionnels
Le rôle du régime alimentaire dans l’étiologie du cancer du sein est controversé. Il
existerait bel et bien une relation entre l'apport calorique et le risque total de cancer du
sein cependant le lien entre la consommation totale de graisse et le risque de cancer du
sein n’est pas prouvé (74).
Un risque lié à la prise modérée d'alcool a été démontré (voir plus haut). Les
recommandations en faveur de l'abstinence seront évaluées par rapport à d'autres
pressions sociales et à l'effet cardio-protecteur potentiel de la prise modérée d'alcool (61).
3.5.1. Graisses
Il semble que ce soit surtout la quantité totale d’énergie ingérée qui soit importante plutôt
que les graisses en elles-mêmes.
Aucune étude épidémiologique analytique n’a jusqu’à présent mis en évidence de relation
directe entre les graisses alimentaires et le cancer du sein. Toutefois il ressort de quelques
études prospectives (75), une association entre la consommation de graisse animale,
surtout celles contenues dans la viande rouge, une alimentation riche en graisse pendant la
période préménopause et l’augmentation de risque de cancer du sein.
Les régimes riches en lipides et protides joueraient un rôle par le biais de la transformation
du tissu adipeux en œstrogènes.
3.5.2. Sucre et hydrates de carbone raffinés
La consommation excessive de sucre et d’hydrates de carbone raffinés est une cause
importante d’hyperinsulinémie et d’insulino-résistance. Le mécanisme qui est à la base de
l’insulino–résistance explique l’augmentation de risque de cancer du sein (23).
44
Il faut recommander aux femmes de maintenir un niveau d’insuline bas par le biais d’une
alimentation pauvre en sucre, en produits raffinés, en graisses animales et en viande
rouge, et de privilégier la consommation de fruits et légumes (76).
3.5.3. Vitamine A et caroténoïdes, vitamine D et calcium
Ces éléments ont un rôle anti-carcinogénique dans des systèmes expérimentaux. Les
rétinols interviennent dans la différenciation cellulaire in vitro et les caroténoïdes sont des
puissants antioxydants. Des études épidémiologiques concernant la consommation
alimentaire et le cancer du sein permettent de suspecter un effet protecteur des fruits et
des légumes (77).
Cependant, une étude très récente a remis en cause cette association. Il s’agit d’une étude
qui a analysé l’ensemble des résultats des principales études de cohortes publiées sur la
consommation de fruits et légumes et le risque de cancer du sein. Il porte sur 285.526
femmes de 25 à 70 ans. Les résultats de l’étude suggèrent que la consommation de fruits et
légumes n’est pas associé à une diminution du risque du cancer du sein (78).
A l’heure actuelle, les études qui ont évalué le rôle protecteur éventuel d’éléments nutritifs
spécifiques comme les vitamines A, C, E et le bêta-carotène n’ont pas confirmé de bénéfice
significatif. Cependant, il semble exister une association entre la consommation de
vitamine A chez les fumeuses et la réduction de risque de cancer du sein (79).
D’autres études chez les femmes préménopausées ont mis en évidence une association
entre la consommation de produits laitiers maigres et la réduction de risque de cancer du
sein (80).
3.5.4. Les aminés hétérocycliques
Les aminés hétérocycliques en particulier consommées sous forme de grillades ont un rôle
carcinogénique potentiel in vitro et in vivo. Une des ces substances mutagènes, la 2-amino1-methyl-6-phenylmidazo[4,5-b]pyridine, induit le cancer du sein chez le rat et elle semble
jouer un rôle dans l’augmentation du risque de cancer du sein (81).
3.5.5. Le soja
Certains ont suggéré que les œstrogènes végétaux qui se retrouvent dans des produits à
base de soja, comme le tofu par exemple, peuvent être un des facteurs responsables de la
faible incidence de cancer du sein dans les populations asiatiques (82).
Il s’agit de phyto-oestrogènes très proches à l’œstradiol.
Le rôle protecteur du soja concernerait uniquement les femmes en préménopause puisqu’il
agirait en synergie avec les oestrogènes naturels (23).
Toutefois les preuves que le soja joue effectivement un rôle de protection vis-à-vis du
cancer du sein sont peu consistantes. L’hypothèse est toutefois intéressante et des études
complémentaires seraient utiles dans ce domaine.
45
Cependant, une autre substance présente dans le soja, la génisteine, un isoflavonoïde, peut
stimuler la croissance des cancers du sein avec des récepteurs ER+(voir chapitre 5) et
interfère dans l’activité des anti-tumoraux et Tamoxifène.
Des lors les femmes avec un cancer du sein ER+ devraient limiter la consommation
d’œstrogènes végétaux. Par contre, pour les femmes avec un cancer du sein ER- les
œstrogènes végétaux auraient une action inhibitrice sur la croissance du cancer. Pour ces
femmes il serait raisonnable de conseiller la consommation de soja et d’autres œstrogènes
végétaux. Toutefois la quantité optimale et les sources ne sont pas claires (83).
3.5.6. Café et thé
Un des breuvages les plus communs dans le monde, le thé a été accusé de provoquer des
cancers, ce qui a suscité de nombreuses enquêtes épidémiologiques. Celles-ci ont donné
des résultats contradictoires, suggérant un effet tantôt cancérogène, tantôt protecteur.
Certaines substances contenues dans le thé (les polyfénols) freinent la prolifération
cellulaire et notamment la formation de nouveaux vaisseaux ou inactivent des produits
cancérogènes par un effet anti-oxydant.
Le thé vert, grâce à son contenu en polyfénol, inhibe la croissance du cancer du sein chez
la souris (84). Puisque les mêmes récepteurs cellulaires seraient présents dans les cellules
humaines, on a formulé l’hypothèse que le thé vert pourrait protéger contre le cancer du
sein à condition que la consommation dépasse 10 tasses par jour.
Il a été suggéré que le café et de manière plus générale les boissons à base de caféine,
joueraient un rôle dans la carcinogenèse au niveau mammaire mais aussi dans la
promotion ou l'inhibition de la croissance de tumeurs.
Il n’y a pas d’évidence épidémiologique en ce qui concerne une association entre la
consommation de boissons à base de caféine et le risque de cancer du sein, mais la
consommation dans certaines études était basse et cela pourrait avoir influencé les
résultats.
Cette association a été récemment étudiée dans la cohorte suédoise de dépistage par
mammographie composée de 59.036 femmes âgées de 40 à 76 ans (85). La Suède compte en
effet parmi les pays du monde entier avec la plus grande consommation de boissons à
base de caféine par personne. Les résultats de l’étude indiquent qu’il n’y a aucune
différence en terme de risque de cancer du sein entre les grandes buveuses de café ou thé
(au moins 4 tasses/jour) et celles dont la consommation était limitée à une tasse/jour.
Ces résultats devront être confirmés par d’autres études.
3.5.7. Acide folique
Sur base de ses fonctions biochimiques, il a été formule l’hypothèse qu’une diminution de
l’acide folique pourrait contribuer à la carcinogenèse par altération de l’expression
génétique et augmentation des dégâts au niveau de l’ADN. L’évidence des études
épidémiologique sur l’association entre acide folique et cancer a été premièrement
46
observée chez les patients souffrant d’ulcère du colon. Plusieurs études cas-témoins ainsi
que prospectives ont montré une réduction du risque du cancer colo-rectal en présence
d’un meilleur statut d’acide folique.
Récemment, des études épidémiologiques assez convaincantes ont mis en évidence cette
même association entre cancer du sein et statut d’acide folique (86).
3.6.
Facteurs environnementaux
3.6.1. Rayonnement : radiations ionisantes
Le risque de cancer du sein est augmenté chez les femmes qui ont été exposées à de hautes
doses de radiations ionisantes au niveau du thorax (>100-200 cGy) (87).
Des femmes qui ont été exposées avant l'âge de 20 ans au rayonnement, même à de faibles
doses, ont un plus grand risque de cancer du sein (OR 1,4 ; IC à 95% 1,2-1,8) que celles
exposées après l’âge de 20 ans.
En outre, il semble que ce risque soit augmenté chez les femmes avec des antécédents
familiaux et chez les femmes avec des tumeurs bénignes du sein (OR 2,4 ; IC à 95% 1,6-3,7).
Par contre, l’exposition aux radiations après l'âge de 30 ans ne semble pas avoir d’effet
cancérogène significatif au niveau mammaire.
3.6.2. Radiographie (mammographie)
En ce qui concerne le risque lié à l’exposition aux rayons X utilisés lors de la
mammographie, l’ordre de grandeur de la dose administrée est d’une importance capitale.
L’exposition des seins aux radiations est le facteur prédominant dans les considérations
relatives au risque. Etant donné que le tissu glandulaire est le plus vulnérable des tissus
faisant partie du sein, quelques auteurs considèrent que la moyenne de la dose absorbée
au niveau du tissu glandulaire est la quantité dosimétrique la plus appropriée pour
prédire le risque de cancer suite au rayonnement de la mammographie.
Dans les années ’70, cette dose moyenne avait été estimée à 20 mGy (88). Les équipements
mammographiques ont évolué de façon telle actuellement que cette valeur est tombée
jusqu’à 1 mGy. Il sera même possible de diminuer encore cette exposition par
l’introduction de récepteurs d'image numérique.
Dans les années ’70, cette dose moyenne avait été estimée à 20 mGy (88). Les équipements
mammographiques ont évolué de façon telle actuellement que cette valeur est tombée
jusqu’à 1 mGy. Il sera même possible de diminuer encore cette exposition par
l’introduction de récepteurs d'image numérique.
Les risques liés à la mammographie de dépistage ont été estimés dans un certain nombre
de publications. Les résultats sont présentés soit en nombre de cas, soit en nombre de
décès par cancer, soit uniquement sous forme de rapport entre le risque et le bénéfice de la
mammographie. Certains enfin présentent des indicateurs liés aux conséquences de la
47
mammographie, comme par exemple le risque de cancer du sein cumulatif pendant la vie
entière sur 1.000.000 de femmes.
La comparaison entre les différentes études n’est donc pas une tâche aisée d’autant qu’il y
a également des différences en ce qui concerne les valeurs utilisées pour les doses de
radiation, les modèles de risque, les groupes d’âges et l’intervalle entre les examens de
dépistage.
Ont été prises en compte ici uniquement quelques études au sujet de l’incidence ou du
nombre de décès pour 1.000.000 de femmes/mGy et qui ont inclus le groupe d’âge 40-49
ans.
L’étude canadienne de Howe et coll. (89) part de l’hypothèse que les femmes âgées de 4059 ans ont été dépistées 5 fois pendant la période étudiée avec une dose de 0,7-2,5 mGy par
examen. Les taux d’incidence ne sont pas présentés mais les auteurs déclarent que le
nombre des cas provoqués par les radiations est tout à fait négligeable par rapport à
l’incidence naturelle.
Mattsson et coll. (90) en Suède ont comparé le risque pour les femmes dépistées tous les 18
mois entre l’âge de 40 et 49 et les femmes dépistées tous les deux ans entre 50 et 69 ans,
avec les doses respectives de radiation de 13 et 33 mGy. Dans une cohorte fictive de
100.000 femmes âgées de 40 ans suivies jusqu’à l’âge de 100 ans, le nombre de décès
induits par les radiations varie entre 5 et 24 et le nombre d’années de vie perdues entre 71
et 325.
Säbel et coll. (88) en Allemagne ont estimé le risque associé à chaque examen avec une
dose de 2 mGy. Chez les femmes de 40-49 ans, 4,5 cas de cancer du sein seraient induits
sur 1 million de femmes, alors que chez les 50-59 ans on aurait seulement 1,5 cas
supplémentaires.
Malgré les différences entre ces études, les résultats montrent de façon cohérente que très
peu de cas de cancer du sein sont induits par les radiations utilisées lors de la
mammographie. Pour un dépistage qui commence à l’âge de 50 ans, le nombre de décès
dus au cancer du sein pendant la période de vie restante serait compris entre 10 et 50 par
million de femmes régulièrement dépistées (2-5 mGy par mammographie). Pour un
dépistage régulier qui commence à l’âge de 40 ans, le nombre de décès provoqués par ces
mêmes radiations serait entre 100 et 200. Le nombre relativement plus faible de cas chez
les femmes de 50 et plus peut être expliqué par le fait qu’après la ménopause l’exposition
aux radiations est associée à un risque bien moindre que chez les femmes plus jeunes (91).
Inversement, la mammographie de dépistage pourrait se révéler néfaste chez les femmes
porteuses de mutations des gènes BRCA. Il a été suggéré que les femmes porteuses d’une
de ces mutations présentent un risque plus élevé de cancer radio-induit. En fait les gènes
BRCA interviennent dans le processus de réparation des lésions de l’ADN provoquée par
les radiations ionisantes (92) (voire chapitre 7).
48
3.6.2. Rayonnement : radiations UV
Les UV naturels (rayonnement solaire) ou artificiels (bancs solaires) sont connus depuis
longtemps comme étant des agents cancérigènes. L’exposition excessive au soleil ou la
fréquentation des bancs solaires augment le risque de mélanome.
En ce qui concerne le risque de cancer du sein, au contraire, il semble que le rayonnement
solaire soit associé à une diminution du cancer du sein. Cela s’expliquerait par l’hypothèse
que la vitamine D joue un rôle protecteur en diminuant le risque de cancer du sein (93).
3.6.3. Pesticides
Certains polluants environnementaux, les organochlorés par exemple, ont des effets
oestrogéniques. Parmi les organochlorés les plus fréquents, sont le DDT et ses métabolites ;
il s’accumule dans les tissus graisseux avec une demi-vie de l’ordre de 10 à 50 ans.
Les organochlorés pourraient favoriser la survenue de cancers du sein, mais cette
hypothèse est controversée. La plupart des études réalisées à ce sujet présentent des
résultats contradictoires d’autant qu’elles ont été effectuées chez des femmes exposées à
des hautes doses de ces pesticides pendant un intervalle de temps relativement court. Or,
c’est l’inverse que l’on observe dans la population générale avec des petites doses
provenant de la chaîne alimentaire et de l’eau de boisson étalées sur une longue période.
Certains experts estiment toutefois qu’il y a un lien de cause à effet, et qu’une réduction de
l’exposition de la population constituerait un bon moyen de prévention.
Une étude liégeoise de type cas-témoin (94) a montré que les femmes atteintes de cancer
du sein ont des concentrations sanguines de pesticides (DDT et HCB-hexachlorobenzène)
nettement supérieures à celles des contrôles (femmes présumées en bonne santé).
Une étude réalisée par Krieger et coll. (95) a montré que ces différences de concentrations
sanguines ne s’appliquaient pas aux femmes asiatiques. Leur consommation de phytooestrogènes (à base de soja) pourrait expliquer ce phénomène.
Des études épidémiologiques à grande échelle restent nécessaires pour confirmer ou
infirmer cette hypothèse. La cancérogenèse est en effet un processus multifactoriel, et il est
nécessaire de préciser le rôle des substances chimiques environnementales dans ce
domaine.
3.7.
Evènements précoces dans la vie
Un nombre croissant d’études montre que le fait d’avoir été exposé à divers évènements
durant certaines périodes de la vie joue un rôle important dans l’étiologie du cancer du
sein (96).
Il s’agit surtout d’évènements qui se réalisent précocement au cours de la vie. Une
association a été trouvée notamment entre le poids à la naissance et le cancer du sein,
49
association qui évoquerait que déjà in utero des évènements pourraient être en relation
avec l’apparition d’un cancer du sein à l’âge adulte.
Il existerait aussi des preuves en faveur de l’association entre la taille et le cancer du sein.
Des hypothèses pour expliquer cette relation mettent en jeu le type d’alimentation durant
le jeune âge ainsi que l’influence de facteurs de croissance.
Aucune association avec le risque de cancer du sein n’a toutefois été mise en évidence avec
le poids durant l’enfance ou l’adolescence, l’activité physique pratiquée dans le jeune âge,
la consommation prématurée d’alcool ou le tabagisme.
Ce type d’étude est en tout cas extrêmement intéressant pour le développement des
stratégies préventives visant à réduire le risque de cancer du sein.
3.8.
Facteurs de risque du cancer du sein selon le statut des récepteurs
hormonaux
Dans les études épidémiologiques, l’évaluation des différents facteurs de risque du cancer
du sein devrait être faite en tenant compte de la présence des récepteurs d’œstrogène (ER)
et progestérone (PR) dans les cellules de la tumeur (voir chapitre 5).
Il a été observé en effet que les taux d’incidence ainsi que certains facteurs de risque pour
le cancer du sein diffèrent selon le statuts en ce qui concerne ces récepteurs hormonaux ER
et PR (97).
De ce fait, pour estimer précisément le risque de cancer du sein dans les études
rétrospectives, les cas de cancer du sein devraient être classés selon les statuts ER et PR de
la tumeur.
3.9.
Facteurs protecteurs
Il est utile de résumer les facteurs protecteurs possibles ou probables vis à vis du cancer du
sein :
•
Alimentation : les œstrogènes végétaux contenus dans le soja, la consommation de
poisson, les vitamines contenues dans les fruits et légumes
•
Facteurs liés à la vie reproductive, comme la parité et l’allaitement prolongé
Une étude de collaboration qui a réanalysé les données de quelques 47 études
réalisées dans 30 différents pays et incluant 50.302 femmes avec un cancer du sein
et 96.973 sans la maladie a mis en évidence que plus la femme allaite plus, elle est
protégée contre le cancer du sein (98)
•
Activité physique
•
Aspirine: actuellement, trop peu de données scientifiques sont disponibles pour
recommander la consommation de l’aspirine de façon généralisée.
50
Recommandations pour réduire les risques de cancer du sein
•
Limiter l’exposition aux pesticides
•
Effectuer des mammographies de dépistage à un rythme raisonnable
•
Pas d’exposition aux radiations avant l’age de 20 ans
•
Limiter la consommation d’alcool
•
Eviter le Traitement Hormonal Substitutif
•
Eviter la prise de poids corporel à l’âge adulte
•
Eviter les aliments susceptibles d’induire une augmentation de l’insuline, comme
le sucre raffiné, les produits laitiers, la viande rouge…
3.10.
Estimation du risque du cancer du sein
Personne ne sait pourquoi certaines femmes développent un cancer du sein et d'autres pas.
Bien sûr, les chercheurs ont identifié une série de facteurs de risque qui augmentent la
probabilité pour une femme de développer la maladie. Toujours est-il que la plupart des
femmes qui développent un cancer du sein n'ont aucun facteur de risque connu (autre que
l’âge), et la plupart des femmes qui ont des facteurs de risque ne font pas de cancer du
sein. Cependant, il est clair que ce cancer apparaît plus souvent chez les femmes plus
âgées.
3.10.1
Pourquoi estimer le risque de cancer du sein?
Différentes décisions médicales comme par exemple la prescription d’un THS, à quel âge
commencer la mammographie de dépistage, quand utiliser le Tamoxifène ou encore
quand procéder à une ovariectomie ou une mastectomie prophylactique, peuvent être
influencées par la connaissance du risque individuel de cancer du sein pour chaque
femme.
3.10.2
Comment estimer le risque individuel de cancer du sein
3.10.2.1
Le risque moyen
L’interprétation du risque moyen de cancer du sein dans la population générale fourni le
contexte nécessaire pour l’estimation du risque individuel.
Les données épidémiologiques nous suggèrent que le risque moyen qu’une femme a à la
naissance de développer un cancer du sein au cours de sa vie est de 8% dans la population
belge. Autrement dit, 1 femme sur 12 sera atteinte de cancer du sein au cours de sa vie
(voir chapitre épidémiologie).
51
3.10.2.2
•
Les facteurs de risque épidémiologique
Quels sont les facteurs à considérer dans l’évaluation du risque de cancer du sein
pour une femme donnée ?
Plusieurs études ont permis d’évaluer les différents facteurs de risque pour le cancer du
sein. Ces études ont montré que certains facteurs ont une association forte et entraînent
une augmentation majeure du risque de cancer du sein et d’autres beaucoup moins.
Seuls les facteurs de risque pour lesquels une association statistique forte a été démontrée,
entrent en jeu dans l’évaluation du risque individuel.
3.10.2.3
Les modèles de prédiction
Un certain nombre de modèles pour prédire le risque de cancer du sein sont disponibles. Il
existe aussi des modèles pour estimer la probabilité qu’un individu a d’être porteur d’une
mutation de type BRCA1 ou BRCA2.
Tous les modèles ne peuvent pas être utilisés pour tous les patients. Un modèle n’est
applicable que quand les caractéristiques du patient et ses antécédents familiaux sont
proches de ceux de la population au sein de laquelle le modèle a été estimé.
Deux modèles pour la prévision du risque de cancer du sein, le modèle de Claus (99) et le
modèle de Gail (100) (tableau 3-1), sont largement utilisés dans les études scientifiques et
en pratique clinique. Chacun de ces deux modèles a des limitations et les évaluations du
niveau de risque estimé par ces deux modèles peuvent différer pour un même patient.
Malgré leurs limitations, ces modèles représentent les meilleures méthodes actuellement
disponibles pour l’évaluation du risque individuel.
Il est important de retenir que ces deux modèles sous-estiment de manière significative le
risque de cancer du sein pour les femmes provenant de familles avec des syndromes
héréditaires de susceptibilité pour le cancer du sein (comme le syndrome de Li-Frauméni,
par exemple).
Les antécédents familiaux du cancer au cours de 3 générations sont recherchés avant
d'appliquer n'importe quel modèle.
Généralement, les modèles de Claus ou de Gail ne devraient pas être employés pour des
patients de familles avec une des caractéristiques suivantes :
•
Trois individus atteints de cancer du sein ou de l’ovaire (particulièrement quand
un ou plusieurs cancers du sein sont diagnostiqués avant 50 ans).
•
Une femme qui a à la fois un cancer du sein et un cancer de l’ovaire.
•
Ascendance juive Ashkenazi avec au moins un cas de cancer du sein ou ovarien
(car ces familles ont plus de probabilité d’avoir un syndrome héréditaire de
susceptibilité de cancer).
52
Tableau 3-2 : Caractéristiques des modèles de Gail et Claus*
Gail Model
Claus Model
*Adaptation réalisée par Domcheck et al.,(101) Rubenstein et al. (102), et Rhodes (103)
Origine des
données
Breast Cancer Detection Demonstration Project
(BCDDP) Study
Cancer and Steroid Hormone
(CASH) Study
Population de
l’étude
2.852 cas, âge ≥ 35
4.730 cas, âge 20-54
Cancer in situ et infiltrant
Cancer infiltrant
3.146 témoins
4.688 témoins
Caucasienne
Caucasienne
Dépistage annuel
Pas de dépistage systématique
Parents au premier degré avec cancer du sein
Parents au premier ou deuxième
degré avec cancer du sein
Antécédents
familiaux
Age de l’apparition du cancer chez
les parents
Autres
caractéristiques
Age actuel
Age actuel
Age de la ménarche
Age à la 1ère grossesse à terme
Nombre de biopsies mammaires
Hyperplasie atypique
Race (incluse dans la version la plus courante du
modèle de Gail)
Points de force
Le modèle tient compte de :
Le modèle tient compte de :
Facteurs de risque autre que les antécédents
familiaux
Histoire maternelle et paternelle
Age du début du cancer
Antécédents familiaux du cancer
ovarien
Limitations
Sous-estimation du risque chez les familles à
risque héréditaire
Il pourrait sous-estimer le risque
chez les familles héréditaires
Le nombre de biopsies mammaires sans
hyperplasie atypique peut causer des évaluations
surestimées du risque
Il ne peut pas toujours être appliqué
à toutes les combinaisons des parents
atteints
Il n’inclut pas des facteurs autres que
les antécédents familiaux
Le modèle ne tient pas compte de :
Histoire paternelle de cancer du sein ou
n’importe quelle histoire familiale de cancer
ovarien
Age du début du cancer chez les parents
Tous les risques connus pour le cancer du sein
(103)
Meilleure
application
Pour les individus sans antécédents familiaux ou
sans parent au premier degré atteint de cancer
du sein ≥ 50 ans
Pour établir l’éligibilité pour les études pour la
chimioprévention
53
Pour les individus avec 0, 1, ou 2
parents au premier degré atteints de
cancer du sein
Le modèle le plus couramment utilisé est celui développé par Gail et al. à partir des
données du Breast Cancer Detection Demonstration Project (BCDDP) (104), un très grand
programme de dépistage par mammographie mené dans les années ’70.
Ce modèle considère :
•
le nombre de parents au premier degré atteints de cancer du sein (0, 1 ou >= 2)
•
l’âge de la ménarche (<12, 12-13, ou >=14)
•
l’âge de la première grossesse à terme (<20, 20-24, 25-29 ou nullipares, ou >=30 ans)
•
le nombre de biopsies mammaires (0, 1, ou >=2).
Il prédit le risque cumulé de cancer du sein par tranches de dix ans jusqu'à l'âge de 90 ans.
Une version révisée du modèle de Gail prend en compte aussi la race, la présence
d’hyperplasie atypique et quelques données épidémiologiques telles que l’incidence et le
taux de mortalité.
Le modèle de Gail a été reconnu comme raisonnablement fiable pour prédire le risque de
cancer du sein chez des groupes de femmes qui passent régulièrement et annuellement
leur mammographie de dépistage (105).
Le modèle de Gail, développé pour estimer le risque de cancer du sein chez les femmes de
race blanche dépistées annuellement par mammographie, permet de prédire de manière
assez précise le risque des femmes avec antécédents familiaux et qui adhèrent aux
recommandations de dépistage de l’American Cancer Society (voir chapitre 10).
Ainsi, le modèle devrait être utilisé uniquement pour ces femmes.
Le risque peut être surestimé chez:
•
Les femmes non compliantes pour le dépistage (105;106).
•
Les femmes dans la strate à risque majoré (107).
Inversement, le risque peut être sous-estimé dans la strate à risque le plus bas (107). Des
études anciennes (105;106), suggèrent que le risque est surestimé chez les jeunes femmes et
sous-estimé chez les femmes plus âgées. Des études plus récentes (107;108) qui emploient
la version révisée du modèle de Gail ont trouvé que le modèle s’adapte bien à tous les
âges.
Pour calculer le risque de cancer du sein avec le modèle de Gail, les facteurs de risque
d’une femme donnée sont traduits en un score de risque global en multipliant les risques
de ses parents de plusieurs catégories (âge de la ménarche, nombre biopsies, histoire
familiale, âge à la première grossesse) (Tableau 3-2).
Ce score est ensuite multiplié par le risque ajusté de cancer du sein de la population
générale pour déterminer enfin le risque de cancer du sein individuel.
54
Puisque les effets des différents facteurs de risque varient avec l’âge, le risque de cancer du
sein peut être plus facilement calculé à l’aide d’un logiciel (Breast Cancer Risk Assessment
Tool)disponible sur le site du National Cancer Institute (http://bcra.nci.nih.gov/brc).
Il s’agit d’un programme interactif disponible sur Internet et développé par des chercheurs
du National Cancer Institute (NCI) et le National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
(NSABP) Biostatistics Center à partir du modèle de Gail.
Cet outil permet aux professionnels de la santé d’estimer le risque individuel d'une femme
âgée d’au moins 35 ans de développer un cancer infiltrant sur une période de 5 ans. Il est
aussi possible de faire des estimations pour la période allant du présent jusqu’à l’âge de 90
ans.
Les informations suivantes doivent être introduites pour le calcul du risque :
•
Âge de la patiente
•
Histoire de carcinome in situ canalaire ou lobulaire
•
Âge à la ménarche
•
Âge lors de la première grossesse
•
Nombre des apparentés au premier degré (mère, sœur(s) et/ou fille(s) atteints de
cancer du sein
•
Nombre de biopsies du sein déjà pratiquées (qu’elles soient positives ou négatives)
•
Biopsie avec hyperplasie atypique.
Pour chacun des facteurs à propos duquel des données sont demandées, des compléments
d’information sont disponibles sur le même site Internet pour expliquer pourquoi elles
sont nécessaires pour le calcul du risque.
55
Tableau 3-3
Risque Relatif de cancer du sein selon le modèle de Gail*(56)
FACTEUR DE RISQUE
Risque Relatif
Catégorie A
Age de la ménarche
>= 14 ans
12-13
<12
1,00
1,10
1,21
Catégorie B
Nombre de biopsies et âge de la femme
0
Tout âge
1
< 50 ans
>=50 ans
>=2
< 50 ans
>=50 ans
1,00
1,70
1,27
2,88
1,62
Catégorie C
N° de parents au premier degré atteints de cancer du
sein et âge à la 1ère grossesse à terme
0
<20 ans
20-24 ans
25-29 ans ou nullipares
>= 30 ans
1
<20 ans
20-24 ans
>= 30 ans
>=2
<20 ans
20-24 ans
>= 30 ans
1,00
1,24
1,55
1,93
2,61
2,68
2,76
2,83
6,80
5,78
4,91
4,17
* Les scores de risque pour les femmes <50 ans et >=50 ans sont obtenus en multipliant les RR appropriés à partir de chaque
catégorie A, B, C. ces scores sont ensuite traduit en des risques sur 5 ans et sur toute la vie un utilisant des taux de
population pour le cancer du sein ajustés.
D’autres facteurs de risque (comme l’âge à la ménopause, la densité des seins, l'emploi de
la pilule contraceptive ou l’oestrogénothérapie substitutive, le régime alimentaire riche en
graisses, la consommation d’alcool, l’activité physique, l’obésité et l’exposition à des
rayonnements ionisants) ne sont pas considérés pour l’estimation du risque. Il y a pour
cela deux raisons : d’une part les preuves scientifiques à leur égard ne sont pas
concluantes et d’autre part il est difficile de déterminer exactement dans quelle mesure ces
facteurs contribuent au calcul du risque pour chaque femme prise individuellement.
Cet outil n’est pas d’application pour les femmes avec une histoire de carcinome en situ
soit lobulaire ou canalaire. Les femmes atteintes de ce type de carcinome ont un risque
accru de développer un cancer du sein infiltrant.
56
Il faut aussi tenir compte du fait que pour les femmes qui ont déjà eu un cancer du sein le
risque ainsi calculé sera sous-estimé et que l’outil néglige complètement la prédisposition
génétique de la femme (présence des mutations BRCA1 ou BRCA2).
Ces estimations pour être fiables présument aussi que la femme bénéficie régulièrement de
la mammographie de dépistage.
Des recommandations concernant le comportement à adopter en fonction du résultat du
score du risque se trouvent au chapitre 7.
3.11.
Les femmes à risque majoré de cancer du sein
Sont considérées comme femmes à « risque majoré » principalement celles qui présentent
des antécédents familiaux, les porteuses d’une mutation au niveau des gènes de
susceptibilité du cancer du sein (BRCA1 ou BRCA2) et celles avec une histoire
d’hyperplasie atypique, CCIS (carcinome canalaire in situ) ou CLIS (carcinome lobulaire in
situ).
Les femmes avec une histoire de cancer du sein de type infiltrant sont à risque majoré pour
un deuxième cancer.
Sont également à considérer comme faisant partie de ce groupe de femmes à risque majoré
celles qui ont été exposées à des rayonnements thérapeutiques, particulièrement dans leur
jeune âge, pour le traitement de la maladie de Hodgkin, ainsi que les femmes soumises à
une irradiation thymique.
L’approche préventive pour ce groupe de femmes, comment les identifier, comment les
prendre en charge, est traité dans le chapitre 7.
57
58
Histoire naturelle de la maladie, pronostic
4.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________
Les cancers du sein sont un groupe hétérogène avec d’importantes variations dans les temps de
croissance et le potentiel métastatique. Les décès par cancer du sein sont causés par une
dissémination métastatique, rarement par l’évolution locale ou régionale.
Plusieurs études suggèrent que les cancers du sein sont plus agressifs chez les femmes âgées de 40 à
49 ans. Le pourcentage de cancers de mauvais pronostic (haut grade histologique, taille >2 cm,
envahissement ganglionnaire) serait plus élevé chez les femmes de 40-49 ans que chez celles de 50
ans et plus. La progression tumorale serait également plus rapide chez les femmes de moins de 50
ans en raison d’une phase préclinique raccourcie.
Ces caractéristiques ont des conséquences en ce qui concerne l’organisation d’un programme de
dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40-49 ans. Il faudrait en effet prévoir un intervalle
plus court entre deux mammographies de dépistage que dans un programme pour des femmes plus
âgées.
La qualité des données scientifiques disponibles à ce sujet est trop faible pour pouvoir conclure sur
des différences possibles entre les cancers du sein chez les 40-49 ans et ceux chez les plus de 50 ans.
Des recherches supplémentaires s’imposent.
________________________________________________________________________________
4.1 Histoire naturelle
4.2 Les facteurs pronostiques
4.3 Conclusions
4.1.
Histoire naturelle
L’histoire naturelle du cancer du sein a pour objectif de reconstruire les étapes évolutives
depuis sa naissance jusqu’à son apparition clinique.
La connaissance de l’histoire naturelle de la maladie est d’importance capitale. Connaître
le risque de progression des différentes lésions identifiées permet d’améliorer les
traitements existants et de les adapter aux besoins de la patiente, de comprendre jusqu'à
quel point ces lésions doivent être investiguées et de contribuer au développement des
stratégies de dépistage de masse. Cela peut, par exemple, permettre d’estimer l’influence
de l’intervalle de temps entre deux vagues de dépistage sur l’efficacité du programme de
dépistage etc...
Bien évidemment il est inconcevable éthiquement de laisser se développer des tumeurs
jusqu’au stade terminal pour pouvoir étudier leur histoire naturelle. Pour résoudre ce
problème, les chercheurs ont recours à des études de modélisation réalisées à partir de
59
données de suivi de patientes atteintes de cancer du sein à l’époque où la mastectomie
était le seul traitement prescrit et où la thérapie adjuvante n’avait pas encore été introduite
(109) (110).
Il s’agit d’une maladie hétérogène avec des variations consistantes d’une femme à l’autre
en ce qui concerne le temps de croissance et le potentiel métastatique. Le décès par cancer
du sein est causé par une dissémination métastatique, rarement par l’évolution locale ou
régionale (109).
Le risque de métastase subsiste jusqu’à 15-20 ans après excision tumorale.
Une étude ancienne rapporte les taux de survie de patientes n'ayant pas reçu de
traitement : 44% à 3 ans, 18% à 5 ans, 3,6% à 10 ans et 0,8% à 15 ans. Une issue fatale est
donc inéluctable, mais l'évolution spontanée peut être longue (111).
Actuellement, la survie globale sans récidive est de l'ordre de 50-60% à 5 ans (70 à 80%
pour les petites tumeurs sans envahissement ganglionnaire). Des récidives très tardives
peuvent survenir jusqu'à 10 ou 20 ans, voire plus.
Maladie locale ou systémique?
Deux conceptions s'affrontent en ce qui concerne la théorie concernant le développement
du cancer du sein. L'une, plus ancienne, affirme que le cancer du sein est une maladie
locale à développement progressif avec augmentation de volume de la tumeur,
envahissement cutané, musculaire puis envahissement ganglionnaire par voie
lymphatique et enfin, atteinte viscérale par voie sanguine.
Cette conception mécaniste défendue jusque dans les années ‘60 a progressivement été
remise en question tout spécialement par l'école de Fisher aux États Unis.
S'appuyant sur les échecs des chirurgies radicales, Fischer affirme que le cancer du sein est
une maladie générale (112).
Un support à la théorie systémique vient des résultats de certaines études randomisées
démontrant que les différents traitements locaux n’ont pas d’impact sur la mortalité par
cancer du sein (113).
Au contraire, les résultats des études randomisées sur l’efficacité du dépistage du cancer
du sein par mammographie semblent réfuter cette hypothèse.
Pour rappel, ces études ont montré que le dépistage réduit la mortalité de 30% chez les
femmes de plus de 50 ans (voir chapitre 9).
Selon Tabar (114), le cancer du sein n’est pas une maladie systémique au départ, mais il
s’agit plutôt d’une maladie progressive dont le développement peut être arrêté par le un
traitement précoce. Chez les femmes de plus de 50 ans, la dissémination cancéreuse est
une étape de la maladie qui apparaît relativement tard dans l’histoire naturelle. Par
conséquent ces femmes peuvent être efficacement guéries par une détection et un
traitement précoce. Le dépistage de masse peut donc apporter un bénéfice effectif en terme
de réduction de la mortalité.
60
Toutefois, un examen plus approfondi des résultats de ces études montre d’une part que le
dépistage entraîne une augmentation de la survie, mais d’autre part aussi qu’il n’élimine
pas totalement le risque de décès.
Par conséquent, le dépistage pourrait simplement contribuer à un diagnostic précoce de la
maladie qui permet de retarder la réapparition de celle-ci grâce à l’instauration d’un
traitement précoce, plutôt qu’à éliminer le risque de décès.
On pourrait spéculer sur le fait que l’extirpation précoce de la tumeur primitive réduit la
charge de la maladie métastatique, puisqu’il permettrait au système immunitaire d'exercer
son action. Alternativement, l'avantage du dépistage est peut-être le résultat de
l'administration précoce du traitement systémique, quand le fardeau de la maladie
métastatique est bas.
Cependant, les résultats des études sur l’efficacité du dépistage ne sont pas nécessairement
en contradiction avec l'hypothèse systémique et un plus long suivi des femmes
participantes aux études de dépistage pourrait contribuer à une meilleure compréhension
de l'histoire naturelle du cancer du sein.
Quant au cancer in situ plusieurs doutes subsistent sur son évolution systématique vers
une forme invasive. Serait-il une étape obligatoire avant le cancer ? Est-ce que tous les
cancers in situ ont acquis la capacité de devenir infiltrant ?
Les réponses à ces questions ne sont pas toujours claires. Le carcinome canalaire in situ (et
pas la néoplasie lobulaire in situ) est probablement un stade de transition dans l'histoire
naturelle du cancer du sein (115).
Certaines études montrent que la présence d’une maladie proliférative peut être associée à
un risque plus élevé de développement d’un cancer du sein en particulier lorsqu'il s’agit
d’une hyperplasie canalaire atypique.
Il est reconnu que des lésions bénignes canalaires ou lobulaires associées à une
prolifération épithéliale avec hyperplasie, surtout atypique, confèrent un risque accru de
développement d’un cancer du sein et que ces lésions peuvent constituer des maladies
néoplasiques ou l’interface entre certains conditions cancéreuses bénignes et malignes.
Toutefois, ces lésions ne peuvent pas être l’explication ou être à la base du développement
de toutes les formes de cancer du sein.
Cependant, l’opinion selon laquelle le cancer évolue inexorablement à partir d’une atypie
jusqu’au stade du carcinome in situ, infiltrant et métastases ne peut plus être défendue
(116).
4.2.
Les facteurs pronostiques
Le pronostic s'applique à l'évolution prévisible d'une maladie. Il porte sur la connaissance
anticipée de l’évolution d’une maladie donnée au stade où elle se trouve au moment du
diagnostic.
61
Le pronostic est établi pour définir un traitement adapté et proportionné au degré de
gravité de la maladie et à ses autres caractéristiques.
En outre, dans le cas du cancer, le pronostic permet d’estimer l'évolution tumorale
probable ; il permet donc de prévoir comment le traitement a des chances de la modifier.
En ce qui concerne le cancer du sein, la modélisation de Tubiana et al. (110) a été réalisée
avec environ 4.000 patientes atteintes d’un cancer du sein et suivies durant 25-30 ans. Cela
a permis d’estimer l’impact de certains facteurs sur la probabilité de dissémination
cancéreuse à distance.
L’association entre certains facteurs, comme la taille de la tumeur, le grade histologique et
l’envahissement ganglionnaire a été démontrée ; ces facteurs sont donc considérés comme
des critères pronostiques de la maladie.
Les principaux facteurs « pronostiques» sont :
•
l’invasion tumorale
•
la taille de la tumeur
•
le temps de doublement de la tumeur
•
le rythme de croissance clinique
•
le grade histologique
•
l’envahissement ganglionnaire
•
la présence de récepteurs aux œstrogènes
•
certains facteurs génétiques (voir chapitres 3 et 5).
L’âge
L’âge aussi semble être un facteur prédictif mais il est difficile de démontrer que l'âge est
en lui-même un facteur pronostique indépendant.
Il est vrai que chez les femmes jeunes10 le pronostic est généralement moins bon en
comparaison avec celui des femmes plus âgées. Il n’est pas possible toutefois d’affirmer
que l’âge soit directement responsable de cette situation ; ce serait plutôt dû à des
particularités des cancers chez la femme jeune susceptibles d’en altérer le pronostic global
(117).
Il est vraisemblable que des paramètres biologiques spécifiques rendent compte de ces
particularités phénotypiques.
Quand un cancer se présente chez la femme jeune, deux types de situations sont à
distinguer : survenue d’un cancer en dehors de toute prédisposition génétique, ou
existence effective de prédispositions génétiques liées aux gènes BRCA.
La définition de cancer du sein de la femme jeune n’est pas univoque. Selon les études, une «femme jeune»,
correspond à une femme de moins de 35 ans, de moins de 40 ans, voir simplement préménopausée.
10
62
En effet, un certain nombre des tumeurs de la femme jeune surviennent dans le cadre de
ces prédispositions liées aux gènes BRCA1 ou BRCA2. Mais, dans de nombreuses études
sur la biologie des tumeurs du sein de la femme jeune, il n'est pas fait mention de l'histoire
familiale et, a fortiori, aucune mutation d'un de ces gènes BRCA1 ou BRCA2 n'a été
recherchée.
Depuis que la recherche de mutations de ces deux gènes a été rendue possible, on estime
que 5% à 10% des cancers de la femme jeune sont liés à l'un ou à l'autre de ces gènes, et ce
même sans histoire familiale de cancer du sein (50). Le jeune âge de survenue d'une
tumeur du sein pourrait être donc l'un des critères parfois suffisant pour évoquer une telle
prédisposition.
La seconde situation est celle de l'étude du phénotype des tumeurs du sein survenant dans
le cadre d'une mutation germinale identifiée de l'un de deux gènes BRCA.
Dans le premier groupe (en dehors d’une prédisposition génétique), ont été étudiées les
caractéristiques biologiques « classiques » comme la présence ou non de récepteurs
hormonaux et le degré de prolifération de la tumeur chez des femmes jeunes (de 26 à 44
ans) et chez des femmes plus âgées (de 50 à 67 ans). La plupart des études s'accordent à
retrouver plus de tumeurs proliférantes, de grade histopronostique 3, et négatives pour les
récepteurs hormonaux, chez les femmes jeunes par rapport aux femmes plus âgées (52).
De même, des caractéristiques moléculaires déjà décrites dans l'ensemble des cancers du
sein, comme pouvant traduire une plus grande agressivité tumorale, semblent être
retrouvées avec une plus grande fréquence en cas de tumeur chez ces femmes jeunes : il en
est ainsi de la surexpression de certains facteurs de croissance comme le p53 (118). On
notera cependant que leur rôle pronostique défavorable n'est pas toujours démontré.
Curieusement, les tumeurs survenant dans le cadre de prédispositions au cancer du sein
liées aux gènes BRCA1 ou BRCA2 présentent aussi, particulièrement pour BRCA1, des
fréquences élevées pour l'ensemble des caractéristiques décrites ci-dessus: tumeurs
proliférantes, grades histologiques élevés et négativité des récepteurs hormonaux (119).
Encore une fois, il est possible, sinon probable, qu'un certain pourcentage de tumeurs chez
la femme jeune corresponde à des cas non identifiés de tumeurs survenant dans un
contexte de prédisposition génétique. Mais il ne s'agit sans doute pas de la totalité des cas.
Il serait donc intéressant de pouvoir véritablement comparer les tumeurs de femmes
jeunes en dehors de ou dans ce contexte, et celles de femmes plus âgées. Enfin, l'incidence
pronostique de certaines des particularités biologiques de ces cancers de la femme jeune
reste à démontrer.
Pour Lee et al. (120), la survie des femmes de moins de 30 ans est à 5, 10 et 30 ans
inférieure de 10% à 20% à la survie des femmes de plus de 30 ans. Ces auteurs insistent
également sur le risque à long terme de cancer controlatéral et de deuxième tumeur
primitive.
Ces données sont confirmées par le suivi de 3.722 patientes atteintes de cancer du sein
(identifiées via le registre des tumeurs du Connecticut), dont 210 âgées de 40 ans ou moins
(121). Ces patientes furent assignées à des groupes d’âge de 10 ans ( ≤40, 41-50, 51-60, 61-
63
70, 71-80 et >80 ans). Avant 40 ans la survie spécifique à 5 ans était de 69%, et de 71% à
84% après 40 ans.
Les travaux de la National Cancer Data Base nord-américaine (122) donnent les mêmes
approximations.
Ce mauvais pronostic est rattaché avant tout à des caractéristiques biologiques
généralement plus agressives du cancer du sein de la femme jeune. On observe par
exemple, une augmentation du taux d'expression de la protéine p53, une diminution de
l'expression des récepteurs aux œstrogènes et un fort taux de tumeurs de haut grade (52).
Chez les femmes de moins de 35 ans, le risque de rechute locale tardive après chirurgie
conservatrice (tumorectomie associée à la radiothérapie) est plus élevé par rapport aux
femmes de plus de 35 ans (123)
Les facteurs habituellement reconnus comme étant prédictifs d'une rechute locale (taille
tumorale, marges d'exérèse, composante in situ, envahissement ganglionnaire axillaire)
s'appliquent aux femmes jeunes comme aux femmes plus âgées, et doivent gouverner de
la même manière les indications de mastectomie.
Une étude rétrospective danoise a porté sur 10.356 femmes âgées de moins de 50 ans lors
du diagnostic : le risque de décès pour les femmes jeunes atteintes d’un cancer du sein
avec un pronostic favorable mais non traitées par thérapie systémique était
significativement plus élevé par rapport aux femmes traitées. Plus les femmes sont jeunes,
plus ce risque augmente (figure 4-1) (124) :
Groupe d’âge
RR ajusté pour l’âge, I.C à 95%
45-49 ans (référence)
1
40-44 ans
1,12 (0,89-1,40)
35-39 ans
1,40 (1,10-1,78)
<35
2,18 (1,64-2,89)
Ces résultats suggèrent que les jeunes femmes atteintes de cancer du sein, sur base du
facteur âge uniquement, doivent être considérées comme des patientes à haut risque et
doivent être traitées avec une thérapie adjuvante (voir chapitre 5).
64
Figure 4-1: Risque relatif de décès selon l’âge lors du diagnostic parmi des femmes non
traitées (haut) et traitées par thérapie systémique (en bas) (124)
Risque relatif de décès
Pas de thérapie adjuvante
Risque relatif de décès
Thérapie adjuvante
Age au diagnostic
Invasion tumorale et métastase
L'événement le plus important au cours de la croissance d'un cancer est la dissémination
métastatique (125). La survie d'un cancer du sein métastatique est en moyenne de 2 ans,
selon la localisation des métastases (126).
Le cancer in situ, par définition, est localisé et n'a pas encore "envahi" ou franchi les limites
du canal ou du lobule du sein. Le risque de récidive après exérèse de ce cancer in situ est
très faible. Le cancer infiltrant est celui qui s'est propagé localement ou à distance dans
l'organisme. Les métastases se font par migration des cellules tumorales soit par voie
lymphatique soit par voie sanguine. Les organes cibles les plus fréquents sont l'os, le foie
et le poumon.
Dans le cancer infiltrant, le risque de récidive dépend de la taille mais aussi du type
d'invasion. Par exemple une invasion du système lymphatique au niveau du sein n'est pas
aussi sérieuse que celle des lymphatiques de la peau ou l'atteinte des muscles pectoraux.
Ces deux derniers cancers ont plus de chance de se propager aux autres parties du corps
quelle que soit la taille du cancer primitif. L'invasion tumorale est souvent le facteur de
risque qui détermine s'il est recommandé ou non de poursuivre le traitement.
65
La dissémination cancéreuse varie aussi en fonction de l’âge. Au-dessous de 40 ans, le taux
de dissémination cancéreuse avec apparition de métastases est de 62%. Il diminue ensuite
pour chaque tranche d’age pour aboutir à 14% après 70 ans (10).
L’âge semble agir aussi sur la localisation des métastases, l’os étant plus souvent atteint
chez la femme au-dessous de 40 ans, ainsi que le foie (10).
La taille
La taille de la tumeur primitive est un facteur important dans la survenue de métastases ;
elle est en corrélation directe avec la survie : les patientes avec des tumeurs plus petites ont
une meilleure survie par rapport à celles avec des tumeurs plus grandes (127). Les études
de cinétiques cellulaires estiment qu'il faut en moyenne 10 ans (1,5 à 20 ans) entre la
survenue des premières cellules cancéreuses et la découverte clinique de la tumeur
mesurée entre 0,5 et 1,5 cm.
Le rythme de croissance clinique serait plus lent chez les femmes âgées que chez les plus
jeunes avec des répercussions évidentes sur la survie.
La ménopause, spontanée ou provoquée, semble jouer un rôle non négligeable dans cette
survie.
Sans traitement, et si les ganglions ne sont pas atteints, voici les chances de survie après 5
ans en fonction de la taille de la tumeur (127):
•
la survie est de 90% pour une taille inférieure à 2 cm
•
elle est de 70% - 80% pour une tumeur de 2cm à 5cm
•
elle est de 60% pour une tumeur de 5 cm ou plus.
Survie en fonction de la taille de la tumeur (127)
Survie (%)
Figure 4-2 :
Su rvie (% )
T aille d e la
tu m eur
A nnées ap rès le d iagnostic
66
La modélisation de Tubiana (110) avait également noté que le grade histologique
augmentait avec la taille de la tumeur ce qui suggérait une progression histologique des
tumeurs durant leur croissance. Les auteurs concluaient que la détection précoce
présentait le double avantage d’avoir des tumeurs plus petites et d’un grade histologique
plus faible.
Une étude de cohorte prospective d’un programme de dépistage canadien (128) rapporte
que le pourcentage de tumeurs invasives de plus de 2 cm détectées étaient de 30% pour les
40-49 ans contre 21% et 16% respectivement pour les 50-59 et les 60-69 ans.
Temps de doublement
Le temps de doublement11 établi à partir de malades refusant le traitement est d'environ 3
mois (extrêmes = 1 semaine à 1 an).
La progression annuelle estimée d’une tumeur d’une taille inférieure à 2 cm à une taille
supérieure à 2 cm était de 31% pour la tranche d’âge 40-49 ans, 22% pour la tranche d’âge
50-59 et 20% pour la tranche d’âge 60-69 ans (114).
Il est démontré que le temps de doublement des métastases est lié à celui de la tumeur
primitive, mais il est en général plus court (125). Les calculs réalisés par Tubiana et al
montrent que si les patientes avaient été traitées 12 mois plus tôt qu'au moment où elles
l'ont été, le nombre de patientes avec des métastases aurait été réduit de 30% (125).
Ces résultats sont en concordance avec ceux des études sur le dépistage par
mammographie (tous les 2 ans à partir de 50 ans) qui permettent d’obtenir une baisse de la
mortalité par cancer du sein de 30%. Le diagnostic précoce est donc primordial dans la
prévention du cancer du sein.
Grade histologique, envahissement ganglionnaire
Le pronostic est meilleur en cas de tumeurs mieux différenciées.
Les caractéristiques histologiques des tumeurs dépistées à 7 ans de suivi dans l’étude
suédoise des Deux Comtés (114) ont été rapportées (chapitre 10).
Les auteurs montrent que les tumeurs des femmes de 40-49 ans avaient tendance dans un
premier temps à évoluer d’un bas grade de malignité vers un haut grade alors que la
croissance tumorale et l’envahissement ganglionnaire étaient plus lents. Chez les femmes
de plus de 50 ans, la tumeur commence plutôt par croître en taille ou à envahir les
ganglions avant de se différencier.
11
La cinétique cellulaire est le résultat de l’accélération ou du ralentissement des mitoses et de l’augmentation
et la diminution de la proportion de cellules en division. Le temps de doublement serait plus court chez les
patientes au-dessous de 30 ans et plus long à partir de 60 ans. Mais il est difficile de comprendre pourquoi une
tumeur ralentit sa croissance au fur et à mesure que l’âge augmente, ainsi qu’au moment de la ménopause et
s’accélère au moment des métastases. Tout dépend des capacités des clones cellulaires qui n’ont
probablement pas le même potentiel, possédant une hormonedépendance différente et répondent aux
conditions de l’immunité humorale ou cellulaire (10).
67
Selon les auteurs, ces caractéristiques pourraient expliquer le délai dans l’apparition de
l’effet du dépistage par mammographie chez les femmes de moins de 50 ans. Le gain en ce
qui concerne la mortalité pour les tumeurs agressives ne différait pas entre le groupe
dépisté et le groupe non dépisté. Pour les tumeurs moins agressives, une différence a été
observée mais elle n’était mesurable que 7-8 ans après la randomisation.
Le pronostic est meilleur en l’absence de ganglions lymphatiques envahis au niveau
axillaire. Plus le nombre de ganglions atteints augmente plus grand est le risque de
récidive, le plus grand risque étant observé chez les patientes qui ont 10 ganglions envahis
ou davantage (129).
Plus la taille du ganglion touché par le cancer est grande, plus le pronostic devient réservé.
Si la tumeur franchit la capsule du ganglion, le risque de récidive augmente.
Les données de l’étude canadienne (128) rapportent que près de 30% des cancers dépistés
chez les 40-49 étaient accompagnés d’envahissement ganglionnaire (20%, 18% et 15%
respectivement chez les chez les 50-59 ans, 60-69ans et 70-79 ans) et 34% des tumeurs
étaient peu différenciés (27%, 23% et 17% respectivement chez les 50-59 ans, 60-69 ans et
70-79 ans).
La présence de récepteurs aux œstrogènes:
La présence de récepteurs aux œstrogènes (voir chapitre 5) permet de prédire la réponse
aux traitements hormonaux ; il s’agit donc d’un facteur pronostic favorable.
Les cellules au niveau des tumeurs mammaires peuvent être classées comme matures (ou
différenciées) ou immatures (indifférenciées) : voir chapitre 2. En général, les cellules
matures ne se multiplient pas beaucoup mais elles produisent de grandes quantités de
récepteurs aux œstrogènes (chapitre 3). Moins les cellules sont matures, moins il y a de
chances qu'elles produisent des récepteurs hormonaux et plus grand est leur potentiel de
multiplication.
Des cellules immatures normales se transforment en cellules matures spécifiques. Mais en
cas de cancer, ces cellules restent au stade immature et se multiplient d'une façon plus
active avant d’atteindre la maturité et donc la capacité de produire des récepteurs
hormonaux (52).
Le matériel génétique des cellules
La présence d’une ou de plusieurs des caractéristiques suivantes est aussi associée au un
pronostic moins favorable :
•
Absence de diploïdie de l’ADN: la cellule cancéreuse perd le pouvoir de produire 2
copies de chaque chromosome (diploïdie) comme le ferait une cellule normale. Le
risque de récidive est 2 à 3 fois plus grand en l'absence de diploïdie cellulaire.
•
Haut degré de multiplication ("Phase-S"): la "Phase-S" est la période où la cellule
synthétise l'ADN en vue de la division. Le risque de récidive est haut s'il existe plus
de 7% de cellules en cette Phase de Synthèse.
68
•
Présence des certains "oncogènes": la présence d'un gène comme le HER-2 (Human
Epidermal Growth Factor Receptor-2) en grande quantité donne un mauvais
pronostic (voir herceptine, chapitre 5).
•
Présence de certains "facteurs de croissance", de la protéine produite par le gène
p53 (chapitre 3).
•
Nécrose au sein de la tumeur: cela indique que la tumeur est agressive et à
évolution rapide.
4.3.
Conclusions
Les données de la littérature suggèrent qu’un grand pourcentage de tumeurs
diagnostiquées chez les femmes âgées de 40 à 49 ans ont un grade histologique associé à
une progression et une malignité accrues et une phase préclinique réduite. Néanmoins, ces
observations ne tiennent pas compte de la taille de la tumeur lors de la détection qui, selon
les experts, est souvent plus importante chez les 40-49 ans.
Ceci pourrait avoir des conséquences en ce qui concerne l’intervalle entre deux
mammographies de dépistage chez ces femmes; il faudra en effet tenir compte d’un temps
de détection en principe raccourci.
Le dépistage intervient idéalement dans la phase préclinique, appelé «sojourn time» en
anglais, où la maladie n’est pas encore symptomatique mais détectable à la
mammographie(voir chapitre 7). Le bénéfice du dépistage serait dû à sa capacité de
détecter des cancers de bon pronostic, à savoir de petite taille, de bas grade histologique, et
sans envahissement ganglionnaire (114).
Néanmoins, la qualité méthodologique des données scientifiques disponibles à ce sujet est
trop faible pour conclure sur des différences éventuelles des cancers du sein chez les 40-49
ans et les plus de 50 ans.
69
70
Diagnostic et Traitement
5.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Les approches diagnostiques et thérapeutiques du cancer du sein ont considérablement évolués au
cours des 40 dernières années. Au début des années soixante la mastectomie totale était la forme
prédominante de thérapie indépendamment du type de tumeur ou de la patiente. Actuellement, le
choix du traitement dépend de plusieurs facteurs tels que les caractéristiques de la tumeur, mais
aussi de l’âge de la patiente et de son état général. Autrement dit le traitement est adapté à chaque
femme prise individuellement.
Il y a eu une évolution marquée également en ce qui concerne le diagnostic : auparavant, en
présence d’une anomalie palpable, on pratiquait une ponction à l’aveugle, sans guidage
échographique, prélevant ainsi quelques cellules qui ne permettaient pas toujours de poser le
diagnostic. On procédait alors à une résection chirurgicale qui, en absence de moyens fiables de
localisation de la lésion, intéressait une grosse partie du sein.
Jusqu’à la fin des années soixante, la mammographie était réalisée avec un simple tube libre de
radiographie osseuse sur un film radiographique placé directement sur la peau. De nos jours, des
appareils de plus en plus sophistiqués permettent d’obtenir des images d’une qualité bien
supérieure, bien contrastées tout en irradiant presque 10 fois moins qu’il y a 40 ans.
La démarche diagnostique commence lorsqu’il y a suspicion d’un cancer du sein, c’est à dire en
présence de symptômes ou bien sur base d’une mammographie anormale.
Le diagnostic est posé principalement sur base des résultats des examens suivants: examen clinique
(anamnèse, inspection et palpation), mammographie diagnostique, échographie, examen cytologique
(ponction à l’aiguille fine) ou plus souvent biopsie à l’aguille. Le diagnostic par biopsie chirurgicale
est réservé aux cas où les méthodes de prélèvements pré-opératoires se sont avérées infructueuses ou
non indiquées (rare).
Le traitement est aujourd’hui très souvent le résultat d’une approche multidisciplinaire avec
l’association de différentes méthodes dont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et
l’hormonothérapie.
Le choix des différentes combinaisons de traitements est basé sur les caractéristiques de la tumeur :
taille, grade histologique, présence de récepteurs aux œstrogènes. L’âge de la femme est aussi un
facteur déterminant dans ce choix.
Le profil génétique de la tumeur est également un indicateur important qui permet de prédire d’une
part le risque de développer des métastases et d’autre part la réponse à des traitements spécifiques de
chimiothérapie. Cet outil pronostic n’est pas encore repris dans les directives thérapeutiques les plus
récentes ; il sera nécessaire de réaliser des études cliniques de validation à grande échelle avant de
pouvoir l’utiliser dans la pratique clinique.
________________________________________________________________________________________
5.1 Diagnostic
5.2 Traitement
71
Les approches diagnostiques et les stratégies de traitement ont considérablement évolué
au cours des 40 dernières années.
Au début des années ’60, quand les premières évaluations par mammographie
commençaient, la mastectomie totale était la forme prédominante de thérapie
indépendamment du type de la tumeur ou de la patiente.
Maintenant, la chirurgie conservatrice et le traitement adjuvant (chimiothérapie,
hormonothérapie etc.) sont utilisés de plusieurs manières, en fonction de l’âge, de la taille
et du stade histologique de la tumeur, et d’autres facteurs prédictifs.
Les approches diagnostiques ont aussi bien évolué pendant ces dernières décennies pour
satisfaire la nécessité de détecter des cancers de plus en plus petits afin d’améliorer le
pronostic et la survie des femmes atteintes de cancer du sein.
5.1.
Diagnostic
Par « Diagnostic » l’on désigne la démarche destinée à identifier la maladie à l'origine d'un
symptôme ou d'un signe déterminant la consultation médicale.
Après la manifestation initiale reconnue par la patiente, le processus diagnostique est
souvent complexe.
Entre la reconnaissance d’une plainte par la patiente et la première consultation médicale
s'écoule un délai qualifié de retard diagnostique. Ce dernier est préjudiciable à la précocité
d'action qui conditionne le pronostic. Les causes d'un tel délai sont matérielles, socioéconomiques, psychologiques ou une inadéquate prestation du thérapeute consulté.
Mais la vitesse avec laquelle la patiente consulte un médecin dépend surtout de la gêne de
l'anomalie observée: la consultation est plus rapide par exemple dans le cas de lésion
palpable. Une douleur marque quant à elle rarement le début d'un cancer.
En cas de lésion palpable12, même s’il est vrai que la majorité des masses ne sont pas
cancéreuses, il faut toujours envisager le diagnostic de malignité. Aussi, dès que l’on
décèle la présence d’une masse ou une modification suspecte de la consistance ou de la
résistance dans une région du sein, il faut prendre une série de décisions qui ont pour
objet d’affirmer ou d’infirmer le diagnostic de cancer.
12
Masse au niveau du sein ou modification suspecte de la consistance du tissu mammaire
72
Le diagnostic sera posé principalement sur base des résultats des techniques suivantes13 :
•
Examen clinique (anamnèse, inspection et palpation)
•
Mammographie14
•
Echographie
•
Biopsie (ponction à l’aguille fine ; microbiopsie; macrobiopsie; biopsie chirurgicale)
L’anamnèse vise à déterminer la date de découverte de la masse et les modifications
éventuelles qui ont été observées depuis l’apparition de la lésion. On veillera en outre à
préciser les antécédents personnels de biopsie ou de cancer du sein de la patiente. Il
convient enfin de consigner les facteurs de risque de cancer du sein, mais la présence ou
l’absence de tels facteurs ne devrait pas influer sur la décision de pratiquer des examens
complémentaires.
L’examen physique, inspection et palpation, a pour objet de rechercher les signes qui
permettent de différencier les masses malignes des tumeurs bénignes.
Une masse suspecte à l’examen clinique appelle des investigations complémentaires. Le
choix de la prochaine étape (mammographie, échographie ou ponction à l’aiguille fine)
sera fonction de l’âge de la femme, de la nature de la masse, de la disponibilité et de la
fiabilité des techniques diagnostiques à l’échelle locale et de la préférence du médecin.
La mammographie permet souvent de préciser la nature de la masse et de déceler, dans
l’un ou l’autre sein, des lésions occultes à l’examen clinique.
Chez les femmes plus jeunes, le tissu mammaire est généralement plus dense à la
mammographie, et le cliché ne fournira vraisemblablement pas de renseignements utiles
(130). Toutefois, à partir de 30-35 ans, l’intérêt de cet examen augmente, et ce dernier
devrait faire de plus en plus partie intégrante des investigations complémentaires en
présence d’une masse suspecte au sein.
De nombreuses lésions bénignes sont détectées par la mammographie et peuvent être
difficiles à différentier d'un cancer du sein. Afin d'éviter un grand nombre d'interventions
chirurgicales inutiles, diverses techniques à côté de la mammographie diagnostique sont
utilisées: l'échographie, la ponction à l'aiguille fine, la micro et la macrobiopsie.
Les lésions, bénignes et malignes, se présentent à la mammographie sous forme d’opacités
qui se différencient par rapport à la forme, aux bords et à la densité.
Une brève description des quelques techniques employées en matière de diagnostic est donnée au chapitre 9
La mammographie de dépistage ne devrait pas être confondue avec la mammographie diagnostique qui est
exécutée après qu'une anomalie palpable a été détectée. La mammographie diagnostique vise généralement à
évaluer le reste du sein avant que la biopsie ne soit exécutée.
13
14
73
Voici les principaux critères de bénignité et malignité de ces opacités (131):
Opacités arrondies
Critère de malignité
Critère de bénignité
Age >50 ans+++
Age >35 ans+++
Apparition récente
Stabilité
Augmentation de la taille
Multiplicité
Densité élevée
Macro-calcifications
Contours partiellement effacés+
Lacunes graisseuses
Spicules ou convergences+++
Faible densité
Micro-calcifications
Contours nets
Liseré clair
Il est important de tenir compte de l’âge dans le diagnostic différentiel des opacités
circonscrites :
•
•
•
•
Chez une femme de <25 ans, il s’agit presque exclusivement de fibroadénome
Chez une femme entre 25 et 40 ans, il s’agit souvent de fibroadénome et parfois de
kystes
Chez une femme entre 40 et 60 ans, il s’agit dans 70 à 80% de kystes aisément
diagnostiqués par échographie. Les fibroadénomes deviennent rares à cet âge et
l’on constate une augmentation de la fréquence des carcinomes.
Au-delà de 60 ans, 60 et 70% de ces opacités circonscrites et néoformées
correspondent à des carcinomes
L’échographie est un précieux examen complémentaire à la mammographie, surtout en cas
de seins denses à la mammographie. Elle permet parfois de différencier les lésions
bénignes des lésions malignes.
Si un doute raisonnable subsiste sur la nature bénigne de la masse, il faut pratiquer une
biopsie.
On distingue deux types principaux de prélèvements à l’aiguille. La ponction à l’aiguille
fine prélève du matériel cellulaire en vue de l’examen cytologique permettant au
cytologiste de caractériser la lésion. La biopsie à l’aguille (microbiopsie) recueille un
fragment de tissu (carotte) destiné à l’étude histologique. Ces prélèvements peuvent être
guidées par des guidée par des techniques d’imagerie (mammographie ou ultrasons).
Contrairement à ce qu'on a cru longtemps, une biopsie ne réalise qu'un traumatisme
minime au niveau de la tumeur et ne favorise pas une dissémination métastatique des
cellules cancéreuses. Elle doit être faite avec précaution mais n'est pas dangereuse pour la
patiente.
L’innocuité de la technique par ponction à l’aiguille fine et la rapidité de lecture sont les
principaux atouts. L’inconvénient majeur est la quantité de matériel prélevé indéterminée
74
et des performances diagnostiques très variables. Elle est plus souvent utilisée en cas de
suspicion de kystes ou de nodules tissulaires. En présence de nodules solides l’analyse
cytologique ne permet pas en effet de différencier les carcinomes in situ des cancers
infiltrants.
Pour les nodules solides, la microbiopsie à l’aiguille remplace progressivement la
ponction à l’aiguille fine. Les avantages de cette technique sont la facilité de recueil et la
quantité plus importante de tissu (≈ 20 mg) à analyser. Les inconvénients de la technique
sont liés à la nécessité d’une anesthésie locale et au résultat histologique différé (24 à 48
heures plus tard).
Néanmoins, la microbiopsie présente des limites pour le diagnostic des lésions infracliniques et en particulier pour les foyers de microcalcifications.
Ce problème serait lié à des prélèvements encore insuffisants pour ces anomalies. Des
prélèvements parfois inférieurs à 2 mm de diamètre peuvent représenter pour l'anatomopathologiste une difficulté diagnostique aussi bien pour la pathologie bénigne que pour le
diagnostic différentiel entre les hyperplasies et certains carcinomes intracanalaires (132).
Il existe d’autres techniques plus récentes qui seraient plus appropriées en cas de lésions
indéterminées ou microcalcifications. Il s’agit, par exemple, de la macrobiopsie susceptible
de fournir une sensibilité et spécificité meilleures que la biopsie à l’aguille fine. Cette
technique a aussi l'avantage de fournir des échantillons de tissu suffisamment importants
pour un diagnostic histologique (≈ 80-100 mg). La précision du prélèvement sous guidance
d'image reste toutefois encore un problème crucial (133).
Les macrobiopsies sont essentiellement réalisées par le Mammotome® (Biopsys du groupe
Johnson & Johnson). Il s’agit d’un système d’aiguilles adaptées sur un module de
prélèvement. Le mode de prélèvement permet la réalisation de 2 ou 3 tours successifs de
biopsies en laissant l'aiguille en place (134). Grâce à son système d'aspiration (par le vide),
le Mammotome® autorise des prélèvements assez importants: 95 mg avec une aiguille de
11 Gauge et 35-40 mg pour une aiguille de 14 Gauge contre seulement 20 mg pour une
microbiopsie au pistolet automatique avec une aiguille de 14 Gauge.
L’aiguille peut en outre être guidée par la mammographie et par l’échographie.
La macrobiopsie est largement utilisée pour remplacer la biopsie chirurgicale. La fiabilité
de cette technique (avec une valeur prédictive négative de 96% pour les foyers de
microcalcifications) doit permettre de réduire de façon significative le nombre de biopsie
chirurgicale pour lésions bénignes (132).
Elle permet de distinguer un cancer in situ d’un cancer infiltrant et de procéder au dosage
des récepteurs hormonaux. Il est rare que le matériel obtenu soit insuffisant.
La tendance actuelle en cas de suspicion de lésions malignes est de pratiquer un
prélèvement biopsique à l’aiguille afin de déterminer outre un diagnostic de malignité le
plus précis possible (type tumoral, marqueurs,…) des modalités thérapeutiques avant
toute intervention chirurgicale.
75
La biopsie chirurgicale a but diagnostic n’est plus indiquée qu’en cas d’échec des
procédures diagnostiques pré-opératoires ou dans des cas particuliers (contre-indications
de ces procédures).
Lorsqu’on pratique une biopsie chirurgicale, il faut veiller à exciser la totalité de la masse
ainsi qu’une marge saine, en une seule pièce. Si l’on pratique une simple biopsie qui révèle
ultérieurement la présence imprévue d’un carcinome, il faudra souvent effectuer une
deuxième excision afin de vérifier que les marges chirurgicales sont saines. Il sera plus
difficile, à la deuxième intervention, de localiser adéquatement la lésion, car le siège aura
été déformé par la réaction à la première intervention et son aspect sera altéré par
l’hématome.
L’excision complète sera donc plus difficile, et l’évaluation pathologique plus incertaine
raisons pour lesquelles le diagnostic pré-opératoire est privilégié.
Quant aux lésions non palpables (infracliniques), elles représentent évidemment un défi
majeur. Le développement des micro- et macrobiopsies guidées par l’imagerie médicale
permet dans de nombreux cas de poser un diagnostic de bénignité qui sans le recours à ces
analyses auraient vraisemblablement été injustement opérées. A l’inverse, en cas de
malignité, l’intervention chirurgicale sera mieux planifiée en fonction par exemple du
bilan sénologique de seconde intention (taille présumée de la lésion tumorale déterminant
une option conservatrice ou non, indication du ganglion sentinelle versus évidemment
ganglionnaire, )
La valeur de l’imagerie par résonance magnétique n’a pas encore été établie. Il ne s’agit
pas, pour l’instant, d’une technique diagnostique courante.
Comme pour les lésions palpables, une excision chirurgicale de la zone sera effectuée en
cas de suspicion de maladie maligne.
76
5.2.
Traitement
L’objectif primaire du traitement est de guérir la patiente (traitement curatif). Quand cette
guérison est impossible, on parle de traitement palliatif.
La distinction entre les deux est artificielle: un traitement curatif a plus ou moins de
chances d'entraîner la guérison, mais il peut donner une complication fatale ou échouer.
Inversement un traitement palliatif, incapable de guérir, peut permettre d’obtenir une
rémission prolongée de bonne qualité, compatible pendant de nombreuses années avec
une vie presque normale.
Le traitement des cancers comporte l'ensemble des soins médicaux destinés à combattre la
maladie pour en limiter les conséquences, éviter la mort, rétablir la santé et entraîner la
guérison.
On distingue les traitements spécifiques, anticancéreux, dirigés contre la tumeur et les
cellules néoplasiques, et les traitements non spécifiques des complications du cancer ou du
traitement spécifique.
Les traitements spécifiques se regroupent sous cinq rubriques :
•
•
La chirurgie, la plus ancienne, et la radiothérapie ont une action locale et guérissent
la plupart des cancers localisés.
La chimiothérapie, l'hormonothérapie ont une action générale et s'adressent aux
cancers généralisés (métastase).
Ces traitements anticancéreux doivent être souvent combinés,
thérapeutiques, pour renforcer leur efficacité ou réduire leur toxicité.
en
associations
On combine par exemple, pour le traitement local d'une tumeur, chirurgie et radiothérapie
ou, pour une tumeur disséminée, un traitement local et une chimiothérapie.
Ces traitements peuvent être appliqués ponctuellement, comme une intervention
chirurgicale, sur quelques semaines comme une radiothérapie ou sur plusieurs mois, en
séries ou cycles brefs, répétés toutes les trois ou quatre semaines pour une chimiothérapie
ou de façon continue pour une hormonothérapie.
Ils peuvent nécessiter une hospitalisation, être faits à titre ambulatoire ou à domicile.
On parle de thérapie adjuvante15 pour désigner tout traitement complémentaire par
rapport à un traitement principal. Elle a traditionnellement été utilisée dans un contexte
Le traitement adjuvant s'applique généralement dans un deuxième temps quand, à la suite du traitement
initial, on recueille des informations incitant à un supplément thérapeutique. C’est le cas pour un cancer du
sein après ablation de la tumeur mammaire et évidement des ganglions axillaires: si l'analyse de ces
prélèvements donne des arguments en faveur d'une dissémination microscopique, un traitement général par
chimiothérapie ou hormonothérapie se justifie pour traiter cette généralisation avant que n’apparaissent des
métastases (135).
Il peut aussi s'agir d'une tumeur dont l'ablation chirurgicale n'a pas pu être assez large: les risques de
persistance de cellules cancéreuses dans le "lit opératoire" sont élevés et une radiothérapie adjuvante est
justifiée pour les détruire.
15
77
postopératoire. On la prescrit de plus en plus souvent pour des femmes à risque majoré de
rechute ou avec un mauvais pronostic.
Un certain nombre d’études ont aussi évalué son utilisation dans un contexte
préopératoire (136). Quand ce traitement complémentaire est appliqué en première ligne
(préopératoire), on parle de traitement "néo-adjuvant".
Les avantages potentiels du traitement néo-adjuvant incluent la régression de la tumeur, la
chirurgie conservatrice et l'évaluation de la sensibilité in vivo d'une tumeur à différents
régimes chimio-thérapeutiques.
L’utilisation de la chimiothérapie dans un contexte néo-adjuvant permet à 15 à 30% des
patientes en plus de bénéficier d’une chirurgie conservatrice, par rapport à ce qui se
pratiquait il y a dix ans.
Auparavant, le traitement primaire systémique était réservé aux patientes souffrant d’un
cancer du sein inopérable ou inflammatoire.
Après un traitement néo-adjuvant, 80% des tumeurs disparaissaient en grande partie. Dix
à 20% des patientes voient même leurs ganglions axillaires indemnes de cancer (137).
En outre, le concept néo-adjuvant est très utile dans la recherche du traitement correct
pour un type précis de patiente car il est possible de savoir en un bref délai de temps si la
patiente répond ou non à un médicament particulier et passer alors à un autre traitement.
De nombreux essais randomisés ainsi que les données obtenues à partir de l’étude « Early
Breast Cancer Trialists' Collaborative Group » (138-141) confirment qu’aussi bien les
femmes préménopausées que les postménopausées bénéficieraient des avantages de la
thérapie adjuvante et néo-adjuvante. La décision d’employer ces thérapies devraient être
basée sur les avantages potentiels et les risques théoriques liés à la thérapie et
individualisés pour chaque patiente (135).
5.2.1. Chirurgie
La chirurgie demeure le traitement de première ligne pour traiter le cancer du sein. Elle
devient toutefois de nos jours de plus en plus conservatrice.
Actuellement, les techniques chirurgicales de conservation du sein sont utilisées en
combinaison à un traitement adjuvant (hormonothérapie, chimiothérapie, radiothérapie)
de différentes manières selon l’âge de la patiente, la taille et le stade histologique de la
tumeur.
Pour les cancers du sein de stade histologique I et II, c’est la chirurgie mammaire
conservatrice associée à la radiothérapie qui est généralement recommandée. À moins que
des raisons spéciales ne justifient le recours à la mastectomie16, le choix entre la chirurgie
On qualifie aussi d'adjuvant un produit qui accroît la réaction immunitaire déclenchée par un antigène et sa
capacité de vaccination ou, d'une manière générale, tout traitement accessoire renforçant les effets d'un
traitement principal.
Opération qui consiste à enlever un sein pour traiter une tumeur maligne et qui permet d'enlever en même
temps et en bloc la glande mammaire et les ganglions lymphatiques axillaire (évidement).
16
78
conservatrice et la mastectomie peut être fondé sur les circonstances particulières et les
préférences de la patiente.
Cette tendance vers le traitement conservateur est soutenue par trois études cliniques avec
chacune un suivi de 20 ans ou plus (142-144), mais aussi par la méta-analyse d'Oxford
(145), par les progrès dans le domaine des images médicales au niveau du sein
(particulièrement les images de la résonance magnétique (IRM) (146), par l’utilisation
croissante de la macrobiopsie et par l'apparition de la biopsie du ganglion sentinelle
comme alternative à la dissection axillaire conventionnelle.
Le fait qu’on utilise de plus en plus la chirurgie mammaire conservatrice, et donc que tout
est mis en œuvre pour sauver les seins dans la mesure du possible, constitue une
motivation supplémentaire pour les femmes (surtout les plus jeunes) en faveur de la
détection précoce.
La chirurgie mammaire conservatrice trouve aussi son application dans le traitement des
cancers in situ. En cas de carcinome in situ, la mastectomie est considérée par beaucoup de
médecins comme un sur-traitement, mais il y a beaucoup de controverse sur le fait que la
seule excision locale complète soit suffisante (147).
Plusieurs études randomisées ont essayé de répondre à cette question d’autant plus que la
fréquence avec laquelle on diagnostique le carcinome in situ est en augmentation depuis
l’introduction des programmes de dépistage mammographique.
Une autre forme de chirurgie mammaire conservatrice est la biopsie du ganglion sentinelle
comme alternative à la dissection axillaire conventionnelle chez les patientes atteintes d’un
cancer non-métastatique (148). Elle permet d’éviter l’ablation inutile de tous les ganglions
axillaires et prévient donc également le risque de douleur, de troubles de la sensibilité et
de gonflement du bras opéré.
Elle est aussi raisonnablement indiquée pour certaines patientes avec un cancer in situ et
dans le cadre de la mastectomie prophylactique.
La mastectomie, qui a représenté pendant près d’un siècle l’intervention de référence, avec
des conséquences non négligeables sur un plan psychologique, voit de nos jours ses
indications de plus en plus limitées.
Elle est généralement réalisée dans le traitement prophylactique des femmes à risque
majoré (voir chapitre 7), chez les femmes jeunes (< 35-40 ans), en cas de cancer infiltrant.
Chez les femmes jeunes, la chirurgie conservatrice n’est pas totalement exclue bien que la
majorité des données de la littérature concernant le traitement loco-régional évoquent une
nette augmentation du risque de rechute locale tardive après chirurgie conservatrice
Dans le passé, elle était plus élargie afin d’enlever aussi les muscles pectoraux qui recouvrent les côtes. Cette
intervention mutilante a représenté pendant près d'un siècle l'intervention de référence, avant d'être remplacée
par l'intervention qui respecte les muscles pectoraux. L’ablation du sein est devenue moins souvent nécessaire
grâce à la découverte précoce des petites tumeurs, qui peuvent être excisées (tumorectomie) en respectant la
majeure partie de la glande mammaire, et grâce aux traitements adjuvants.
L’amputation du sein peut être corrigée par une reconstruction chirurgicale ou seulement compensée par une
prothèse externe qui comble le bonnet du soutien-gorge.
79
(tumorectomie associée à la radiothérapie) chez les femmes de moins de 35 ans par rapport
aux femmes de plus de 35 ans (123).
La mastectomie est aussi indiquée en présence des facteurs qui augmentent le risque de
récidive locale comme les calcifications malignes disséminées visibles à la mammographie,
la plurifocalité ou l’incapacité d’obtenir des marges de tissu sain.
Chez les femmes avec des antécédents familiaux, la « mastectomie prophylactique »17 peut
réduire de manière significative l'incidence du cancer de sein (149).
5.2.2. Radiothérapie
Avec la chirurgie, la radiothérapie est le traitement le plus répandu pour le cancer du sein.
Dans la radiothérapie externe, la plus courante, un appareil émet des rayonnements18 qui
pénètrent à travers la peau dans le volume tumoral à irradier.
La curiethérapie apporte quant à elle les sources radioactives au contact même du lit de la
tumeur (plésiocuriethérapie).
Toutes ces techniques nécessitent des mesures préalables concernant le champ
d’irradiation. Pour être le plus efficace sur les tissus cancéreux tout en respectant le plus
possible les tissus sains avoisinants.
On définit la dose d'irradiation par la quantité de rayons émis, à rapporter à la durée de
leur administration: une dose donnée est d'autant plus active qu'elle est concentrée sur
une faible durée. La plupart des irradiations sont fractionnées en séances courtes
quotidiennes sur plusieurs semaines pour permettre aux tissus normaux de se réparer
entre deux séances, ce qu'ils font mieux que les tissus cancéreux.
La radiothérapie est le plus souvent délivrée en postopératoire même si son utilisation en
association à d’autres traitements dans le cadre d’une thérapie néo-adjuvante n’est pas
exclue.
En cas de traitement conservateur, la radiothérapie post-opératoire est obligatoire.
•
Carcinome in situ
En ce qui concerne le carcinome in situ, l’association d’une radiothérapie à une excision
chirurgicale mammaire conservatrice réduit le nombre de récidives locales. L’adjonction
du Tamoxifène (voir plus loin) à ce protocole ne semble pas apporter de bénéfice
supplémentaire (150).
La terminologie plus appropriée et utilisée actuellement dans la littérature anglophone est « bilateral riskreducing mastectomy » (BRMx en abrégé)
18 Les rayonnements sont constitués par des flux en mouvement et sont en partie utilisés en radiologie ou
radiothérapie des cancers. Il peut s'agir soit de particules matérielles chargées (électrons, protons) ou neutres
(neutrons), soit d'ondes non matérielles, les photons. Les radiations ont en médecine et en biologie de
nombreuses applications. La plus courante est celle des rayons X en radiodiagnostic. Elles ont aussi des effets
biologiques utiles en thérapeutique. Les cellules cancéreuses sont souvent plus sensibles que les cellules
saines aux radiations ionisantes et se réparent moins bien. C’est le principe de la radiothérapie.
17
80
Cependant, l’association d’une radiothérapie à une excision chirurgicale mammaire
conservatrice n’apporte pas d’avantage en terme de survie: il n’y a aucune différence de
survie entre les femmes ainsi traitées et celles traitées uniquement par excision
chirurgicale.
La radiothérapie peut donc être recommandée pour des patientes présentant un carcinome
in situ traité par excision locale complète pour prévenir des rechutes mais sans que cela
influence favorablement la survie; il y a peu d'évidence sur l’utilité de l'usage du
Tamoxifène chez ces femmes.
•
Cancers infiltrants
Des études randomisées ont confirmé une réduction statistiquement significative du taux
de récidives locales après chirurgie conservatrice et radiothérapie postopératoire (151).
Le bénéfice de la radiothérapie post-opératoire serait plus grand pour les tumeurs de
petite taille, plus particulièrement en l’absence d’envahissement ganglionnaire (110).
Pour les cancers infiltrants, plusieurs études randomisées ont mis en évidence un bénéfice
significatif de la radiothérapie postopératoire (152).
•
Stade T3 et T4
Un certain nombre d’études a montré que la radiothérapie, après la mastectomie, serait
aussi bénéfique en cas de cancers au stade T3 et T4 (voir chapitre 2) et /ou avec atteinte des
ganglions axillaires à la fois pour les femmes préménopausées et postménopausées.
Ces études montrent aussi un avantage en terme de survie avec jusqu’à dix ans de survie
et une réduction du risque de développer un cancer du sein controlatéral (153;154).
Cependant, l'impact de la radiothérapie après la mastectomie est toujours un sujet de
discussions (155). Premièrement, le taux de récidive locale est difficile à évaluer ; il dépend
notamment de l’inclusion ou non des récidives supra-claviculaires. Deuxièmement, la
qualité de la chirurgie axillaire peut influencer le taux de récidive locale axillaire.
Les différents schémas d’irradiation ont fait aussi objet de débat.
Par exemple, l’administration de 16 Gy par surimpression19 diminue de manière
significative les taux de récidive locale après chirurgie conservatrice et irradiation
complète du sein pour un cancer infiltrant, particulièrement chez les jeunes femmes (152).
Il est pas certain toutefois qu’une augmentation de la dose (20 à 25 Gy) serait avantageuse
chez les groupes à risque majoré de récidive (par exemple chez les femmes <40 ans).
19
Surdosage local, généralement sur la tumorectomie
81
•
Toxicité
Les principaux effets secondaires à long terme de la radiothérapie sont les suivants:
•
Cancer controlatéral
•
Deuxième cancer avec localisation autre que le sein
•
Maladies cardio-vasculaires
•
Pneumonie
•
Lymphœdème
Les données concernant la toxicité à long terme liée à la radiothérapie doivent être
interprétées très prudemment (156).
Il est important de différencier la qualité de la "radiothérapie moderne" avec les
traitements plus anciens qui ont employé des photons de cobalt, sans aucune dosimétrie et
à doses élevées, sur de grands volumes et avec peu de fractionnement. Ces aspects
peuvent expliquer la toxicité cardiaque qui avait suivi le traitement de radiothérapie dans
plusieurs études plus anciennes.
Les taux de mortalité ont été réduits presque à zéro après l’amélioration des techniques de
radiothérapie.
Dans deux études danoises (153;154), par exemple, le taux de mortalité par maladie cardiovasculaire était identique (moins de 1%) chez les femmes traitées ou non traitées par
radiothérapie locale (157).
Le risque de développer un cancer du sein controlatéral est aussi considéré maintenant
comme presque inexistant dans la plupart de ces études.
Le risque de développer un cancer œsophagien secondaire ou un cancer du poumon était
également très bas et était partiellement dû à la technique de radiothérapie utilisée (156).
5.2.3. Les traitements systémiques
Les traitements systémiques sont les suivants : la chimiothérapie, l’hormonothérapie (pour
des cancers porteurs de récepteurs aux œstrogènes), le Trastuzumab (anticorps dirigés
contre les récepteurs des facteurs de croissance tumorale) et les bishosphonates (lors de
métastase osseuse).
Un traitement systémique est aujourd’hui appliqué chez la majorité des femmes atteintes
d’un cancer du sein et cela pour différentes raisons: combattre les symptômes, prévenir les
rechutes, améliorer la survie et accroître la qualité de vie.
Le traitement systémique, comme d’ailleurs la radiothérapie, peut être administré dans un
contexte néo-adjuvant ou adjuvant.
Lors du choix du traitement le plus adéquat, il est nécessaire de tenir compte de l’âge de la
patiente, de l’évaluation du risque de rechute ou de progression de la maladie, des
82
caractéristiques histologiques et cliniques de la tumeur susceptibles de prédire les chances
de succès, de la présence de récepteurs hormonaux et à l’herceptine (HER-2), de
l’expression génétique de la tumeur (sensibilité ou résistance à certains anti-tumoraux), de
l’évaluation du risque d’effets secondaires et de l’avis de la patiente.
5.2.3.1.
Hormonothérapie
L’hormonothérapie concerne l'utilisation d'hormones dans le traitement des cancers. De
grands progrès ont été réalisés au cours des vingt dernières années, liés à la découverte du
mécanisme d'action des hormones et à la production d'hormones et anti-hormones de
synthèse.
Les hormones contrôlent la fonction et le développement des organes que l'on appelle
cibles, caractérisés par la présence de récepteurs hormonaux cellulaires spécifiques pour
ces hormones20 qui leur permettent d'exprimer la réponse à l'hormone en question.
Les tumeurs développées dans ces tissus conservent à des degrés divers leur sensibilité
aux hormones que l'on peut évaluer par la mesure de leur densité en récepteurs.
Le cancer du sein est la tumeur dont l'évolution est le plus manifestement influencée par
les hormones, en particulier les œstrogènes.
Parmi les œstrogènes, le stéroïde œstradiol est celui qui a une importance dominante dans
le développement et la croissance de la plupart des carcinomes du sein et est une cible
pour la thérapie hormonale.
Ces dernières années, des études précliniques et cliniques sur les interactions moléculaires
entre les œstrogènes et les récepteurs d’œstrogène (ER) ont indiqué un niveau élevé de
complexité qui peut influencer la réponse de différentes lésions à des modalités
thérapeutiques particulières (158).
Les œstrogènes passent à travers la membrane cellulaire par diffusion libre et vont se fixer
presque exclusivement sous forme d’œstradiol, sur les ER dans le noyau des cellules
sensibles aux œstrogènes.
Les récepteurs hormonaux sont des molécules protéiques qui permettent à la cellule de détecter la présence
d'hormones amenées à leur contact par la circulation sanguine ou produites dans leur environnement.
Les récepteurs hormonaux contrôlent la prolifération cellulaire et jouent un rôle dans le traitement hormonal
des cancers. On pourrait les comparer à des récepteurs radios qui seraient sensibles chacun à un signal, le
percevraient avec une très grande acuité et en informerait la cellule avec une fidélité rigoureuse.
Un récepteur « reconnaît » une seule molécule informative et chaque information ne peut être recueillie que
par le récepteur spécifique correspondant. Les récepteurs sont des structures indispensables pour que les
cellules soient sensibles aux hormones (cellules cibles).
Les cellules cibles sont pourvues d'une quantité limitée de récepteurs pour une hormone donnée (de l'ordre de
quelques dizaines de milliers) ce qui limite l'amplitude de l'effet hormonal physiologique. Par des techniques
biochimiques on peut mesurer avec précision la quantité de récepteurs spécifiques pour une hormone donnée
qui sont contenus dans un tissu.
Couramment pratiquée dans les tumeurs du sein, la mesure des récepteurs hormonaux permet de distinguer les
tumeurs qui peuvent être sensibles à un traitement hormonal. Suivant le rôle joué normalement par l'hormone
considérée les récepteurs peuvent être utilisés comme cible de molécules hormonales pour contrôler la
prolifération tumorale (principe de l’hormonothérapie).
20
83
Deux espèces de récepteurs (ER) peuvent être présentes dans les cellules: les ERα et les
ERβ. Aucun rôle clair dans le cancer du sein n'a été défini jusque maintenant pour les ERβ;
tout ce qui suit s'applique donc exclusivement aux ERα.
Selon la présence ou non des ER on parle de tumeurs positives (ER+) ou
hormonodépendantes pour désigner celles qui présentent les récepteurs hormonaux et de
tumeurs négatives (ER-) pour désigner celles qui n’en présentent pas.
Les tumeurs ER+ sont présentes dans approximativement 75-80% de carcinomes du sein ;
cette proportion augmente avec l'âge. Ces tumeurs ER+ sont la cible potentielle pour une
thérapie hormonale. Les ER- ne sont pas sensibles à ce type de traitement.
L’hormonothérapie est basée soit sur le blocage des effets stimulateurs des œstrogènes qui
entretiennent la prolifération des cellules tumorales, soit sur le retrait (déprivation) des
œstrogènes en supprimant leur production.
On peut y parvenir en intervenant aux différentes étapes biologiques de l'action des
hormones depuis leur production jusqu'à l'effet sur le tissu cible.
1. Suppression des organes endocrines qui produisent des œstrogènes.
L’ovariectomie supprime la source majeure d'œstrogènes avant la ménopause. Mais les
surrénales (glandes situées au-dessus des reins) continuent à en produire en quantités non
négligeables et cela aussi pendant la ménopause. La surrénalectomie bilatérale n'est plus
pratiquée aujourd'hui.
2. Suppression des hormones d’origine hypophysaire
Ces hormones contrôlent l'activité des ovaires (gonadotrophines, FSH et LH) et des
corticosurrénales via des androgènes ACTH. L’ablation chirurgicale ou l'inactivation de
l'hypophyse par irradiation ne sont plus utilisées. Des moyens médicaux permettent
d'obtenir des blocages sélectifs des ces hormones. Pour le blocage des gonadotrophines,
certains dérivés des androgènes ont été utilisés. On dispose actuellement d'une forme
synthétique de l'hormone qui règle la production des gonadotrophines dans les conditions
physiologiques. Son administration inhibe la production des gonadotrophines et provoque
un effet équivalent à l’ablation des ovaires (goserelin et leuprorelin).
Des dérivés de synthèse de la famille de la cortisone freinent la production de l’ACTH et
inhibent par ce mécanisme la production des hormones corticosurrénaliennes.
3. Blocage de la synthèse
Les hormones surrénaliennes et ovariennes sont synthétisées à partir du cholestérol par
toute une chaîne de réactions enzymatiques. L’administration de substances qui bloquent
spécifiquement certaines de ces réactions intermédiaires empêche complètement la
production des hormones stéroïdes pendant toute la durée du traitement (voir inhibiteur
de l’aromatase).
4. Opposition
Certaines hormones peuvent s'opposer aux effets d'autres hormones, chacune exprimant
cependant son activité par l'intermédiaire de ses propres récepteurs. Par exemple les
androgènes et les progestatifs s'opposent par différents mécanismes à l'activité des
œstrogènes. Inversement les œstrogènes s'opposent à l'activité des androgènes.
84
5. Anti-hormones
Les anti-hormones empêchent l'action de l'hormone en se substituant à elle au niveau du
complexe hormone-récepteur dans la cellule cible. Leur utilisation thérapeutique constitue
un progrès important en matière d’efficacité et de tolérance pour les malades.
C’est ce qui explique que l’utilisation des antihormones a supplanté les traitements
hormonaux traditionnels. L’efficacité réelle du traitement dépend de plusieurs facteurs: si
l'antihormone a une affinité plus faible que l'hormone pour le récepteur elle sera peu
efficace; les antihormones peuvent également induire des effets hormonaux partiels.
La suppression des œstrogènes est obtenue
préménopausées et celles postménopausées.
différemment
chez
les
femmes
L’ovaire représente la source majeure d'œstrogènes avant la ménopause et donc elle
représente la cible principale pour la suppression des oestrogènes alors qu’en
postménopause ce sont surtout les surrénales qui sont ciblées.
Les principales anti-hormones et les inhibiteurs de l’aromatase sont les suivants :
•
Modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogène (Tamoxifène, Toremifène et le
Raloxifène)
•
Inhibiteurs de l’aromatase
•
Combinaisons.
Les modulateurs sélectifs des récepteurs d’œstrogène (SERMs)
L’hormonothérapie moderne se base sur l’utilisation de certaines substances appelées
modulateurs sélectifs des récepteur d’œstrogène (les MSRO, encore appelés SERMs dans
la littérature anglo-saxonne).
Ils ont été développés dans le but de trouver la molécule idéale qui conserverait les
propriétés agonistes des œstrogènes sur l’os et le système cardiovasculaire, tout en
exerçant un effet antagoniste au niveau du sein.
Les SERMs sont des molécules capables de se lier aux ER et d’induire spécifiquement au
niveau des tissus cibles des effets de type œstrogénique (agoniste) ou du type antiœstrogénique (antagoniste).
Par exemple, leurs propriétés œstrogéniques peuvent aider à prévenir la perte de densité
osseuse chez les femmes postménopausées et peuvent améliorer la fertilité chez les
femmes préménopausées. Leur activité anti-œstrogène peut aider à réduire le risque de
cancer du sein en bloquant les effets des œstrogènes dans les tissus mammaires.
Les deux composés les plus connus sont le Tamoxifène et le Raloxifène.
85
•
Le Tamoxifène
Largement utilisé, le Tamoxifène est incontestablement le plus populaire puisqu’il est
prescrit depuis plus de trente ans avec succès comme hormonothérapie dans le traitement
du cancer du sein.
Le Tamoxifène est une molécule de synthèse de faible poids moléculaire dont la formule,
malgré certaines ressemblances, n'est pas celle d'un stéroïde. Son action est calquée sur
celle des œstrogènes et il s’agit plus précisément d’un anti-œstrogène non stéroïdien.
Il freine les effets des œstrogènes sur les cellules cancéreuses et ralentit ou arrête la
croissance de la tumeur.
Suivant le tissu cible, il rend le récepteur inefficace (antagoniste) ou développe un effet qui
ressemble, sans lui être tout à fait identique, à celui d'un œstrogène dont l'activité serait
extrêmement faible (agoniste). Il se comporte comme un anti-œstrogène vis-à-vis de la
prolifération des cellules épithéliales (habituellement stimulée par les œstrogènes) et
empêche donc l’accroissement de la tumeur.
Au contraire, dans les autres tissus cibles (endomètre, os, etc.) il agit comme œstrogène.
Le Tamoxifène permet de réduire de moitié environ la survenue de nouveaux cancers
mammaires (158).
Parmi les traitements hormonaux disponibles pour le cancer du sein depuis les dernières
décennies, il est le plus efficace ( à la fois chez les femmes pré et postménopausées) et celui
dont l'administration, même prolongée pendant des années, entraîne le moins de
désagréments pour la qualité de vie. Il est employé comme néo-adjuvant ou adjuvant pour
les cancers du sein à un stade précoce.
En tant que thérapie adjuvante, le Tamoxifène empêche la récidive du cancer original
(récidive locale ou métastase à distance) et également le développement de nouveaux
cancers au niveau controlatéral.
La plupart de ses effets généraux sont plus favorables que ne le seraient ceux d'un antiœstrogène parfait.
Les femmes qui prennent le Tamoxifène profitent en outre d’autres effets bénéfiques
(typiques des traitements hormonaux de substitution) comme le maintien d’un effet
œstrogénique au niveau de la muqueuse vaginale, une concentration de cholestérol plus
faible dans le sang (il réduit en effet la synthèse de cholestérol au niveau du foie) ou
encore une diminution de la perte osseuse. Tous ces effets s’observent surtout chez les
femmes préménopausées.
Toutefois, l’action agoniste du Tamoxifène ne constitue pas toujours un avantage.
Le Tamoxifène se comporte en effet aussi comme agoniste au niveau de l’endomètre, avec
comme conséquence une augmentation du risque du cancer de l'endomètre (des cancers
de l’endomètre ont été observés après des traitements prolongés chez des patientes
atteintes de cancer du sein).
86
Une étude publiée en 2001 (156) a montré que chez les femmes de plus de 50 ans traitées
depuis 10 ans par le Tamoxifène à titre adjuvant pour un cancer du sein, le risque de
cancer de l’endomètre s’accroît de 80 cas par an sur 10.000 patientes.
Ces observations conduisent à penser que le Tamoxifène doit être utilisé avec une grande
prudence et, comme c'est le cas pour tous les traitements hormonaux, son administration
doit tenir compte du statut hormonal du sujet et des effets potentiels bénéfiques et néfastes
sur l'ensemble de l'organisme.
L'étude «National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project» a conclu à une durée idéale de
3 à 5 ans de traitement. Au-delà, les autres risques augmentent sans bénéfice au niveau du
sein (159).
La recherche a mis tout en œuvre afin de développer de nouvelles molécules plus
performantes et avec le moins d’effets secondaires possibles, notamment pour surmonter
le problème de l’agonisme du Tamoxifène au niveau de l’endomètre.
Plusieurs nouvelles substances ont été assez décevantes et aucune n’a montré une activité
supérieure au Tamoxifène ou une action significative chez les patientes résistantes au
Tamoxifène (160).
Il faut noter que pour les femmes résistantes au Tamoxifène, le Fulvestrant, anti-estrogène
stéroïdien pur, s’est révélé extrêmement efficace.
D’autres effets secondaires du Tamoxifène sont semblables à certains des symptômes de la
ménopause. Les effets secondaires les plus communs sont les bouffés de chaleur,
menstruations irrégulières, maux de tête, fatigue, nausées, etc. …
Comme c’est le cas pour la ménopause, toutes les femmes qui prennent du Tamoxifène ne
souffrent pas bien entendu de ce genre de symptômes.
Le Tamoxifène continue à être étudié pour la prévention du cancer de sein (voir chapitre
7). Il est étudié aussi dans le traitement de plusieurs autres types de cancer. Il est
important de noter qui le Tamoxifène est également employé pour le traitement du cancer
du sein chez les hommes.
A présent le Tamoxifène est d’habitude prescrit pour la prévention de rechutes de cancer
du sein chez les femmes ménopausées; cependant le Tamoxifène perd son efficacité après
5 ans, probablement à cause d’une résistance développée par la tumeur (161). Ces femmes
peuvent réduire leur risque de récidive par le suivi d’un traitement à base de Létrozole
par la suite(voir plus loin).
•
Le Raloxifène
Plus récent que le Tamoxifène, le Raloxifène est utilisé actuellement pour le traitement et la
prévention de l’ostéoporose.
Il fait aussi partie du groupe des SERMs; il s’agit plus précisément d’un anti-œstrogène
compétitif non stéroïdien. Comme le Tamoxifène, il possède des effets de type
œstrogénique et anti-œstrogène avec le grand avantage d’être neutre vis-à-vis de l’utérus.
87
Le Raloxifène aurait des effets œstrogéniques sur l'os, le métabolisme lipidique, la
coagulation, mais reste sans effet œstrogénique sur le sein et le tissu endométrial. La
molécule se fixe sur les récepteurs à œstrogènes et bloque les effets des oestrogènes au
niveau du sein et de l'endomètre ; il active par contre les récepteurs qui ont un effet
bénéfique sur l'os.
Ces caractéristiques se traduisent par une activité favorable sur l'os et le système cardiovasculaire (effets de type œstrogénique) avec une diminution du risque de cancer du sein
et de l'endomètre (anti-œstrogène).
Il semble que trois années de traitement avec le Raloxifène (Etude MORE-Multiple
Outcomes of Raloxifene Evaluation, sur 7290 femmes pendant 4 ans) diminuent le risque de
fracture vertébrale (mais pas les autres fractures), diminuent le cholestérol total et le LDL
(162).
On a observé une réduction de 4 à 10% du LDL cholestérol et de 3 à 6% du cholestérol total
sans modification du HDL et des Triglycérides.
Un tel traitement augmente par contre le risque de complications thromboemboliques
(trois fois plus élevées dans le groupe Raloxifène par rapport au placebo), ce qui contreindique le traitement chez les patientes à risque.
Certaines données suggèrent que l’effet anti-œstrogénique (protecteur) du Raloxifène au
niveau du sein pourrait être plus prononcé en présence de valeurs plasmatiques
d’œstrogènes élevés.
Selon une mise à jour des résultats de l’étude MORE publiés dans le JAMA en 2002 (163),
les femmes ménopausées dont le taux d’œstradiol est supérieur à 10 pmol/l ont un risque
de cancer du sein 6,8 fois supérieur à celles dont le taux est indétectable.
Le traitement par Raloxifène réduit de 76% cette incidence néoplasique soit une réduction
totale de 47% des cancers dans la cohorte de 7.300 femmes sur 4 ans.
Un autre effet observé est la diminution du risque de fracture chez les patientes soufrant
d’ostéoporose et traitée par le Raloxifène (60 mg ou 120 mg/jour pendant 3 ans).
En conclusion, le Raloxifène reste surtout un traitement contre l’ostéoporose en postménopause, mais ses effets protecteurs vis-à-vis du sein demeurent d’intérêt dans le
domaine de la prévention du cancer du sein (voir chapitre 7).
Les inhibiteurs de l’aromatase
Les inhibiteurs de l’aromatase fournissent des approches tout à fait originales dans le
traitement hormonal du cancer de sein.
Ces composés représentent un réel défi par rapport au Tamoxifène qui a toujours été le
« gold standard » pour le traitement des femmes postménopausées avec des ER+ (ce qui
représente la majorité des patientes avec un cancer du sein).
88
Les inhibiteurs de l’aromatase de troisième génération, développé au début des années 90,
incluent l'Anastrozole (Arimidex) et le Létrozole (Femara) qui sont des inhibiteurs non
stéroïdiens, et l’agent stéroïdien Exemestane (Aromasin) (Tableau 5-1). Contrairement aux
générations précédentes, leur spécificité semble être presque complète aux doses cliniques,
avec peu ou pas d'effet sur les niveaux de base du cortisol ou de l'aldostérone (164).
Tableau 5-1 : Classification des inhibiteurs de l’aromatase (164)
Génération
Type 1
(inactivation stéroïdien)
Type 2
(inhibiteur non-stéroïdien)
Première
Aucun
Aminogluthemide
Deuxième
Formestane
Fadrazole
Rogletimide
Troisième
Exemestane (Aromasin)
Anastrazole (Arimidex)
Létrozole (Femara)
Vorozole
Ces composés se sont révélés supérieurs au Tamoxifène et constituent le traitement de
première choix pour les femmes postménopausées et atteintes d’un cancer du sein
infiltrant dans un stade précoce et avancé (164).
Cela s’explique par le fait que, contrairement au Tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase
ne présentent pas un effet agoniste à coté de leur activité anti-œstrogène.
Cependant, les données sur la toxicité à long terme de ces derniers composés (effet sur la
densité minérale osseuse, sur les lipides sanguins, sur les fonctions cognitives par
exemple) sont encore insuffisantes pour tirer des conclusions fermes sur la balance risqueavantage de ces molécules. Il est encore trop tôt pour les classer définitivement dans le
cadre des thérapies adjuvantes avérées (165).
En ce qui concerne leur mécanisme d’action, les inhibiteurs de l’aromatase font baisser les
concentrations plasmatiques d’œstrogènes par inactivation de l’aromatase, enzyme
responsable de la synthèse des œstrogènes à partir d’androgènes21.
La figure 5-1 présente le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase et du
Tamoxifène.
Plus précisément, la glande surrénale produit des androgènes, à partir du cholestérol, qui sont ensuite
métabolisés par les enzymes aromatase en œstrogènes. La testostérone étant convertie en œstradiol et
l’androstenedione en œstrone.
21
89
Figure 5-1 :
(164)
Mécanisme d’action des inhibiteurs de l’aromatase et du Tamoxifène
Chez les femmes préménopausées, la source la plus riche d’aromatase se trouve au niveau
des follicules ovariens qui sont à leur tour, par un mécanisme de feed-back, contrôlés par
les gonadotrophines.
Chez les femmes postménopausées, les ovaires sont exempts d'aromatase, mais des
niveaux résiduels, beaucoup plus bas que chez les femmes jeunes, d’œstrogènes persistent
en raison de la présence de l'aromatase dans les tissus périphériques, en particulier au
niveau de la graisse sous-cutanée, des cellules sous-cutanées au niveau du sein et dans les
glandes surrénales.
L’administration des inhibiteurs de l’aromatase chez les femmes préménopausées ayant
une fonctionnalité ovarienne normale est contre-indiquée. Cette administration est
également contre-indiquée chez les femmes présentant des ER-.
Les inhibiteurs d’aromatase sont utilisés dans le traitement de cancers du sein métastasés
et ER+chez les femmes ménopausées.
Combinaison entre les inhibiteurs de l’aromatase et SERMs
Dans l'étude ATAC sur la thérapie hormonale adjuvante chez les femmes
postménopausées, la combinaison de Tamoxifène – Anastrozole (inhibiteur de
l'aromatase) a été étudiée. Elle semble avoir une efficacité semblable à celle du Tamoxifène
seul et moins que celle de l'inhibiteur de l'aromatase seul (165). Ceci indique que l'activité
agoniste du Tamoxifène était dominante dans cette combinaison et suggère qu'il n'y a
aucun avantage thérapeutique de la combinaison d’un SERM avec l’activité agoniste du
Tamoxifène et un inhibiteur de l'aromatase.
90
Par contre ce qui s’est révélé extrêmement intéressant c’est le traitement à base de
Létrozole après un traitement avec le Tamoxifène.
Une étude clinique internationale dirigée par une équipe canadienne a porté sur des
femmes ménopausées ayant survécu à un cancer du sein à un stade précoce. Ces femmes
ont reçu du Létrozole au terme d’un traitement initial de cinq ans au Tamoxifène. Cette
combinaison a permis de diminuer de manière appréciable le risque de récidive de la
maladie, comparativement aux femmes ayant pris un placebo (161).
Le Tamoxifène est couramment utilisé pour prévenir la récidive d’un cancer du sein chez
les femmes ménopausées; toutefois après cinq ans n’apporte pas plus par rapport aux
effets secondaires, probablement parce que les tumeurs développent une résistance au
médicament, d’après ce que pensent les chercheurs (161).
Ces femmes devraient donc bénéficier ensuite d’un traitement avec les inhibiteurs de
l’aromatase, afin de minimiser le risque de récidive.
5.2.3.2.
Chimiothérapie
La chimiothérapie anti-cancéreuse est un traitement à base de produits toxiques pour les
cellules cancéreuses (cytotoxiques).
Elle s'est surtout développée dans les dernières décennies, grâce à la découverte de
nouveaux composés et à une meilleure utilisation de ceux-ci.
Ces composés bloquent la division de la cellule (ou mitose, d’où leur nom
d’antimitotiques) et ils entraînent la mort cellulaire.
La cinquantaine de produits disponibles est classée en plusieurs groupes sur base de leur
action:
•
les antimétabolites sont des produits voisins des métabolites naturels ; ils prennent
leur place et leur interdisent d'agir normalement, ce qui entrave le fonctionnement
cellulaire.
•
les alkylants agissent surtout sur l'ADN, un peu comme les rayonnements
ionisants, et provoquent des lésions qui empêchent sa duplication.
•
les intercalants sont pour la plupart des antibiotiques qui s'insèrent entre les bases
azotées des deux chaînes d'ADN et bloquent ainsi son activité normale.
•
les antimitotiques qui inhibent le bon déroulement d'une division cellulaire
(mitose).
Parmi toutes les modalités de traitements systémiques disponibles pour traiter le cancer
du sein dans un stade précoce, la chimiothérapie a la plus mauvaise réputation en termes
d'effets secondaires.
En effet, tous ces médicaments agissent sur les cellules cancéreuses, ce qui est souhaité,
mais aussi sur les cellules normales, ce qui entraîne leur toxicité.
91
Leur index thérapeutique, c'est-à-dire l'écart entre leur action efficace et leur action toxique
n'est pas très important et il est par conséquent difficile de les utiliser à des doses très
efficaces sans entraîner une toxicité excessive.
Pour augmenter cet index on utilise des associations qui concentrent sur la tumeur
l'efficacité de plusieurs médicaments, en dispersant leurs toxicités sur divers organes. On
cherche ainsi à augmenter l'efficacité sans trop accroître la toxicité. Les administrations
sont répétées par cycles séparés par un intervalle de trois ou quatre semaines pendant
lesquelles les cellules normales se réparent, en principe plus vite et mieux que les cellules
cancéreuses.
La place de la chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein dépend du type de
tumeur et de son stade.
Elle vient après le traitement local par chirurgie en présence d’indicateurs de mauvais
pronostic (métastase): on parle alors de chimiothérapie adjuvante.
Elle peut également être administrée en même temps que le traitement loco-régional par
radiothérapie (chimiothérapie concomitante), principalement à titre de radio-sensibilisant.
Elle peut être appliquée dans un contexte néo-adjuvant, quand la généralisation est
certaine et la chimiosensibilité suffisante, avant le traitement local qui sera plus facile ou
plus efficace sur une tumeur préalablement réduite.
Les classes les plus actives des agents cytotoxiques disponibles pour le traitement des
cancers du sein sont les anthracyclines, les taxanes et le CMF (cyclophosphamide,
methotrexate, 5-fluoracil).
Une décennie d’études cliniques randomisées a établi la supériorité des anthracyclines et
taxanes aux CMF, et leur utilisation en clinique est en augmentation malgré le fait qu’il
s’agit de composés plus toxiques que les CMF.
En outre le traitement à base d’anthracyclines et taxanes est plus court que celui à base de
CMF ce qui encourage les cliniciens à les employer (166).
La chimiothérapie en association avec la thérapie hormonale est considérée comme une
option
thérapeutique appropriée pour les patientes atteintes de tumeurs
hormonodépendantes. Chez les patientes avec une tumeur ER+, les thérapies chimiohormonales à base de Tamoxifène et anthracyclines se sont avérées être un meilleur
régime thérapeutique en terme de survie sans récidive que celui basé sur la seule
hormonothérapie (167).
5.2.3.3
Trastuzumab
Le Trastuzumab (Herceptine) représente un traitement immunologique et est prescrit en
phase métastatique.
Il a été démontré que l’Herceptine est efficace dans l’amélioration de la survie des cancers
du sein en phase métastatique chez les patientes à la fois ER positifs et négatifs.
92
Le Trastuzumab est un anticorps monoclonal qui cible les cellules cancéreuses exprimant à
leur surface la protéine HER-2.
Il est nécessaire, avant de commencer le traitement, de vérifier le statut HER (récepteurs à
l’Herceptine) afin que ce dernier puisse être efficace : seules les tumeurs HER+ répondent à
l’Herceptine.
A peu près 25% à 30% des cancers du sein présentent des récepteurs à l’herceptine. Ces
cancers ont tendance à se développer plus rapidement et ils ont plus de probabilité de
rechuter que les cancers HER négatifs.
5.2.3.4.
Identification des patientes qui nécessitent une thérapie adjuvante
En ce qui concerne la thérapie adjuvante systémique pour le cancer du sein, les deux
tâches les plus importantes pour les oncologues sont l'identification des patientes qui ont
besoin du traitement et le choix du traitement le plus approprié.
La thérapie systémique adjuvante améliore sensiblement la survie sans rechute et la survie
globale chez les femmes préménopausées et postménopausées jusqu'à l'âge de 70 ans et
celles ayant ou non une atteinte ganglionnaire.
Toutefois, seule une partie des patientes peuvent en tirer bénéfice ; cela peut être
déterminé sur base des facteurs prédictifs.
Pour identifier ces patientes, il est important de déterminer les facteurs prédictifs et
pronostiques qui jouent un rôle fondamental dans le traitement du cancer du sein.
Leur détermination permettra aux cliniciens de développer des traitements individualisés
(tailored treatment en anglais) avec un plus grand potentiel de réussite.
Les principaux facteurs pronostiques dans le cancer du sein sont :
•
l’âge
•
la taille de tumeur
•
le statut des ganglions
•
le grade histologique de la tumeur
•
le statut des récepteurs hormonaux
•
le statut des récepteurs à l’herceptine.
Un grand nombre d'autres facteurs ont été étudiés sur base de leur potentiel en matière de
prédiction des résultats de la maladie, mais en général, ils ont une valeur prédictive très
limitée.
Un facteur pronostique très prometteur est le profil génétique des tumeurs connu aussi
sous le nom de « signature génétique ».
93
•
La signature génétique.
L’un des principaux obstacles à une approche réellement efficace dans le traitement du
cancer du sein, c’est la variabilité génétique entre les tumeurs.
Chaque tumeur serait caractérisée par un profil génétique, ou signature génétique, propre
à chaque tumeur et qui constituerait un des facteurs prédictifs clé de la réussite du
traitement (168).
Le profil génétique permet de prédire le comportement de la tumeur, comme par exemple
le risque de développer des métastases à distance ou la réponse à des traitements
spécifiques de chimiothérapie.
L’analyse de la corrélation entre l’expression génétique et le comportement de la tumeur
devrait donc permettre d'identifier de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs (169).
La méthode classiquement utilisée pour identifier le profil génétique est celle basé sur la
technologie ADN « microarray » (microdamier)22.
Le profil génétique déterminé par le système microarray s'est montré prometteur pour la
prévision des résultats cliniques dans divers cancers y compris le cancer du sein (169).
Les informations obtenues sur le profil génétique à partir d’échantillons chirurgicaux de
cancers du sein, ont permis de faire des prévisions sur la survie sans récidive et la survie
globale (168).
A l’occasion de la conférence de Hambourg23, une nouvelle technique d’identification du
profil génétique a été présentée. Il s’agit du « Breast Cancer Profile Chip » (BCPC) qui est
en phase de validation et est disponible depuis la fin 2004 pour les laboratoires de
pathologie (170).
Le BCPC repose sur la technologie du microarray et analyse les caractéristiques
moléculaires individuelles de chaque tumeur.
Les auteurs affirment que la compréhension des différences en ce qui concerne les
expressions génétiques pourra aider les patientes et les cliniciens dans leurs décisions
quant au choix du traitement le plus efficace et le plus adapté individuellement.
La signature génétique de la tumeur donnera des informations cruciales pour le choix du
traitement de première ligne. Elle permettra aussi éviter les sur-traitements ou les
22 Un microarray est un arrangement ordonné d’échantillons connus ou inconnus d'ADN fixés sur un support
solide. Une rangée peut contenir plusieurs milliers d’échantillons et peut être obtenue par un certain nombre
de méthodes différentes. Les sondes attachées au support solide peuvent être d’ADN, d’oligo-nucléotides de
longueur variable ou de séquences géniques. La séquence cible hybridée aux sondes sur la rangée peut être
marquée par radioactivité ou fluorescence.
Cette technique permet d'analyser les 30.000-40.000 gènes du génome humain sur base de leur expression.
Un avantage majeur de l’analyse par microarray est que des propriétés spécifiques des cellules peuvent être
reconnues par le niveau d'expression d'un grand ensemble de gènes. Ceci a été du point de vue opérationnel
défini comme "signature génétique".
23 Quatrième Conférence Européenne sur le Cancer du Sein – Hambourg, 16-20 mars 2004
94
traitements trop longs, avec des moyens inefficaces et les effets indésirables qui en
découlent.
Cela permettra de choisir une chimiothérapie ou un monitoring plus strict pour des
patientes sélectionnées, ou des doses plus fortes en cas d’élévation du risque.
•
Recommandations en ce qui concerne le Traitement Adjuvant, 8ème Conférence de
Consensus Saint-Gall mars 2003.
Différentes initiatives24 ont été lancées afin d’analyser et interpréter la grande quantité de
résultats d’études randomisées sur le traitement adjuvant. L’objectif poursuivi est le
développement de directives pour le traitement adjuvant. Une de ces initiatives est la
huitième Conférence de consensus de Saint-Gall (Suisse) qui a eu lieu en 2003.
Cette conférence de consensus a été organisée afin de développer des recommandations
pour la sélection des patientes qui devraient bénéficier d’un traitement adjuvant en phase
postopératoire(171).
Le groupe d’experts a souligné que ces directives sont basées sur les études cliniques
démontrant que les diverses thérapies adjuvantes peuvent réduire le risque de rechute et
augmenter la durée de survie.
Ces recommandations ne doivent pas, par contre, être utilisées pour définir le traitement
standard pour toutes les patientes, puisque les circonstances individuelles, les attitudes
envers le traitement et les ressources disponibles peuvent changer dans les différentes
parties du monde.
Au contraire, elles doivent être considérées comme une aide à la prise des décisions en
matière de traitement.
La principale caractéristique sur laquelle se base la sélection des patientes pour le
traitement adjuvant est la présence ou absence d’envahissement ganglionnaire.
Pour les femmes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire, deux
populations de patientes ont été définies sur base de risque de récidive (pronostic). Elles
sont décrites dans le tableau 5-2 (risque minime et moyen).
Au tableau 5-3 sont présentées les thérapies considérées comme adéquates pour chaque
groupe défini en corrélation avec sa capacité de répondre ou non au traitement (facteurs
prédictifs).
On fait la distinction entre les thérapies pour lesquelles des preuves sont disponibles à
partir d’études randomisées et les traitements qui font encore l’objet d’études
randomisées.
24
D’autres initiatives sont : Oxford Overview ; NIHN national Institutes of Health Conference de consensus
95
Tableau 5-2 : Catégories de risque pour les patientes avec ganglion sentinelle négatif
(171)
Catégorie de risque
Risque minime
Maladie
Maladie
Hormonodépendante
Non-Hormonodépendante
ER† exprimés et tous les
facteurs suivants présents :
Pas d’application
T‡ ≤ 2 cm,
et Grade$ 1,
et Age* ≥ 35
Risque Moyen
ER† exprimés et au moins un
des
facteurs
suivants
présents :
ER absents
T‡ > 2 cm
Et Grade$ 2-3,
Age* < 35
*Les patientes qui développent un cancer du sein en jeune âge sont à risque plus élevé de récidive
†ER récepteurs d’œstrogènes
‡T taille de la tumeur
$ Grade histologique ou nucléaire.
96
Tableau 5-3 : Traitement adjuvant pour les patientes avec un cancer du sein opérable
(171)
Traitement selon l’hormonodépendance de la maladie
Maladie Hormonodépendante
Maladie Non-Hormonodépendante
Groupe
risque
Préménopausées
Postménopausées
Préménopausées
Postménopausées
Ganglion
sentinelle
négatif,
risque
minime
Tamoxifène ou Rien
Tamoxifène† ou Rien
Pas d’application
Pas d’application
Ganglion
sentinelle
négatif,
risque moyen
GnRH analogue (ou ablation ovarienne)
+Tamoxifène‡ [± chimiothérapie$II]
Tamoxifène†
Chimiothérapie
Chimiothérapie
ou
Chimiothérapie$→ Tamoxifène† ‡
Chimiothérapie
Chimiothérapie
ou
Chimiothérapie$→ Tamoxifène‡ [±GnRH
analogue (ou ablation ovarienne)]
ou
Tamoxifène
ou
GnRH analogue (ou ablation ovarienne)∂
Ganglion
sentinelle
positif
Chimiothérapie → Tamoxifène‡ [±GnRH
analogue (ou ablation ovarienne)]
ou
Chimiothérapie$→ Tamoxifène† ‡
ou
Tamoxifène†
GnRH analogue (ou ablation ovarienne)
+Tamoxifène‡ [± chimiothérapie$]
Abréviations : GnRH = hormone de libération des gonadotrophines (les recherches ont été effectuées avec la goserelin)
†5 ans de Tamoxifène reste le traitement standard pour les femmes ER+. Un inhibiteur d’aromatase (données actuellement disponibles
concernent l’Anastrozole) peut remplacer le Tamoxifène chez les femmes postménopausées pour lesquelles le Tamoxifène est contreindiqué ou mal toléré.
‡ Les patientes en cours de traitement chimiothérapique ne devraient pas commencer la prise de Tamoxifène avant la fin de la
chimiothérapie
$ Le seuil à considérer dans l’adjonction de la chimiothérapie à l’hormonothérapie peut dépendre du degré de confiance dans la
réponse à la thérapie hormonale.
II Il fait référence à des questions dont les réponses sont liées à des études cliniques encore en cours.
∂ Si la fonction ovarienne a été supprimée, l’adjonction du Tamoxifène peut améliorer le résultat du traitement seulement en présence
de chimiothérapie. L’utilisation de GnRH analogue seul a été démontrée comme un traitement efficace au même titre que la
chimiothérapie et peut être utilisée comme adjuvant au cas où le Tamoxifène est contre-indiqué ou pas accepté.
97
5.2.3.5. Conclusion
Le traitement systémique adjuvant pour le cancer du sein à un stade précoce est en train
de changer.
L’avenir est passer d'un traitement non spécifique, non-sélectif à un traitement sur mesure
(« tailored treatment ») qui est adapté aux caractéristiques des patientes et de leurs tumeurs.
L'utilisation de la signature génétique des cancers aidera au développement des
traitements individualisés grâce à sa capacité d’identifier les sous-populations pouvant
tirer bénéfice de traitements spécifiques. Cependant cet outil pronostic n’est pas encore
repris comme critère diagnostic dans les directives thérapeutiques25 les plus récentes (171).
Il faudra réaliser des études cliniques de validation à grande échelle et incluant plusieurs
milliers de patientes avant de pouvoir l’utiliser dans la pratique clinique.
Saint-Gall Conférence de Consensus sur les recommandations pour la sélection des patientes atteintes d’un
cancer du sein à un stade précoce à traiter avec une thérapie adjuvante, mars 2003
25
98
Données épidémiologiques
6.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Le cancer du sein est en Belgique, comme dans l’ensemble des pays industrialisés, le plus fréquent
des cancers chez les femmes. Il est aussi la première cause de décès par cancer chez ces dernières.
Le cancer du sein représente en moyenne en Belgique 2.500 décès par an ; il est responsable
d’environ 5% de tous les décès parmi les femmes. Après un accroissement assez important entre les
années cinquante et quatre vingt, la mortalité par cancer du sein s’est depuis lors relativement
stabilisée.
Chez les femmes jeunes (40-49 ans) l’impact du cancer du sein en terme de mortalité est
proportionnellement plus important puisqu’il représente 16% du total des décès observés dans cette
tranche d’âge contre 13% chez les femmes de 50 à 69 ans.
La Belgique, avec la plupart des pays européens, l’Amérique du Nord, le Canada, l’Argentine et
l’Océanie, est un pays caractérisé par des taux de mortalité par cancer du sein les plus élevés
(>19/100.000 femmes en 2000).
Avec plus de 6.000 nouveaux cas de cancer du sein par an en Belgique, environ une femme sur 11
sera confrontée à la maladie au cours de sa vie. L’incidence croît avec l’âge à partir de 30 ans, avec
une croissance rapide entre 35 et 55 ans. Trois cancers du sein sur quatre se déclarent chez des
femmes de 50 ans ou plus.
En 1998, 1.154 nouveaux cas de cancer du sein ont été rapportés chez les femmes en Belgique âgées
de 40 à 49 ans, sur un total de 6.628 nouveaux cas. En 2000, 884 nouveaux cas ont été rapportés
chez les femmes en Flandre âgées de 40 à 49 ans, sur un total de 4.879.
Les femmes âgées de 40 à 49 ans ne constituent pas un groupe homogène du point de vue de
l’incidence : le taux d’incidence pour les femmes entre 45 et 49 ans est le double du taux d’incidence
des femmes de 40 à 44 ans. Cette différence suggère l’existence de deux sous-populations dans le
groupe 40-49 ans, élément dont il faudrait tenir compte dans les réflexions concernant l’âge à partir
duquel commencer le dépistage du cancer du sein au niveau de la population.
Les taux d’incidence les plus élevés (>54/100.000 femmes) ont été observés dans le Nord-Ouest de
l’Europe, en Amérique du Nord, en Australie, en Nouvelle Zélande et en Argentine. La Belgique,
par rapport aux autres pays européens, se situe avec les Pays-Bas et le Danemark parmi les pays
caractérisés par les taux d’incidence les plus élevés
Des registres du cancer de bonne qualité existent en Flandre depuis les années nonante. Il y a par
contre pour le reste de la Belgique des lacunes importantes en ce qui concerne la disponibilité et la
qualité des données sur l’incidence et la mortalité des cancers. Les données les plus récentes au
niveau de l’ensemble du pays datent de 1997 pour la mortalité et 1998 pour l’incidence.
Les données disponibles sur l’utilisation de la mammographie de dépistage en Belgique font état
d’une évolution positive et d’une tendance à la hausse depuis l’introduction du programme de
dépistage national.
99
Trois sources différentes, l’Enquête de Santé par Interview (1997-2001), les données de l’Agence
Intermutualiste (2001-2002) et le réseau des Médecins Vigies (2001-2002), montrent qu’environ la
moitié des femmes âgées de 50 à 69 ans ont passé une mammographie.
Des données plus récentes (2002-2004) concernant le programme en Région flamande montrent
une participation des femmes du groupe cible de 34%.
D'après les données de l’Enquête de Santé par Interview de 2001, 40% de femmes âgées de 40 à 49
ans ont également passé une mammographie l’année précédente l’enquête.
________________________________________________________________________________________
6.1 Le cancer du sein en Belgique
6.2 Comparaisons internationales (année 2000)
6.3 Utilisation de la mammographie de dépistage en Belgique
6.4. Synthèse des données sur le cancer du sein en Belgique
6.1.
Le cancer du sein en Belgique
Les données disponibles sur le cancer du sein en Belgique proviennent de différentes
sources :
•
Direction Générale de la Statistique (anciennement Institut National de Statistique)
•
Institut National Assurance Maladie Invalidité (INAMI)
•
Enquêtes de santé par interview (1997, 2001)
•
Agence Intermutualiste (IMA)
•
Réseau des médecins généralistes : Médecins Vigies
•
Registre National du Cancer (RNC)
•
Registre du Cancer de la région flamande (VKR)26
•
Registre du Cancer de la province du Limbourg (LIKAR)
•
Registre du Cancer de la province d’Anvers (AKR)
•
Résumé Clinique Minimum (RCM)
En annexe 1 les adresses des sources ci-dessus mentionnées.
26 Vlaams
Kankerregistratienetwerk
100
6.1.1.
Mortalité
Les analyses de mortalité qui suivent proviennent de SPMA (Standardized Procedures for
Mortality Analysis). Cette application a été conçue au niveau de l’Institut Scientifique de
Santé Publique au début des années 1990 et permet d’analyser les données des statistiques
vitales annuelles en Belgique27. Les données proviennent de la Direction Générale de la
Statistique28. Actuellement les données sont disponibles pour les années 1987 à 1997 (pour
l’ensemble du pays).
La Communauté flamande a par ailleurs un registre de mortalité regroupant les décès de
personnes ayant résidé en Région Flamande. Depuis 1998, les personnes résidentes en
Flandre et décédées dans la Région de Bruxelles-Capitale sont également comptabilisées.
Grâce à ce registre, les données de mortalité sont disponibles, pour la Flandre, jusqu’en
200229.
Des données de mortalité plus récentes (jusqu'à 2002) sont également disponibles pour la
Région de Bruxelles-Capitale30.
La dernière révision de la Classification Internationale des Maladies (CIM-10) est
d’application. Le nouveau code pour le cancer du sein est le C50 (voir chapitre 2).
6.1.1.1.
•
Belgique
Taux de mortalité
Le cancer représente en Belgique, la deuxième cause de mortalité chez les femmes
immédiatement après les maladies cardio-vasculaires.
En 1997, 20.923 femmes sont décédées suite à des maladies cardiovasculaires et 11.855 à
cause d’un cancer. Parmi les décès dus au cancer, le cancer du sein représente la principale
cause avec 2.416 femmes (dont 216 femmes de 40 à 49 ans), soit un taux brut de mortalité
de 46/100.000 femmes/an et un taux de mortalité standardisé pour l’âge (avec la
population européenne comme référence) de 35/100.000 femmes/an.
•
Variation des taux selon l’âge
La figure 6-1 illustre les taux spécifiques de mortalité par âge pour l’année 1997. Les décès
à cause du cancer du sein augmentent progressivement avec l’âge et sont
considérablement plus nombreux à partir de 50 ans (88% du total).
Un tiers des décès chez les femmes n’ayant pas atteint les 50 ans est attribuable au cancer
du sein (35%).
Depuis l’année 2002, cette application est disponible sur le site : http://www.iph.fgov.be/spma
Anciennement Institut National de Statistique
29 Les résultats des analyses sont disponibles sur le site de la Communauté flamande à l’adresse suivante :
http://www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren/
30 Observatoire de la Santé et du Social, Bruxelles.
27
28
101
De 40 à 49 ans le taux brut de mortalité par cancer du sein (32/100.000 femmes) n’est pas
particulièrement élevé par rapport à celui des femmes âgées de 50 à 69 ans (87/100.000
femmes).
Figure 6-1: Taux brut de mortalité par cancer du sein (pour cent mille), par âge, femmes,
Belgique, 1997.
250
Taux brut de mortalité/100.000
221,61
200
150
141,67
108,87
100
86,34
117,77
90,76
65,14
50
38,88
21,88
0
1,11
4,83
10,39
25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
80+
Age
Source: SPMA
La figure 6-2 montre l’évolution des taux spécifiques de mortalité pour les tranches d’âge
40-49 et 50-69 ans pour la période 1987-1997.
102
Figure 6-2: Evolution des taux bruts de mortalité par cancer du sein, par âge, femmes,
Belgique, 1987-1997.
120
Taux brut de mortalité /100.000
100
92
96
95.2
89.6
91.5
86.9
86
87.7
91.8
88.9
87.4
80
40-49
60
40
50-69
33.9
37.5
35.8
34.4
38.2
35.3
36.5
36.6
31.1
34.9
30.1
20
0
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
Age
Source: SPMA
Le taux brut de mortalité par âge est stable pendant la période étudiée et pour les deux
tranches d’âge.
•
Ratio proportionnel de mortalité31
En 1997, le cancer du sein n’était directement responsable que de 4,7% des décès parmi les
femmes tous âges confondus. Quand on prend la classe d’âge des 40-49 ans, on est frappé
toutefois par le fait que le cancer du sein représente 16,2% du total des décès totaux
observés dans cette tranche d’âge (tableau 6-1).
Cependant, il faut être prudent dans l’interprétation du ratio proportionnel de mortalité
(PMR) par âge surtout pour les catégories plus jeunes pour lesquelles on observe un
nombre total de décès assez limité.
31 Le ratio proportionnel de mortalité est le rapport entre le nombre de décès dus à une cause spécifique et le
nombre total de décès, exprimé en pourcentage.
103
Tableau 6-1: Ratio proportionnel de mortalité (%), par cancer du sein, femmes, par âge,
Belgique, 1997.
Age
PMR
Nombre de décès
%
25-39
8,8
64
40-49
16,2
216
50-69
13,2
983
70+
3,1
1152
Tous âges
4,7
2416
Par rapport aux autres cancers, le poids relatif du cancer du sein sur l’ensemble des décès
dus aux cancers est plus élevé: le cancer colorectal (CIM-9 153-154) et le cancer du poumon
(CIM-9 162), par exemple, sont responsables respectivement de 14% et 9% des décès dus à
des cancers (CIM-9 140-208), alors que le cancer du sein est responsable du 20% de ces
décès.
•
Années potentielles de vie perdues et espérance de vie
En 1997, le nombre d’années potentielles de vie perdues32 (APVP) à cause du cancer du
sein s’élevait à 496 pour 100.000 femmes. Ce taux est trois fois plus élevé que celui du
cancer colorectal (137), qui occupe la deuxième place dans la liste des cancers les plus
meurtriers chez la femme.
Sur base de cet indicateur, le cancer du sein représente la première cause de décès, suivie
par ordre d’importance, par les suicides (309), les accidents de la circulation. Le cancer
colorectal occupe la neuvième place.
L’espérance de vie à la naissance passerait de 80,6 à 81,3 ans si le cancer du sein était
complètement éliminé comme cause de décès. Cela se traduirait par un gain de 0,71 années
dans l’espérance de vie.
•
Tendances
Puisque des chiffres sur la mortalité sont disponibles depuis 1954, il est possible d’établir
des tendances de la mortalité. La figure 6-3 montre les taux standardisés de mortalité pour
l’âge (population européenne de référence).
32
de 1 an à 74 ans
104
Figure 6-3: Evolution du taux brut (crude rate) de mortalité (pour cent mille) et du taux
standardisé (*) pour l’âge (ASMR) par cancer du sein, Belgique, 1954-1996 (172).
60
Décès / 100 000 femmes-années
50
40
30
20
10
C rude rate
AS M R
0
1954
1959
1964
1969
1974
1979
1984
1989
1994
année
(*) Population européenne comme référence.
L’accroissement du taux brut de mortalité est dû en partie au vieillissement de la
population. En effet, lorsqu’on analyse la courbe du taux standardisé pour l’âge, on voit
que la pente de l’accroissement est plus faible que celle du taux brut. Le taux standardisé
est stable depuis le début des années quatre-vingt (172).
6.1.1.2.
Flandre et Bruxelles
Pour la Flandre33 et Bruxelles34 des données de mortalité sont disponibles jusqu’à l’année
2002.
Flandre (2002)
1.366 décès
91 décès chez les 40-49 ans
45/100.000 taux brut de mortalité
32/100.000 taux de mortalité standardisé pour l’âge, population européenne
91% à partir de 50 ans
Les données de mortalité pour la Flandre sont disponibles sur le site de la communauté flamande à l‘adresse
http://www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren/
34 Les données pour Bruxelles ont été fournies par l’Observatoire de la Santé de Bruxelles-Capitale
33
105
Bruxelles (2002)
228 décès
20 décès chez les 40-49 ans
44.5/100.000 taux brut de mortalité
33/100.000 taux de mortalité standardisé pour l’âge, population européenne
93%à partir de 50 ans
6.1.1.3.
Comparaisons régionales
Les comparaisons entre les trois régions de la Belgique sont possibles jusqu’à l’année 1997,
année pour la quelle des données sont disponibles pour tout le pays.
Les données ont été standardisées pour l’âge par la méthode directe en utilisant la
population belge totale de l’année 1992 comme référence.
Le taux de mortalité standardisé est supérieur en Région flamande et en Région de
Bruxelles-Capitale par rapport à la Région wallonne pendant les dix années considérées
(figure 6-4).
Au fil du temps on observe en Région flamande une tendance à la diminution de la
mortalité : par rapport à l’année 1989, pour laquelle on avait enregistré le taux le plus élevé
de la période étudiée, on observe en 2001 une réduction de la mortalité de 18%.
De même, dans les autres régions la tendance est à la baisse. La mortalité par cancer du
sein est diminuée pendant la période étudiée de 6% en Région wallonne (1987-1997) et de
17% en Région bruxelloise.
Cette diminution ne peut pas être expliquée comme étant le résultat des effets du
programme de dépistage national ; ce dernier n’a en effet été lancé qu’en 2001. D’autant
qu’il faut en outre attendre plusieurs années avant de percevoir une réduction de mortalité
suite à un tel programme.
106
Figure 6-4:
Evolution des taux spécifiques de mortalité standardisés* pour l’âge,
cancer du sein, femmes, par région, Belgique, 1987-2001.
Taux (/100.000)
60
55
50.7
50
46.8
45.4
46.7
45
42.7
40
43.1
42.1
47.6
45
42.3
41.3
40.1
43.4
40.9
43.6
41.8
38.7
38.3
42.8
41.4
39.6
44.6
43.9
42.5
Wallonie
45
44.3
42.3
43.1
40.8
40.3
41.1
40.6
Bruxelles
41.54
40.05
40.9
38.9
36.6
37.7
37.5
39.7
38.7
Flandre
37.4
35
30
25
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
*réf.: population belge 1992
En conclusion, depuis la fin des années 80 en Belgique la mortalité par cancer du sein chez
les femmes âgées de 40-49 ans est assez stable.
Le PMR assez élevée (16,2%) pour les femmes 40-49 ans par rapport aux femmes plus
âgées, souligne l’importance relative de cette cause de décès dans ce groupe d’âge.
6.1.2.
Incidence
6.1.2.1. Source de données
Les données sur l’incidence du cancer du sein à niveau national en Belgique proviennent
du Registre National du Cancer (RNC- NKR)35.
D’autres registres existent également, soit basés sur les données enregistrées dans les
hôpitaux (AKR), soit basés sur les résultats des laboratoires d’anatomopathologie (LIKAR).
Même s’ils sont plus complets, mieux contrôlés et enregistrent davantage d’informations,
ces registres présentent l’inconvénient de ne fournir des données que sur un groupe
sélectionné de patients qui ne sont pas représentatifs d’un fichier général de patients.
Le Registre National du Cancer (RNC), une section de l’Oeuvre Belge du Cancer, est une
institution créée en 1983 et qui collecte depuis cette date des données sur les nouveaux cas
de cancer. C’est le seul registre à fournir une estimation de l’incidence de toutes les
35
http://www.registreducancer.be
107
localisations cancéreuses. De plus, il s’agit du seul enregistrement du cancer prenant en
compte l’ensemble de la population de la Belgique.
Contrairement aux registres du cancer en milieu hospitalier pour lesquels la population de
référence n’est pas connue, le RNC enregistre tous les nouveaux cas dans une zone
géographique bien déterminée.
Les informations, âge, sexe, lieu de résidence, type de cancer et traitements reçus, sont
recueillies de manière anonyme. Le RNC vise à rassembler ces données afin de gérer une
banque de données et de produire des statistiques fiables.
Les chiffres les plus récents remontent à l’année 1998.. Cela, complique bien évidemment
la réalisation des analyses temporelles d’incidence au niveau national.
La qualité du RNC, bien qu’il existe depuis de nombreuses années, n’est pas optimale ;
ceci serait dû à un manque d’exhaustivité de l’enregistrement des cas de cancer.
Par contre, l’enregistrement des nouveaux cas de cancer s’est considérablement amélioré
au Nord du pays. En Région flamande depuis les années quatre-vingts quelques registres
du cancer ont fait leur apparition parmi lesquels on signale le LIKAR (registre du cancer
en province du Limbourg) et l’AKR (registre du cancer en province d’Anvers).
Le registre provincial de pathologie du LIKAR (Limbourg)36 est opérationnel depuis 1996:
treize laboratoires anatomopathologiques et cytologiques y participent. Depuis 1999, des
laboratoires d’hématologies sont impliqués également. Les données pour la période 19962001 ont été publiées en 2003 (173).
Le registre du cancer de la province d’Anvers (AKR) fonctionne d’après le modèle
néerlandais. Les collaborateurs enregistrent les nouveaux cas de cancers signalés dans les
dossiers médicaux des hôpitaux. Ce registre a été lancé par les services d’oncologie ; il a
diffusé progressivement dans les hôpitaux généraux de toute la province. En 2000, 32
hôpitaux y participaient. Les données pour l’année 2000 ont été publiées en 2003 (174).
Aucun de ces registres pris séparément ne peut toutefois donner une image précise de la
situation en ce qui concerne l’incidence du cancer en Région flamande. C’est pour cette
raison que le gouvernement flamand a pris l’initiative en 1994 de développer un réseau
d’enregistrement auquel tous les registres de la Région flamande participent. L’objectif de
ce réseau est l’amélioration quantitative et qualitative de l’enregistrement des cancers.
Ce réseau, le Vlaams Kankerregistratienetwerk (VKR), est coordonné pour le
gouvernement flamand par la Ligue flamande contre le cancer37. Les premiers résultats
concernant la période 1997-1999 ont été publiés sous forme de rapport en 2002 (175). Les
données pour l’année 2000 sont à présent disponibles38.
http://www.edm.luc.ac.be/likar/
Vlaamse Liga tegen kanker
38 http://www.tegenkanker.be/rubriek.asp?rubid=209
36
37
108
Le réseau des Médecins Vigies (MV) de l’Institut Scientifique de Santé Publique a
également enregistré quelques types de cancer (dont le cancer du sein) parmi les patients
d’une centaine de généralistes.
Les circonstances du diagnostic ont été enregistrées de même que l’extension de la tumeur
et la présence d’un dépistage du cancer dans l’anamnèse. Ce genre d’information n’est pas
enregistré par le RNC.
Les premiers enregistrements des MV sur le cancer du sein ont été effectués en 1985. Les
résultats pour la période 1990-1997 ont été publiées en 2001 (176).
L’intérêt de l’enregistrement des MV est multiple. Il permet d’une part d’obtenir des
chiffres d’incidence fiables au niveau national pour une période qui n’était pas couverte
pas le RNC et donc de procéder à des comparaisons régionales. D’autre part, puisque le
réseau MV enregistre les circonstances du diagnostic, il permet d’estimer l’évolution de
l’apport de la mammographie de dépistage dans le diagnostic au cours du temps.
La comparaison entre les résultats obtenus par les MV et d’autres registres donne aussi
une idée de la validité des mesures d’incidence et de la fiabilité de ce réseau.
Il ne faut pas oublier non plus l’importance du réseau MV en Région wallonne pour
laquelle en l’absence de données provenant du RNC et d’autres registres provinciaux, le
réseau MV reste la seule source de données d’incidence du cancer.
Une mise à jour de données du réseau MV concernant quelques types de cancer dont le
cancer du sein sera publié fin 2004 dans la publication sur les indicateurs de santé en
Flandre pour l’année 2001-2002.
Depuis 1990, tous les hôpitaux belges sont obligés d’enregistrer les données
d’hospitalisation suivant différents groupes de diagnostic et de remplir un Résumé
Clinique Minimum (RCM). Ce dernier s’oriente plutôt vers la définition des besoins
financiers pour différents groupes de patients, toutefois les données du RCM pourraient
également être utilisées à des fins épidémiologiques.
Récemment une étude demandée conjointement par le Ministère de la Santé Publique et
l'INAMI a été menée ayant comme objectif de valoriser ces données pour leur utilisation
en épidémiologie (177).
Puisque le concept de diagnostic enregistré sur les données hospitalières ne permet pas de
distinguer un nouveau diagnostic d’un diagnostic posé antérieurement, l’étude
d‘incidence a été réduite à celle des patientes opérées. Une fois le cancer du sein
diagnostiqué, la patiente est presque toujours hospitalisée pour subir un traitement
chirurgical. L’incidence de la maladie opérée à l’hôpital représente donc bien une
excellente approximation l’incidence de la maladie diagnostiquée dans la population
générale. Les données 1996-1997 en ce qui concerne le cancer du sein ont été étudiées et
comparées aux données du RNC.
109
6.1.2.2. RNC
Incidence
Tous âges confondus, le cancer du sein occupe en Belgique le premier rang parmi les
cancers les plus fréquents chez la femme. Il est suivi par le cancer colorectal et le cancer
des organes génitaux féminins. Un peu plus d’un tiers de toutes les tumeurs malignes
enregistrés par le RNC chez la femme pour l’année 1998 se localisent au niveau des seins
(36%). Chez les femmes de 40 à 50 ans ce pourcentage s’élève à plus de 50% (53%) et chez
les femmes de 50 à 69 ans il avoisine 40% (42%).
En 1998, 6.628 nouveaux cas de cancer du sein (C50 : tumeurs invasives) ont été enregistrés
soit une incidence brute de 127 (/100.000 femmes) et une incidence standardisée de 109
(/100.000 femmes) avec comme référence la population standard européenne.
La même année 1.154 nouveaux cas de cancer du sein ont été enregistrés chez les femmes
entre 40 et 49 ans soit une incidence brute de 159 (/100.000 femmes).
L’incidence cumulée39 est de 6,26% de 0 à 64 ans et de 9,03% de 0 à 74 ans.
Autrement dit, en Belgique une femme sur 16 sera atteinte d’un cancer du sein entre 0 et
64 ans et une femme sur 11 de 0 à 74 ans.
Distribution par âge
L’incidence du cancer du sein croit avec l’âge à partir de 30 ans, avec une croissance rapide
entre 35 et 55 ans (figure 6-5).
Septante-sept pour cent des cancers du sein surviennent après l’âge de 50 ans ; 47% des
cancers du sein sont diagnostiqués dans la tranche d’âge 50-69 ans.
L’analyse des taux spécifiques par âge montre que l’incidence du cancer du sein est la plus
élevée chez les femmes de 50 à 79 ans avec un taux de 250 pour 100.000 femmes (figure 65).
L’âge moyen au moment du diagnostic est de 61 ans.
39
Somme des taux spécifiques par groupe d’âge de 0 à 64 ans ou de 0 à 74 ans (exprimé en %)
110
Figure 6-5:
Nombre absolus et taux spécifiques d’incidence par âge du cancer du
sein, femmes, Belgique, 1998.
Nombres absolus
Taux/100.000
900
800
700
600
Nombres absolus
500
Taux/100.000
400
300
265,1 274,5
291,1
288,7 282,4
271,2
<55
<65
251,4
244
<85
85+
203,6
200
118,5
100
0
64,7
0
0
0
0
2,6
7,9
<5
<10
<15
<20
<25
<30
26,6
<35
<40
<45
<50
<60
<70
<75
<80
âge
Source:RNC
Les femmes âgées de 40 à 49 ans ne constituent pas un groupe homogène du point de vue
de l’incidence : le taux d’incidence pour les femmes entre 45 et 49 ans est le double du taux
d’incidence des femmes de 40 à 44 ans.
Cette différence suggère l’existence de deux sous-populations dans le groupe 40-49 ans,
élément dont il faudrait tenir compte dans les réflexions concernant l’âge à partir duquel
commencer le dépistage au niveau de la population.
Selon la méta-analyse de Humphrey (178), le nombre de cancers détectés chez les femmes
avant 50 ans par le dépistage serait moindre que chez les femmes de plus de 50 ans ;
l’augmentation la plus importante de l’incidence ayant lieu au moment de la ménopause.
Néanmoins pour certains auteurs, la barrière de 50 ans relève de l’arbitraire
essentiellement pour deux raisons : d’une part, le risque de décès par cancer du sein est
une variable continue augmentant avec l’âge. D’autre part, la ménopause qui est un
facteur important dans l’augmentation du risque de cancer du sein, ne survient pas, elle
non plus, à un âge déterminé.
Il s’agit d’une question ouverte à laquelle les études randomisées n’ont pas encore apporté
de réponse. Elle reste toutefois une hypothèse intéressante qui mériterait d’être
investiguée.
111
Distribution selon l’histologie et le stade clinique
En 1998, d’après les informations provenant du RNC, un diagnostic anatomopathologique
a été posé dans 87,6% des cas enregistrés.
La détermination du stade a été réalisée dans 82,9% des cas enregistrés (dont 39,3% cTNM
et 43,6% pTNM).
Répartition géographique
Le taux d’incidence le plus élevé en 1998 est enregistré en Flandre. Il est possible toutefois
que les différences observées soient liées aux variations en ce qui concerne les méthodes
d’enregistrements.
Tableau 6-2: Taux d’incidence standardisés pour l’âge (pop. européenne), cancer du
sein, par régions, Belgique, 1998.
Région
Taux d’incidence
(/100.000 femmes)
Nombre°
Région flamande*
124
4.332
Région de Bruxelles-Capitale
82,6
484
Région wallonne
85,8
1.721
Belgique
109,3
6.628
Source : RNC ; * Source : VKR
6.1.2.3. Het Vlaams Kanker Register (VKR)
En 2000, 4.879 nouveaux cas de cancer du sein (C50 : tumeurs invasives) ont été enregistrés
en Flandre soit une incidence brute de 162 (/100.000 femmes) et une incidence
standardisée de 137 (/100.000 femmes) (pop. Européenne).
La même année 884 nouveaux cas de cancer du sein ont été enregistrés chez les femmes de
40 à 49 ans soit une incidence brute de 205 (/100.000 femmes).
L’incidence cumulée est de 11,6% de 0 à 74 ans, ce qui signifie qu’en Flandre une femme
sur neuf risque d’être atteinte d’un cancer du sein de 0 à 74 ans.
Dans 25% des cas de cancer du sein, les patientes atteintes ont moins de 50 ans. Presque la
moitié du nombre total des cas du cancer du sein sont enregistrés dans la tranche d’âge 5069 ans.
Le taux spécifique d’incidence par âge est le plus élevé chez les femmes de 50 à 79 ans avec
plus de 300 cancers du sein pour 100.000 de ces femmes (figure 6-6).
112
Figure 6-6: Taux spécifiques d’incidence par âge, cancer du sein, femmes, Flandre, 19972000
Nombres absolus
Taux/100.000
450
400
389,2
352,7
351,9
350
334,4
326,3
312
306,2
300
297,1
268,5
Taux 2000
250
taux 1997-1999
200
146,9
150
100
77,2
50
0
0
0
0
2,3
2,8
<5
<10
<15
<20
<25
15,3
<30
31,1
<35
<40
<45
<50
<55
<60
<65
<70
<75
<80
<85
85+
âge
Source:VKR
Les taux d’incidence sont en augmentation par rapport à la période précédente (19971999): le taux brut pour cette période était de 145 (/100.000 femmes) et le taux standardise
de 124 pour 100.000 femmes (175): voir figure 6-6.
Cette tendance à l’augmentation pourrait être expliquée comme le résultat de
l’amélioration constante de la qualité de l’enregistrement.
Cette évolution n’est en tout cas pas liée à la mise en place du programme national de
dépistage du cancer du sein puisque ce dernier n’a démarré qu’en 2001.
Il faut signaler qu’en Flandre le dépistage du cancer du sein a débuté en 1984. Jusqu’en
1993, les activités étaient surtout centrées sur le dépistage du cancer du col de l’utérus. Ce
n’est qu’en 1993, qu’en Communauté flamande a été mis en place une étude
multicentrique, en concordance avec les directives du programme « l’Europe contre le
cancer »40, entre les différents centres de dépistage universitaires opérant en Flandre.
Les différences méthodologiques existantes entre les centres participants n’ont pas permis
d’effectuer des analyses globales d’évaluation de l’étude.
40
Programme financé par la commission européenne
113
6.1.2.4. Le registre du cancer de la province du Limbourg (LIKAR)
Durant la période 1996-2000, 31,5% de toutes les tumeurs malignes diagnostiquées chez la
femme en province du Limbourg se localisaient au niveau des seins (173).
2.175 nouveaux cas de cancer du sein (C50 : tumeurs invasives) ont été enregistrés dans la
province du Limbourg, correspondant à une incidence standardisée de 102 (/100.000
femmes) (pop. Européenne).
Les auteurs signalent avec inquiétude une augmentation de 5%/an du nombre des cancers
incidents pendant la période étudiée.
6.1.2.5. AKR Anvers
En 2000, le cancer le plus fréquent chez la femme en province d’Anvers était le cancer du
sein (37%).
1.347 nouveaux cas ont été enregistrés avec une incidence standardisée de 137 (/100.000
femmes) (pop. Européenne) (174).
La même année 220 nouveaux cas de cancer du sein ont été enregistrés chez les femmes
entre 40 et 49 ans.
Figure 6-7: Taux spécifiques d’incidence par âge, cancer du sein, femmes, Anvers, 2000.
Nombres absolus
Taux/100.000
450
400
386,1 386,3
367,4
350
342,5 347
330,7
311
300
288,6
248,1
250
200
150
129,6
100
77,8
50
0
33,2
0
0
0
0
0
<5
<10
<15
<20
<25
11,3
<30
<35
<40
<45
<50
âge
Source:AKR
114
<55
<60
<65
<70
<75
<80
<85
85+
Par rapport à l’année précédente, le registre fait état d’une augmentation de 16% des cas
de cancers en général. Cette augmentation serait liée à une participation plus importante
des hôpitaux au registre.
6.1.2.6. Médecins Vigies (MV)
Le taux d’incidence brut du cancer du sein estimé par le biais du réseau des médecins
vigies (MV) pour la période 1990-1997 est de 136 (/100.000 femmes) et le taux d’incidence
standardisé (pop. Européenne) est de 120 pour 100.000 femmes (176).
85,6% des cas sont diagnostiqués avec une confirmation anatomopathologique.
Pour la période 2001-2002, le taux brut pour la Région flamande était de 147 (/100.000
femmes) ; ce taux est tout à fait comparable à celui de la Région wallonne (157/100.000
femmes) (179).
A noter que le taux estimé pour la Région flamande est comparable à celui publié par le
VKR (153/100.000) (175).
6.1.2.7. RCM
Le nombre de patientes pour lesquelles on relève grâce au RCM un diagnostic de cancer
du sein et une intervention au niveau du sein était de 7.712 patientes en 1996 et 7.805 en
1997. Ces chiffres correspondent à un taux brut d’incidence de 149 et 150 (/100.000)
respectivement pour l’année 1996 et 1997 (177).
A noter que les valeurs d’incidence estimées par le RCM sont nettement supérieures à
celles enregistrées par le Registre National (104 et 110/100.000 respectivement pour
l’année 1996 et 1997).
6.2.
Comparaisons internationales (année 2000)
Les taux d’incidence et de mortalité, en augmentation jusque dans les années ’80, se
stabilisent depuis lors et ont même tendance à diminuer dans la majorité des pays
industrialisés.
Malgré cela, le cancer du sein reste parmi les cancers celui qui cause le plus de décès chez
les femmes dans les pays développés. Les seules exceptions sont le Canada et les USA,
pays où la mortalité par cancer du poumon continue à augmenter et dépasse largement les
autres causes de décès par cancer.
Le cancer du sein est dans le monde le deuxième cancer le plus fréquent après le cancer du
poumon : en 2000, le cancer du sein représentait 22% de la totalité des cancers chez les
femmes dans le monde (180).
Plus de la moitié des cancers du sein apparus dans le monde ont été enregistrés dans des
pays développés (181).
115
Les taux d’incidence les plus élevés (> 54/100.000) ont été observés dans le Nord-Ouest de
l’Europe, en Amérique du Nord, en Australie, en Nouvelle Zélande et en Argentine (figure
6-8).
Les taux de mortalité les plus élevés (>19/100.000) ont été observés dans le Nord-Ouest de
l’Europe, en Amérique du Nord, Australie, Nouvelle Zélande et Argentine (figure 6-10).
Le taux d’incidence du cancer du sein standardisé (avec la population mondiale comme
référence) pour la Belgique est de 82,2 (/100.000 femmes).
Figure 6-8: Taux d’incidence standardisés par âge (Population mondiale de référence),
estimés dans tous les pays du monde, cancer du sein, 2000 (181).
Incidence du cancer du sein: ASMR, monde, tous âges
Une telle différence ne s’explique pas uniquement par un enregistrement moins complet
dans les pays en voie de développement. Un argument dans ce sens est apporté par des
études sur les populations migrantes de pays à faible risque vers des pays à haut risque de
cancer du sein.
Certaines de ces études ont démontré que l’incidence chez des migrants aux Etats-Unis
ayant comme terre d’origine la Chine et le Japon, se rapprochait après deux ou trois
générations des valeurs propres aux femmes américaines (22).
Ces études suggèrent un rôle très important des facteurs environnementaux et des styles
de vie dans l’étiologie de la maladie.
Les facteurs liés à la vie reproductive de la femme, faible parité ou nulliparité, ménarche
précoce, première grossesse à terme après 30 ans et ménopause tardive sont aussi
fortement associés à un risque accru de cancer du sein.
La tendance vers des taux de reproduction de plus en plus bas dans les populations
occidentales pourrait donc expliquer une partie des augmentations des taux d’incidence
du cancer du sein observées et permet de faire le même type de prévision d’augmentation
des taux d’incidence dans les pays où les taux de reproduction sont à la baisse (ex. pays
asiatiques).
116
Il faut mentionner encore que par rapport aux autres pays européens la Belgique se situe
avec les Pays-Bas et le Danemark parmi les pays caractérisés par des taux d’incidence les
plus élevés (figure 6-9).
Figure 6-9:
Taux d’incidence standardisés pour l’âge (Population mondiale de
référence), cancer du sein, Europe, 2000.
Pays-bas
91,64
Flandre*
92,1
Danemark
86,15
Belgique
82,2
Finlande
78,38
Royaume-uni
74,93
Allemagne
73,65
Suisse
70,09
Autriche
67,16
Italie
64,87
Espagne
47,87
Grèce
47,57
Pologne
46,59
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ASR (n/100.000)
Flandre période 1997-99
source: Globocan 2000: cancer Incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0
Le taux de mortalité par cancer du sein standardisé (avec la population mondiale comme
référence) pour la Belgique est de 26,4 (/100.000 femmes).
Par rapport aux autres pays, la Belgique se situe comme la plupart des pays européens,
l’Amérique du Nord, le Canada, l’Argentine et l’Océanie, parmi les pays caractérisés par
des taux de mortalité les plus élevés (figure 6-10).
Figure 6-10: Taux de mortalité standardisés pour l’âge (Population mondiale de
référence), estimés dans tous les pays du monde, cancer du sein, 2000 (181).
Mortalité du cancer du sein: ASMR, monde, tous âges
117
6.3.
Utilisation de la mammographie de dépistage en Belgique
Depuis le début du nouveau programme national de dépistage en 2001, la Belgique se
trouve dans une période de transition (voir chapitre 12). Le dépistage ne semble pas
encore entrer dans les habitudes: très peu de femmes s’y soumettent et encore beaucoup
trop de médecins hésitent et préfèrent faire recours au bilan sénologique plutôt qu’au
Mammotest41. Le changement de mentalité du corps médical et la participation de la part
des femmes du Mammotest sont quelques exemples des défis auxquels le programme
national est soumis.
Le dépistage spontané est encore largement prédominant, mais petit à petit le dépistage
organisé trouve sa place.
Actuellement on est bien loin des 70% de participation des femmes nécessaire afin d’avoir
un impact sur la mortalité. Néanmoins le taux est en évolution et la tendance est à la
hausse.
Pour rappel, les effets du dépistage ne seront perçus que 5-8 ans après la date du
démarrage du programme.
Les données relatives à la participation des femmes, à la couverture en matière de
mammographie, au recours à un examen de dépistage plutôt qu’à une mammographie
diagnostique proviennent des enquêtes de santé, des études des mutualités et des
enregistrements réalisés par les Médecins Vigies.
Les données en matière d’évaluation devront à l’avenir émaner du programme national
mais les procédures de collecte et de traitement de l’information pour le pays entier n’ont
pas encore été mises en place.
6.3.1. Enquête de Santé par Interview (HIS)
La première Enquête de Santé par Interview (182) a été menée dans les différentes Régions
de Belgique en 1997. Cette enquête visait à obtenir des informations sur la santé subjective
de la population, sur l’utilisation des services de soins et sur certains déterminants de la
santé. Les données ont été récoltées à l’aide d’interviews et de questionnaires standardisés
auprès de 10.221 personnes, issues de 4.664 ménages choisis au hasard dans le Registre
National des personnes physiques.
La deuxième Enquête de Santé a été organisée en 2001 (183). Une troisième enquête est en
cours (année 2004).
Le questionnaire comprend un module sur le dépistage du cancer du sein.
Les données provenant des deux enquêtes de santé réalisées en 1997 et 2001 et concernant
le module sur le dépistage du cancer du sein ont été analysées (184).
«Mammotest» est l’appellation utilisée en Communauté française pour désigner la mammographie de
dépistage. En Communauté flamande on parle de Mammoscreening , mais le nom Mammotest est également
employé et il est de plus en plus répandu.
41
118
Les résultats montrent que la proportion des femmes du groupe cible (50-69 ans) qui
déclarent avoir bénéficié d’une mammographie au cours de deux années précédentes est
en augmentation : 49% en 1997 et 57% en 2001. Cette différence est statistiquement
significative.
Tableau 6-3: Proportion de femmes du groupe cible (50-69 ans) ayant bénéficié d’une
mammographie au cours de deux dernières années par région (184).
Lieu de résidence
p
1997
2001
(n=1074)
(n=1271)
% (IC à 95%)
% (IC à 95%)
Région Wallonne
52,5 (40,9-50,7)
59,4 (55,2-63,6)
NS
Région de Bruxelles-Capitale
58,3 (52,7-63,9)
72 (66,8-77,2)
<0,05
Région Flamande
45,8 (40,9-50,7)
53,4 (48,9-57,9)
NS
Belgique
49,2 (46,2-52,2)
56,9 (54,2-59,6)
<0,05
Le taux de couverture diffère d’une région à l’autre et la variation entre 1997 et 2001 est
plus marquée à Bruxelles que dans les autres régions.
Une partie non négligeable de femmes âgées de 40 à 49 ans ont eu une mammographie
également : 38,8% (I.C. à 95% 35,2-42,4) en 1997 et 40,3% (I.C. à 95% 37,0-43,6) en 2001.
Il est intéressant de noter que lorsque l’on exclut les examens réalisés dans un contexte de
diagnostic ou de suivi, le taux de couverture passe à 43,9% (I.C. à 95% 37.0-43.6) pour les
femmes 50-69 ans et à 24,9% (I.C. à 95% 37.0-43.6) pour les femmes de 40 à 49 ans.
Il faut tenir compte dans l’interprétation de ces résultats des limites en ce qui concerne la
représentativité de l’échantillon de l’Enquête de Santé. Il y a aussi un biais de mémoire: les
femmes ont tendance à sous-estimer le temps écoulé depuis le dernier examen (183).
6.3.2.
Données de l’Agence Intermutualiste
L’agence Intermutualiste (AIM) a produit deux rapports sur l’utilisation des
mammographies de dépistage (Mammotest), en 2002 et en 2004 (185).
Les données traitées par l’AIM proviennent de tous les organismes assureurs et
comportent des informations sur la mammographie mais aussi sur des examens
complémentaires tels que l’échographie, l’IRM, la ponction et la biopsie.
La création en 2001 d’un code de nomenclature INAMI spécifique pour le Mammotest a
permis de comparer l’utilisation de la mammographie de dépistage et la mammographie
diagnostique. Pour l’instant toutefois, la « couverture totale » présentée dans le rapport
désigne la couverture quel que soit le type d’examen utilisé (mammographie de dépistage
ou mammographie diagnostique).
Deux périodes ont été comparées : 1999 - 2000 et 2001- 2002.
119
La couverture totale pour les femmes 50-69 ans passe de 38% en 1999-2000 à 50% en
2001—2002. Toutefois, si l’on ne tient compte que des mammographies de dépistage ce
pourcentage baisse à 14% (Tableau 6-4).
Tableau 6-4: Couverture totale par période de 2 ans par région, femmes 50-59 ans (185)
1999-2000
2001-2002
2001-2002*
Région Bruxelles-Capitale
47%
49%
1,4%
Région Flamande
33%
50%
23%
Région Wallonne
45%
50%
1,2
Belgique
38%
50%
14%
* couverture par mammotest
Au niveau régional les différences qui avaient été constatées au cours de la première
période s’effacent dans la deuxième. Toutefois la participation à la mammographie de
dépistage varie énormément: 23% en Région Flamande, à peine 1,4% en Région de
Bruxelles-Capitale et 1,2% en Région Wallonne. Ces chiffres se basent sur le
remboursement des mammographies par l’INAMI.
Selon les recommandations européennes la réalisation d’un examen complémentaire après
mammographie de dépistage peut se produire dans moins de 5% des cas (13). En 2002, un
examen complémentaire n’est réalisé en Belgique que pour 5% des Mammotests, dans le
respect des normes sus-mentionnées.
Inversement, 79% des mammographies « diagnostiques » sont suivies d’un examen
complémentaire, principalement par une échographie.
Selon les auteurs (185), vu le grand nombre de mammographies réalisées, les
mammographies «diagnostiques » sont bien utilisées de façon prépondérante à des fins de
dépistage. Une approche diagnostic pour une population saine est une démarche trop
coûteuse : d’une part elle contribue à faire augmenter les résultats faux positifs et d’autre
part le prix de la combinaison mammographie «diagnostique» et échographie coûte deux
fois plus qu’un Mammotest.
6.3.3.
Réseau des Médecins vigies (MV)
Nous avons vu que le réseau MV (voir chapitre 6) enregistre également les circonstances
du diagnostic du cancer du sein, en permettant ainsi d’estimer l’évolution de l’apport de la
mammographie de dépistage dans le diagnostic au cours du temps.
Au cours d’une première période étudiée (1990-1997) (176) tous âges confondus et pour
l’ensemble du pays, le pourcentage de cancers du sein diagnostiqués à a suite d’un
dépistage est de 29%. Ce pourcentage varie par âge: on passe de 36% à 23,5%
respectivement pour les femmes de la tranche d’âge 50-69 ans et les femmes des autres
groupes d’âges.
120
Cela indique que la part du dépistage conduisant à un diagnostic du cancer du sein est
significativement plus élevée chez les femmes de 50-69 ans que chez les femmes des autres
groupes d’âge.
Dans plus de 80% des cancers du sein identifiés par le dépistage, le diagnostic résulte
d’une mammographie, avec ou sans examen complémentaire.
Le pourcentage de tumeurs de taille réduite est significativement plus élevé pour les
cancers du sein identifiés à la suite d’un dépistage que pour ceux diagnostiqués dans
d’autres circonstances.
Dans un deuxième rapport portant sur la période 2001-2002 (179), une comparaison entre
la Région wallonne et la Région flamande a été effectuée en ce qui concerne les
circonstances du diagnostic.
Il en ressort que le pourcentage de mammographies de dépistage enregistrées et réalisées
dans le cadre du programme national était de 77% en Région flamande et seulement de
22% en Région wallonne.
Ces résultats ne sont pas surprenants vu que le programme de dépistage national a
démarré en juin 2001 en Communauté flamande et en juin 2002 en Communauté française.
En Région flamande 80% des mammographies de dépistage enregistrées concernaient la
tranche d’âge 50-69 ans contre 67% seulement en Région wallonne.
Pour la Région flamande, il s’agit d’une amélioration considérable à l’égard de la période
précédente (1998-2000) pendant laquelle seulement 1/3 des cancers du sein avaient été
identifiés à l’occasion du dépistage. La Région flamande a donc pu rattraper son retard par
rapport à la Région wallonne (voir Tableau 6-5).
Tableau 6-5: Circonstances du diagnostic du cancer du sein en Région wallonne et
flamande chez les femmes âgées de 50 à 69 ans en %, 1998-2000 par rapport 2001-2002
(179).
Région flamande
(1998-2000)
N= 89
Région flamande
(2001-2002)
N= 77
Région wallonne
(1998-2000)
N= 48
Région wallonne
(2001-2002)
N= 40
% (ICà95%)
% (ICà95%)
% (ICà95%)
% (ICà95%)
32,6 (23,0-43,3)
49,4 (37,8-61,0)
62,5 (47,4-76,1)
47,5 (31,5-63,9)
Symptômes
60,7
39,0
29,2
40,0
Découverte fortuite
6,7
11,7
8,3
12,5
Circonstance du
diagnostic
Dépistage
Les MV sont une source complémentaire d’information dans le domaine des circonstances
du diagnostic. Ils peuvent aussi, par un enregistrement en continu, fournir des indications
sur l’impact du programme national de dépistage.
121
Leurs données permettent de suivre l’évolution de la part du dépistage dans le diagnostic
du cancer du sein, le type d’examens pratiqués ainsi que le rôle du médecin généraliste
dans le dépistage.
6.3.4. Participation au programme de dépistage du cancer du sein en Région Flamande42
Grâce au programme organisé de dépistage du cancer du sein, la Flandre a pu fin 2002
rattraper le retard relatif qu’elle avait par rapport aux autres Régions en ce qui concerne la
réalisation de mammographies de dépistage des femmes du groupe cible.
En Flandre, le programme a remplacé un certain nombre de mammographies
diagnostiques en faveur des mammographies de dépistage.
Ce changement est nécessaire d’autant plus que la mammographie de dépistage est un
outil de meilleure qualité pour dépister des cancers du sein chez les femmes
asymptomatiques. Actuellement encore trop de mammographies diagnostiques sont
réalisées avec un but de dépistage. Le gouvernement fédéral devrait intervenir afin de
freiner cette pratique impropre.
Durant la période 1/7/2002 – 30/6/2004, en Région Flamande 231.441 femmes du groupe
cible ont été dépistées dans le cadre du programme organisé de dépistage du cancer du
sein. Cela représente 33,8% des 685.027 femmes du groupe cible.
La participation au programme connaît une évolution positive, mais le but final n’est de
loin pas atteint. La participation doit encore et rapidement augmenter.
6.4.
Synthèse des données sur le cancer du sein en Belgique
Le cancer du sein est, en Belgique, comme pour l’ensemble des pays industrialisés, le plus
fréquent des cancers chez les femmes et la première cause de mortalité féminine par
cancer.
Le cancer du sein représente en moyenne en Belgique 2.500 décès par an et est responsable
d’environ 5% de tous les décès parmi les femmes.
Le cancer du sein est la principale cause de décès chez les femmes de 35 à 65 ans (186). Sur
base du taux de létalité43 estimé à près de 50% l’on peut déduire que près d’une femme
atteinte sur deux décédera des suites de l’affection.
Chez les femmes jeunes (40-49 ans) l’impact du cancer du sein en terme de mortalité est
relativement plus important puisqu’il représente 16% des décès contre 13% chez les
femmes entre 50 et 70.
L’évolution de la mortalité enregistrée dépend du risque sous-jacent de développer la
maladie (l’incidence), de la létalité (probabilité de décéder de la maladie) et de la
certification de la cause de décès.
Source: http://www.wvc.vlaanderen.be/kanker/participatie/#gegevens-participatie
Le taux de létalité représente la proportion de décès parmi les personnes atteintes, soit la probabilité de
décéder de la maladie
42
43
122
L’impact du cancer du sein est aussi très important en terme de morbidité. Divers
éléments compliquent actuellement les analyses en ce qui concerne l’évolution de
l’incidence au cours du temps en Belgique. Toutefois les données d’incidence les plus
récentes, disponibles au niveau régional, permettent de mettre en évidence une tendance à
la hausse et d’extrapoler, pour la période 2000-2001, une incidence brute pour la Belgique
aux alentours de 150 pour 100 mille (soit entre 7.000 et 8.000 nouveaux cas par an).
L’incidence du cancer du sein augmente avec l’âge à partir de 30 ans avec une croissance
rapide de 35 à 55 ans. Puisque l’augmentation la plus spectaculaire est observée de 45 à 49
ans, il y a une question qu’il est légitime de se poser: les données d’incidence représententelles un argument en faveur d’un avancement de l’âge du dépistage, soit 45 au lieu de 50
ans?
Les données de prévalence sont difficiles à obtenir puisqu’il ne suffit pas de connaître le
nombre de nouveaux cas, ce que l’on obtient à partir des registres du cancer. Il faut
également suivre le devenir de toutes les personnes atteintes par la maladie.
La prévalence augmente lorsque la survie s’améliore. Une augmentation de la prévalence
ne s’explique donc pas uniquement par une augmentation du risque (l’incidence) mais
également par un meilleur pronostic.
La survie des patientes atteintes d’un cancer du sein s’est accrue sensiblement au courant
des dernières décennies: l’étude Eurocare III réalisée sur des cancers diagnostiqués entre
1990-94 (187) démontre que la survie relative à 5 ans pour l’Europe s’élève à 78% alors
qu’elle était de 65% pour les diagnostics posés dans les années quatre-vingts.
L’amélioration de la survie est due à plusieurs facteurs: dépistage, diagnostic et détection
précoce du cancer, accès aux centres spécialisées et amélioration du traitement. Cette
évolution explique en partie l’augmentation de la prévalence et donc pourquoi on voit de
plus en plus de femmes ayant (eu) un cancer du sein.
Comme pour l’incidence, il y a des lacunes importantes en Belgique en ce qui concerne les
statistiques de mortalité; les données les plus récentes au niveau de l’ensemble du pays
datent de 1997. Ce retard empêche de suivre correctement l’évolution de la mortalité au
niveau du pays en entier.
Sur base de données disponibles, on observe une stabilisation de la mortalité à partir des
années quatre-vingts et même une diminution pour la Flandre vers la fin des années
nonante par rapport à la décennie précédente.
Le programme de dépistage du cancer du sein qui a démarré en 2001 en Flandre et en 2002
en Wallonie et Bruxelles (voir chapitre 12), devrait avoir comme effet une réduction de la
mortalité par cancer du sein. Toutefois ses effets éventuels ne seront perçus que 5-8 ans
après la date du démarrage du programme.
La réussite d’un programme de dépistage en terme de réduction de la mortalité spécifique
dépend à la fois de l’organisation et de l’évaluation des programmes de dépistage
(existence d’un système de qualité, de procédures d’invitation des femmes, procédures de
collecte et enregistrement des données). De telles stratégies devraient augmenter la
participation des femmes et donc l’efficacité de tels programmes.
123
Depuis le début du programme national de dépistage du cancer du sein, la Belgique se
trouve dans une période de transition. Le dépistage ne semble pas encore entrer dans les
habitudes: on observe une faible participation des femmes ainsi qu’une préférence pour le
bilan sénologique plutôt que la mammographie de dépistage (Mammotest).
Aujourd'hui en Belgique les examens spontanés sont encore prédominants, mais petit à
petit le dépistage organisé trouve sa place.
Les données disponibles sur l’utilisation de la mammographie de dépistage font état d’une
évolution positive et d’une tendance à la hausse, malgré que la participation des femmes
soit encore loin des 70% nécessaires pour obtenir une réduction de la mortalité spécifique.
Selon les données de l’Enquête de santé en Belgique, 57% des femmes âgées de 50 à 69 ans
en 1997 et 49% en 2001 ont déclaré avoir passé une mammographie. Une partie non
négligeable de femmes âgées de 40 à 49 ans ont eu une mammographie également: 40%.
D'après les données de l’Agence Intermutualiste, la couverture totale (mammographie de
dépistage et mammographie diagnostique) pour les femmes 50-69 ans est passée de 38%
en 1999-2000 à 50% en 2001-2002. Si l’on ne tient compte que des mammographies de
dépistage ce pourcentage baisse à 14%. Or, un tel programme doit, pour être efficace,
atteindre une participation d’au moins 70% des femmes.
Les données les plus récentes du réseau des Médecins Vigies (2001-2002) montrent que
tant en Région flamande que wallonne environ 50% des mammographies chez les femmes
âgées de 50 à 69 ans ont été réalisées dans le cadre du programme national. En Région
flamande ce résultat peut être interprété comme l’effet positif du programme national
étant donné qu’en 1998-2000 seulement 33% des cancers du sein avaient été identifiés à la
suite d’un dépistage.
En Région wallonne, au contraire, la situation n’a pas évolué. Cela peut être lié à une
certaine réticence de la part du corps médical à prescrire le Mammotest ou à encourager
les femmes à participer au programme national.
Les données de la Région flamande pour la période 2002-2004 montrent une participation
des femmes du groupe cible au programme de dépistage de 34%. La participation à ce
programme connaît une évolution positive, mais le but final n’est de loin pas atteint. La
participation doit encore et rapidement augmenter.
124
Prévention
7.
Prévention
Lecture rapide
_________________________________________________________________________________________
La prévention primaire consiste en un ensemble de mesures prises afin d’empêcher l’apparition d’une
maladie. Dans le cas du cancer du sein, il n’existe pas à ce jour de mesures réellement efficaces. Celles
basées sur les facteurs de risques auraient un impact marginal sur l’incidence de la maladie dans la
population générale. Elles consistent à promouvoir la pratique d’une activité physique, l’adoption
d’une alimentation équilibrée, la réduction de la consommation de boissons alcoolisées et à lutter
contre l’excès de poids.
En l’absence de moyen de prévention primaire efficace pour le cancer du sein, la prévention
secondaire représente à l’heure actuelle la principale mesure qui permette de réduire la gravité de la
maladie. Le dépistage permet de détecter, par la réalisation d’un examen systématique parmi une
population asymptomatique, des anomalies traduisant une maladie débutante. Son objectif est de
réduire la mortalité spécifique en intervenant le plus précocement possible dans l’histoire naturelle du
cancer pour éviter qu’il n’évolue vers un stade avancé avec moins de chance de guérison.
Le dépistage intervient dans la phase préclinique, où la maladie n’est pas encore symptomatique mais
bien détectable. Classiquement, cette période est plus courte chez les femmes âgées de 40 à 49 ans par
rapport à celles âgées de 50 ans et plus. Ceci est un des éléments qui compliquent le dépistage la
première tranche d’âge. Il faut en tenir compte dans la détermination du rythme de dépistage, mais
aussi pour décider de l’opportunité d’étendre le dépistage systématique à ce groupe de femmes.
La détection d’un cancer avant son émergence clinique n’entraîne pas nécessairement une
modification de l’histoire naturelle de la maladie et donc une réduction de la mortalité. Cela s’explique
par le fait que des métastases peuvent être présentes dès avant le dépistage ou, au contraire, se
développer après que des symptômes soient apparus. Dans ces deux cas, un diagnostic et un
traitement précoces ne changeront rien à l’évolution naturelle de la maladie. Il s’agit d’une simple
«avance au diagnostic» impliquant une connaissance anticipée du diagnostic et un traitement de plus
longue durée.
Le test de dépistage, pour pouvoir être appliqué à une population asymptomatique et en bonne santé,
doit répondre à un certain nombre d’impératifs: il doit être simple, peu coûteux, peu désagréable, avec
un minimum d’effets secondaires, bien accepté et reproductible. Ce test doit également avoir une
bonne performance, à savoir une sensibilité et une spécificité les plus élevées possibles.
Un test de dépistage n’est pas un test de diagnostic. Un test positif ne signifie pas qu’un cancer est
présent. Il indique uniquement la nécessite de pratiquer des examens complémentaires.
Il n’a pas encore été possible de vérifier si le cancer du sein chez les femmes à haut risque a un
pronostic plus mauvais par rapport aux femmes à risque moyen. Il y a dès lors de nombreux débats
sur la nécessité d’adapter ou non les mesures de dépistage prévues pour les femmes à risque moyen
aux femmes à haut risque. La discussion se complique du fait que chez ces femmes à haut risque la
plupart des cancers se manifestent avant 50 ans. Or, il a été démontré que la performance du
dépistage par mammographie chez les moins de 50 ans est moins bonne en raison d’une densité
mammaire plus élevée chez ces dernières.
125
Prévention
Un certain nombre de recommandations sur les mesures de dépistage pour les femmes à haut risque
ont malgré tout été publiées: une première étape consiste à identifier les femmes à haut risque pour
lesquelles des mesures de dépistage différentes de celle de la population générale seraient justifiées.
Un protocole de surveillance proposé pour les femmes à haut risque de cancer du sein consiste en un
suivi clinique, une surveillance mammographique intensifiée, si nécessaire une échographie et une
IRM, des mesures de prévention primaire concernant l’alimentation et le style de vie et
éventuellement l’ablation préventive des deux seins.
L’efficacité du Tamoxifène dans la diminution du risque du cancer du sein est reconnue; étant donné
les effets secondaires observés, l’utilisation éventuelle de ce traitement à titre préventif s’adresse
principalement à une catégorie de femmes présentant un risque élevé de développer un cancer du sein.
_________________________________________________________________________________________
7.1 Prévention primaire
7.2 Prévention secondaire : le dépistage
7.3 Les femmes à « risque majoré »
7.1.
Prévention Primaire
Il n’existe pas à l’heure actuelle de véritables recommandations pour la prévention du
cancer en général. Mis à part le cancer du poumon, on ne peut pas envisager de mesures
réellement efficaces dans le domaine de la prévention primaire.
Cela signifie que l’étude des facteurs de risque est à la base de la définition des mesures
préventives.
Pourtant il est indispensable d’allouer des ressources à la recherche sur l’étiologie de la
maladie afin d’établir des stratégies de prévention applicable à la population générale.
Pour établir des stratégies de prévention primaire on se base classiquement sur la
prévention des facteurs de risque.
Un certain nombre d’études épidémiologiques de prévention ont étudié les facteurs de
risque et tout facteur capable de prévenir le développement du cancer du sein.
7.1.1. Les études épidémiologiques de prévention du cancer du sein
Des études ont porté sur la prévention du cancer de sein; il s’agissait surtout d’essais
cliniques visant à explorer de quelle manière il est possible de réduire le risque ou la
probabilité de développer le cancer du sein.
Les chercheurs espèrent établir ainsi quelles interventions sont efficaces pour la réduction
du risque de cancer du sein chez les femmes.
Le but de la recherche dans ce domaine est de développer des stratégies accessibles
aisément acceptables avec un minimum d’effets secondaires (toxiques). Ces interventions
126
Prévention
doivent permettre de réduire l'incidence du cancer, ses conséquences morbides et la
mortalité. Ces résultats doivent être obtenus sans induire une morbidité ou une mortalité
liées à d'autres pathologies (induites). Les stratégies proposées visent d’habitude à prévenir
ou retarder le début de la phase clinique de la maladie chez des femmes appartenant à
différents groupes à risque. Ce genre d’étude est habituellement mené avec des femmes en
bonne santé qui n'ont pas eu de cancer du sein mais qui ont un risque élevé de développer
cette maladie.
Il faut prendre en compte toutefois le fait que le cancer du sein survient fréquemment chez
des femmes qui ne présentent pas de facteurs de risque connus. Quand on sait par ailleurs
que le cancer du sein est l'une des causes de décès les plus fréquentes chez les femmes âgées
de plus de 35 ans, il est logique de développer des stratégies de prévention de sorte qu'une
au moins soit applicable et acceptable par un grand nombre de femmes. Ces méthodes
doivent en effet pouvoir être appliquées indépendamment de la phase biologique, des
désirs de reproduction, des besoins hormonaux, des contraintes culturelles ou financières,
et du niveau de risque.
L'accent dans les études menées au cours des deux dernières décennies a été mis sur les
domaines suivants:
1. Description des comportements ou des facteurs de risque qui semblent être associés au
cancer du sein
2. Identification des substances naturelles ou de synthèse qui semblent associées
(augmentation ou diminution du risque) à la carcinogenèse dans des modèles animaux
3. Recours à des substances utilisées au départ comme traitement des cancers infiltrants, à
des fins de prévention dans des groupes à risque majoré.
Les progrès réalisés en biologie, génétique et épidémiologie ont permis l'identification de
cohortes de femmes présentant un risque accru de cancer du sein. Ces dernières devenaient
des candidates potentielles pour des études de prévention.
Les études épidémiologiques ont permis d’identifier plusieurs facteurs et
« comportements » qui peuvent servir de base pour le développement de stratégies de
prévention. Les facteurs suivants sont les plus souvent cités :
•
Grossesse à terme en âge jeune
•
Parité élevée
•
Activité physique
•
Régime pauvre en calories
•
Consommation adéquate de plusieurs vitamines et aliments (voir chapitre 3).
La modification de certains de ces « facteurs » ou « comportements » seraient à la portée de
la plupart des femmes indépendamment de leur risque. Il faut souligner en outre que
plusieurs de ces facteurs pourraient également permettre de diminuer la morbidité et la
mortalité dues aux maladies cardiovasculaires.
127
Prévention
Les données disponibles à l’heure actuelle ne sont pas suffisantes pour mettre en œuvre des
mesures préventives à grande échelle. De nouvelles études randomisées sont en effet
nécessaires pour évaluer l'efficacité de ces approches. En attendant, les connaissances
accumulées dans ce domaine peuvent toutefois être employées par les médecins pour
adapter et personnaliser les recommandations de prévention pour chacune de leurs
patientes.
Ces mêmes connaissances permettent aussi d’adapter les recommandations en matière de
dépistage pour des groupes de populations spécifiques. Une histoire familiale de cancer du
sein pourrait servir de base pour modifier les recommandations de dépistage mais ceci peut
être approprié seulement pour un sous-ensemble de femmes avec des antécédents familiaux
(188).
Certains travaux de recherche se sont basés sur le fait que le développement du cancer du
sein est lié à l'exposition aux hormones (œstrogènes). Plusieurs études ont donc visé à tester
l'efficacité de certaines substances qui ont un effet modulateur sélectif sur les récepteurs à
œstrogènes, comme le Tamoxifène et le Raloxifène (voir chapitre 5).
Pour rappel, ces substances (classées parmi les SERMs) ont des propriétés œstrogéniques et
anti-œstrogéniques. Parmi les actions œstrogéniques, il faut citer le maintien de la densité
osseuse chez les femmes post-ménopausées et l’augmentation de la fertilité chez les femmes
préménopausées. Les activités anti-œstrogéniques permettent quant à elles de réduire le
risque de cancer du sein en bloquant les effets des œstrogènes dans le tissu mammaire.
D’autres études se sont orientées vers la recherche et le développement d'agents
chimioprophylactiques potentiels tels que le sélénium, les bioflavonoïdes, certaines
vitamines, la DHEA et ses dérivés, l’indole-3-carbinol, le limonène et d'autres rétinoïdes
ayant montré sur des modèles animaux la capacité d’empêcher le développement du cancer
du sein.
Enfin, une série de mesures préventives visant les facteurs de risque modifiables, connus ou
présumés, ont également été étudiées. Elles sont liées aux habitudes de vie et à
l’environnement:
•
Diminution de l’exposition aux pesticides (composés organochlorés)
•
Diminution de l’exposition aux irradiations avant l’age de 20 ans
•
Limitation de la consommation d’alcool
•
Diminution de l’exposition au tabac
•
Arrêt des traitements hormonaux de substitution
•
Restriction de la prise de poids corporel à l’âge adulte
•
Diminution de la prise d’aliments susceptibles de faire augmenter l’insuline, comme
le sucre raffiné, les produits laitiers, la viande rouge…
A cet égard il faut signaler l’initiative canadienne visant à évaluer les preuves scientifiques
relatives aux associations étiologiques entre les habitudes de vie et les facteurs de risque
environnementaux modifiables d’une part et le cancer du sein d’autre part. Celle-ci a permis
128
Prévention
de cerner des domaines sur lesquels devra se pencher la recherche sur l’étiologie du cancer
du sein à l’avenir44.
7.2.
Prévention secondaire : le dépistage
La seule stratégie de prévention du cancer du sein dont l’efficacité a été prouvée est le
dépistage.
Le dépistage est la recherche, par un examen systématique chez une personne
asymptomatique, d'anomalies traduisant une maladie débutante. A ne pas confondre avec
le diagnostic précoce qui consiste en la mise au point d’une anomalie chez une personne qui
présente un symptôme.
Comme l'évolution d'un cancer du sein et les chances de le guérir dépendent en partie de la
précocité avec laquelle la tumeur a été identifiée, l'objectif du dépistage est d’intervenir
précocement dans l’histoire naturelle du cancer (détection d’une tumeur encore inapparente
et muette, à un stade limité, si possible avant le développement de métastases, qui pourra
probablement être guérie) pour éviter qu’il n’évolue vers un stade plus avancé (figure 7-1).
Figure 7-1:
Histoire naturelle de la maladie avec l’intervention du dépistage (91)
Maladie
non détectable
Début de
la maladie
Symptômes
Maladie détectable
mais asymptomatique *
Décès
Temps
Avance au
diagnostic
Retard de
détection
Dépistage
*= phase préclinique ; « sojourn time » en anglais
Le dépistage intervient dans la phase préclinique, appelé «sojourn time » en anglais, où la
maladie n’est pas encore symptomatique mais est malgré tout détectable. L’effet bénéfique
du dépistage serait dû à sa capacité de détecter des cancers de bon pronostic:petite taille,
grade histologique bas, pas d’envahissement ganglionnaire (114).
La durée du «sojourn time » est propre à e chaque lésion. Elle est influencée par des facteurs
tel que l’âge et le grade histologique de la tumeur. Classiquement, cette période est plus
courte chez les femmes âgées de 40 à 49 ans par rapport à celles de plus de 50 ans et plus
(189) (voire chapitre 9).
44
http://www.hc-sc.gc.ca/pphb-dgspsp/publicat/cdic-mcc/22-2/a_f.html consulté le 3/8/2004
129
Prévention
La durée du «sojourn time » influence l’intervalle entre deux dépistages.
La détection d’un cancer avant son émergence clinique n’entraîne pas nécessairement une
modification de l’histoire naturelle de la maladie et donc une réduction de la mortalité. Cela
s’explique par le fait que des métastases peuvent être présentes dès avant le dépistage ou,
au contraire, se développer après que des symptômes sont apparus. Dans ces deux cas, un
diagnostic et un traitement précoces ne changeront rien à l’évolution naturelle de la
maladie. Il s’agit d’une simple « avance au diagnostic » impliquant une connaissance
anticipée du diagnostic et un traitement de plus longue durée45.
Le bénéfice du dépistage ne peut donc être évalué qu’à long terme.
D’autres éléments influencent aussi l’efficacité du dépistage, comme le retard de détection
qui est à son tour influencé par la fréquence du dépistage. Pour rappel, le retard de
détection exprime le temps qui s’écoule entre le moment où la maladie devient détectable et
le moment auquel la détection faite par le dépistage a effectivement lieu.
Tous ces éléments font que seul un petit nombre d’individus destinés à présenter un jour la
maladie que l’on dépiste pourront éventuellement tirer bénéfice d’un dépistage (190).
Le dépistage peut être réalisé à un niveau individuel ou bien organisé pour une partie ou
l'ensemble d'une population.
Proposer à une population asymptomatique, apparemment en bonne santé, un test pour
découvrir des cas de maladie débutante est subordonné à un certain nombre de conditions.
Le test de dépistage qui s'applique à toute la population doit être simple, peu coûteux, peu
désagréable, bien accepté, éventuellement facile à renouveler (à intervalle régulier) après un
premier examen normal. Ce test doit avoir une bonne performance, soit une sensibilité et
une spécificité les plus élevées possibles.
Le test doit être spécifique: il doit, autant que possible, détecter seulement la maladie
recherchée et ne pas être influencé par d'autres conditions créant des résultats dits «faux
positifs», suggérant la présence de maladie alors que celle-ci n'existe pas.
Il doit être sensible, détecter l'anomalie dans tous les cas où elle existe ; dans le cas contraire
on aurait des résultats «faux négatifs», c'est-à-dire des individus étiquetés comme
«indemnes» alors que la maladie est déjà présente.
Source: «Le dépistage du cancer du sein», fiches conçues par le Comité «Médecins traitants» du centre de
Référence pour le Dépistage du Cancer du sein (CRDCS). Elles ont été réalisées grâce au oncours de la
Fédération belge contre le Cancer
45
130
Prévention
L’anomalie recherchée doit être assez fréquente46; si elle était rarissime, sa recherche
reviendrait à mobiliser un grand nombre de personnes, à leur imposer des désagréments, à
dépenser des moyens matériels importants pour identifier un très petit nombre de cas, à
mettre en jeu des moyens coûteux pour un bénéfice très minime. Il existe toutefois une
méthode pour augmenter la fréquence relative de l’identification de problèmes rares ; il
s’agit de cibler une population à risques élevés.
Le test de dépistage aboutit rarement au diagnostic à lui tout seul; il permet plutôt de
déceler une anomalie chez une partie des sujets dépistés, signalant qu'ils sont suspects en ce
qui concerne une maladie sérieuse. Il est justifié alors de les soumettre à des explorations
plus poussées.
Pour qu’il y ait un bénéficie dans l’identification précoce d’une anomalie, il doit exister un
traitement efficace qui soit plus simple ou plus radical pour la maladie à un stade débutant
qu’à un stade avancé.
Il n’y a pas que ces conditions qui doivent être remplies. Il faut encore qu'il y ait une
politique de santé publique organisée en matière de dépistage. Il faut que toutes les
personnes concernées soient effectivement touchées, se soumettent au test proposé et
qu’elles soient suivies en cas de résultat positif (avec des examens complémentaires et un
traitement éventuel).
Un programme de dépistage du cancer du sein touchant des femmes très jeunes (avec une
incidence faible) , qui mobiliserait seulement une minorité de personnes ou soumettrait les
individus à des explorations intempestives, perdrait de son efficacité, verrait son coût
augmenter (pour la société comme pour les individus) et aboutirait à un rapport
coût/efficacité disproportionné.
7.2.1
Les bénéfices du dépistage
Pour le cancer du sein le dépistage précoce est la principale mesure qui permette d'en
réduire la gravité. La mammographie a fait la preuve de son efficacité chez les femmes de 50
à 69 ans. Elle permet de détecter des tumeurs de bon pronostic et de réduire la mortalité par
cette cause.
La performance d’une stratégie ne dépend donc pas seulement de la performance du test lui-même
(sensibilité, spécificité et valeur prédictive positive VPP), mais de facteurs tel que la prévalence de la maladie.
Les variations de la VPP et donc des faux positifs ou des faux négatifs, sont liés à la fréquence de la maladie. A
sensibilité et spécificité constantes, la VPP augmente avec la prévalence alors que la VPN (valeur prédictive
négative) décroît lorsque la prévalence augmente. A un niveau de prévalence très faible, tel que l’on observe
dans des situations de dépistage de masse en population générale, même un test ayant une bonne spécificité aura
probablement une très faible VPP. En effet, même si seulement une très faible proportion de non-malades
présentent un test positif, ces faux positifs représentent néanmoins la majorité des test positifs observés. Par
contre à faible niveau de prévalence, la VPN sera le plus souvent excellente, même si le test n’a pas une
sensibilité très élevée, car les faux négatifs ne représenteront qu’une proportion négligeable de l’ensemble des
résultats négatifs.(191)
46
131
Prévention
Les principaux bénéfices pour les femmes de plus de 50 ans sont les suivants:
1.
Réassurance pour les femmes dont la mammographie est normale
2.
Réduction de la mortalité par cancer du sein(environ un décès prématuré sur trois
sera évité)
3.
Application d’un traitement moins agressif.
7.2.2. Les inconvénients du dépistage
Le dépistage de masse semble être le seul moyen qui permette de réduire la mortalité de ce
type de cancer. Cette méthode n’est toutefois pas exempte d’inconvénients :
«Le dépistage a en soi le potentiel de faire plus de tort que du bien »(192).
Tandis que l’objectif final du dépistage est la réduction de la mortalité, le but à court terme
est la détection du cancer (ou d’un stade précancéreux) bien avant sa manifestation clinique.
Inversement, le dépistage augmente le risque de :
1.
Faux positifs
2.
Faux négatifs
3.
Diminution de l’avance au diagnostic
4.
« Sur-diagnostic » et traitement excessif
5.
Risque de cancer du sein radio-induit.
La généralisation du dépistage du cancer du sein, qu'il s’agisse de dépistage individuel ou
de dépistage de masse organisé, amène à découvrir beaucoup d'anomalies purement
radiologiques parmi lesquelles les microcalcifications sont les plus fréquentes.
Les bénéfices et les inconvénients du dépistage pour les femmes de 40 à 49 ans sont discutés
dans le chapitre 9.
7.2.3. Suivi
Le suivi du dépistage devrait s’inscrire dans le cadre des Cliniques du Sein, assurant ainsi la
connexion avec des structures curatives de qualité.
En juin 2003, le Parlement européen a approuvé un rapport sur la nécessité de développer
dans toute l’Europe des Cliniques du Sein (193). Il a conseillé aux états membre de disposer
de ces cliniques à raison d’une pour 250.000 habitants.
Les Cliniques du Sein sont des centres pluridisciplinaires, hautement spécialisés qui
s’occupent du dépistage, et de la prise en charge globale des femmes atteintes d’un cancer
du sein.
132
Prévention
En effet, il existe en Europe de nettes différences dans les méthodes de dépistage, de
diagnostic et de traitement. L’avis du Parlement européen est que toute femme, de toute
origine ou statut social, doit pouvoir bénéficier d’un dépistage de qualité, et d’une prise en
charge adéquate.
Dans ce rapport sont formulés les critères de qualité des Cliniques du Sein tant au niveau du
dépistage qu’au niveau de la prise en charge diagnostique et curative pluridisciplinaire.
Actuellement les Cliniques du Sein ne sont pas agréées. C’est donc à ce niveau qu’il faut
insister sur la nécessité de la reconnaissance de ces centres.
7.3.
Les femmes à « risque majoré »
Les femmes à « risque majoré » de cancer du sein sont celles qui présentent des antécédents
familiaux et/ou sont porteuses de mutations du type BRCA (voir chapitre 3).
La question à laquelle plusieurs auteurs ont essayé de répondre est de savoir quelle est
l’approche la plus appropriée pour ces femmes ? Quelle surveillance faut-il instituer pour
les personnes à haut risque? Faut-il réaliser chez elles des mammographies plus
précocement? Faut-il préconiser certains traitements préventifs tels que la mammectomie
bilatérale?
La présence de facteurs de risque prédictifs d’un développement précoce de la maladie
justifierait effectivement des mesures différentes de celles de la population générale.
Ce sont essentiellement les antécédents familiaux de cancer du sein à un jeune âge qui
augmentent le risque de cancer précoce (188) et par conséquent la seule situation pour
laquelle de telles mesures seraient justifiées.
Une autre question est celle de l’efficacité du dépistage par mammographie pour ce groupe
de femmes.
A cet égard, les avis sont assez discordants. Selon certains auteurs, il n’y a pas de raisons
scientifiques qui permettent de penser que le dépistage par mammographie soit plus
efficace chez les femmes qui présentent des facteurs de risque majorés (194). Pour d’autres,
les bénéfices que les femmes à risque majoré peuvent en tirer dépasseraient largement ceux
des femmes à risque moyen.
Un argument en faveur du dépistage par mammographie est que sa valeur prédictive
positive et par conséquent son rapport coût-efficacité sont augmentés lorsqu’il est appliqué
à une population à haute prévalence. Toutefois, il n’a pas encore été prouvé que le dépistage
précoce chez les femmes à haut risque diminue leur mortalité par cancer du sein et aucune
étude randomisée avec la mortalité comme critère d’évaluation n’est en cours actuellement.
Inversement, la mammographie de dépistage pourrait se révéler néfaste chez les femmes
avec des antécédents génétiques. Il a été suggéré que les femmes porteuses d’une des
mutations des gènes BRCA présentent probablement un risque plus élevé de cancer radioinduit (195). Cela pourrait s’expliquer par l’action exercée par les gènes BRCA dans le
processus de réparation des lésions de l’ADN provoquées par les radiations.
133
Prévention
D’autres études relèvent la mauvaise performance de la mammographie de dépistage chez
les femmes porteuses d’une mutation de type BRCA. Pour Goffin et all. (196), les tumeurs
<2 cm ont moins de chance d’être détectées par la mammographie chez les femmes
porteuses d’une mutation que chez les non-porteuses (sensibilité 46% versus 89% ; p<0,001).
Les cancers du sein héréditaires apparaissent typiquement chez les femmes jeunes. Il est
reconnu que les tumeurs chez les femmes de moins de 50 ans sont moins souvent identifiées
par la mammographie que celles chez les femmes de plus de 50 ans (197): voir chapitre 8.
Dans une certaine mesure, cette réduction de sensibilité de la mammographie pourrait être
expliquée par une densité mammaire plus élevée chez ces femmes.. Toutefois, il y a très peu
d’évidence que chez les femmes avec des antécédents familiaux ou porteuses de mutations
génétiques la densité mammaire soit plus élevée (198).
Plusieurs études ont porté sur la performance de la mammographie chez les femmes avec
ou sans antécédents familiaux (199) (200).
Dans l’étude de Kerlikowske et col. réalisée sur 390.000 patientes, les femmes avec des
antécédents familiaux (proche au premier degré atteint) avaient des taux de détection
similaires aux femmes d’une décennie plus âgées mais sans ce type d’histoire familiale. La
sensibilité du dépistage par mammographie semble essentiellement influencée par l’âge
(tableau 7-2) :
Tableau 7-1: Performance de la mammographie chez les femmes avec ou sans
antécédents familiaux (199)
Age
Risque moyen*
Haut risque*
Risque
moyen*
Taux de détection du cancer du sein (/1000)
Haut risque
Sensibilité(%)
30-39
1,6
3,2
69,5
63,2
40-49
2,7
4,7
77,5
70,2
50-59
4,6
6,6
80,2
81,3
60-69
6,9
9,3
83,3
87,7
Les limitations de la mammographie seraient surtout liées, comme discuté plus haut, à une
densité mammaire plus élevée chez les femmes préménopausées et ce indépendamment du
niveau de risque.
En cas de seins denses il arrive plus souvent que les tumeurs ne soient pas identifiées ;
quand elles le sont, il s’agit plus fréquemment de tumeurs de plus grande taille et avec
envahissement ganglionnaire. Il y aurait en outre une association entre seins denses et
tumeurs de grade 3 (201).
Pour toutes ces raisons, chez les femmes âgées de moins de 50 ans à risque majoré, il semble
plus prudent de réaliser la mammographie de dépistage avec un intervalle d’un an.
134
Prévention
Le rôle de l’échographie pour les femmes à risque majoré a été également étudié dans de
nombreux essais.
Pour l’échographie, l’accent est mis surtout sur sa capacité de détecter des petits cancers
dans les seins denses. Elle pourrait se révéler bénéfique pour les populations de femmes à
haut risque (tableau 7-1) :
Tableau 7-2: Cancers supplémentaires détectés par l’échographie chez des femmes à
haut risque génétique
Source
Nombre de femmes
asymptomatiques*
Cancers supplémentaires
détectés par l’échographie
Buchberger (202)
6.113
23
Kaplan (203)
1.862
6
Kolb (204)
11.130
30
*porteuses d’une mutation BRCA
Récemment, un groupe de travail de l’American College of Radiology a mis en place une étude
multicentrique (14 centres, mammographie annuelle pendant 3 ans) pour des femmes à haut
risque et seins denses afin de définir le rôle des ultrasons dans l’identification de cancers
occultes à la mammographie (205).
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) a une sensibilité plus élevée. Elle serait donc
une bonne alternative pour le dépistage du cancer du sein chez les femmes à risque majoré
de type héréditaire (porteuses des gènes de susceptibilité ou avec antécédents familiaux) :
voir chapitre 8.
Cependant même si l’IRM s’annonce comme une technique prometteuse pour ces femmes,
elle possède de nombreux inconvénients et son impact sur la mortalité n’a pas encore été
déterminé.
7.3.1.
Mesures spécifiques pour les femmes à haut risque
Il n’a pas encore été possible de vérifier si le cancer du sein chez les femmes à haut risque a
un pronostic péjoratif par rapport aux femmes à risque moyen (206). En outre, la proportion
de cancers du sein liés à des mutations génétiques ou des antécédents familiaux ne dépasse
pas les 10%.
Il y a dès lors de nombreux débats sur la nécessité d’adapter ou non les mesures préventives
prévues pour les femmes à risque moyen aux femmes à haut risque. La discussion se
complique du fait que chez les femmes à haut risque la plupart des cancers se manifestent
avant 50 ans. Par ailleurs, on sait que la performance du dépistage par mammographie chez
les moins de 50 ans est moins bonne à cause d’une densité mammaire plus élevée.
135
Prévention
Un certain nombre de recommandations sur les mesures préventives pour les femmes à
haut risque a toutefois été publié à ce jour (46;207;208).
La première étape consiste à identifier les femmes à haut risque (familial) pour lesquelles
des mesures différentes de celle de la population seraient justifiées. Le risque peut être
estimé à l’aide des modèles proposés par Gail (index de Gail) et Claus (voir chapitre 3).
Pour rappel, le modèle de Gail, bien que validé et largement utilisé, sous-estime le risque lié
aux antécédents familiaux.
Le modèle de Claus pour sa part, présente aussi quelques limitations dans l’estimation du
risque: il ne tient pas compte des proches non malades et peut, dans quelques cas, amener à
une sur-estimation du risque.
La tendance actuelle est d’utiliser, dans l’estimation du risque familial, la stratégie publiée
dans les recommandations de l’UK Cancer Family Study Group (209) : Tableau 7-3.
136
Prévention
Tableau 7-3: Stratégie de prise en charge des femmes à haut risque, avec des antécédents
familiaux (209)
Histoire familiale
Risque
cumulé
pendant la
vie entière
Niveau de
risque
Mammographie
précocea
Envoyer en
consultation à
la clinique
génétique
1 proche <40 ans
1 sur 6
Modéré
Oui
Non hormisb
2 proches <50 et>40 ans
1 sur 4-5
Modéré/élevé
Oui
Oui
2 proches <60 et>50 ans
1 sur 5-6
Modéré
Oui
Nonb
3 proches<60
1 sur 4
Modéré
Oui
Nonb
1 proche avec cancer
bilatéral
1 sur 3-6
Modéré
Oui
Non hormisb
2 proches <40 ans
1 sur 3-4
Elevé
Oui
Oui
3 proches <50 ans
1 sur 3
Elevé
Oui
Oui
4 proches, n’importe
quel âge
>1<2 sur
>1<3
Elevé
Oui
Oui
1 cancer ovaire à
n’importe quel âge + 1
cancer sein<50 ans
Modéré/élevé
Ouic (+dépistage
ovaire)
Oui
>1 cancer ovaire ±
cancer sein n’importe
quel âge
Elevé
Ouic (+dépistage
ovaire)
Oui
Cancer du sein
(jusqu’à <40 ans
en moyenne)
ou<50 ans en
moyenne
Cancer du sein/ovaire
Mammographie annuelle entre 40 et 50 ans
Ethnie Ashkenazi ou certains groups caucasiens au Royaume Uni
c Le bénéfice du dépistage pour le cancer de l’ovaire n’a pas encore été prouvé et il devrait être envisagé
uniquement dans le cadre d’études cliniques
a
b
En présence d’antécédents familiaux, l’on peut recommander aux femmes un test de
dépistage génétique, et si le risque est élevé, on peut éventuellement les placer dans un
système de surveillance. Un protocole de surveillance proposé pour les femmes à haut
risque de cancer du sein consiste en un suivi clinique, une surveillance mammographique
intensifiée, si nécessaire une échographie et une IRM, des mesures de prévention primaire
concernant l’alimentation et le style de vie et éventuellement la mammectomie bilatérale
(ablation des deux seins) (210) (46).
7.3.1.1. Dépistage génétique
Au début des années 90, la localisation d'un premier gène de prédisposition au cancer du
sein et de l'ovaire (BRCA1) permettait d'envisager le dépistage des personnes à haut risque.
137
Prévention
La situation s'est en fait avérée complexe: plusieurs gènes BRCA ont été ultérieurement mis
en cause, de nombreuses mutations ont été décrites et celles-ci ne confèrent pas toujours le
même risque de développer un cancer du sein ou de l'ovaire.
Des consultations d'oncogénétique se sont développées aux Etats-Unis, puis en Europe, afin
de réaliser une évaluation du risque génétique et une prise en charge médicale et
psychologique.
Il s’agit d’abord de reconstituer l'histoire familiale de l'intéressée à l’aide des modèles
d’estimation du risque ou au moyen de questions précises: Quels sont les membres de la
famille touchés par un cancer? Quel est leur lien de parenté avec l'intéressée? Quel âge
avaient-ils au moment du diagnostic? ...
Au terme de cette première étape, on détermine la probabilité d'être en présence d'un cancer
susceptible d'être lié à une anomalie génétique. Si cette probabilité est supérieure à 20%, les
experts estiment qu'il est légitime de proposer une analyse génétique. Lorsqu'elle est
inférieure à 5%, ce type d’analyse ne s'impose pas car le risque de cancer tend à rejoindre
celui de la population générale. La décision de faire un test génétique dépend de toute façon
toujours de la demande de l'intéressée.
Il est nécessaire de vérifier également au cours de l’interrogatoire s'il existe une mutation
BRCA chez une personne atteinte de cancer dans la famille. Si c’est le cas, des analyses
génétiques doivent être pratiquées chez la patiente, dans un premier temps, et chez les
apparentés ensuite, s'ils le désirent. En fonction des résultats de ces analyses, il convient soit
de rassurer la personne si elle n'est pas porteuse de la mutation délétère soit, dans le cas
contraire, de lui proposer une prise en charge spécifique.
Voici quelques bons candidats pour le test génétique BRCA (46):
•
Cas isolé de cancer du sein à un âge <40 ans si ascendance Ashkenazi
•
Deux cas de cancer du sein d’une même famille, à un âge compris entre 40 et 50 ans
•
Quatre cas de cancer du sein d’une même famille, à un âge < 60 ans
•
Plus de quatre cas de cancer du sein d’une même famille, à n’importe quel âge
•
Cancer du sein et de l’ovaire dans une famille (cancer du sein <50 ans si uniquement
un cas de cancer de l’ovaire et un cas de cancer du sein)
•
Début précoce du cancer du sein à un âge <60 ans chez la femme et à n’importe quel
âge chez l’homme.
Les personnes appartenant à une famille dans laquelle une mutation BRCA a été identifiée,
mais qui sont exemptes de cette mutation, peuvent être rassurées sur ce point et ne seront
pas prises en charge dans le cadre d'une consultation d'oncogénétique.
Au contraire, seront suivies:
•
Les personnes porteuses d'une mutation familiale identifiée par le test génétique.
•
Celles présentant un contexte familial évocateur d'un cancer héréditaire mais dont
on n'a pu découvrir la mutation chez les personnes atteintes.
138
Prévention
•
Celles chez qui la recherche de mutation n'a pas été possible mais dont l'histoire
familiale est de nature à suggérer qu'elles sont porteuses d'une mutation BRCA.
C'est dans un contexte d'incertitudes quant au risque individuel (être à risque ne signifie
pas, pour une personne, qu'un cancer se développera un jour) que des décisions préventives
ou thérapeutiques doivent être prises par les médecins et les patientes elles-mêmes. S'y
ajoutent d'autres incertitudes liées à l'évolution rapide et continue des connaissances.
Il est essentiel que les patientes soient conscientes de cet état d'incertitude lorsqu'elles sont
informées des méthodes de prise en charge, de leurs avantages, de leurs inconvénients et de
leurs risques. Cette information est indispensable afin qu'elles prennent part elles-mêmes
aux décisions qui les concernent.
Les experts estiment que la recherche de mutations génétiques BRCA sur une grande échelle
n’est pas justifiée (a fortiori sur la population générale), pour plusieurs raisons:
•
La prise en charge médicale n'a pas encore fait la preuve de son efficacité réelle.
•
L'impact psychologique des résultats du test génétique est encore mal évalué.
•
La détection des mutations pose encore des problèmes techniques.
Néanmoins, les experts estiment que toute personne qui le souhaite doit pouvoir bénéficier
d'une consultation d'oncogénétique après en avoir discuté avec son médecin traitant. Une
personne à faible niveau de risque mais très inquiète peut légitimement y être adressée. En
revanche, on ne peut contraindre personne, même appartenant à une famille à très haut
risque, à consulter.
7.3.1.2.
Prévention primaire : alimentation et style de vie
La plupart des facteurs de risque associés au cancer du sein, comme par exemple le sexe,
l’âge, la ménarche précoce et la parité, sont des éléments qu’ils n’est pas possible de
modifier.
A l’heure actuelle il n’y a pas d’évidence convaincante au sujet de l’influence du régime
alimentaire ou des styles de vie sur le risque de cancer du sein. Toutefois, les femmes à haut
risque doivent être encouragées à réduire leur consommation de graisses (surtout d’origine
animale), d’éviter l’obésité, de réduire la consommation d’alcool et de pratiquer une
l’activité physique régulière (211).
7.3.1.3.
Chimioprévention
Jusqu’à ce jour, plusieurs études contrôlées randomisées ont été réalisées afin d’évaluer
l’intérêt du Tamoxifène en matière de prévention du cancer du sein.
Pour rappel, le Tamoxifène est un modulateur des récepteurs aux oestrogènes. Ce produit
est couramment utilisé comme hormonothérapie dans le traitement du cancer du sein ; il a
été démontré en effet qu’il diminuait le risque de récidive chez les femmes atteintes de
cancer du sein (voir chapitre 5).
139
Prévention
Plus récemment, des études ont permis de confirmer l’hypothèse de l’action du Tamoxifène
dans la prévention du cancer mammaire.
Il faut citer dans ce domaine l’étude canadienne-américaine NSABP P-147, une étude
italienne (212) et l’étude du Royal Marsden Hospital au Royaume-Uni (213).
Ces trois essais visaient à comparer un groupe de femmes traitées préventivement par le
Tamoxifène (20mg/jour pendant 5 ans) avec un groupe témoin, sous placebo.
L’étude NSABP P-1 (214), qui portait sur 13.388 femmes est la plus vaste des trois.
Contrairement à l’étude italienne, elles portaient effectivement sur des patientes à haut
risque de cancer du sein. Les patientes étaient considérées à haut risque si elles présentaient
un âge supérieur à 60 ans, une histoire de carcinome lobulaire in situ (CLIS) ou un risque
estimé à cinq ans supérieur ou égal à 1,66% par an selon l’index de Gail.
Cette étude a fait état d’une réduction de 49% (p < 0.0001) de l’incidence du cancer du sein
infiltrant chez les femmes traitées avec le Tamoxifène par rapport au groupe placebo. Cette
réduction variait en fonction de l’âge et du risque relatif ; elle a été constatée uniquement
chez les femmes ER+.
Par contre, dans les deux autres études, aucune différence d’incidence entre les deux
groupes de femmes n’a été observée (Tableau 7-4).
Tableau 7-4: Résultats des études sur l’efficacité du Tamoxifène dans la prévention du
Etude
Nombre
femmes
inclues
Nombre
cancers du
sein *
Tumeurs invasives
(/1000 femmes-années)
Tamoxifène
Placebo
Risque relatif
(IC à 95%)
NSABP-P1
13.338
368
3,4
6,8
0,51 (0,39-0,66)
Italian Tamoxifen
Prevention Study
5.408
41
2,1
2,3
0,92 (ND)
Royal Marsden
Hospital
Tamoxifen
Randomized
Chemoprevention trial
2.471
70
4,7
5,0
0,94 (0,7-1,7)
*inclus cancers infiltrants et non-infiltrants; ND= non disponible
Il faut mentionner que les femmes du groupe Tamoxifène ont présenté plus d’effets
secondaires que celles du groupe placebo ; il s’agissait notamment de bouffées de chaleur,
de thrombo-embolies, de cataractes et de cancers de l’endomètre.
47
National Surgical Adjuvant Breast Project
140
Prévention
Dans l’étude NSABP-P1, la différence entre les deux groupes de femmes est statistiquement
significative pour les cancers de l’endomètre, l’embolie pulmonaire et la cataracte (Tableau
7-5). Les femmes sous Tamoxifène ont 2,5 fois plus de risque de développer un cancer de
l’endomètre et 3 fois plus de risque de développer une embolie pulmonaire par rapport aux
femmes du groupe placebo.
Certains effets secondaires graves surviennent préférentiellement chez les femmes de plus
de 50 ans.
Tableau 7-5: Effets secondaires enregistrés dans l’étude NSABP P-1 (215).
Groupe, Nombre femmes
Effets secondaires
Tamoxifène
Placebo
Risque relatif
(IC à 95%)
Tous âges
36
15
2,53 (1,65-4,97)
≥ 50 ans
27
7
4,01 (1,70-10,90)
Tous âges
38
24
1,59 (0,93-2,77)
≥ 50 ans
35
20
1,75 (0,98-3,20)
Tous âges
35
22
1,60 (0,91-2,86)
≥ 50 ans
24
14
1,71 (0,83-3,58)
Tous âges
18
6
3,01 (1,15-9,27)
≥ 50 ans
16
5
3,19 (1,12-11,15)
Nouvelle cataracte
574
507
1,14 (1,01-1,29)
Cancer de l’endomètre
Accident vasculaire
cérébral
Thrombose veineuse
profonde
Embolie pulmonaire
Les études italienne et britannique n’ont pas permis d’observer de différence en ce qui
concerne l’incidence du cancer du sein entre les deux groupes (Tamoxifène et placebo).
Plusieurs hypothèses ont été émises pour expliquer ces résultats contradictoires :
•
L’étude italienne a sélectionné des femmes présentant un faible risque de cancer du
sein, tandis que l’étude britannique et le NSABP P-1 ont sélectionné plutôt des
femmes à haut risque.
•
Dans l’étude britannique le nombre de femmes porteuses de mutations génétiques
du type BRCA ou autre était plus important par rapport à l’étude NSABP P-1.
141
Prévention
•
Il est connu que les femmes porteuses des mutations BRCA1 sont plus souvent ERet sont donc de moins bonnes candidates pour bénéficier des effets bénéfiques du
Tamoxifène.
Recommandations
Sur base des résultats des études réalisées et après une analyse détaillée des bénéfices et
inconvénients, Gail suggère que ce sont surtout les femmes jeunes, à haut risque et sans
utérus, qui peuvent tirer le bénéfice le plus grand de l’utilisation du Tamoxifène (216).
Au stade actuel, le bénéfice réel lié à l’utilisation du Tamoxifène chez des femmes porteuses
de mutations BRCA n’est pas établi (46).
La FDA48 et le Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs (GECSSP) (215),
ont recommandé l’utilisation du Tamoxifène pour diminuer le risque de cancer du sein chez
les femmes de plus de 35 ans présentant un risque à cinq ans supérieur ou égal à 1,66%
selon l’index de Gail.
Une revue récente de la littérature sur les principales études de prévention (217) confirme
une réduction de 38% des cancers infiltrants avec l’utilisation de Tamoxifène. Toutefois, en
raison de ses nombreux effets secondaires, il est recommandé que l’utilisation de ce produit
soit restreinte aux femmes à haut risque de cancer du sein et à faible risque en ce qui
concerne les effets secondaires.
Etant donné les effets secondaires, les recommandations actuelles insistent sur l’importance
d’informer toute femme à haut risque de cancer sur les bénéfices et les inconvénients liés à
l’usage préventif du Tamoxifène.
Toutefois, il n’est pas évident de déterminer quelles sont les femmes à haut risque pour
lesquelles un traitement par Tamoxifène serait à conseiller.
Des outils, tels que l’index de Gail49, sont disponibles, mais il faut être prudent dans leur
utilisation en routine car leur usage sur le terrain doit encore être évalué.
Si l’on suspecte que la patiente est à haut risque, il est possible d’avoir recours à l’index de
Gail.
En conclusion, bien que le Tamoxifène constitue un excellent traitement hormonal lorsqu’il
est utilisé en thérapie adjuvante (voir chapitre 5), il n’y a pas à présent d’indications claires
sur son bénéfice en chimioprévention.
Une nouvelle étude randomisée sur ce sujet est en cours ; il s’agit de l’étude STAR50
(218;219). Elle a pour but de comparer le Tamoxifène et le Raloxifène (un autre SERMs) dans
la réduction de l’incidence du cancer du sein. Cette vaste étude a commencé en juillet 1999
Food and Drug Administration
Le calcul de cet index peut être facilement effectué à l’aide d’un outil informatique disponible en ligne sur le
site du NCI (National Cancer Institute)
50 Study of Tamoxifen and Raloxifene realise par le NSABP (National Surgical Adjuvant Breast Project)
http://www.nsabp.pitt.edu/STAR/Index.html consulté le 3/8/2004
48
49
142
Prévention
et porte sur 20.000 femmes saines postménopausées, âgées de plus de 35 ans et à haut risque
de cancer du sein. Cette étude a sélectionné des femmes ménopausées car l’expérience du
Raloxifène sur les femmes préménopausées est actuellement limitée.
7.3.1.4.
Mastectomie prophylactique du cancer du sein
Le rôle de la « mastectomie prophylactique » (BRMx)51 a été un sujet controversé pour
plusieurs raisons, comme par exemple l’importance psychosociale des seins dans les
cultures occidentales, l’acceptation de la chirurgie conservatrice pour le cancer du sein
précoce et le manque de données quant à son efficacité.
Selon certains experts, la mammectomie bilatérale ne saurait être préconisée à titre
préventif. La demande de la patiente de procéder à une telle intervention est, par ailleurs,
jugée insuffisante pour la légitimer. En effet, cette pratique est mutilante et la protection
recherchée, si elle est importante, n'est pas absolue.
Néanmoins, même s'ils ne la préconisent pas, d’autres experts n'excluent pas le recours à la
chirurgie prophylactique pour les personnes porteuses d'une mutation BRCA bien identifiée
et très inquiètes de développer un cancer.
Il faut toutefois tenir compte du fait que certains auteurs signalent qu’après mastectomie 1%
seulement des femmes ont développé un cancer du sein par la suite. Les critères utilisés
pour sélectionner le groupe de femmes à haut risque n’ont néanmoins pas été remis en
question (220;221)
Il n’y pas d’études contrôlées randomisées publiées ayant donné leur aval à l’utilisation de
la BRMx, mais il faut toutefois signaler les résultats de deux études qui ont fait état d’une
réduction significative du risque de cancer du sein de 90% chez des femmes à haut risque et
porteuses de mutations BRCA (149;222).
Dans la première étude (149), 649 femmes ont été réparties en deux groupes, « risque
moyen » (425 femmes) et « haut risque » (214 femmes), selon leurs antécédents familiaux.
L’âge médian auquel la mastectomie a été réalisée était de 42 ans.
La réduction du nombre de cancers chez les femmes opérées était de 90%; la différence entre
le nombre des cancers apparus chez les femmes à haut risque (214) traitées par rapport à
leurs sœurs (403) pas opérées était très élevée (3 versus 115).
Dans la deuxième étude (222), 176 parmi les 214 femmes à haut risque de la précédente
étude ont été soumises à un test génétique. 26 femmes ont été identifiées comme porteuses
de mutations BRCA1 et BRCA2. Les auteurs ont estimé pour les femmes porteuses de
mutations une réduction du risque de cancer du sein, comprise entre 89,5% et 100% suite à
la réalisation de la BRMx.
La terminologie plus appropriée et utilisée actuellement dans la littérature anglophone est « bilateral riskreducing mastectomy » (BRMx en abrégé)
51
143
Prévention
Ces études ont bien sûr des limitations méthodologiques, mais elles suggèrent que la BRMx
représente la stratégie préventive la plus efficace pour les femmes à haut risque.
Des recommandations ont été publiées (223) en ce qui concerne la sélection des patientes à
qui l’on devrait proposer la BRMx.
La présence des antécédents familiaux et un statut à « haut risque » doivent être confirmés
par le test génétique. Les femmes doivent être informées des risques liés à l’opération et de
l’existence d’autres stratégies préventives telles que la chimioprévention et le dépistage
radiologique.
Un support psychologique doit être également envisagé afin que la décision la plus
pertinente soit prise.
7.3.1.5.
Dépistage clinique et auto-examen
Il est difficile d’établir l’efficacité de l’examen clinique chez les femmes à haut risque. Bien
que plusieurs études sur l’efficacité du dépistage par mammographie incluaient l’examen
clinique, aucune analyse sur des sous-groupes de femmes à haut risque a été réalisée. (46).
Néanmoins une étude rétrospective réalisée sur des femmes à haut risque montre que 14
cancers sur 31 auraient été raté si la seule mammographie sans l’examen clinique avait été
envisagée comme technique de dépistage (224).
L’auto-examen est souvent évoqué, mais son efficacité n’a pas été prouvée pour les femmes
à haut risque (46).
7.3.1.6.
Dépistage radiologique
Les preuves de l’efficacité de la mammographie de dépistage en terme de réduction de la
mortalité par cancer du sein chez les femmes à haut risque sont très limitées. Cela est
surtout lié à la plus petite taille de la plupart des études réalisées chez ces dernières par
rapport aux plus larges études randomisées réalisées chez les femmes à risque moyen (voir
chapitre 9).
Les recommandations existantes à ce sujet sont par conséquent basées sur ce que l’on
appelle «best practice» et peuvent être ainsi résumées :
•
Le bénéfice de la mammographie de dépistage chez les femmes à haut risque n’est
pas prouvé et elle peut être uniquement envisagée en accord à un protocole
rigoureux ou encore mieux dans le cadre d’une étude clinique. Les patientes doivent
être informées des avantages et des inconvénients d’un tel dépistage et du risque de
cancer radio-induit que de telles pratiques répétées dans le temps seraient
hypothétiquement susceptibles de provoquer (voir chapitre 3) (46).
L’IRM s’est révélé une technique de dépistage de performance supérieure à celle de la
mammographie de dépistage pour les femmes à haut risque (voir chapitre 8). Toutefois à
l’heure actuelle elle n’est pas encore recommandée à titre systématique. Une étude est
actuellement en cours au Royaume-Uni justement pour évaluer sa possible utilisation
comme technique de dépistage chez les femmes à haut risque (225).
144
Prévention
7.3.1.7.
Résumé des principales recommandations pour les femmes à haut risque
Il est recommandé de ne pas effectuer de dépistage systématique des personnes à haut
risque, ni d'utiliser des tests génétiques sur une large échelle.
La consultation d'oncogénétique et le test génétique doivent être proposés en fonction de
l'histoire familiale et de la demande de l'intéressée.
Les modalités de la prise en charge des personnes à haut risque doivent être décidées par les
intéressées elles-mêmes, informées et éclairées sur les inconvénients et les avantages des
différentes procédures.
L'action envisagée doit procurer à l'intéressée un bénéfice. La possibilité de sauver des vies
ne peut servir à elle seule à justifier tous les types d'intervention et elle doit être mise en
balance avec les échecs, les insuffisances et l’acceptabilité.
Pour les personnes à haut risque, une mammographie annuelle est préconisée uniquement
dans le cadre d’un protocole strict ou d’une étude clinique.
La mastectomie bilatérale préventive ainsi que l’ovariectomie bilatérale peuvent être
préconisée dans certains cas, mais elles ne représentent pas une stratégie préventive à
généraliser.
Une révision régulière de ces recommandations est souhaitée.
145
Prévention
146
Performances des techniques de dépistage
8.
Performance des techniques de dépistage chez les 40-49 ans
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Parmi les techniques de dépistage du cancer de sein la mammographie reste la seule dont l’efficacité
dans la réduction de la mortalité spécifique a été prouvée. Pour atteindre son objectif, la
mammographie doit répondre à des critères de qualité et doit être réalisée en utilisant une dose de
radiation aussi faible que possible. Plusieurs facteurs peuvent affecter la performance de la
mammographie, notamment ceux liés à l’appareillage utilisé, à l’acte technique (positionnement et
compression des seins) et à la lecture des clichés.
La densité des seins diminue également la sensibilité de la mammographie:la sensibilité est presque
de 100% dans les seins graisseux mais de 48% dans les seins les plus denses. La densité mammaire
à son tour est influencée par l’âge, certains facteurs liés à la vie reproductive, le cycle menstruel,
l‘utilisation de la thérapie hormonale substitutive ou du Tamoxifène.
Les conclusions de la littérature suggèrent que les performances de la mammographie de dépistage
sont moins bonnes chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, surtout en présence de seins denses.
Cependant, il n’est pas possible à partir des données disponibles de quantifier le déficit en matière de
performance dans cette tranche d’âge. Il n’a pas été prévu en effet dans les études de tenir compte
des divers facteurs pouvant influencer la sensibilité et la spécificité de la mammographie.
Aucune étude clinique n’a porté sur l’intervalle optimal d’un dépistage systématique du cancer du
sein chez les femmes de 40 à 49 ans.
Les données cliniques actuelles ne permettent pas de proposer un test de dépistage susceptible de
remplacer la mammographie classique.
La supériorité de la mammographie numérique comme test de dépistage n’a pas encore été prouvée.
Les obstacles techniques et le coût de la mammographie numérique continuent à constituer un frein
à une diffusion plus large de cette technique.
Le rôle de l’échographie se limite à des investigations complémentaires par rapport à la
mammographie afin de caractériser une lésion suspecte ou pour guider l’aiguille dans l’exécution
d’une biopsie. Elle ne permet pas en outre de détecter les microcalcifications. Elle peut être un
complément de la mammographie chez les femmes de moins de 50 ans et chez les femmes avec des
seins denses, afin d’augmenter la sensibilité du dépistage. L’augmentation du taux de faux positifs
et du pourcentage de biopsies qui résultent de l’association systématique de la mammographie et de
l’échographie incite toutefois à la prudence dans son utilisation.
Les principales indications pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sont la différenciation
cicatrice-récidive après l’opération chirurgicale, la présence de prothèses mammaires et la recherche
d’autres localisations tumorales. l’IRM n’est pas une technique de mise au point de lésions détectées
à la mammographie. Elle est nettement plus coûteuse que la mammographie et plus invasive car elle
nécessite une injection intraveineuse. Il semble que l’IRM soit une bonne alternative pour le
dépistage du cancer du sein et la surveillance chez les femmes à risque majoré de type héréditaire en
raison d’une sensibilité plus élevée par rapport à la mammographie conventionnelle (entre 26% et
46%).
L’examen clinique et l’auto-examen des seins ne sont pas recommandés comme tests de dépistage.
________________________________________________________________________________________
147
8.1 La mammographie de dépistage
8.2 Autres techniques d’imagerie et nouvelles techniques: mammographie
numérique, résonance magnétique, échographie
8.3 Examen clinique
8.4 Auto-examen
La technique utilisée dans un dépistage systémique doit permettre de faire un maximum
de diagnostics précoces avec un taux de faux négatifs et un taux de faux positifs acceptable
afin d’éviter toute morbidité associée à des biopsies inutiles.
La technique doit être simple à mettre en œuvre, sans danger, efficace, acceptable par la
population et peu coûteuse. La technique de dépistage, qui n’est pas un test diagnostique,
va permettre de classer la population en deux groupes: un premier groupe caractérisé par
la présence d’une anomalie, et un deuxième groupe caractérisé par l’absence d’anomalie.
Pour ceux chez qui la technique a détecté la présence d’une anomalie, des examens
complémentaires devront être réalisés pour confirmer l’anomalie et poser le diagnostic de
cancer du sein.
La performance d’un test diagnostic peut être évaluée grâce à la sensibilité et la spécificité
(91).
La sensibilité est la capacité du test à identifier correctement les individus qui ont la
maladie. On la calcule en évaluant la proportion d’individus qui ont un test positif et sont
malades (VP= vrai positif) par rapport au nombre total des individus malades (VP+ FN=
faux négatif).
Sensibilité =VP/VP+FN
La spécificité est la capacité du test à identifier correctement les individus qui n’ont pas la
maladie. On la calcule en évaluant la proportion d’individus qui ont un test négatif et ne
sont pas malades (VN= vrai négatif) par rapport au nombre total des individus non
malades (VN+ FP= faux positif). Voir Tableau 8-1.
Spécificité =VN/VN+FP
Dans le cas du dépistage du cancer du sein, il n’est pas possible d’estimer directement la
sensibilité et la spécificité puisqu’une partie de l’information nécessaire à cette estimation
n’est pas disponible au moment du dépistage.
La « vraie » lésion est celle qui évoluera vers le stade de cancer infiltrant. Ce stade ne
pourra être déterminé que dans un deuxième temps par l’histologie (méthode de
confirmation de la nature de la lésion détectée, qui servira de « golden standard »). Les
patientes dépistées qui présentent un résultat négatif seront suivies pendant un an
148
(intervalle de temps choisi arbitrairement). Celles qui se présenteront avec un cancer du
sein (cancer d’intervalle) représentent les faux négatifs.
Tableau 8-1: Interprétation des résultats du test
Résultat du test diagnostic
Résultat du test
de dépistage
Positif (maladie
présente)
Négatif (maladie
absente)
Total
Positif
VP
FP
VP+FP
Négatif
FN
VN
FN+VN
Total
VP+FN
FP+VN
N
VP = vrai positif; VN= vrai négatif; FP= faux positif; FN = faux négatif
Dans le cas du dépistage du cancer du sein, la sensibilité est exprimée comme le rapport
du nombre de cancers du sein détectés dans la population dépistée sur le nombre total de
cancers du sein (cancers dépistés plus les cancers d’intervalle (faux négatifs) détectés de
manière fortuite pendant l’année qui suit la mammographie).
La spécificité tient compte de toutes les femmes qui ont eu des examens complémentaires
après une mammographie anormale mais qui n’avaient pas le cancer du sein (faux
positifs). Elle correspond au rapport du nombre total des femmes avec un test négatif et
non malades dans la population dépistée sur le nombre total de femmes qui ne sont pas
malades.
Les mesures de sensibilité et spécificité sont insuffisantes pour mesurer la performance
d’une stratégie de diagnostic ou dépistage. Elles doivent être complétées par la valeur
prédictive positive (VPP) d’un test qui représente la proportion des tests positifs
correspondant à de vrais malades et par la valeur prédictive négative (VPN) d’un test qui
représente la proportion des tests négatifs correspondent à des vrais non-malades (Tableau
8-1).
VPP = valeur prédictive positive= VP/(VP+FP)
VPN = valeur prédictive négative= VN/(VN+FN)
Pour rappel, les valeurs prédictives sont fort dépendantes de la sensibilité (pour la VPN) et
de la spécificité (pour la VPP). Ces valeurs sont également fonction de la prévalence de la
maladie dans la population soumise au dépistage. A sensibilité et spécificité constante, si
la prévalence augmente, la VPP augmente et la VPN diminue et inversement.
A un niveau de prévalence très faible, tel que l’on observe dans le cas d’un dépistage de
masse du cancer du sein, la VPP est très faible. Cela se traduit par un nombre relativement
important de faux positifs. Par contre, à ce faible niveau de prévalence, la VPN sera le plus
149
souvent excellente, même si le test choisi n’a pas une sensibilité très élevée, car les FN ne
représenteront qu’une proportion négligeable de l’ensemble des résultats négatifs (191).
8.1.
La mammographie de dépistage
8.1.1
Principe
Une mammographie est un examen radiologique des seins. Il permet d’obtenir des images
sur un film photographique de l’intérieur du sein à l’aide de rayons X et de détecter ainsi
certaines anomalies.
Il est basé sur l’absorption différentielle des rayons X par les divers constituants du sein,
tels que le tissu adipeux, le tissu fibroglandulaire, le tissu tumoral, les calcifications
(dépôts de calcium), ….
Une mammographie est pratiquée dans deux circonstances: dans le cadre d’un dépistage
ou d’un diagnostic.
Quelles que soient les circonstances, deux clichés sont réalisés par sein : un cliché crâniocaudal (de face) et un oblique externe (en oblique), ce qui permet de comparer les deux
côtés de chaque sein.
C’est ce que l’on appelle l’examen mammographique de base.
La mammographie diagnostique est réalisée lorsqu’une anomalie a été détectée au cours
d’un examen de dépistage ou lorsqu’une anomalie dans le sein (douleur, écoulement du
mamelon, rougeur de la peau, palpation d’une “boule” dans le sein, etc…) a été
découverte par la patiente ou par son médecin traitant. Cet examen aide à déterminer s’il
s’agit d’un cancer du sein ou d’une anomalie bénigne. En plus des clichés de base, des
images complémentaires peuvent être réalisées. Le médecin radiologue peut ensuite
compléter la mammographie par d’autres examens de mise au point, notamment
l’échographie et/ou la biopsie.
La mammographie de dépistage répond à des exigences différentes. Son objectif est de
détecter des tumeurs de petite taille à un stade précoce. Comportant généralement deux
incidences52, elle constitue un simple test qui permet de classer les femmes en deux
groupes :
1. Pas d’anomalie : la mammographie est négative
2. Anomalie : mammographie positive qui nécessite de réaliser des examens cliniques
supplémentaires afin de poser ou exclure un diagnostic de cancer.
L’ajout d’une deuxième incidence (crânio-caudale) peut améliorer la sensibilité de la mammographie. Les
résultats de l’étude randomisée de Malmö sur l’efficacité du dépistage par mammographie suggèrent que entre
10 à 20% des cancers invasifs de taille <10mm auraient été manqués si une seule incidence avait été réalisée.
Les résultats indiquent également que le taux de faux positifs était plus élevé lorsqu’une seule incidence était
réalisée (226).
52
150
La réalisation de mammographies prend en compte l'incidence du cancer du sein en
fonction de l'âge. Elles sont inutiles avant 25 ans. De 25 à 39 ans, leur intérêt est limité par
la forte densité de la glande mammaire qui gêne la lecture de la radiographie.
De 40 à 50 ans, elles sont prescrites en fonction d'indications cliniques. Le dépistage
systémique dans cette tranche d’âge fait l’objet de débat puisque son efficacité n’est pas
prouvée, en raison notamment de la forte densité des seins.
A partir de 50 ans, la mammographie doit être pratiquée de manière systématique tous les
deux ans.
8.1.2. Contrôle de qualité
Pour atteindre son objectif la mammographie doit répondre à des critères de qualité et doit
être réalisée en utilisant une dose de radiation aussi faible que possible.
Plusieurs recommandations en matière d’assurance de qualité ont été publiées par
différentes institutions telles que la Commission européenne (227).
Plusieurs facteurs peuvent affecter la performance de la mammographie, notamment ceux
liés à l’appareillage utilisé, à l’acte technique (positionnement des seins et compression) et
à la lecture des clichés. Selon les recommandations européennes l’assurance de qualité de
la mammographie de dépistage réalisée dans le cadre d’un programme organisée doit
prévoir les points suivants :
•
contrôle technique des appareils
•
contrôle de qualité de l’acte technique
•
formation spécifique des radiologues
•
lexique et classification standard
•
lecture d’un nombre minimal de mammographies
•
double lecture.
Un contrôle technique des appareils53 utilisés pour la réalisation, le développement et la
lecture des mammographies. Ce contrôle a pour but d’obtenir des images de qualité
optimale (absence d’artefacts), reproductibles dans le temps et avec l’irradiation la plus
faible possible. La qualité des rayons X, plus ou moins pénétrants, joue un rôle important
dans la qualité de l’image ; c’est pour cette raison d’ailleurs que la mammographie n'est
devenue possible que grâce à une nouvelle source de radiations54.
Appelée aussi « chaîne mammographique » elle inclut mammographe, écrans, cassettes, chambre noire,
développeuse, négatoscope.
54 Les premières radiographies du sein sont réalisées en 1913 par Solomon sur des pièces de mastectomie
après amputation, mais pendant longtemps la mammographie reste un examen de second ordre. Il faut
attendre 1965 pour qu'elle prenne une place prépondérante, grâce au professeur C.M.Gros à Strasbourg: ce
radiologue a l'idée de remplacer l'anode classique du tube produisant les rayons X par une anode de
molybdène dont le faisceau de rayons de 0,7 révèle de faibles différences de contraste entre la peau, la glande
mammaire et le tissu gras ou adipeux.
53
151
La réalisation d'une radiographie expose une partie du corps à une irradiation très faible,
sans inconvénient lorsqu’un seul examen est réalisé. Cette exposition n’est pas négligeable
toutefois et même potentiellement dangereuse en cas de répétition ou d'addition de
multiples examens. C’est ainsi que les radiographies multipliées, autrefois pour la
surveillance d'une tuberculose pulmonaire ou du pneumothorax, ont entraîné une discrète
augmentation des cancers du sein.
Le risque lié à l’irradiation du sein au cours d'une mammographie a fait l'objet de
controverses (chapitre 3). Grâce aux appareillages modernes, la dose de rayons distribuée
à chaque incidence ne dépasse pas 3 mgy (milligrays), pour n’atteindre parfois que 1mgy.
Les risques éventuels sont secondaires par rapport au bénéfice apporté par le diagnostic de
petits cancers ou de cancers non palpables (infracliniques).
Un contrôle de qualité de l’acte technique: positionnement et compression des seins. Le
positionnement doit être rigoureux pour assurer une qualité optimale des clichés (visibilité
maximale du tissu mammaire sans plis afin d’éviter que le cancer se trouve hors cliché).
Un bon positionnement des seins réduit le nombre de faux négatifs. Une compression
efficace mais non douloureuse est nécessaire afin d’améliorer le contraste et donc faciliter
l’interprétation de l’image.
Une formation spécifique des radiologues à la lecture de la mammographie de dépistage.
Il a été montré que les radiologues divergent, parfois considérablement, dans
l’interprétation des clichés (228). La formation est un facteur capable d’améliorer la
sensibilité de la mammographie sans apporter des variations au niveau de la spécificité
(229).
Un lexique et une classification standard. Il est aussi nécessaire qu’un lexique standard
soit employé par les radiologues pour une description claire et précise des lésions
mammographiques. Un des lexiques le plus utilisé est celui préconisé par l’American
College of Radiology (ACR) (3).
De même pour classer les mammographies, on aura recours à une classification standard
telle que celle proposée par l’ACR (annexe 2). Le lexique et classification de l’ACR font
partie du système BI-RADS (Breast Imaging Reporting and data System), programme
d’accréditation des unités de mammographie.
La lecture d’un nombre minimal de mammographies afin d’acquérir un niveau d’expertise
suffisant. Ce nombre varie d’un minimum de 480 à 5.000 par an selon les différentes
recommandations.
Double lecture. Les cliches de mammographie doivent être lus par deux radiologues
travaillant indépendamment l’un de l’autre. Certains auteurs font état d’une augmentation
de la sensibilité entre 10 à 15% de la double lecture par rapport à la lecture simple (230)
(231).
8.1.3
La densité mammographique
La mammographie est basée sur l’absorption différentielle des rayons X par les divers
constituants du sein, tels que le tissu adipeux, le tissu fibro-glandulaire, le tissu tumoral,
les calcifications (dépôts de calcium), etc. … Le tissu adipeux est plus radiotransparent
(plus noir dans le film) que les autres tissus qui sont « plus denses» (plus blanc dans le
film) ; la densité d’une mammographie sera donc déterminée par le rapport entre le tissu
adipeux et les autres tissus.
152
Selon la prédominance du tissu fibro-glandulaire ou du tissu adipeux, le sein apparaît
dense, clair ou irrégulier (hétérogène).
Le but essentiel de la mammographie est la recherche de cancers de petite taille. Ils se
traduisent par une opacité55 à contours flous ou épineux (spiculaires), par des
microcalcifications isolées ou associées à l'opacité, par une simple désorganisation de
l'architecture normale du sein, par des plages plus denses que du côté opposé, etc ….
La plupart des cancers du sein présentent une densité supérieure ou égale au tissu
fibroglandulaire (la densité étant un des critères de malignité) (131).
Un cancer du sein sera plus facilement détecté dans des seins graisseux que dans les seins
denses (232).
La densité des seins diminue la sensibilité de la mammographie: elle est presque de 100%
dans les seins graisseux mais de 48% dans les seins les plus denses (204).
La densité du sein est influencée par plusieurs facteurs (tableau 8-2), notamment :
Tableau 8-2: Principaux facteurs qui influencent la densité du sein
Densité du sein
La «densité» des seins dans les clichés est un déterminant de la sensibilité de
la mammographie
La «densité» diminue avec l’âge
Le cycle menstruel
Certains facteurs de la vie reproductive de la femme sont associés à une
augmentation de la densité
La thérapie hormonale substitutive peut contribuer à l’augmentation de la
«densité»
Le Tamoxifène peut réduire la «densité»
Chaque femme a une image mammographique propre qui évolue avec l'âge et le cycle
menstruel.
La densité diminue progressivement avec l’âge et elle plus faible à l’âge de la ménopause
(environ 50 ans). En utilisant le système BI-RADS pour la mesure de la densité des seins,
on relève les chiffres suivants (233):
Le terme opacité, selon le système BI-RADS, indique des masses visibles à la mammographie. En cas
d’incertitude au sujet de la nature de la masse, il est plus approprié de parler de densité.
55
153
•
61% de seins denses chez les 40-44 ans
•
58% chez les 45-49 ans
•
47,7% chez les 50-54 ans
•
puis diminution constante jusqu’à 29,8% chez les 80-89 ans.
Chez les femmes plus jeunes (moins de 40 ans) (130) la densité des seins est très élevée : la
mammographie ne peut fournir des images utiles dans le cadre d’un dépistage. Entre 40 et
50 ans, la densité commence à diminuer ; toutefois la mammographie reste peu
performante pour cette tranche d’âge (voir après).
Une vaste étude rétrospective aux Etats-Unis (233) a étudié, à partir des
mammographie, les effets de l’âge, de la densité mammaire et de la
performance de la mammographie de dépistage. Cette étude a pu mettre
l’importance de la densité des seins et de l’âge de la femme en ce qui
performance de la mammographie de dépistage.
registres de
THS sur la
en évidence
concerne la
La densité des seins peut varier aussi selon la phase du cycle menstruel : elle sera plus
élevée dans la phase lutéale (première partie du cycle) que dans la phase folliculaire. La
sensibilité et la spécificité de la mammographie réalisée chez des femmes en phase lutéale
sont nettement inférieures à celles des femmes dont la mammographie avait été réalisée en
phase folliculaire (234).
Il semble également que certains facteurs liés à la vie reproductive de la femme comme la
parité et l’âge à la première grossesse à terme, agiraient sur la densité des seins (226).
Bien que l’utilisation de la THS ne soit pas un facteur indépendant de la sensibilité de la
mammographie, elle a un impact en augmentant la densité des seins. Si la sensibilité de la
mammographie de dépistage en dehors de l’utilisation de la THS peut dépasser 90% chez
les femmes de 50-69 ans (235), certains auteurs signalent une diminution de 7 à 21% de
cette sensibilité chez les utilisatrices de la THS par rapport aux non-utilisatrices (236).
Kavanagh et coll., par exemple, ont relevé une sensibilité de 80% parmi les nonutilisatrices d’hormones de substitution et de 64% parmi les utilisatrices dans un large
programme de dépistage en Australie (237).
Les résultats de l’étude rétrospective américaine de Carney et all. (233) semble montrer
toutefois, après ajustement en fonction de la densité mammaire, que le THS n’influence
pas la sensibilité de la mammographie de dépistage.
Il a été signalé enfin que le Tamoxifène, anti- œstrogène, peut diminuer la densité du tissu
fibroglandulaire des seins chez quelques femmes (238).
154
8.1.4
Performance de la mammographie de dépistage chez les 40-49 ans
Tandis qu’un grand nombre d’études56 ont été menées sur l’efficacité du dépistage du
cancer du sein par mammographie, très peu a été fait pour évaluer la performance de la
mammographie dans la détection du cancer du sein.
De même, pas mal de méta-analyses sur le dépistage du cancer du sein se sont penchées
sur l’efficacité de la mammographie à sauver des vies plutôt que sur la performance de la
technique (239-241).
Plusieurs programmes de dépistage ont publié leurs estimations en ce qui concerne la
sensibilité de la mammographie (242). Les résultats, varient entre 68% (étude de
Stockholm), 74% (étude HIP) et des valeurs dépassant 90%. Les auteurs n’ont toutefois pas
examiné séparément la contribution de la seule mammographie par rapport à d’autres
éléments intervenant dans le dépistage comme l’auto-examen ou l’examen clinique.
La sensibilité estimée à partir de l’étude canadienne CNBSS (mammographie annuelle en
combinaison à l’examen clinique), a été établie au moyen du rapport entre le nombre de
cas dépistés et l’ensemble des cas. Les résultats oscillaient entre 88% chez les femmes âgées
de 50 à 59 ans et 81% dans le groupe des 40 à 49 ans. La définition d’un cas positif est basée
sur la confirmation par biopsie chirurgicale. La spécificité variait de 96,5% à 99,9%. Chez
les femmes plus jeunes, le ratio, qui était d’environ 9 tumeurs bénignes contre 1 maligne à
la première biopsie, chutait à 6 contre 1 lors des biopsies ultérieures (243). Chez les
femmes de 50 ans et plus, ce ratio était d’environ 5 contre 1 au premier examen et chutait à
3 contre 1 aux examens ultérieurs (244).
La valeur prédictive positive (VPP)57 de la mammographie a été étudiée dans le cadre d’un
large programme de dépistage réalisé en Californie avec 31.814 femmes âgées de 30 ans et
plus examinées entre 1985 et 1992 (245). Les auteurs de cette étude mentionnent que la
VPP est plus basse chez les femmes plus jeunes que chez les plus âgées.
Les femmes âgées de 50 à 59 ans ont une VPP plus élevée que les femmes âgées de 40 à 49
(0,09 versus 0,04; p= 0.004).
Cependant, la seule estimation de la VPP ne suffit pas pour estimer la performance de la
mammographie dans l’ensemble étant donnée que la VPP est fort dépendante de la
prévalence de la maladie dans la population étudiée.
Une méta-analyse quasi exhaustive (246) a porté sur l’efficacité du dépistage du cancer du
sein, comme par exemple Nijmegen, CNBSS, Stockholm, Deux Comtés, Malmö, etc. Cette
analyse portait particulièrement sur la performance de la mammographie lors de la
première vague du dépistage. La sensibilité de la mammographie était plus élevée chez les
femmes de 50 ans et plus. Il faut attirer l’attention sur le fait qu’il s’agit de la seule métaanalyse ayant comme objectif principal d’étudier la performance de la mammographie
dans le cadre du dépistage.
Au niveau de la population générale, la mammographie utilisée seule a une sensibilité qui
varie entre 83% et 95% pour un intervalle de dépistage de 1 an et entre 56% et 86% pour un
intervalle de 2 ans. Les taux de faux positifs se répartissait entre 0.9% et 6,4%.
Une description des différents types d’études cliniques et méta-analyses ainsi que de leurs résultats sur
l’efficacité du dépistage est donnée au chapitre 9
57 VPP est le rapport entre le nombre de cancers du sein détectés et le nombre de mammographies positives
56
155
La sensibilité était généralement plus élevée chez les femmes de 50 ans et plus, et cela a été
observé au moins dans 5 sur 6 études incluant des femmes jeunes. Les différences entre les
femmes de moins de 50 ans et celles âgées de 50 à 59 ans sont de l’ordre de 10%. Il faut
néanmoins souligner que ces estimations n’étaient pas ajustées pour les facteurs pouvant
influencer la performance de la mammographie, comme par exemple les facteurs
techniques, la densité mammaire, etc.
Dans une autre méta-analyse (178), la performance de la mammographie de dépistage
chez les femmes de moins de 50 ans a été estimée moindre de celle de femmes de 50 ans et
plus. Comme dans la meta-analyse précédente les résultats n’ont pas été ajustés pour les
facteurs pouvant influencer la sensibilité tels que les facteurs techniques, la densité
mammaire ou encore l’expérience des radiologues.
Les données collectées de manière prospective de l’évaluation des 10 ans de dépistage du
cancer du sein par mammographie en Colombie Britannique (128) ont été publiées. Une
mammographie est réalisée tous les ans chez les moins de 50 ans et tous les deux ans chez
les plus de 50 ans.
Les résultats montrent une amélioration de la performance de la mammographie
(sensibilité, la spécificité et VPP) avec l’âge. Les résultats sont les suivants respectivement
dans les tranches d’âge 40-49 ans, 50-59 ans et 60-69 ans:
•
•
•
sensibilité
spécificité
VPP
(76,2% versus 85,0% et 89,5%)
(76,2% versus 85,0% et 89,5%)
(76,2% versus 85,0% et 89,5%).
Les auteurs attirent l’attention sur le fait que qu’environ 25% de tous les cancers chez les
40-49 ans n’avaient pas été détectés par la mammographie. Ceci renforce la thèse comme
quoi la phase préclinique («sojourn time» en anglais) du cancer du sein pour ces femmes est
plus courte que pour les femmes de 50 ans et plus.
Dans l’étude de Carney et al. (233) la sensibilité de la mammographie de dépistage
augmente régulièrement avec l’âge : 68,6% chez les 40-44 ans à 83,3% pour les 80-89 ans.
La sensibilité varie également en fonction de la densité des seins: 63% pour des seins
denses à 87% pour des seins adipeux.
La spécificité suit la même tendance: elle augmente régulièrement de 91,4% à 40-44 ans
jusqu’à 94,4% pour les 80-89 ans. De même, la spécificité diminue avec la densité des seins:
96,9%pour des seins adipeux à 89,1% pour de seins denses.
Une étude rétrospective (247) des mammographies réalisées chez des femmes âgées de 40
à 69 ans entre 1991 et 1999 dans le cadre du programme de dépistage de Gand a permis
d’étudier les performances de 28.944 mammographies en fonction de l’âge.
Il a été observé, lors de la première vague de dépistage, une sensibilité de la
mammographie moindre chez les femmes âgées de 40 à 49 ans par rapport à celle chez les
femmes plus âgées. Au contraire, lors des vagues suivantes, la sensibilité était supérieure
chez les femmes de moins de 50 ans:
156
Vague de
dépistage
Sensibilité par groupe d’âge
40-49 ans
50-59 ans
1 vague
68,4%
84,4%
2 vague
93,3%
70%
Les auteurs concluent que les résultats de l’étude sont en faveur du fait que la sensibilité
diminue dans les examens suivants par le fait que les cancers incidents sont caractérisés en
général par une plus petite taille et par une croissance plus rapide que les cancers détectés
lors de la première vague de dépistage.
Aucune hypothèse n’a été avancée par les auteurs pour expliquer la diminution de la
sensibilité dans les vagues suivantes chez les plus de 50 ans ni l’augmentation chez les 4049 ans. De même, ils n’ont pas pu interpréter la réduction insolite de la valeur prédictive
positive de la mammographie chez les femmes de 50-59 ans. Cette dernière aurait dû
augmenter du fait que des comparaisons avec des clichés précédents de mammographie
sont possibles (248;249).
Les résultats du programme de dépistage de Nijmegen font état d’une sensibilité de 64%
pour les moins de 50 ans contre 80 et 85% respectivement pour les 50-69 et les 70 ans et
plus (250).
La particularité de cette étude par rapport aux précédentes est que dans le calcul de la
sensibilité les auteurs ont aussi pris en compte les tumeurs à croissance rapide. Leur
nombre a pu être obtenu grâce à un contrôle tous les 6 mois pendant l’intervalle de 2 ans
du dépistage.
Pour les cancers qui se manifestaient cliniquement entre 12 à 18 mois après le dépistage, la
sensibilité chute à 22% chez les moins de 50 ans (56% chez les 50-69 et 65% chez les 70 ans
et plus).
Les auteurs concluent que la performance de la mammographie de dépistage, même après
ajustement pour le rythme de croissance clinique, est plus faible chez les moins de 50 ans.
Plusieurs études mentionnent de façon cohérente la mauvaise performance de la
mammographie comme outil de dépistage chez les femmes porteuses des mutations
BRCA, pour lesquelles l’IRM (imagerie par résonance magnétique) serait plus appropriée
(196).
8.1.5. Intervalle entre deux mammographies de dépistage pour les 40-49 ans.
Il n’y a pas d’études cliniques sur les intervalles de dépistage. Les propositions
d’intervalles existantes sont basées sur des avis ou consensus d’experts; ces derniers
estiment que si un dépistage doit être mis en place pour les 40-49 ans, le rythme de
dépistage doit être compris entre 12 et 18 mois. Cet intervalle permettrait de prendre en
compte à la fois la progression tumorale et la fréquence des cancers d’intervalle dans cette
tranche d’âge.
157
Ce même intervalle est aussi préconisé par la Commission européenne (voir chapitre 10)
dans ses recommandations en matière de dépistage du cancer du sein dans l’Union
européenne (251).
Selon l’United States Preventive Services Task Force58, il n’y a pas de certitude en ce qui
concerne l’impact de différents intervalles. Les études cliniques réalisées avec un intervalle
compris entre 12 et 33 mois n’ont montré aucune évidence en faveur d’un dépistage
annuel pour les femmes de moins de 50 ans. L’intervalle idéal du dépistage pour les 40-49
ans n’a donc pas pu être déterminé jusqu’à ce jour. La recommandation parle d’un
intervalle de 1 à 2 ans. C’est aussi le cas pour les recommandations de l’American Cancer
Society (252).
L’IARC (International Agency for Research on Cancer) a conclu (91) que les données
actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour formuler des recommandations sur
l’intervalle de dépistage du cancer du sein.
8.1.6
Conclusions
L’analyse de la littérature suggère que les performances de la mammographie de
dépistage du cancer du sein sont moins bonnes chez les femmes de moins de 50 ans. La
seule méta-analyse (246) qui a étudié spécifiquement la performance de la mammographie
dans le cadre du dépistage, montre une diminution de 10% en moyenne de la sensibilité de
la mammographie chez les femmes âgées de moins de 50 ans (par rapport aux femmes
âgées de 50 ans et plus).
Les études vont toutes dans le sens d’une diminution des performances de la
mammographie de dépistage chez les femmes de moins de 50 ans avec des seins denses.
Dans une étude rétrospective (233), la sensibilité de la mammographie est plus faible pour
les 40-44 ans ; chez les femmes de 45-49 ans par contre, la sensibilité approche celle des
femmes de 50-54 ans.
Il n’est pas possible à partir de ces données de préciser le niveau de la diminution de la
performance chez les femmes de moins de 50 ans. Il n’a pas été prévu en effet dans les
études de tenir compte des divers facteurs pouvant influencer la sensibilité et spécificité de
la mammographie.
Si d’une part l’absence d’études cliniques ne permet pas de proposer un intervalle idéal
pour le dépistage chez les femmes âgées de 40 à 49 ans d’autre part, il est reconnu qu’un
intervalle de 2 ans n’est pas efficace pour la détection des tumeurs dans cette tranche
d’âge. Les cancers du sein dans ce groupe progressent rapidement et la durée moyenne de
la phase préclinique est inférieure à 2 ans (253). L’intervalle recommandé chez les femmes
de 40-49 ans afin que le dépistage soit efficace est compris entre 12 et 18 mois. Cette
recommandation n’est pas basée sur les résultats d’études cliniques mais sur le consensus
d’un groupe d’experts (248).
58
http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspsbrca.htm#summary, consulté le 1er juillet 2004
158
8.2
Autres techniques d’imagerie et nouvelles techniques: mammographie
numérique, résonance magnétique, échographie
La mammographie conventionnelle est la seule méthode de diagnostic qui ait été
sérieusement évaluée dans le dépistage du cancer du sein (91). D’autres techniques
alternatives et complémentaires ont été récemment développées, essentiellement pour leur
apport dans le diagnostic du cancer du sein.
8.2.1. Mammographie numérique
Tandis que la radiologie classique donne une image analogique par le noircissement du
film en fonction de l'absorption des rayons X dans le corps traversé, la numérisation ou
digitalisation d'une image analogique affecte à chaque point de l'image un chiffre, ce qui
permet de la traiter sans perdre de sa qualité et de la stocker.
Dans le cas de la mammographie numérique, le récepteur d’image traditionnel (film
radiologique) est remplacé par un récepteur digital. Les autres aspects techniques sont
comparables à la mammographie classique (91).
Selon le IARC (91), les avantages de la mammographie numérique seraient les suivants :
•
•
•
•
•
Diminution du temps d'examen
Possibilité de diminuer la dose de rayons X de la patiente
Amélioration de la valeur diagnostique des explorations par une plus grande
résolution au niveau des contrastes
Possibilité d’archiver et de transmettre les images par voie électronique
Diminution des dépenses en films radiologiques.
La numérisation permet également de créer des bases de données servant à la formation
des radiologues.
Un certain nombre d’études a prouvé l’équivalence entre la mammographie classique et la
mammographie numérique dans le cadre de dépistage de masse.
Dans une étude prospective non randomisée, 4.945 mammographies numériques et
conventionnelles ont été comparées dans le cadre d’un dépistage proposé à des femmes de
plus de 40 ans dans deux départements universitaires de radiologie aux Etats-Unis (254).
La sensibilité et la valeur prédictive positive des deux techniques n’étaient pas
statistiquement différentes. La seule différence se situait au niveau du taux de rappel. Il y
a eu moins de rappels avec la mammographie numérique et moins de faux positifs: 11,5%
contre 13,8% (p < 0,001).
Etant donnée une faible incidence des cancers, une deuxième phase de l’étude a été lancée
pour accroître sa puissance statistique.
Les résultats des études d’Oslo, Oslo I et II, sur la comparaison entre la mammographie
conventionnelle de dépistage et la mammographie numérique vont dans le même sens que
l’étude américaine.
159
L’étude Oslo I réalisée sur 3.683 femmes âgées de 50 à 69 ans montre que les deux
techniques sont tout à fait comparables: la différence dans le taux de détection du cancer
n’atteignait pas la signification statistique (255).
Quant à l’étude Oslo II réalisée sur 25.623 femmes âgées de 45 à 69 ans, la mammographie
numérique présentait un taux de détection du cancer plus élevée dans le groupe de 50 à 69
ans par rapport à la mammographie conventionnelle. Néanmoins cette différence n’était
pas statistiquement significative. Dans le groupe de femmes de 45 à 49 ans le taux de
détection était pratiquement le même pour les deux techniques (256).
De plus en plus de services d'imagerie utilisent uniquement les techniques numériques.
Par exemple, en 2003, un projet de télémammographie a été lancé à Bruxelles dans le cadre
du programme national de dépistage du cancer du sein (voir chapitre 12). La
Communauté flamande de son côté souhaite à court terme rendre possible le dépistage par
mammographie numérique à la place de la mammographie conventionnelle.
Néanmoins les obstacles techniques et le coût de la mammographie numérique continuent
à constituer un frein à une diffusion plus large de la technique.
8.2.2. Imagerie par résonance magnétique (IRM)
L’IRM utilise un appareillage lourd émettant des champs magnétiques sur la partie à
examiner. Il s'agit d'un examen complémentaire par rapport à la mammographie. L’IRM
permet de visualiser les cancers grâce à leur néo-vascularisation après injection d’un
produit de contraste (91).
Voici les principales indications:
•
Identification de tissu cicatriciel post chirurgical: en présence de tissu cicatriciel
abondant après une opération chirurgicale, l’IRM permet de savoir s'il s'agit
uniquement de tissu fibreux bénin ou d'une récidive du cancer du sein.
•
Examen après traitement conservateur pour un cancer du sein: la patiente doit être
examinée la première fois 6 mois après un traitement de radiothérapie. Du tissu
cicatriciel post-radiothérapie ne doit pas être visualisé après 18 mois sinon il s'agit
d'une récidive.
•
Evaluation de prothèses mammaires au silicone: l’IRM est l'outil de choix pour
déceler les complications possibles comme des ruptures intra ou extra capsulaires.
•
Evaluation d'une multicentricité ou multifocalité: l’IRM est plus sensible que la
mammographie pour évaluer un cancer du sein multifocal (avec plusieurs foyers).
160
Voici les inconvénients :
•
L’IMR ne permet pas de différencier les microcalcifications bénignes des malignes
•
Elle ne fait pas la différence entre les cancers et les changements de type
inflammatoire
•
Elle est considérablement plus coûteuse que la mammographie et échographie
•
Les images obtenues sont influencées par le cycle menstruel : l’IRM sera réalisée de
préférence pendant la 2ème ou 3ème semaine du cycle afin de minimiser les effets
hormonaux
•
Un examen par IRM demande beaucoup plus de temps que la mammographie
conventionnelle : en moyenne, il faut 30 minutes, période pendant laquelle la
femme doit rester complètement immobile
•
La technique d’IRM actuelle nécessite une perfusion intraveineuse d’un agent de
contraste.
Dans le cadre des études cliniques, l’IRM a été comparé à la mammographie de dépistage
mais uniquement chez les femmes à risque majoré (voir chapitre 7).
Il semble que l’IRM soit une bonne alternative pour le dépistage du cancer du sein chez les
femmes à risque majoré de type héréditaire en raison d’une sensibilité plus élevée par
rapport à la mammographie (entre 26% et 46%). Cette conclusion est tirée à partir des
résultats de quelques petites études menées sur des petits échantillons de femmes (257)
(258;259).
Néanmoins les auteurs soulignent une spécificité nettement plus faible pour l’IRM par
rapport à la mammographie.
Les résultats de ces études ont été confirmés par une étude similaire mais réalisée sur un
plus grand nombre de sujets (260). 1.909 femmes à haut risque (dont 358 porteuses d’une
mutation génétique) ont été examinées par trois méthodes : examen clinique,
mammographie et IRM.
La sensibilité de l’examen clinique, de la mammographie et de l’IRM en ce qui concerne les
cancers infiltrants étaient respectivement de 17,9%, 33,3% et 79,5% et la spécificité 98,1%,
95% et 89,8%.
La proportion de tumeurs invasives de taille ≤10mm était plus élevée dans le groupe
examiné par IRM (43,2%) que dans les groupes contrôles (14% et 12,5% respectivement).
Pour conclure, l’IRM est une technique qui montre presque toutes les lésions mais qui
donne peu d’information sur la nature de la lésion. Ce n’est pas toujours clair si la lésion
identifiée est du tissu glandulaire ou bien une lésion bénigne ou maligne. De ce fait, ce
type de technique n’est pas indiqué pour le dépistage mais plutôt réservé à d’autres
investigations.
8.2.3. Echographie
Il s'agit d'un examen indolore pratiqué à l'aide d’un appareil qui émet des ultrasons. Il se
pratique à l'aide d'une petite sonde posée sur la peau après avoir enduit celle-ci d'un gel
conducteur de sons.
161
L’échographie est très utile pour investiguer la nature, liquide ou solide, des nodules
palpés ou découverts à la mammographie. Cet examen complète et précise les images
obtenues par mammographie mais ne remplace pas la mammographie qui est l'examen de
référence pour le dépistage des anomalies du sein.
La principale indication est de déterminer si une lésion détectée à la mammographie est
kystique (et donc bénigne). Si l'échographie démontre qu'il s'agit d'une lésion solide, il
pourrait s'agir d'une lésion soit bénigne (comme un fibroadénome), soit maligne. En
général, une lésion solide est maligne si elle possède certaines caractéristiques comme un
contour irrégulier et étoilé, un rebord épais, une transmission accrue des ultrasons
(shadowing) et si elle est plus haute que large (voir chapitre 5). Par contre une lésion solide
est bénigne si elle est bien circonscrite, avec un contenu homogène, sans shadowing et si elle
est plus large que haute.
L'utilisation du doppler couleur en échographie mammaire constitue un complément utile
dans plusieurs cas.
A noter qu'il est parfois difficile d'affirmer avec certitude si une lésion solide est bénigne
ou non, car certaines lésions malignes comme un cancer infiltrant mucineux ou médullaire
ont des contours réguliers et bien définis. Dans de tels cas, on procède à un prélèvement
cellulaire (par cytologie à l'aiguille) ou tissulaire (par biopsie) de la lésion pour un examen
précis au laboratoire d’anatomopathologie.
8.2.3.1
Performance de l’échographie
L’échographie n’est pas un outil de dépistage en tant que tel. L’utilisation de l’échographie
chez une femme asymptomatique montre quelques limites :
•
Elle ne permet pas de détecter les microcalcifications
•
Sa spécificité est très faible et donc le risque de faux positifs non négligeable
•
Sa sensibilité est hautement opérateur-dépendante
•
Il n’y a pas de critères de qualité définis
•
Double lecture infaisable (261) (91).
L’impact de l’échographie sur la mortalité n’a pas été démontré. Aucune étude sur la
performance de l’échographie comme test de dépistage du cancer du sein n’a été réalisée à
ce jour. Il existe par ailleurs une très grande hétérogénéité dans la réalisation de cet
examen et le plus grand problème réside dans l’absence de standard et de contrôle de
qualité de cette technique (252).
L’échographie a sa place dans des cas particuliers, notamment pour des mises au point
complémentaires de certaines anomalies détectées par la mammographie, en cas de seins
denses, chez les femmes à haut risque et dans les biopsies par aspiration à l'aiguille fine
sous guidage échographique.
La performance de la mammographie associée à l'échographie a été évaluée dans quelques
études prospectives, principalement chez les femmes avec des seins denses (catégories 2, 3
et 4 du système BI-RADS) ou qui étaient à risque majoré pour le cancer du sein (204).
162
L’étude de Kolb et all. (204) a porté sur 11.130 mammographies et 5.000 échographies.
L’objectif était de comparer la performance de la mammographie de dépistage associée
soit à un examen clinique soit à l’échographie en présence de seins denses. Les résultats
suggèrent que l'échographie augmente la sensibilité du dépistage lorsqu’elle est utilisée en
association à la mammographie, mais diminue sa spécificité.
Dans le cas de seins denses, l’association mammographie-échographie augmente de 42% le
nombre de tumeurs non palpables détectées. Parmi les cancers détectés par l’échographie,
70% étaient inférieurs à 1 cm et 89% n’avaient pas d’envahissement ganglionnaire.
L’association mammographie-échographie était significativement plus sensible que
l’association mammographie-examen clinique (97% contre 74% ; p< 0.001).
L’étude de Kaplan et all. (203) porte sur les échographies pratiquées chez 1.862 patientes
avec une mammographie négative et des seins denses ; 6 cancers du sein ont été identifiés
par l’échographie avec un taux de détection de 0,3% (57 biopsies avaient été
recommandées)
Le principal problème auquel il faudrait faire face dans le cas de l’association d’un examen
supplémentaire par ultrasons à la mammographie de dépistage serait lié au grand nombre
de faux positifs.
Il n'a pas encore été défini clairement dans quelles circonstances l'échographie seule serait
meilleure que la mammographie dans une population non sélectionnée.
Le groupe européen pour le dépistage du cancer du sein a établi un consensus d’experts
sur le rôle de l’échographie (261). Ces experts ont conclu que l’échographie n’était pas
indiquée comme test de dépistage systématique (quelque soit l’âge de la population cible),
en raison de sa faible sensibilité et spécificité. L’échographie peut toutefois constituer un
complément important de la mammographie dans certaines circonstances.
Récemment, un groupe de travail de l’American College of Radiology a mis en place une
étude multicentrique dans 14 centres pour femmes à haut risque et seins denses afin de
mieux définir le rôle de l’échographie pour ces femmes dans l’identification de cancers
occultes à la mammographie et pour vérifier si ces résultats sont généralisables à tous les
centres impliqués (205).
8.2.4. Conclusions
La mammographie classique est la seule méthode de dépistage qui ait été correctement
étudiée et la seule qui permet de réduire la mortalité par cancer du sein (91).
Plusieurs techniques alternatives semblent encourageantes, mais aucune n’a été
correctement évaluée dans le cadre du dépistage. Les nouvelles techniques de dépistage
devraient être à la fois performantes, peu onéreuses, faciles à mettre en œuvre, accessibles
et acceptables pour la population (252).
163
La mammographie numérique semble avoir des performances similaires par rapport à la
mammographie classique en termes de sensibilité et de spécificité. Néanmoins les
obstacles techniques et son coût constituent un frein à une diffusion plus large.
Le rôle de l’échographie se limite à des investigations complémentaires par rapport à la
mammographie afin de caractériser une lésion suspecte et/ou pour guider une ponction.
Une étude d’un faible niveau de preuve a montré toutefois que l’échographie augmente la
sensibilité du dépistage lorsqu’elle est associée à la mammographie chez des femmes avec
des seins denses, spécialement chez les moins de 50 ans (204).
L’augmentation du taux de faux positifs et du pourcentage de biopsies qui résultent de
l’association systématique de la mammographie et de l’échographie incite à la prudence
dans son utilisation.
Les principales indications pour l’IRM sont la différentiation cicatrice-récidive après
l’opération chirurgicale, les prothèses, la recherche d’autres localisations tumorales. Elle
n’est pas une technique de mise au point de lésions détectées à la mammographie. Elle est
nettement plus coûteuse que la mammographie et plus invasive car elle nécessite une
injection intraveineuse.
Il semble que l’IRM soit une bonne alternative pour le dépistage du cancer du sein et la
surveillance chez les femmes à risque majoré de type héréditaire en raison d’une
sensibilité plus élevée par rapport à la mammographie conventionnelle.
8.3
Examen clinique
L’examen clinique n’est pas une méthode de dépistage. Il permet cependant de déceler
une tumeur de l’ordre du centimètre dans un sein de volume moyen et de prescrire des
examens complémentaires en cas d’anomalie suspecte.
Pour être efficace l’examen clinique des seins devrait être réalisé avec soin et de préférence
en période post-menstruelle. Aucune étude n’a porté sur la performance de cette
technique en matière de sensibilité et de spécificité.
Quelques études de faible niveau de preuve ont étudié la technique comme outil de
dépistage sans pourtant démontrer une réduction de la mortalité (voir chapitre 9).
8.4
Auto-examen
Cet examen des seins est pratiqué par la femme elle-même (autoinspection plus
autopalpation mammaire). Il consiste dans la palpation des seins avec les doigts, soit de
façon systématique en les déplaçant de haut en bas et de l'extérieur vers l'intérieur, soit en
cercles concentriques autour du mamelon, soit en rayons convergeant vers le mamelon
(91).
Certains estiment que la technique de cet auto-examen devrait être enseignée par le
médecin lors de la réalisation d’un examen clinique.
164
L’auto-examen des seins n’est pas une méthode de dépistage en soi car son efficacité en
matière de diminution de la mortalité spécifique n’a pas été démontrée (voir chapitre 9).
Par contre, l’auto-examen permet un diagnostic plus précoce de la tumeur et donc
augmente les possibilités d’un traitement moins agressif.
165
166
Efficacité du dépistage chez les 40-49 ans
9.
Efficacité d’un programme de dépistage chez les 40-49 ans
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
La mammographie, l’auto-examen des seins et l’examen clinique ont tous trois fait l’objet d’études
randomisées contrôlées.
Les études disponibles sur le dépistage du cancer du sein offrent des indications suffisantes de
l’efficacité du dépistage par mammographie chez les femmes âgées de 50 à 69 ans. La réduction de la
mortalité par cancer du sein chez les femmes invitées à participer à des programmes de dépistage est
estimée à environ 30%. Pour les femmes âgées de 40 à 49 ans, à l’heure actuelle, on ne dispose que
d’indications limitées d’une réduction de la mortalité.
Les données disponibles provenant de cinq des huit études contrôlées randomisées qui ont étudié
l’efficacité du dépistage du cancer du sein dans le cadre de programmes organisés montrent, après
un suivi de 10 ans en moyenne, un risque relatif de décès inférieur à 0,8 pour les femmes âgées de
40 à 49 ans. Les meta-analyses rassemblant toutes les données des études randomisées donnent une
réduction de 20% sur le plan de la mortalité pour cette tranche d’âge.
La majorité des études publiées à ce jour n’ont pas été spécialement conçues pour étudier l’efficacité
du dépistage chez les femmes âgées de 40 à 49 ans. Il est possible donc que la baisse de mortalité
observée ne soit pas réelle ; il est possible aussi qu’elle soit attribuable en partie à des examens
mammographiques effectués chez les mêmes femmes mais à partir de l’âge de 50 ans.
C’est pourquoi une étude incluant des femmes de 40 ou 41 ans à été mise en place en GrandeBretagne afin de pouvoir trancher la question, puisque l’on aura accès à un suivi échelonné sur 10
ans avant que ces femmes n’atteignent la cinquantaine.
A part des bénéfices incertains et apparaissant plus tardivement chez les femmes jeunes par rapport
à celles plus âgées, le dépistage par mammographie aurait aussi des inconvénients plus importants
chez les femmes jeunes: plus de faux positifs et de faux négatifs, plus de sur-diagnostic, plus de surtraitement et risque radiogénique plus élevé.
L’efficacité réduite du dépistage dans les études cliniques chez les femmes de 40 à 49 ans a été
attribuée à l’incidence plus faible des cancers, aux caractéristiques plus agressives des tumeurs et à
une sensibilité réduite de la mammographie.
Le dépistage détecte des lésions dont une partie n’évoluera jamais vers une forme invasive. Ce surdiagnostic entraîne des traitements inutiles associés souvent à une morbidité non négligeable.
Pour toutes ces raisons, un programme de dépistage de masse par mammographie n’est pas à l’heure
actuelle à recommander pour les femmes de 40-49 ans.
Avant l’introduction des programmes de dépistage de masse, on considérait que la grande majorité
des tumeurs avait été découverte par les femmes elles-mêmes. C’est pourquoi divers groupes et
organismes plaidaient et plaident toujours en faveur de l’auto-examen des seins (AES), dans
l’espoir que le dépistage précoce entraîne une amélioration de la survie et même une réduction de la
mortalité. Récemment, suite aux résultats d’une vaste étude randomisée, des doutes ont été émis sur
l'utilité que les femmes examinent leurs propres seins pour la détection précoce des cancers. Non
seulement l’AES ne réduit pas la mortalité par cancer du sein mais sa pratique peut être source
d’anxiété et d’examens complémentaires inutiles. C’est pourquoi, les chercheurs sont de plus en
167
plus persuadés qu’il faut conseiller aux femmes de compter davantage sur le dépistage organisé. Les
femmes jeunes doivent être attentives aux anomalies au niveau de leurs seins mais s'abstenir de
pratiquer un auto-examen. L’AES reste toutefois préconisé chez les femmes qui ont été soignées
pour un cancer du sein.
L’examen clinique augmente sans doute le taux de détection mais son impact sur la mortalité n'a
pas été démontré dans des études randomisées contrôlées. Son efficacité risque d’être très faible voire
nulle puisque l’examen clinique ne peut détecter que les cancers qui ont atteint un certain volume.
________________________________________________________________________________________
9.1.
Questions méthodologiques et analytiques
d’évaluation de l’efficacité du dépistage
en
matière
9.2. Efficacité du dépistage par mammographie
9.3 Efficacité du dépistage par auto-examen des seins
9.4. Efficacité du dépistage par examen clinique
9.1
Questions méthodologiques et analytiques en matière d’évaluation de
l’efficacité du dépistage
L'efficacité (ou efficacy en anglais) a été définie comme "le degré auquel une intervention
spécifique, une procédure, un régime ou un service produit un bénéfice dans des
circonstances idéales". Ceci diffère de la notion d’effectiveness qui se définit comme "le
degré auquel une intervention spécifique une fois déployée sur le terrain dans des
circonstances de routine produit le bénéfice qu'il est supposé donner dans une population
spécifique" (262).
En pratique, les études pour évaluer le dépistage de cancer du sein ont rarement tenté
d’évaluer l’efficacy et l’effectiveness selon ces définitions, mais plutôt en suivant un mélange
de ces deux concepts selon le modèle et les circonstances de l’étude.
Ici nous utilisons le terme efficacy selon l’usage courant.
Dans l’évaluation d’efficacité d’une intervention ou d’une procédure, il faut d’abord
définir le résultat final («end point ») attendu par la mise en place de l’intervention.
Dans le cas du dépistage du cancer du sein le résultat final est la réduction de la mortalité
spécifique due au cancer du sein.
Cette réduction de la mortalité s’obtient à travers une détection précoce des tumeurs
permettant de diagnostiquer davantage de cancers sans envahissement ganglionnaire et de
plus petite taille à un stade auquel les traitements ont une plus grande probabilité de
succès.
Mis à part la mesure du résultat final, l’efficacité d’une intervention de dépistage s’évalue
aussi sur base d’autres critères tels que la mesure du temps de survie à partir du
168
diagnostic, la proportion des tumeurs de petite taille, les risques encourus par les femmes
en raison d’investigations inutiles, etc.
L’efficacité du dépistage peut aussi dépendre de facteurs comme l’âge ou d’autres
caractéristiques de la population à laquelle le dépistage est administré. C‘est le cas
notamment du dépistage par mammographie, dont l’efficacité à été prouvée pour les
femmes de 50 ans ou plus mais pas de façon claire pour les femmes de moins de 50 ans.
9.1.1
Les études disponibles
Les études disponibles concernant l’effet du dépistage systématique par mammographie
sur la mortalité des femmes par cancer du sein peuvent être classées en fonction de la
méthodologie utilisée selon un niveau de preuve scientifique décroissant : les études
contrôlées randomisées, les études comparatives non randomisées, les études de cohorte
ou prospectives, les études cas-témoins ou rétrospectives.
9.1.1.1
Études contrôlées randomisées
Le schéma d’étude le plus fiable pour évaluer l’efficacité d’une intervention, en
l’occurrence ici le dépistage systématique du cancer du sein par mammographie, est
l’étude contrôlée randomisée.
Ce type d’étude expérimentale est celui qui offre le niveau de preuve scientifique le plus
élevé.
L’objectif d’une étude randomisée est de comparer ce qui est comparable : la
randomisation devrait former deux groupes comparables par rapport à tous les facteurs
qui peuvent affecter le critère final de l’évaluation (la mortalité par cancer du sein dans
notre cas).
Le hasard fera qu’il y aura environ le même nombre de personnes âgées dans chaque
groupe, le même nombre de sujets soucieux de leur santé, le même nombre de femmes
sans enfants, etc.- du moins si la taille des groupes est suffisante.
Après la randomisation, une certaine intervention est appliquée à l’un des groupes (et pas
à l’autre). Logiquement, on peut donc conclure que si l’on observe une différence de
mortalité entre les groupes, celle-ci devrait uniquement être due à l’intervention. Plus
précisément, si la différence entre les deux groupes est hautement significative d’un point
de vue statistique, il est préférable de penser que le traitement est efficace.
Une bonne étude randomisée doit réaliser de manière acceptable cette comparaison entre
deux groupes. Le critère final de l’évaluation ne doit donc pas être particulièrement
défavorable à l’un des groupes.
Un autre objectif important des études randomisées est celui de contrôler trois sources de
biais potentielles : le biais de sélection, le biais d’avance au diagnostic (« lead time biais» en
anglais) et le biais de détection des tumeurs d’évolution lente (« length biais » en anglais).
169
Chacune de ces sources de biais peut avoir comme conséquence une évaluation incorrecte
de la mortalité chez les femmes dépistées par rapport à celles diagnostiquées sur base de
leurs symptômes.
•
Biais de sélection
Il est bien connu que les femmes qui acceptent de participer à un dépistage suite à une
invitation sont généralement des volontaires qui sont plus soucieuses de leur santé que
celles ayant refusé d’y participer.
En général, il s’agit de femmes en meilleure santé et avec des taux de mortalité plus bas
que les femmes de la population générale ou de celles qui ne souhaitent pas être dépistées
(263).
Classiquement, des tumeurs à un stade plus avancé sont détectées chez les femmes
refusant le dépistage par rapport aux femmes qui acceptent d’y participer.
•
Lead time biais
La notion de «lead time biais » est définie comme l’avance au diagnostic, soit l’intervalle
entre le diagnostic d'une maladie à l’occasion du dépistage et le diagnostic qui aurait été
posé si le cancer avait été détecté suite au développement des symptômes (263).
Cet intervalle permet d’évaluer de combien de temps le diagnostic a été avancé suite au
dépistage.
Puisque le dépistage est appliqué aux individus asymptomatiques par définition, chaque
cas détecté par le dépistage aura eu son diagnostic avancé d’une certaine quantité de
temps. Que ce délai soit une question de jours, de mois ou d’années, cela dépend de la
maladie, de l'individu et de la méthode de dépistage. Les cas progressant rapidement de la
phase préclinique à la phase clinique gagneront moins d’avance au diagnostic par le
dépistage de ceux qui se développent lentement et avec une longue phase préclinique
(voir chapitre 7).
Le délai d’avance au diagnostic dépendra également du moment auquel le dépistage est
effectué lorsque la maladie n’est pas encore symptomatique mais détectable (chapitre 7).
Si une estimation du délai d'avance au diagnostic n'est pas prise en considération quand
on compare la mortalité entre les groupes dépistés et non dépistés, la survie peut sembler
être augmentée parmi les cas détectés par le dépistage simplement parce que le diagnostic
a été posé plus tôt au cours de la maladie.
•
Length time biais
La notion de «length time biais» se réfère au problème de la détection précoce des tumeurs
d’évolution lente. Les individus atteints d’un cancer avec une longue phase préclinique
ont plus de probabilité d’être identifiés lors du dépistage que ceux chez qui le cancer se
développe plus rapidement et avec une courte phase préclinique.
170
Puisque les individus atteints d’un cancer d’évolution lente ont généralement un pronostic
plus favorable, ce type de biais pourrait amener à la conclusion erronée que le dépistage
était bénéfique. Hors, dans ce cas-ci, les différences de mortalité observées seraient
simplement le résultat de la détection à partir du dépistage de plus de cancers « lents » que
de cancers d’évolution « rapide » qui très probablement auraient été diagnostiqués après
l’apparition des symptômes et en dehors du dépistage (cancer d’intervalle) (263).
Un exemple extrême du length time biais est le biais de sur-diagnostic («overdiagnosis biais»
en anglais). Certaines lésions d’évolution très lente et sans manifestation clinique détectée
lors du dépistage sont erronément comptabilisées comme des cas alors qu’en absence du
dépistage elles n’auraient jamais été détectées.
•
Traitement
L’efficacité du traitement administré peut être également une source de biais potentiel. On
sait que l’efficacité d’un programme de dépistage ne dépend pas seulement de la détection
précoce des tumeurs mais aussi de l’efficacité du traitement administré aux cas qui ont été
diagnostiqués. C’est pourquoi il est indispensable dans les études randomisées que le
traitement administré soit équivalent dans les deux groupes de femmes (dépistées et non
dépistées) pour des lésions cancéreuses du même stade.
•
Qualité des études contrôlées randomisées
Pour être valides et utiles, les études doivent être « bonnes » au sens clinique - ce qui
signifie que les interventions des bras de l’étude doivent être réalisées par des cliniciens
expérimentés, dans un cadre adéquat, et « bonnes » également au sens méthodologique.
Les exigences méthodologiques pour qu’une étude soit considérée comme valide sont
devenues plus sévères et plus spécifiques au cours des dernières années, à mesure que
l’expérience de l’analyse a progressé.
A présent on sait que certaines études thérapeutiques qui ont été moins bien menées
tendent à surestimer de 30 à 40% l’effet bénéfique (264) d’un programme de dépistage.
C’est la raison pour laquelle dans les années ’90 des listes détaillées et spécifiques de
recommandations sur la publication des études dans les revues médicales ont été publiées.
La plus utilisée est la convention de la Cochrane Collaboration (www.cochrane.dk).
Les critères de Cochrane pour l’évaluation des études thérapeutiques tiennent compte
surtout de la méthode et de la qualité de la randomisation, de la méthode d’exclusions des
cas après la randomisation et de la méthode d’évaluation des résultats en aveugle.
Suite à l’application de ces recommandations, on a constaté que des études qui
paraissaient bonnes dans les décennies antérieures pourraient s’avérer moins fiables suite
à une analyse plus attentive.
•
Puissance statistique d’une étude
Un autre point important à considérer dans l’évaluation de la validité des études
randomisées et donc de ses résultats est la puissance statistique.
171
La puissance statistique se définit comme la probabilité de mettre en évidence une
différence statistiquement significative entre deux groupes étudiés quand cette différence
existe.
Dans les études, il est très important de contrôler les sources d’erreurs afin de ne pas
invalider les résultats de l’étude même. Une association observée dans une étude pourrait
en effet très bien être le résultat du hasard, des biais ou de facteurs confondants. Il est donc
essentiel d’évaluer le rôle joué par le hasard comme explication alternative aux résultats
obtenus.
Puisqu’on ne peut rien démontrer, on parle classiquement d’erreur ou risque de se
tromper en tirant une certaine conclusion.
L’erreur α, ou erreur de 1ère espèce ou encore erreur faux positif, correspond à la
probabilité de se tromper en concluant qu’une différence entre deux groupes étudiés existe
alors que c’est faux (rejet de l’hypothèse nulle quand elle est vraie).
L’erreur β, ou erreur de 2ème espèce ou encore erreur faux négatif, correspond à la
probabilité de se tromper en concluant qu’il n’y a pas de différence entre les deux groupes
étudiés alors que c’est faux (pas de rejet de l’hypothèse nulle quand elle est fausse).
La puissance statistique est le complément de β ( 1-β), capacité de mettre en évidence une
différence réellement existante.
Si l’on fixe β= 0.2, la puissance statistique sera égale à 80%, cela signifie qu’il y aura 20% de
probabilité de commettre une erreur de type β et 80% de probabilité de détecter une
différence réelle et d’une ampleur prédéfinie.
La puissance statistique dépend de la taille de l’échantillon et de l’ampleur du phénomène
que l’on mesure.
Plus l’échantillon est petit, plus la variabilité observée dans les estimations sera grande ; il
sera alors aussi plus difficile d’inférer les résultats à la population générale. Inversement,
plus l’échantillon est grand, moins la variabilité dans les estimations sera grande et plus il
y aura de chance d’inférer correctement les résultats à la population générale.
Dans la conception d’une étude les deux sources d’erreur devraient idéalement être
réduites au maximum. Cependant, à cause de leur relation mutuelle, la diminution de la
probabilité d’un type d’erreur augmente la probabilité de l’autre.
9.1.1.2
Etudes comparatives non randomisées
Même plan d’étude que les études contrôlées randomisées mais sans randomisation.
Il s’agit d’une comparaison de groupes non randomisée en population générale.
172
9.1.1.3
Etudes cas-témoins
Les études cas-témoins sont des études d’observation. Dans ce type d’études, il n’y a pas
de contrôle sur l’affectation des sujets au facteur d’exposition et l’observation est limitée à
la relation entre l’exposition au facteur d’exposition et la survenue de la maladie. De ce
fait, ces études ainsi que les autres études d’observation (étude de cohorte) sont sujettes à
de nombreux biais, particulièrement le biais de sélection, mais une grande proportion de
ceux-ci peuvent être évités ou contrôlés si les études sont bien conçues, bien conduites et
correctement analysées.
Les sujets sont sélectionnés selon leur statut malade ou non malade et on compare la
fréquence d’exposition au facteur dans les deux groupes (191).
Dans le cas du dépistage du cancer du sein, l’exposition est définie comme la participation
à au moins un dépistage par mammographie entre le début du programme de dépistage et
le diagnostic de cancer du sein.
Les cas sont représentés par les femmes décédées de cancer du sein: ils sont comparés à
des témoins de la même population, atteints ou pas de cancer du sein, mais non décédés
des suites d’un cancer du sein.
9.1.1.4
Etudes de cohorte
Les études de cohorte sont des études d’observation. Les considérations émises pour les
cas-témoins sont valables pour les études de cohorte.
Dans les études de cohorte, qu’elles soient prospectives ou rétrospectives, les sujets sont
sélectionnés selon leur statut exposé ou non exposé à un facteur et sont observés au cours
du temps afin de comparer les taux d’apparition de la maladie dans les deux groupes. A la
différence des études expérimentales, les groupes sont constitués après le début de
l’exposition et non avant (pas de contrôle de l’exposition).
Dans le cas du dépistage du cancer du sein, le modèle de cette étude permet en principe de
mesurer les taux de survie chez des femmes volontaires pour participer à un programme
de dépistage. Ces femmes sont suivies de façon prospective au cours du temps.
Les études de cohorte sont aussi appelées « études prospectives avec groupes de
comparaison externe » car leurs résultats sont habituellement comparés à ceux de groupes
de femmes non volontaires et représentatives de la population générale, et non à un
groupe contrôle apparié.
Comme les études cas-témoins, ces études de type non expérimental, sont exposées à de
nombreux biais, notamment le biais de sélection. Ainsi, des facteurs de confusion
pourraient expliquer des meilleurs taux de survie, qui seraient indépendants du dépistage.
En général, les études de cohorte sont d’un faible niveau de preuve scientifique.
173
9.1.2
Evaluation d’un programme de dépistage
Une fois l’efficacité d’une intervention de dépistage démontrée, l’étape suivante est la mise
en place d’un programme de dépistage dans la population générale. On parle alors
d’évaluation de l’efficacité en population d’un programme de dépistage59 non plus dans
des circonstances idéales comme celles des études randomisées sur un groupe de femmes
sélectionnées mais dans des circonstances de routine c’est à dire sur le terrain avec des
femmes de la population générale.
L’efficacité des programmes nationaux de dépistage varie en fonction de différents
paramètres tels que la couverture de la population, les modalités de dépistage, la qualité
de la mammographie, le suivi des cas suspects, du traitement, etc.
Plusieurs critères d’évaluation à court et à long terme sont décrits dans la littérature.
L’efficacité de l’action de dépistage s’évalue à long terme par la mesure de la mortalité
spécifique par cancer du sein dans la population participant d’une part, et dans la
population cible, d’autre part.
Pour évaluer l’efficacité d’un tel programme de dépistage, se baser sur l’évaluation de la
mortalité peut prendre plusieurs années avant qu’un résultat soit observé. En effet, il faut
des années avant que la population étudiée ne soit examinée pour la première fois et
encore beaucoup plus d’années avant qu’il ne soit possible d’observer un résultat suite à
l’intervention.
Une réelle diminution de la mortalité spécifique ne peut être attendue qu’au bout de 5 à 10
ans après la mise en place du programme.
Il est donc recommandé d’évaluer la proportion de la population étudiée exposée à
l’intervention depuis le début du programme de dépistage afin de pouvoir estimer quand
il serait réaliste de s’attendre à un effet en matière de mortalité (13).
L’efficacité à court terme nécessite l’élaboration d’un critère d’évaluation rapidement
disponible mais lié malgré tout à la mortalité spécifique. Ce genre d’évaluation peut se
faire en mesurant d’indicateurs tels que le taux de détection, le taux de biopsies, le ratio
cancer/lésion bénigne, la sensibilité et la spécificité (266) (267).
L’évaluation de l’efficacité en population d’un programme de dépistage du cancer ne peut se limiter à une
analyse du type essai thérapeutique (265). Les objectifs d’un essai thérapeutique randomisé sont d’étudier une
molécule supposée active versus un placebo. L’objectif de l’essai d’intervention est de prouver l’efficacité
d’une stratégie: par exemple, de comparer un dépistage systématique organisé à une pratique médicale
courante.
Dans les essais thérapeutiques, la compliance du groupe traité est en général très bonne avec de faibles écarts
au protocole, une contamination du groupe témoin et des perdus de vue rares, voire exceptionnels. Dans un
programme de dépistage, du fait de la longue durée du suivi et du grand nombre de sujets inclus, la
contamination du groupe témoin est inévitable et peut être importante, ce qui induit potentiellement une
dilution de l’effet de l’intervention. De même, les perdus de vue ou les sorties d’essai après inclusion peuvent
être élevés dans le cadre du dépistage.
Les études d’intervention en population sont en général moins concluantes que des essais thérapeutiques, elles
demandent à être répétées afin d’établir la causalité entre l’intervention et l’effet, en raison de la multiplicité
des facteurs pouvant interférer avec l’intervention.
59
174
La détection précoce permet de détecter davantage des tumeurs sans envahissement
ganglionnaire et de petite taille histologique. Trois les critères de gravité des cancers
détectés proposés pour juger de l’efficacité à court terme:
•
Taux de détection des cancers invasifs de moins de 10 mm
•
Taux de cancers sans envahissement ganglionnaire,
•
Taux de cancers in situ en y ajoutant le pourcentage de cancers détectés de moins
de 10 mm et sans envahissement ganglionnaire (268) (269).
Ces indicateurs en pourcentages seront comparés avec ceux de la population des femmes
non-répondantes et des femmes présentant un cancer d’intervalle.
Dans le cadre de ce chapitre nous examinerons l’efficacité des trois méthodes les plus
importantes en matière de dépistage du cancer du sein : la mammographie, l’auto-examen
des seins et l’examen clinique.
9.2
Efficacité du dépistage par mammographie
Si des techniques telles que l’autopalpation ou l’examen clinique n’ont pas fait leurs
preuves (voir plus loin), le dépistage par mammographie dans le cadre d’un programme
organisé est une méthode qui permet de réduire la mortalité par cancer du sein grâce à un
diagnostic et traitement précoce. Il permet de déceler le cancer du sein à un stade de la
maladie où le traitement a plus de probabilité d’être efficace.
Les observations cliniques et histopathologiques démontrent clairement que la survie
après le diagnostic et le traitement d’un cancer du sein à un stade précoce est bien
meilleure que quand la maladie est au stade d’envahissement local ou métastatique.
La mammographie permet d’identifier des tumeurs à une étape cliniquement indétectable;
de telles tumeurs ont un très bon pronostic et beaucoup peuvent être traitées de manière
appropriée.
L’efficacité de la mammographie a été démontrée par plusieurs études, en particulier les
études randomisées contrôlées aux Etats-Unis, en Suède, au Canada et au Royaume-Uni.
Ce domaine a fait l’objet de plus d’études sérieuses que n'importe quelle autre
intervention de prévention. Pas moins de 8 études randomisées contrôlées complètes et
avec la participation d’environ un demi million de femmes ont été réalisées. Toutefois, son
efficacité reste controversée dans quelques groupes comme chez les femmes de 40-49 ans.
9.2.1.
Les études randomisées contrôlées
9.2.1.1.
Historique
La mammographie est utilisée depuis le début du 20ème siècle, au départ pour le diagnostic
et plus tard pour la détection précoce des lésions non-palpables.
175
Au début des années soixante la mammographie s'était avérée suffisamment fiable pour
inciter les Etats-Unis à commencer une étude sur son utilisation comme méthode de
dépistage. L’étude, menée par le Health Insurance Plan (HIP) de New York, a été démarrée
en 1963 et fut une véritable première (270).
Les premiers résultats ont été publiés vers les années ’70. Ils prouvent que le dépistage par
mammographie réduit effectivement la mortalité due au cancer du sein chez les femmes
âgées de 50 ans et plus mais que pour les femmes plus jeunes les avantages sont moins
marqués et les inconvénients associés plus importants (271).
D’autres résultats de cette même étude ont été publiés entre les années ’70 et au début des
années ’80. Ils continuent de montrer une réduction significative de la mortalité pour les
femmes de 50 ans et plus. Ces résultats prometteurs ont encouragé d’autre pays à lancer
des recherches similaires.
Entre 1976 et 1982 plusieurs études randomisées contrôlées avec les même objectifs que
l’étude américaine ont été entreprises dans plusieurs pays comme la Suède, le RoyaumeUni et le Canada.
Dans la majorité de ces travaux de recherche l’âge à l’entrée de l’étude était compris entre
40 et 64 ans, exception faite pour l’étude canadienne qui avait été spécifiquement conçue
pour évaluer les effets de la mammographie de façon indépendante chez les femmes de
moins de 50 ans d’une part et de celle de 50 ans et plus d’autre part.
Grâce à ces études il a été démontré que, dans ce groupe d'âge (40-64), la radiographie
mammaire à intervalles réguliers peut réduire (jusqu'à 30%) le nombre de décès
attribuables au cancer du sein.
Bien évidemment, les chercheurs ont aussi vérifié si la mammographie régulière peut
présenter des avantages spécifiques pour les femmes de 40 à 49 ans. Les études ne sont pas
concluantes à ce sujet. Les recherches dans ce groupe d’âge ont porté même au début
plutôt sur les effets d'une exposition accrue aux radiations (272).
9.2.1.2.
Les études réalisées
Parmi tous les travaux réalisés pour vérifier l’efficacité du dépistage par mammographie 8
études randomisées contrôlées seront présentées ici. Ces études ont été sélectionnées parce
que des femmes âgées de 40 à 49 ans au moment de leur admission à l'étude étaient
admises dans les groupes étudiés. Ces études ont été prises en compte dans la métaanalyse de Hendrick (253) (Tableau 9-1).
Classiquement on parle de 7 études puisque les travaux réalisés en Suède dans les deux
contés de Kopparberg et Ostergotland sont très souvent analysés ensemble et sont connus
sur le nom de l’essai suédois «des deux comtés » ( Swedish Two-County trial).
Le design des études ainsi que leurs résultats sont présentés au Tableau 9-1. Les résultats
significatifs en matière de mortalité apparaissent en caractères gras.
176
Tableau 9-1: Risque relatif de mortalité liée au cancer du sein, études randomisées
contrôlées sur la mammographie de dépistage chez des femmes âgées de 40 à 49 ans au
moment de leur admission à l'étude, méta-analyse de Hendrick (253).
ERC/ date
Pays
Age à
l’entrée
Dépistage
Fréquence
Régime
Mois
Durée
du
suivi
Ans
Nombre de
femme
Invitées
Témoins
RR
I.C. à 95%
HIP
1963-69
Edimbourg
1979-88
CNBSS-1
1980-87
USA
40-64
ES + M
12
18
14.432
14.701
RoyaumeUni
Canada
45-64
M :1 ou 2
Inc./sein
ES + M :2
Inc./sein
24
12,6
11.755
10.641
12
10,5
25.214
25.216
Malmö
1976-90
Suède
45-70
M :1 ou 2
Inc./sein
24
12,7
13.528
12.242
0.64
0.45-0.89
Gothenburg
1982-88
Suède
39-59
M :2 Inc./sein
18
12
11.724
14.217
0,56
0,31-0,99
Stockholm
1981-85
Suède
40-64
M :1 Inc./sein
28
11,4
14.185
7.985
1,01
0,51-2,02
Deux comtés
Kopparberg
1977-85
Deux comtés
Ostergotland
1977-85
Suède
40-74
M :1 Inc./sein
24
15,2
9.650
5.009
0,67
0,37-1,22
Suède
40-74
M :1 Inc./sein
24
14,2
10.240
10.411
1,02
0,59-1,77
40-49
0,77
0,53-1,11
0,81
0,54-1,20
1,14
0,83-1,56
ES= examen clinique du sein ; M= mammographie, incidence par sein
•
Les Etats-Unis : Health Insurance Plan (HIP)-(1963-1970)
L’étude Health Insurance Plan (HIP), conçue pour être dotée d’une puissance statistique
susceptible de déceler une réduction de 20% de la mortalité, a permis de mettre en
évidence une réduction non significative de la mortalité (RR=0,95) cinq ans après le début
du dépistage (273). Le risque relatif avait chuté à 0,81 après neuf ans de participation, mais
cette réduction demeurait non significative (270).
La plus récente mise à jour incluait un suivi de 18 ans et a tenu compte de tous les décès
par suite de cancer du sein diagnostiqué au cours des cinq années suivant le premier
dépistage (274).
Après 18 ans de suivi, l’HIP a fait état d’une réduction de 25% du risque relatif, ce qui ne
s’est pas révélé statistiquement significatif.
Chez les femmes de 40 à 49 ans, on a noté une réduction de 25% de la mortalité après le
premier dépistage (14.432 invitées et 14.701 témoins). Cette différence n’est pas
statistiquement significative.
L’étude est considérée comme valide au point de vue méthodologique mais elle ne devrait
pas être utilisée afin d’évaluer l’efficacité de la mammographie comme méthode de
177
dépistage isolée puisque cette étude incluait aussi comme intervention le dépistage par
examen clinique.
•
Royaume-Uni : Edinburgh Randomised Trial (1979-1988)
L’étude randomisée d’Édimbourg (275) a étudié l’efficacité du dépistage par
mammographie chez des femmes à partir de 45 ans et jusqu’à l’âge de 64 ans. La
mammographie était réalisée tous les deux ans à une ou deux incidences en association à
un examen clinique annuel des seins.
L’équipe d’Édimbourg a calculé que l’échantillon devait comprendre 65.000 femmes pour
déceler une réduction de 35% du risque relatif à sept ans, avec une puissance de 80% et
une valeur p unilatérale de 0,05 (276).
Des femmes de 45 à 64 ans ont été inscrites à l’étude entre 1979 et 1981 (1ère cohorte) (276) ;
d’autres, âgées de 45 à 49 ans, ont été admises entre 1982-85 si elles atteignaient l’âge de 45
ans avant 1985 (2ème cohorte) (277).
Les résultats sont basés sur 14 ans de suivi en moyenne et 270.000 femmes-année
observées.
Dans l’étude, seule la mortalité due au cancer du sein a été étudiée et aucune donnée de
mortalité globale n’a été rapportée.
Des diminutions statistiquement non significatives de la mortalité par cancer du sein entre
le groupe dépisté et le groupe contrôle ont été reportées: 13% dans la tranche d’âge 45-64
ans (RR 0,87, IC à 95%, 0,70-1,06) et 17% dans la tranche d’âge 45-49 ans (RR 0,83, IC à
95%, 0,54-1,27) (275).
L’une des critiques méthodologiques majeures émises vis à vis de cette étude était le
manque de comparabilité des groupes notamment pour le statut socio-économique. Les
ajustements pour le facteur socio-économique ont permis d’exclure la différence de
mortalité liée à d’autres causes que le cancer du sein et ont mis en évidence un RR = 0,79
(IC à 95%, 0,60-1,02), soit 21% de réduction de la mortalité spécifique dans la population
générale étudiée (45-64 ans) et un RR = 0,75 (IC à 95%, 0,48-1,18), soit 25% de réduction de
la mortalité spécifique dans le sous-groupe de femmes âgées de 45 à 49 ans au moment de
leur entrée dans l’étude (275).
Dans une analyse qui censure les décès du sous-groupe 45-49 ans selon l’âge au moment
du diagnostic, il n’y avait pas de bénéfice dans le groupe dépisté si l’on tenait en compte
que les décès des femmes dont le cancer du sein avait été diagnostiqué avant 50 ans (RR
2,36, IC à 95%, 0,79-7,08); au contraire un bénéfice considérable avait été observé lorsque
ces décès étaient exclus des analyses (RR 0,47, IC à 95%, 0,25-0,89).
Les auteurs ont signalé que l’avance au diagnostic par dépistage mammographique n’avait
pas été suffisant pour influencer le grade histologique des tumeurs contrairement à ce que
avait été observé dans l’étude suédoise des Deux Comtés (278). Néanmoins, la taille des
tumeurs détectées ainsi que la fréquence de l’envahissement ganglionnaire étaient
diminuées.
178
Cela pourrait en partie expliquer pourquoi le bénéfice en mortalité par cancer du sein
observé était inférieur de celui attendu.
•
Canada: Canadian National Breast Screening Study-1 (CNBSS-1) (1980-1988)
La CNBSS-1 est la seule parmi les 7 études randomisées qui se soit restreinte aux femmes
âgées de 40 à 49 ans (243).
50.430 femmes volontaires de 40 à 49 ans ont été recrutées de janvier 1980 à mars 1985.
25.214 femmes ont été soumises à une mammographie associée à un examen clinique des
seins et comparées à un groupe contrôle de 25.216 femmes soumises aux soins habituels
(examen clinique) et éduquées à l’autopalpation des seins.
L’hypothèse étudiée était que le dépistage diminuait de 40% la mortalité par cancer du
sein à 5 ans. La taille de l’échantillon a été calculée pour doter l’étude d’une puissance de
80% afin de déceler une réduction de 40% de la mortalité à cinq ans avec une valeur p
unilatérale de 0,05 (243).
Non seulement l’hypothèse de l’étude n’a pas été vérifiée mais la mortalité par cancer du
sein avait augmenté au lieu de diminuer.
Après 10,5 ans de suivi, 82 décès étaient survenus chez le groupe de femmes soumises au
dépistage et 72 dans le groupe contrôle. Le RR a été évalué à 1,14 (IC à 95%, 0,83-1,56)
(279).
A 13 ans de suivi en moyenne, 105 décès étaient survenus dans le groupe dépisté contre
108 dans le groupe contrôle avec un RR de 1,06 (IC à 95%, 0,80-1,40) ajusté pour les
mammographies réalisées en dehors de l’étude (280).
L’absence de réduction de mortalité spécifique est encore plus surprenante étant donné
que le dépistage avait détecté des cancers avec des caractéristiques plus favorables que
ceux des cancers diagnostiqués dans la pratique usuelle.
Après 7 ans de suivi, 71 cas de cancers in situ ont été détectés dans le groupe dépisté alors
que dans le groupe contrôle ce nombre s’élevait à peine à 29. Les incidences cumulatives
étaient respectivement 2,92 par 1.000 femmes et 1,19 par 1.000 femmes (280).
La taille des tumeurs détectées était plus favorable chez les femmes dépistées: 19% des
tumeurs étaient d’un diamètre supérieur à 20 mm dans le groupe dépisté contre 50% dans
le groupe contrôle.
La mortalité totale et par causes spécifiques de décès étaient similaires dans les deux
groupes : 413 décès dans chaque groupe, dont 8460 (20,3%) et 75 (18,2%) décès dus au
cancer du sein, respectivement dans le groupe dépisté et contrôle.
Les auteurs de l’étude concluent qu’après 11-16 ans de suivi, la mammographie de
dépistage n’a pas permis de réduire la mortalité par cancer du sein par rapport aux soins
habituels (auto-palpation et examen clinique). Les résultats de l’étude montrent que pour
60
Ici les décès survenus chez les femmes dépistées en dehors de l’étude ne sont pas comptabilisés.
179
les femmes de 40-49 ans, une réduction de 20% ou plus de la mortalité est très peu
probable.
A ne pas oublier, pour une interprétation correcte des résultats de l’étude canadienne, que
les effets observés sont le résultat de la combinaison de deux interventions de dépistage, la
mammographie et l’examen clinique.
Plusieurs incertitudes ont été exprimées quant à la validité de cette étude en ce qui
concerne la méthode de randomisation et la puissance statistique.
Cette étude a été fort critiquée pour la sélection de la population sur une participation
volontaire, pour l’examen clinique avant la randomisation qui aurait déséquilibré les
groupes en faveur du groupe contrôle, pour l’inclusion d’un nombre important de cancers
déjà avancés et pour la qualité insuffisante des clichés de mammographie dans les
premières années de l’étude.
Les doutes soulevés à propos de la randomisation (281) (282) (283) n’ont pas été confirmés
par des analyses effectuées ultérieurement par les auteurs canadiens (284).
Mais plus que la validité de la randomisation, ce qui met vraiment en cause les résultats de
cette étude est sa puissance statistique qui n’était pas adéquate pour faire ressortir un
avantage du dépistage pour les femmes âgées de 40 à 49 ans (283).
Effectivement, pour les 10,5 ans de suivi (279), la puissance effective de l’étude ne
permettait de déceler qu’une réduction de la mortalité d’au moins 30% (avec une valeur p
de 0,05).
Une autre critique concerne la répartition des femmes ayant plus de trois ganglions
lymphatiques atteints dans les deux groupes (cas et témoins). Un déséquilibre quant au
nombre de femmes a été noté entre le groupe des cas et le groupe témoin : 17 contre 5 au
moment de la randomisation (p = 0,017) et 47 contre 23 à sept ans (p =0,006) (282). Le
nombre moins important d’ablations de ganglions lymphatiques dans le groupe témoin et
le nombre plus élevé de décès chez les femmes ne présentant pas d’atteinte ganglionnaire
donnent à penser que la différence est peut-être attribuable à une chirurgie plus énergique
chez les femmes soumises au dépistage (279) (285).
•
Suède
Quatre études randomisées ont été entreprises en Suède et comprenaient des femmes
âgées de 40 à 49 ans. Les études suédoises ont fait aussi l’objet de nombreuses critiques qui
ont été discutées et défendues par la suite par les auteurs des études.
L’étude de Malmö
En réalité, cette étude est composée d’une première vague : étude Malmö I (1976-1988), et
d’une deuxième : Malmö II (1978-1990).
180
Dans l’étude Malmö I, les femmes étaient âgées de 45 à 69 lors de l’admission ; un sousgroupe de 7.984 femmes seulement étaient âgées de 45 à 49 ans au début de l’étude. Dans
l’étude Malmö II, 17.786 femmes avaient de 45 à 49 ans au moment de leur admission.
La taille de l’échantillon pour l’étude Malmö I a été choisie de façon à déceler une
réduction de 25% de la mortalité (chez les femmes de 45 à 69 ans) avec une erreur alpha de
0,05 et une erreur bêta de 0,10.
Les femmes ont subi en moyenne cinq mammographies de dépistage et le suivi a duré en
moyenne dix ans (286).
La première analyse combinée des données fournies par les études Malmö I et II s’est
limitée aux femmes ayant commencé à participer aux études entre l’âge de 44 et de 49 ans
avec 13.528 femmes dépistées et 12.242 femmes témoins.
L’estimation ponctuelle du RR a été de 0,64 et était statistiquement significative (IC à 95%,
0,45-0,89, p= 0.0009).
L’étude de Gothenburg
Les résultats de cette étude ont été publiés en 1997 (287). Toutes les résidentes de
Gothenburg âgées de 39 à 59 ans ont été assignées aléatoirement à une mammographie
tous les 18 mois, jusqu’à concurrence de 5, ou au statut de témoin avec une seule
mammographie à la fin de l’étude. Les données ont été analysées pour un sous-groupe de
25.951 femmes âgées de 39 à 49 ans au moment de leur inscription à l’étude avec un suivi
d’au moins 10 ans (287).
Le RR était de 0,56 (IC à 95%, 0,31-0,99, p=0,046) et il était statistiquement significatif.
L’étude de Stockholm
Le sous-groupe de femmes qui avaient de 40 à 49 ans au moment de leur admission dans
l’étude comprenait environ 14.000 sujets invités à subir un dépistage et environ 7.000
témoins (288).
Avec un suivi moyen de 11,4 ans, le RR a été estimé à 1,08 (IC à 95% 0,54-2,17). Aucune
différence statistiquement significative n’a été observée sur le plan de la mortalité entre les
deux groupes.
L’étude des « Deux Comtés » : Ostergotland et Kopparberg
Les études de Ostergotland et Kopparberg sont habituellement analysées ensemble et sont
connues sous le nom d’étude des Deux Comtés.
L’étude des Deux Comtés (278) visait à comparer un groupe dépistage (mammographie
avec une seule incidence tous les 22-23 mois) à un groupe contrôle. Plusieurs critiques ont
été remises à l’égard de cette étude, notamment la non-comparabilité des deux groupes,
181
celui des femmes dépistées et celui des femmes contrôle, et une possible mauvaise
classification des décès par cancer du sein.
L’étude ne s’est pas intéressée à la mortalité globale.
77.080 femmes âgées de 40 à 74 ans ont été soumises au dépistage et 55.985 femmes ont été
allouées au groupe contrôle.
Après 13 ans de suivi, le sous-groupe de femmes âgées de 40 à 49 ans au moment de leur
admission à l’étude (19.844 invitées et 15.604 témoins) présentait un RR non significatif de
0,87 (IC à 95%, 0,54-1,41) (189) (289) (290), soit 13% de réduction de la mortalité par cancer
du sein.
Les estimations ponctuelles du RR ont varié dans les deux comtés, soit un RR de 1,02 (IC à
95%, 0,52-1,99) dans le comte de Ostergotland et de 0,73 (IC à 95%, 0,37-1,41) dans celui de
Kopparberg. Aucune explication de cette différence n’a été avancée par les auteurs.
A noter que la réduction de mortalité pour les femmes âgées de 40 à 74 ans était de 30% et
de 34% pour les femmes âgées de 50 à 74 ans.
Les premières conclusions des auteurs indiquent que le bénéfice plus modeste observé
chez les femmes jeunes est à attribuer à un plus grand nombre de cancers d’intervalle dus
à une progression plus rapide des tumeurs dans ce groupe d’âge.
Par conséquent, afin que le dépistage puisse être efficace pour ces femmes il faudrait que
l’intervalle entre les deux mammographies soit réduit. Les auteurs ont estimé qu’il était
possible d’atteindre une réduction de 19% de la mortalité lorsque le dépistage est effectué
avec un intervalle d’un an.
L’analyse de mortalité la plus récente comprenant un suivi de 18 ans en moyenne (278)
montrait, pour la totalité du groupe dépisté, une diminution significative de la mortalité
par cancer du sein de 29%61 (RR 0,71 IC à 95%, 0,60-0,83).
La réduction de la mortalité pour les femmes de 40-49 ans de 9% n’était pas significative,
avec un intervalle de confiance très large (RR 0,91, IC à 95%, 0,6-1,36).
Le bénéfice du dépistage en terme de réduction de la mortalité spécifique apparaissait 5 à
6 ans après la randomisation chez les 50-74 ans et avec un délai d’environ 13 à 14 ans chez
les 40-49 ans.
Les auteurs expliquent cette différence par le fait que les femmes de 50 à74 ans ont un
bénéfice remarquable en terme de réduction de la mortalité surtout par la détection
précoce de tumeurs agressives et peu différenciées alors que chez les 40-49 ans l’effet
majeur du dépistage est lié essentiellement à la détection de tumeurs moins agressives et
plus différenciées.
Chez les femmes âgées de 50 à 74 ans, l’incidence des tumeurs de grade III dans le groupe
dépisté était de 16% (RR 0,84, IC à 95%, 0,72-0,98) inférieure à celle du groupe contrôle
61
Après 20 ans cette réduction se maintient et a été estimée à 32% (291)
182
alors qu’il n’y avait pas de différence dans les deux groupes chez les femmes âgées de 40 à
49 ans (RR 1,12, IC à 95%, 0,81-1,55).
Une possible explication des auteurs est que le diagnostic chez les 50-74 ans était assez
avancé pour détecter un certain nombre de tumeurs avant leur progression vers le grade
III contrairement au femmes de la tranche d’âge 40-49 ans. Par conséquent chez les
femmes de moins de 50 ans un intervalle de dépistage de deux ans n’est pas suffisant pour
prévenir les décès dus aux cancers de grade III. Les auteurs ont estimé sur base d’un
modèle Markov qu’un intervalle de 12-18 mois de dépistage serait nécessaire afin de
réduire la proportion des cancers de grade III à 32% au lieu de 45% en cas d’intervalle de
24 mois (292).
Mise à jour des études suédoises
Les cinq études suédoises ont été regroupées et analysées ensemble afin d’améliorer la
précision dans l’estimation du RR grâce à un nombre de sujets plus grand. Cet exercice a
été répété à différents moments du suivi pour pouvoir estimer plus précisément l’effet à
long terme du dépistage.
Chez les 40 à 49 ans, les femmes invitées au dépistage étaient au nombre de 48.569 et celles
du groupe contrôle étaient 40.247.
Après 8 ans en moyenne de suivi (5-13 ans) (240), l’analyse tous âges confondus a montré
une réduction significative de la mortalité de 24% chez les femmes invitées au dépistage
par rapport à celles qui n’ont pas été invitées.
Une réduction plus élevée est observée chez les 50-69 (29%). Chez les femmes de 40 à49
ans la réduction de la mortalité observée est de 13% seulement et n’est pas significative.
En 1997, une mise à jour de cette analyse (293) a été réalisée en prolongeant de 4 ans la
période du suivi (suivi total de 12,8 années).
Cette analyse indique, pour les femmes de 40 à 49 ans, une réduction de la mortalité de
23% (RR 0,77 IC à 95% 0,59-1,01). Presque la totalité de l’effet observé chez les 40-44 ans
était dû aux examens de dépistage réalisés avant l’âge de 50 ans.
L’analyse des derniers résultats de tous les essais suédois est intervenue en 2002 (294).
Cette méta-analyse a été réalisée après un suivi de 15,8 ans en moyenne et confirme que le
bénéfice du dépistage persiste après un suivi à long terme. Elle est discutée dans le
paragraphe consacré aux méta-analyses.
9.2.1.3.
Critique méthodologique des 8 études randomisées
Toutes les études présentées ci-dessus utilisaient comme critère principal d’évaluation la
diminution de la mortalité spécifique par cancer du sein.
Elles n’ont pas été conçues, sauf l’étude canadienne CNBSS-1, pour étudier le bénéfice du
dépistage par mammographie dans la tranche d’âge 40-49 ans.
183
Elles ont été menées auprès de femmes qui avaient entre 40 et 74 ans au moment du
recrutement.
Les analyses en sous-groupe d’âge n’étaient pas dotées de puissance statistique suffisante
et elles ont toujours été réalisées a posteriori62.
Les études randomisées disponibles diffèrent en ce qui concerne la période de réalisation,
le mode de randomisation, le type de mammographie, l’intervalle entre les examens de
dépistage (s’échelonnant de 12 à 33 mois), la collecte des données et les méthodes
d’analyse (295).
Pour trois des sept essais, on a procédé à la randomisation par sujet; dans les quatre autres,
par région ou par grappe de pratiques.
Dans les quatre essais réalisés en Suède, on n’a examiné que les avantages de la
mammographie, sans se pencher sur les inconvénients potentiels comme l’exposition
intempestive à des radiations.
La plupart des études n’étaient pas dotées d’une puissance statistique permettant de
mettre en évidence une différence potentiellement significative sur le plan clinique,
comme une réduction de 20 % du risque relatif par exemple (296).
Aucun calcul de la taille de l’échantillon n’a été publié dans le cas du Göteborg Breast
Screening Trial (287), des études mixtes Malmö I et II (286), du Swedish Two-County Trial
(297) ou du Stockholm Mammographic Screening Trial (288).
Aucun des essais n’a fait ressortir que la mammographie présentait un avantage
significatif pour les femmes de 40 à 49 ans à l’exception des deux études suédoises de
Gothenburg et Malmö qui ont fait état d’un avantage statistiquement significatif associé à
la mammographie de dépistage dans des analyses de ce sous-groupe.
Les données suédoises mises à jour indiquent un effet possible - bien que non
statistiquement significatif - chez les femmes âgées entre 40 et 49 ans au moment de
l’entrée dans l’étude. Cette mise à jour fait état d’une réduction de la mortalité de 23%
pour ce groupe d’âge (293).
Dans cinq des essais qui ont fait état d’un suivi particulier chez les femmes jeunes, les
chercheurs ont tous signalé une augmentation de la mortalité dans ce groupe d’âge. Dans
l’étude HIP, une telle surmortalité a été également observée mais disparaissait après trois
ans de suivi, tandis qu’elle persistait pendant sept ou huit ans dans les autres essais. De
toutes les études, c’est l’étude canadienne qui a signalé l’augmentation la plus marquée de
la mortalité avec un RR de 1,36 (I.C. à 95% 0,84-2,21); ce résultat a été obtenu après sept ans
de suivi.
Les explications à propos de ces résultats ont été largement discutées. L’étude CNBSS-1
était principalement basée sur une participation volontaire des femmes. En plus, les
participantes étaient soumises à un examen clinique des seins avant la randomisation. Un
Les résultats relatifs aux femmes de moins de 50 ans proviennent d’analyses rétrospectives effectuées sur
des sous-groupes de l’échantillon total une fois l’étude terminée.
62
184
nombre important de femmes atteintes de cancer du sein ont été inclues dans le groupe
dépistage, ce qui a biaisé les statistiques.
Plus récemment le critère principal de jugement de ces études randomisées, la mortalité
spécifique par cancer du sein, à été remise en cause (298) (299).
La détermination de la cause du décès, complexe et source d’erreurs, ainsi que le mode
d’attribution des décès créeraient un biais favorable au dépistage. Le critère de jugement
de mortalité globale est donc préconisé désormais ; il ne demanderait aucun jugement sur
la cause des décès et permettrait également de détecter les effets indésirables graves non
soupçonnés du dépistage. L’utilisation de ce critère nécessiterait toutefois, pour montrer
un bénéfice du dépistage du cancer du sein pour la mortalité globale, d’inclure plus d’un
million de patientes pour chaque groupe.
Or, l’ensemble des études randomisées disponibles à ce jour comprend globalement à
peine 500.000 femmes (300).
Devant l’impossibilité de conclure à une réduction significative de la mortalité chez les
femmes de 40-49 ans, des méta-analyses ont été réalisées avec mise à jour de toutes les
données.
9.2.2.
Etudes cliniques «non randomisées»
9.2.2.1
UK trial of early detection of breast cancer (TEDBC)
Une étude non randomisée (301) mise sur pied en 1979 en Grande-Bretagne, a comparé
après 16 ans de suivi, chez des femmes de 45 à 64 ans, les données de mortalité par cancer
du sein. Dans 2 centres, un dépistage par examen clinique des seins et mammographie a
été mis en place. Dans 2 autres centres, les patientes ont seulement été formées à
l’autopalpation des seins et dans 4 derniers centres rien de spécifique n’était proposé. Il a
été reproché à cette étude la non comparabilité des taux d’incidence et mortalité par cancer
du sein étant donné que l’étude avait été réalisée dans des régions géographiques
différentes.
La mortalité par cancer du sein après 16 ans avait diminué de 27% (RR 0,73, I.C. 0,63-0,84)
dans les centres avec dépistage par rapport aux autres centres.
Les analyses par âge ont été effectuées 7 à 10 ans après l’entrée dans l’étude. Chez les
femmes dépistées par mammographie une réduction de la mortalité spécifique à été
observée : 30% pour le groupe 45-49 ans (RR 0,70, I.C. 0,57-0,86), 21 % pour le groupe 50-54
ans, 29% pour le groupe 55-59 ans et 28% pour le groupe 60-64 ans. L’’âge d’entrée dans
l’étude n’avait pas d’impact sur l’effet du dépistage par mammographie.
Il n’y avait pas d’évidence d’un bénéfice dû au dépistage moindre chez les femmes âgées
de 45-46 ans à l’entrée dans l’étude par rapport aux femmes âgées de 50 ans et plus. Chez
les femmes âgées de 45 à 49 ans à l’entrée dans l’étude, les courbes de la mortalité
spécifique, dans le groupe dépisté par rapport au groupe non dépisté, commencent à
diverger 3 à 4 ans après le début du dépistage alors que chez les femmes âgées de 50 à 54
elles ne se séparent qu’après 10 ans.
185
9.2.2.2.
Études de cohorte suédoises
L’étude de Tabar et all. (302) a comparé deux cohortes 20 ans avant et 20 ans après
l’introduction du dépistage par mammographie dans deux comtés suédois chez des
femmes âgées de 40 à 69 ans. Il s’agissait de la cohorte 1958-77 et 1978-97.
Entre les deux périodes de l’étude, la mortalité par cancer du sein avait significativement
diminué de 23% dans le groupe dépisté (RR 0,77, I.C. 0,70-0,85; p < 0,0001).
Après ajustement pour l’âge, biais de sélection et changement d’incidence du cancer du
sein63, la mortalité chez les femmes dépistées s’était réduite de 44% (RR 0,56, I.C. 0,49-0,64 ;
p < 0,0001) et chez toutes les femmes (dépistées et non dépistées) de 41% (RR 0,59, I.C.
0,53-0,66; p< 0,0001) .
Chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, la mortalité par cancer du sein avait diminué de
48% (RR 0,52, I.C. 0,40-0,67; p< 0,0001) dans le groupe dépisté et de 19% (différence
statistiquement non significative) pour le groupe non dépisté.
La réduction de mortalité observée dans le groupe dépisté était similaire pour les deux
groupes d’âge, 40-49 ans et 40-69 ans, probablement à cause d’un intervalle de dépistage
plus court chez les moins de 55 ans (intervalle=18 mois avant 55 ans ; intervalle=24 mois à
partir de 55 ans).
Une autre étude de cohorte (303) s’est intéressée plus spécifiquement aux femmes de la
tranche d’âge 40-49 ans. Cette étude a étudié l’efficacité du programme national suédois
de dépistage du cancer du sein par mammographie. En 1997, le programme avait été mis
en place dans les 26 comtés suédois: approximativement dans la moitié de ces comtés, la
limite d’âge pour inviter les femmes était de 40 ans et dans l’autre moitié, de 50 ans.
L’intervalle de dépistage était en moyenne de 20 mois.
Pour la période 1986-1996, les auteurs ont comparé la mortalité par cancer du sein des
deux populations, étudiée et contrôle, dont le dépistage commençait respectivement à 40
et 50 ans.
A huit ans de suivi, la réduction de la mortalité par cancer du sein des femmes de 40-49
ans du groupe étudié était de 9%(RR 0,91, I.C. 0,72-1,15).
9.2.3
Etude en cours
« The age trial »
Une étude est en cours en Angleterre (304) (305) ; elle a démarré en 1991 sous le nom « age
trial ». Les femmes recrutées sont âgées de 40 à 41 ans au moment de l’entrée dans l’étude.
Entre les deux périodes, l’incidence du cancer du sein avait augmenté: RR 1,67 (95 % IC 1,59-1,76) dans le
groupe exposé au dépistage et 1,33 (95 % IC 1,24-1,42) dans le groupe non dépisté.
63
186
Il s’agit d’une étude randomisée contrôlée conçue de façon à pouvoir démontrer l'efficacité
du dépistage par mammographie annuel en terme de réduction de la mortalité par cancer
du sein chez des femmes admises à l’étude à l’âge de 40-41 et avec un suivi de 10 à 15 ans.
Plus en détail, 195.000 femmes âgées de 40 à 41 ont été recrutées et aléatoirement assignées
à deux groupes, de sorte qu'un tiers des femmes constitue le groupe d'étude
(approximativement 65.000) et les deux tiers restants le groupe contrôle. Les femmes du
groupe d'étude sont invitées au dépistage annuel par mammographie jusqu'à l'année civile
de leur quarante-huitième anniversaire. Les femmes du groupe contrôle ne sont pas
invitées et aucune intervention n’est prévue pour ce groupe.
Les deux groupes deviennent éligibles pour être invités dans le cadre du programme de
dépistage national après l'âge de 50 ans.
Le but de cette étude est de démonter une diminution de la mortalité par cancer du sein de
20% à 10 ans de suivi. La puissance statistique est de l’ordre de 80%. Les analyses de
mortalité seront réalisées après dix ans de suivi et sont prévues pour l’année 2009.
Les résultats des analyses préliminaires des dix premières années de l’étude ont été
publiés en mars 2005 (306). Approximativement 70% des femmes ont accepté leur
invitation à la première vague de dépistage. La participation dépasse 95% chez les femmes
ayant participé à plus de 5 vagues de dépistage.
Outre l’efficacité en matière de réduction de la mortalité, l’étude vise aussi à évaluer les
doses de radiation auxquelles les femmes jeunes pourraient être soumises lors de la
mammographie par rapport aux femmes de 50 ans et plus.
Les centres de radiologie participant à l’étude enregistrent donc annuellement dans le
groupe d’étude et sur des échantillons d'approximativement 50 ou 100 femmes, des
données des mesures de radiation qui peuvent être employées pour calculer l’étendue des
doses glandulaires reçues.
Ces données ont été enregistrées pour 2.296 femmes (307). Les évaluations ont été
corrigées pour tenir compte des variations liées à l'âge et à l'épaisseur du sein. La dose
moyenne reçue était 2.5 mGy par incidence oblique et 2.0 mGy par incidence craniocaudale.
Ces doses sont environ 7% plus élevées que celles calculées pour le dépistage des femmes
plus âgées mais cela est dû aux différences dans l'équipement plutôt qu'à l'âge des
femmes. L'âge lui-même ne s'est pas avéré un facteur important capable d’affecter la dose
pour les femmes dépistées âgées de plus ou moins 50 ans. Un sous-groupe identifiable de
femmes avec de plus grands seins a reçu des doses qui étaient environ 4.2 fois la moyenne.
Ce groupe devrait davantage être considéré dans toute analyse faisant le bilan entre les
risques et les avantages de la mammographie.
Dans les centres où des appareillages plus modernes ont été installés, il y avait une
réduction de 15% de la dose reçue en moyenne (et jusqu'à 50% pour les gros seins).
187
9.2.4. Méta-analyses
Dans une méta-analyse, les résultats de plusieurs études évaluant la même intervention
peuvent être cumulés de façon à obtenir une estimation plus précise au niveau statistique
de l’effet de l’intervention. Cependant, cumuler plusieurs études sans tenir compte de
leurs qualités respectives peut représenter une source d’erreur. Il faut donc beaucoup
d’attention dans leur réalisation et beaucoup de prudence dans l’interprétation des
résultats qui en découlent.
Dans le cas de la mammographie de dépistage, plusieurs méta-analyses ont été effectuées
afin de vérifier l’effet sur la mortalité et parfois sur la morbidité.
La plupart d’entre elles montrent une réduction de mortalité comprise entre 10 et 20%
pour les femmes de 40 à 49 ans après au moins 10 ans de suivi. Toutefois la signification
statistique de cette réduction est fort dépendante des études introduites dans le modèle.
En raison de la planification différente de l’étude canadienne CNBSS-I, particulièrement
critiquée, par rapport à la majorité des autres études et des graves déficiences dans la
comparabilité initiale des deux groupes de femmes, certains auteurs l’ont exclue de leurs
méta-analyses.
Cette exclusion peut parfois amener à un RR statistiquement significatif comme c’est le cas
dans la méta-analyse de la Swedish Cancer Society (308).
Les résultats des principales méta-analyses sont présentés par ordre croissant du nombre
d’années de suivi dans le Tableau 9-2. Les résultats significatifs en matière de mortalité
apparaissent en caractères gras.
188
Tableau 9-2: Risque relatif de mortalité par cancer du sein, méta-analyses sur les études
concernant la mammographie de dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49
ans au moment de leur admission à l’étude.
Méta-analyse
Méthode d’analyse
Année
Années
de suivi
RR
Cox (309)
1997
7
1,04 (0,81-1,33)
n.s.
Glazsiou et coll. (310)
1995
7-9
0,95 (0,77-1,18)
Effets aléatoires de Mantel-Haenszel
Kerlikowske et coll. (241)
1995
7-9
1,02 (0,82-1,27)
Effets fixes de Greenland
Demissie (311)
1998
7-9
0,93 (0,75-1,14)
Nystrôm et all. (240)
1993
8
0,87 (0,63-1,20)
Effets fixes de Mantel-Haenszel
Smart et coll.(312)
1995
10,4
0,84 (0,69-1,02)*
Glazsiou et coll. (mise à
jour) (313)
1997
>10-12
0,85 (0,71-1,01)
Kerlikowske (mise à
jour) (241)
1997
>10-12
0,83 (0,65-1,06)
Hendrick et coll. (253)
1997
12,7
0,82 (0,71-0,95)
Swedish Cancer Society
(308)
1996
12,8.
0,85 (0,71-1,01)
Larsson‡ (mise à jour de
celle de Nystrom) (293)
1997
12,8
0,77 (0,59-1,01)
Gøtzsche et coll. (314)
2000
13
1,03 (0,77-1,38)
Humphrey et all.(178)
2002
14
0,85 (0,73-0,99)
n.s.
Nystrôm et all.‡ (294)
2002
15,8
0,80 (0,63-1,01)
(I.C. à 95%)
0,76 (0,62-0,93)*
n.s.= non signalé
*= sans CNBSS-I
‡ = tous les essais suédois
Ces mêmes résultats sont aussi présentés dans la figure 9-1 sous forme de graphique.
189
Figure 9-1: Résultats des méta-analyses en fonction de la durée de suivi (RR et I.C. 95%)
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
Cox 7 ans
Glazsiou 7-9 ans
Kerlikowske 7-9 ans
Demissie 7-9 ans
Nystrôm 8 ans
Smart 10,4 ans
Glazsiou 10-12 ans
Kerlikowske 10-12 ans
Hendrick 12,7 ans
Tabar 12,8 ans
Larsson 12,8 ans
Gotzsche 13 ans
Humphrey 14 ans
Nystrôm 15,8 ans
Si l’on accepte les résultats de ces méta-analyses, une réduction significative de mortalité
apparaît progressivement lorsque la durée de suivi augmente.
9.2.4.1.
La méta-analyse de Hendrick
La méta-analyse de Hendrick (253), regroupant toutes les études, comportait un suivi
moyen de 12,7 ans (minimum 10,5 années), incluait 17.000 participantes supplémentaires
de l’étude Malmö II et se basait sur les résultats mis à jour pour toutes les études à
l’exception de l’étude HIP.
Hendrick a mis en évidence un avantage statistiquement significatif (RR 0,82, IC à 95%,
0,71–0,95) pour le dépistage par mammographie avec une réduction de la mortalité de
18%. Elle a été la première à inclure toutes les femmes âgées de 40 à 49 ayant participé aux
études randomisées contrôlées.
190
Rien n’a été fait pour évaluer la qualité relative des études. Les tests d’homogénéité n’ont
indiqué toutefois aucune hétérogénéité significative (p = 0,2).
9.2.4.2.
La méta-analyse de Gøtzsche et Olsen
Les auteurs danois, Gøtzsche et Olsen ont publié la première version de leur méta-analyse
dans la revue The Lancet en janvier 2000. Il s’agissait d’un article sans description
exhaustive ni de la méthode ni des données (299).
Suite à de multiples commentaires, ces mêmes auteurs ont complété leur analyse. La
nouvelle version a été publiée sous forme d’article dans The Lancet en octobre 2001 (1). La
version intégrale de l’analyse (314) est disponible sur le site Internet du journal64.
Cette méta-analyse a également été publiée par la Cochrane Library incluant quelques
modifications apportées par le Cochrane breast cancer group65.
Les résultats présentés ici proviennent de la version la plus récente et la plus complète de
la méta-analyse : celle disponible sur le site Internet The Lancet (314).
Sur base de la qualité méthodologique, les auteurs ont classé les études en quatre groupes:
bonne, moyenne, pauvre ou mauvaise qualité.
Les principaux critères de classification étaient les suivants :
•
Qualité de la méthodologie de randomisation
•
Comparabilité des groupes au moment de l’inclusion
•
Existence de critère d’exclusion après la randomisation
•
Fiabilité des données de mortalité, y compris les causes de décès
•
Cohérence dans les publications des effectifs randomisés, inclus et suivis.
Les auteurs ont passé en revue tous les essais publiés et ont conclu que la randomisation
avait été inadéquate dans les études HIP, Malmö II, Swedish Two-County, Edimbourg,
Stockholm et Göteborg. La critique principale porte sur l’âge moyen des groupes soumis
aux interventions et des groupes témoins d’une part, et sur l’exclusion après la
randomisation (un plus grand nombre de femmes étaient manquantes ou exclues dans le
groupe dépistage).
A noter qu’aucune étude n’à été classée dans le groupe de bonne qualité.
Cette méta-analyse, qui fait l’objet d’intenses controverses, n’a finalement retenu que deux
essais randomisés jugés de qualité méthodologique moyenne (Canada, Malmö I) alors que
les autres essais randomisées étaient écartés du fait d’une qualité méthodologique jugée
insuffisante.
www.thelancet.com
Olsen O, Gøtzsche PC. Screening for breast cancer with mammography (Cochrane review). In: The
Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.
64
65
191
Les auteurs tirent comme conclusion que le dépistage par mammographie ne diminue pas
la mortalité par cancer du sein ni la mortalité globale pour les femmes de moins de 50 ans.
A savoir : RR 1,33 (IC à 95%0,92-1,92) à 7 ans et RR 1,03 (IC à 95% 0,77-1,38) à 13 ans. Ils
mettent en évidence en outre un effet délétère, une majoration de 30% du nombre de
mastectomies.
Bien évidemment il est peu étonnant que l’analyse ait été dominée par les résultats
négatifs de l’étude CNBSS-1 et qu’elle n’ait fait état d’aucun avantage associé à la
mammographie de dépistage. Il est difficile par contre de penser que la sélection d’une
étude et demie sur un total de sept n’introduit aucun biais.
Cette méta-analyse a été commentée par plusieurs auteurs (265) (315) qui considèrent que
les critiques des danois ne sont pas fondées: les critères ayant conduit à ne garder que
deux études seraient discutables et leur méta-analyse ne présente pas un niveau de preuve
élevé. Ils défendent l’efficacité du dépistage par mammographie sur base des résultats
provenant des méta-analyses incluant plus que deux études et sur base des résultats
encourageants des programmes de dépistage de masse qui on fait depuis longtemps
preuve de leur efficacité (Pays- bas, Royaume-Uni) (316) (317).
9.2.4.3.
La méta-analyse de Humphrey et all.
Cette meta-analyse (178) a été réalisée en 2002 afin de faire une synthèse des nouvelles
données publiés sur demande de l’US Preventive Services Task Force (USPSTF).
Les sept études randomisées, suite à une analyse approfondie, ont été jugées de bonne
qualité méthodologique, malgré la présence d’un certain nombre de limitations. L’étude
d’Édimbourg considérée de faible qualité méthodologique n’a pas été inclue dans les
analyses statistiques.
La diminution de la mortalité par cancer du sein due au dépistage était de 16% après 14
ans de suivi dans la population totale.
Chez les femmes âgées de 40-49 ans à l’entrée dans les études, à égalité de période de
suivi, la réduction de mortalité par cancer du sein était de 15% (RR 0,85, I.C.à 95%, 0,730,99), alors que chez les femmes de 50 ans et plus elle était de 22% (RR 0,78, I.C. à 95%,
0,70-0,87).
Chez les femmes de moins de 50 ans le nombre de femmes à dépister afin de prévenir un
décès par cancer du sein après environ 14 ans d’observation, était de 1.792 femmes contre
838 chez les femmes de 50 ans et plus.
Une plus grande réduction du risque par cancer du sein avait été observée chez les
femmes plus âgées par rapport aux plus jeunes. Cette différence selon les auteurs ne serait
pas liée à l’âge mais plutôt au fait que chez les femmes de moins de 50 ans un temps plus
long est nécessaire pour pouvoir l'apprécier.
192
9.2.4.4.
La méta-analyse de Nyström et all.
La méta-analyse de Nyström (294) regroupe les données les plus récentes des 4 études
randomisées suédoises(Deux Comtés, Malmö, Stockholm, Göteborg). L’objectif visé ici
était d’une part de valider les résultats des études individuelles par une méthode
commune avec notamment une revue en aveugle des causes de décès et d’autre part d’en
augmenter le puissance statistique.
Un autre objectif était aussi de contrebalancer les critiques soulevées par les auteurs danois
à l’égard de la validité des études suédoises.
Une diminution significative de 21% (RR 0,79, I.C. 0,70-0,89) de la mortalité par cancer du
sein pour la population globale (40-79 ans) a été observée. Le bénéfice en termes de
réduction de la mortalité cumulée par cancer du sein commençait à apparaître 4 ans après
la randomisation, augmentait jusqu’à 10 ans pour se maintenir ensuite (suivi moyen de
15,8 ans). En ce qui concerne la mortalité globale, une diminution de 2% a été notée en
faveur du groupe contrôle (R.R. 0,98, I.C. 0,96-1,00).
La diminution de la mortalité spécifique était plus importante dans le groupe de femmes
âgées de 60 à 69 ans lors de l’entrée dans l’étude (33%) par rapport aux autres groupes
d’âge. Pour les 40-49 ans, la diminution de la mortalité par cancer du sein était de 20% (RR
0,80, I.C. 0,63-1,01). Lorsque l’on considère des tranches d’âges de 5 ans, la diminution est
plus importante pour les femmes âgées de 45 à 49 ans, 22% (RR 0,85, I.C. 0,59-1,23), par
rapport aux femmes de 40-44 ans, 15% (RR 0,78, I.C. 0,59-1,04).
Le bénéfice le plus petit concernait les femmes âgées de 50 à 54 ans : 5% (RR 0,95, I.C. 0,721,25). Pour rappel un résultat similaire avait été obtenu dans l’étude d’Edimbourg (275).
Les auteurs n’ont pas d’explications pour ces différences de résultats du dépistage et
émettaient simplement l’hypothèse d’une association possible avec les modifications
hormonales durant la ménopause.
9.2.4.5
La méta-analyse du IARC66
Un groupe d’experts internationaux de l’IARC (91) a conclu, à partir des données des
études randomisées, qu’il y a suffisamment de preuves montrant que le dépistage par
mammographie diminue la mortalité par cancer du sein de 25% en moyenne chez les
femmes âgées de 50 à 69 ans.
Pour les femmes de 40 à 49 ans, l’évidence est moindre que chez les femmes de 50 ans et
plus. La diminution de la mortalité par cancer du sein, est estimée à 19% mais elle pourrait
être encore plus limitée. Cette analyse ne tient pas compte des données de l’étude HIP et
des études canadiennes car elles associent l’examen clinique à la mammographie, ainsi que
l’essai d’Edimbourg à cause d’un manque de comparabilité des deux groupes.
66
International Agency for Research on Cancer
193
9.2.5.
Délai dans l’apparition de l’effet du dépistage par mammographie chez les
femmes de 40-49 ans
Lorsque l’on étudie l’ensemble des résultats des méta-analyses présentées ci-dessus, on
note qu’une réduction significative de mortalité apparaît lorsque la durée de suivi
augmente.
Plusieurs auteurs ont essayé d’expliquer le pourquoi de cet effet retardé.
Au début des années ’90, il avait déjà été montré par Nyström (240) que le bénéfice
potentiel de la mammographie de dépistage chez les femmes âgées de 40-49 ans se
manifesterait beaucoup plus tard et de façon moins spectaculaire que chez les femmes
âgées de plus de 50 ans. Il y a différentes raisons, notamment une plus faible incidence de
cancer du sein chez les femmes jeunes par rapport aux femmes de plus de 50 ans, la
puissance insuffisante des études randomisées, la sensibilité de la mammographie et la
cinétique tumorale.
Voici les principaux arguments développés par les différents auteurs :
1. Les taux d’incidence de cancer du sein sont plus bas chez les femmes âgées de 40 à
49 ans que chez les femmes âgées de 50 ans et plus.
2. La puissance des études randomisées : le nombre de femmes âgées de 40 à 49 ans
admises dans les 8 études randomisées contrôlées correspond à moins d’un tiers du
nombre total des femmes dans les 8 études. Pour la plupart des auteurs ce nombre
est insuffisant (253;312;318). Puisque l’incidence chez les femmes de 40 à 49 ans est
plus basse et à stade tumoral égal, le taux de mortalité est plus faible que chez les
femmes plus âgées, la population d’étude pour ces femmes aurait dû être plus
large (253;312;319). Certains auteurs ont critiqué les analyses par sous-groupes
d’âge, en estimant que les études avaient été conçues avec une puissance adéquate
pour mettre en évidence une diminution de la mortalité spécifique tous âges
confondus, et que par conséquent ce n’était pas étonnant de ne pas mettre en
évidence une diminution significative chez les femmes plus jeunes.
3. L’influence des résultats des études suédoises de Malmö et Gothenburg dans les
meta-analyses peut expliquer aussi l’apparition retardée de la diminution de la
mortalité, car ces dernières atteignent la signification statistique après 12 ans
(tableau 9-1).
4. Age à l’entrée des études. Puisque les résultats des études randomisées tiennent
compte de l'âge des femmes à l'entrée dans les études, il est possible que des
femmes rentrées dans l’étude vers la fin de la quarantaine aient eu un diagnostic de
cancer du sein à partir de 50 ans; donc, une partie de l'avantage attribué au
dépistage des femmes dans leurs 40 ans se serait produit si les femmes avaient
attendu jusqu'à l’âge de 50 ans pour se faire dépister (320).
5. Le problème de la «contamination» des groupes contrôles. La contamination est
due à l’accessibilité des femmes des groupes contrôle à la mammographie en
dehors de l’étude. Cette contamination a provoqué une dilution du bénéfice de la
mammographie, qui est consolidée de plus par la non-participation des femmes
des groupes dépistage.
194
6. La sensibilité de la mammographie est inférieure chez les femmes de moins de 50
ans par rapport à celles de 50 ans et plus à cause d’une densité plus élevée des
seins, ce qui rend l’interprétation de la mammographie plus difficile (voir chapitre
8).
7. La cinétique tumorale: le développement et la progression rapide de la phase préclinique au stade clinique et la propagation plus rapide des cancers chez les
femmes plus jeunes, rend moins efficace le dépistage (308). Le temps moyen du
«sojourn time» (durée de la phase préclinique où la maladie n’est pas encore
symptomatique mais détectable par mammographie) est plus court chez les
femmes plus jeunes (1,7 an) (189) (voir chapitre 7). En moyenne, le temps d’avance
au diagnostic (lead time biais) est moindre chez les femmes âgées de 40 à 49 ans que
chez les femmes de 50 ans et plus, ce qui signifie que l’intervalle entre deux
mammographies doit être compris entre 12 et 18 mois pour que le dépistage soit
efficace. Un intervalle de dépistage plus long (24 mois) ne convient pas pour
détecter ces tumeurs à développement rapide et de mauvais pronostic (253). Elles
deviennent palpables cliniquement entre deux vagues de dépistage (« cancer
d’intervalle ») ou sont dépistées peu avant qu’elles ne soient cliniquement
détectables. Dans ce cas, le bénéfice du dépistage est faible (4) à moins de réaliser
une mammographie avec un intervalle plus court, par exemple 12 mois. (321). Un
taux élevé de « cancers d’intervalle » diminue la sensibilité du dépistage et indique
la présence de tumeurs à croissance rapide. Si l’on veut détecter plus de tumeurs à
développement agressif, il faut raccourcir l’intervalle entre deux vagues de
dépistage.
8. Le taux plus élevé de carcinomes in situ chez les femmes âgées de 40 à 49 ans par
rapport aux femmes âgées de 50 ans et plus, la progression plus lente de ces
carcinomes vers des cancers infiltrants nécessitent des temps plus longs pour
mettre en évidence une différence de mortalité entre le groupe dépisté et le groupe
contrôle.
9. En terme de survie, dans une partie des études, les courbes de survie des femmes
dépistées et des femmes témoins ne s’étaient pas encore séparées après sept ans de
suivi (240), alors que chez les femmes de plus de 50 ans la différence apparaissait
déjà après 1-2 ans. Cela suggère que probablement les tumeurs détectées par le
dépistage étaient surtout des tumeurs à évolution lente et qui n’apporteraient pas
de contribution importante en terme de survie, et pas celles à évolution rapide,
détectées de toute manière que la patiente soit dépistée ou pas et qui au contraire
auraient un grand impact sur la survie.
10. Effet du traitement : la chimiothérapie est efficace chez les femmes jeunes (voir
chapitre 5). Si la détection d’une tumeur à un stade précoce n’est pas suivie d’un
traitement adéquat, l’effet bénéfique supplémentaire de ce traitement en plus du
dépistage pourrait ne pas être observé chez les femmes dépistées. De plus, s’il y a
des différences de traitement d’un groupe de femmes à l’autre, l’effet du dépistage
pourrait être masqué par un effet dû au traitement (310).
9.2.6.
Bénéfices et inconvénients de la mammographie de dépistage
Le dépistage par mammographie a sans doute des avantages remarquables mais il peut
avoir aussi des effets négatifs. Il s’agit des conséquences des examens mammographiques
195
faussement positifs ou négatifs, des traitements intempestifs dus à des « sur-diagnostics »
et des risques liés à l’irradiation répétée.
Il est dès lors indispensable avant de recommander la mammographie de dépistage, de
s’assurer que les bénéfices sont plus importants que les inconvénients.
Les bénéfices et les inconvénients du dépistage non liés à la mortalité sont présentés au
Tableau 9-3.
Tableau 9-3: Effets potentiels de la mammographie de dépistage non liés à la mortalité
(285)
Effets positifs
Effets négatifs
Dépistage des tumeurs à un stade plus
précoce
Cancers radio-induits
Amélioration de l’aspect esthétique
Faux négatifs:
réassurance
Réassurance en cas d’examen négatif
Faux positifs: stress psychologique du
rappel
Réduction de l’anxiété provoquée par le
cancer au moment du dépistage
Sur-diagnostic
risque
de
fausse
Sur-traitement
Efficacité faible par rapport aux coûts
Les avantages de la mammographie de dépistage sur le plan de la réduction de la
mortalité sont compensés, du moins en partie, par ses effets négatifs potentiels. Toutefois,
pour les femmes de moins de 50 ans, les bénéfices sont incertains et les inconvénients plus
importants.
9.2.6.1
Des bénéfices incertains
Les études randomisées comprenant des femmes âgées de 40 à 49 ans au moment de leur
entrée ne permettent pas de mettre en évidence une réduction de la mortalité due au
cancer du sein après 7 ans de suivi. En revanche, une réduction significative de 29% de la
mortalité a été mise en évidence chez les femmes de 50 à 69 ans (240).
Une partie de la réduction de la mortalité due au cancer du sein observée chez les femmes
ayant bénéficié d’un dépistage entre 40 et 49 ans est attribuable à des mammographies
effectuées après l’âge de 50 ans (322).
Pour éviter un décès par cancer du sein de 40 à 49 ans, il faut réaliser des examens
périodiques par mammographie chez 2.500 femmes alors que pour éviter un décès par
cancer du sein de 50 à 69 ans, il faut en réaliser chez 270 femmes seulement67 (323).
Sur base d’une réduction de 27% de la mortalité pour les femmes de 50 à 74 ans et 16% pour les femmes de
40 à 50 ans
67
196
9.2.6.2
Les avantages additionnels
Les avantages additionnels pour les femmes soumises au dépistage de 40 à 49 ans
comprennent le diagnostic des tumeurs de plus petite taille à un stade plus précoce (324).
L’étude canadienne de Buseman a étudié l’association entre le dépistage par
mammographie pour les femmes de 40 à49 ans et le stade du cancer lors du diagnostic
(325). Les femmes âgées de 42-49 ans atteintes d’un cancer du sein, ayant eu régulièrement
une mammographie de dépistage, ont plus de chance d’avoir un cancer à un stade précoce
(stade 0 et I). Cela se traduit par une augmentation de la survie des femmes dans la
tranche d’âge 40-49 ans. La taille et le stade plus avancé de la tumeur sont prédictifs de
traitements plus toxiques et d’un impact négatif sur le plan esthétique (326). Pour certains
cas de cancer, on peut en effet procéder à une tumorectomie ou quadrantectomie plutôt
qu’une mammectomie. La chimiothérapie est moins souvent nécessaire.
Dans une enquête rétrospective auprès des participantes à l’étude canadienne CNBSS1,
deux tiers des femmes se sont senties « rassurées » par le test de dépistage (327).
Le jour du dépistage, les femmes ressentent moins d’anxiété et de dépression (328).
9.2.6.3
Des inconvénients plus importants chez les femmes jeunes
Faux positifs
Les faux positifs correspondent à la mise en évidence d’une image anormale qui n’est pas
due à la présence d’un cancer. Cela a comme conséquence des mises au point coûteuses
tant sur le plan psychologique que financier. Parmi 100 femmes de moins de 50 ans qui ont
une mammographie anormale, 3 sont atteintes d’un cancer infiltrant. Parmi 100 femmes de
plus de 50 ans qui ont une mammographie anormale, 14 sont atteintes d’un cancer
infiltrant (329).
Aux Etats-Unis, une étude de cohorte rétrospective (330) a permis de mettre en évidence
un taux de faux positifs plus élevé pour les femmes jeunes. Le pourcentage de faux positifs
passe de 7,8% pour les femmes âgées de 40 à 49 ans à 4,4% pour les femmes âgées de 70 à
79 ans (Tableau 9-4).
Tableau 9-4: Taux de faux positifs pendant le dépistage par mammographie selon l’âge
(330)
Age (années)
Mammographie
nbre de faux positifs/nbre total de tests (%)
40-49
50-59
60-69
70-79
156/1996 (7,8)
269/3639 (7,4)
148/2810 (5,3)
58/1317 (4,4)
Total
631/9762 (6,5)
197
Une autre étude rétrospective (331) a porté sur l’influence de la densité mammaire et de
l’âge sur le risque de faux positifs lors de la mammographie de dépistage.
Environ 46.000 mammographies réalisées chez des femmes asymptomatiques et exemptes
de cancer du sein pendant une période de suivi de 12 mois ont été étudiées.
Chez les femmes âgées de 40 à 49 ans le taux de faux positifs était de 9,2%. Il était de9,3%
et 8,9% respectivement pour les femmes âgées de 50 à 59 ans et de 60 à 69 ans.
Les femmes avec des seins denses avaient 1,5 fois plus de risque d’avoir une
mammographie anormale par rapport aux femmes avec des seins adipeux (10,4% et 6,5%
respectivement). Cette différence était statistiquement significative. L’augmentation de
l’âge a été associée à une densité décroissante des seins: la proportion de femmes avec des
seins denses ou très denses était la plus élevée chez les femmes âgées de 35 à 39 ans et la
plus faible chez les femmes de 70 ans et plus (p< 0,001):
AGE
Seins denses
35-39
52%
40-49
47%
50-59
32%
60-69
24%
≥ 70
23%
Les auteurs concluent que les seins denses sont associés à un risque accru de faux positifs.
Contrairement à l’étude américaine (330), l’âge n’influencerait pas la qualité de lecture de
la mammographie.
Le risque pour une femme d’avoir un résultat faux positif augmente avec le nombre de
mammographie de dépistage auxquelles elle est soumise.
Le risque cumulatif de faux positifs après 10 mammographies a été estimé égale à 56,2%
(I.C. à 95% 39,5-75,8) chez les femmes âgées de 40 à 49 ans et à 47,3% (I.C. à 95% 37,8-63)
chez les femmes de plus de 50 ans (330).
Un pourcentage élevé de mammographies anormales (compris entre 50% et 90%) et
nécessitant des examens complémentaires ne serait pas suivi d’un diagnostic de cancer du
sein (91). Il a été rapporté une proportion de biopsies bénignes plus élevées pour les
femmes jeunes : 74% pour les 40-49 ans contre 46% pour les plus de 50 ans (92).
Faux négatifs.
Un cancer sur quatre n’est pas détecté par la mammographie chez les femmes de moins de
50 ans, contre 1 sur 10 chez les femmes âgées de 50 à 69 ans (332).
Certains estiment que les femmes seraient rassurées à tort par une mammographie
négative et qu’elles seraient par ce fait moins attentives à des signes cliniques éventuels de
198
Sur-diagnostic et sur-traitement
Les lésions bénignes chez les femmes jeunes sont très fréquentes et cela peut être la cause
de « sur-diagnostic » (biopsies superflues et radiographies additionnelles) et de « surtraitement ». Au cours des dix dernières années, environ 13% des femmes plus jeunes
inscrites à l’étude Malmö ont eu besoin d’examens mammographiques complémentaires et
presque 1% ont subi des biopsies révélant la présence des lésions bénignes (286).
Dans l’étude de Gothenburg, 2,5% des femmes jeunes ont été rappelées, 0,9% ont subi des
biopsies à l’aiguille fine et 0,1% ont subi une chirurgie qui a révélé la présence d’une
maladie bénigne (287).
L’étude américaine rétrospective sur l’évaluation du dépistage et du diagnostic du cancer
du sein (330) a révélé un taux de biopsies de 5,1%, pour 4 mammographies en moyenne au
cours d’une période de 10 ans. Par extrapolation appliquée au dépistage annuel, les
auteurs ont estimé le taux de biopsies d’anomalies bénignes à 18,6% (IC à 95%, 9,8%41,2%).
Les carcinomes in situ sont parmi les lésions les plus fréquentes chez les femmes jeunes. Ils
représentent plus de 40% des cancers détectés à la mammographie chez les femmes de 40 à
49 ans (334). Les carcinomes in situ représentent une entité hétérogène pour laquelle la
signification clinique, le pronostic et le traitement optimal sont mal connus. Plus de 50%
des carcinomes in-situ ne se transformeront jamais en cancer infiltrant et il n’est
actuellement pas possible de déterminer ceux qui auront cette évolution. Il existe donc un
risque de « sur-traitement » pour les femmes dont le carcinome in-situ n’évoluera pas (6).
Même si l’histoire naturelle du cancer in situ est variable et peu connue, un traitement sera
institué. La proportion de femmes recevant un traitement inutile mais causant une
morbidité certaine n’est pas connue pour la population générale et encore moins pour les
femmes jeunes (178).
Selon Olsen et Gøtzsche, le dépistage provoquerait paradoxalement l’augmentation des
traitements plus agressifs, notamment la mastectomie.
Un autre auteur (335), après une analyse approfondie des huit études cliniques
randomisées mentionnées plus haut, a discuté les principaux inconvénients de la
mammographie de dépistage, notamment l’avance au diagnostic, l’exposition aux
radiations, les faux positifs et le sur-diagnostic. Il considère aussi que si le dépistage
permet d’avancer le diagnostic sans apporter un bénéfice en terme de diminution de la
mortalité, certaines femmes auront un diagnostic plus précoce sans bénéfice concret mais
avec un impact négatif sur la qualité de vie.
Cancer radio-induit
Les mammographies répétées pourraient provoquer des cancers radio-induits à longterme (voir chapitre 3).
Le risque estimé de mortalité provoquée par cancer radio-induit est de 8 par 100.000
femmes ayant subi un dépistage annuel pendant 10 ans dès l’âge de 40 ans (272).
199
Plus la femme est jeune au moment de l’exposition, plus le risque est élevé, même s’il reste
très faible (336).
Une autre étude suggère que les effets indésirables de l’irradiation due aux
mammographies sont majorés quand le dépistage est initié avant 50 ans. Le ratio entre
décès par cancer du sein évité par la mammographie et induit par l’irradiation serait de
242/1 pour les 50-69 ans et de 97/1 pour les 40-49 ans (335).
9.2.7.
Discussion et conclusions
Les résultats des premières études randomisées (270) (243;244) sur le dépistage du cancer
du sein par mammographie étaient à l’époque suffisamment prometteurs pour mener à
l'introduction de programmes nationaux de dépistage organisés dans plusieurs pays et
cela dès 1986. Les rapports des huit études qui ont impliqué plus d’un demi-million des
femmes ont permis de mettre en évidence une réduction de la mortalité du cancer de sein
pouvant atteindre 30% chez les femmes âgées de 50 à 69 ans. Les conditions préalables
suivantes devaient toutefois être respectées : que la couverture soit suffisante parmi les
femmes invitées à être examinées, que la mammographie de dépistage soit de bonne
qualité ainsi que le traitement qui s’en suit.
La mammographie de dépistage fait encore l’objet de nombreux débats malgré la tentative
d’au moins huit études randomisées et d’environ 19 méta-analyses de déterminer quand
les bénéfices dépassent les inconvénients.
Le consensus sur l’efficacité du dépistage de masse chez les femmes de 50-69 a été
récemment remis en cause par la méta-analyse de Gøtzsche et Olsen (1).
Les critiques de cette méta-analyse sont nombreuses. Elles portent surtout sur la qualité
méthodologique des études randomisées, en particulier celles des études suédoises.
Les auteurs de cette meta-analyse ont émis d’autres critiques au sujet du nombre élevé de
différences entre les études en ce qui concerne la qualité des techniques de
mammographie, la qualité de la lecture des clichés, du nombre d’incidences réalisées (1-2),
l’intervalle de temps entre deux dépistages (12-33 mois), le nombre de femmes recevant à
la fois la mammographie et l’examen clinique, etc.
Une autre critique qui a été formulée à de nombreuses reprises concerne le choix de la
mortalité par cancer du sein comme critère de jugement de la validité des études.
Selon Olsen en Gøtzsche, le choix de la mortalité par cancer du sein était un critère biaisé
car il repose sur une classification erronée des décès. Ils ont donc fondé leurs conclusions
sur l’analyse de la mortalité globale.
Le dépistage par mammographie offre un bénéfice incertain (aucune réduction de la
mortalité dans les deux meilleures études sur le plan méthodologique, RR= 0,97, IC à 95%,
0,94-1,05 après 13 ans). Ils constatent une augmentation de l’utilisation de traitements plus
agressifs (comme la radiothérapie) dans le groupe dépisté avec un accroissement des décès
200
cardiovasculaires68. Ils mentionnent aussi une augmentation du nombre des interventions
chirurgicales et notamment en ce qui concerne les mastectomies.
Ces données remettent en cause le bénéfice attendu en terme d’allégement des traitements
liés à la détection des tumeurs à un stade précoce.
Leurs conclusions ont été vigoureusement discutées. Une telle incertitude concernant
l'efficacité de la mammographie est clairement une question importante de santé publique.
Si les conclusions de Gøtzsche et d'Olsen sont correctes, les femmes qui ont participé aux
programmes de dépistage ont/vont peut-être subir ces effets indésirables. Inversement, si
leurs conclusions sont incorrectes, cela pourrait coûter de nombreuses vies à des femmes
qui n’auront peut-être pas bénéficié du dépistage
Après les publications controversées de Gøtzsche et d'Olsen, les auteurs suédois ont
réexaminé quatre de leurs études. Leurs conclusions, publiées aussi dans The Lancet (294),
indiquent que l'avantage du dépistage (21% de réduction de la mortalité par cancer de
sein) persiste pendant une période d’une durée médiane de 15,8 ans. Ils ont également
argué d'une façon convaincante que les critiques faites contre les études suédoises étaient
fallacieuses et scientifiquement non fondées.
En plus des réactions des auteurs suédois, le groupe de travail de l’IARC composé de 24
experts provenant de 11 pays différents et le USPSTF69 se sont réunis pour analyser ces
critiques (91;178).
La qualité des huit études a été soigneusement évaluée, en raison de quoi on a conclu que
la plupart des critiques soulevées par Gøtzsche et Olsen étaient non fondées. De plus, ces
critiques de fond n'ont pas infirmé l'évidence que le dépistage par mammographie avait
réduit la mortalité du cancer de sein chez les femmes de 50-69 ans.
Il suffit de prendre l’exemple des Pays–Bas ou de l’Angleterre où la mise en place d’un tel
programme de dépistage a fait ses preuves en terme de réduction de la mortalité chez les
femmes de 50 ans ou plus (317) (316).
L’analyse des 8 études randomisées a encore été discutée de façon très détaillée à
l’occasion du Global Summit on Mammographic Screening qui a lieu à Milan le 5 juin 2002 (337)
pour mettre fin de manière définitive et officielle aux critiques de Olsen et Gøtzsche.
Certaines critiques ont été écartées d’emblée parce qu’elles étaient erronées ; d'autres ont
fait l’objet d’analyses complémentaires et se sont révélées être d'une importance mineure.
Certains biais invoqués par Olsen et Gøtzsche ne sont pas significatifs dans le cadre du
dépistage. Le très grand nombre de femmes inclus tend à rendre significative une
différence d’âge même minime alors que dans les essais thérapeutiques portant sur
quelques centaines de sujets, une différence même de plusieurs années pouvait très bien
68 Ces décès, entre autre, ne seraient pas comptabilisés lors de la comparaison de la mortalité entre les femmes
invitées au dépistage et les témoins. Pour ces raisons et d’autres encore l’utilisation de la mortalité par cancer
du sein comme « end point » serait biaisé en faveur du dépistage.
69 USPSTF, The Unites States Preventive Services Task Force
201
ne pas l’être. Les faibles différences d’âge peuvent en tout cas être considérées comme
négligeables en ce qui concerne le dépistage.
D’autre part, il a été reconnu que mener de telles études sur une longue période constitue
un défi majeur, surtout quand des éléments comme la technologie, le traitement et la
politique de santé peuvent changer pendant leur cours.
Récemment, une autre révision systématique des essais randomisés a été publiée (338) .
Elle examine en particulier la validité des études HIP, Deux Comtés et CNBSS, dont les
deux premières avaient été exclues dans la méta-analyse danoise.
Les auteurs considèrent que Gøtzsche et Olsen ont effectué une lecture inexacte des
données des études et que leurs conclusions sont le résultat d’une mauvaise interprétation
de ces mêmes données ainsi que de quelques malentendus sur des concepts de statistiques
de base comme biais, variance et clustering.
Des critiques des Olsen et Gøtzsche, les auteurs retiennent comme possible le biais lié à la
détermination de la cause de mortalité.
Quant à l’étude canadienne qui avait été par contre inclue dans la méta-analyse de
Gøtzsche et d'Olsen, un certain étonnement a été exprimé.
L’étude canadienne avait été jugée de qualité satisfaisante, alors qu’elle ne donnait pas de
renseignements sur la distribution par âge et associait l’examen clinique à la
mammographie.
Finalement les critiques de Gøtzsche et d'Olsen au lieu de clarifier les problèmes liés à la
validité des études randomisées, ont généré une grande confusion.
D’ailleurs comme cela était prévisible, les auteurs danois n’ont pas tardé à réagir en
insistant sur la validité de leur méta-analyse (339) et sur les inconvénients du dépistage
par rapport aux avantages.
Si le dépistage réduit la mortalité par cancer du sein de 29% chez les femmes de 50-69 ans
(240), il faudrait en dépister 1.000 pendant 10 ans pour sauver une vie !
Pour 1.000 femmes dépistées pendant 10 ans, deux femmes en plus recevront une
mastectomie et trois une tumorectomie et plus de 100 éprouveront une grande détresse
psychologique à cause d’un résultat faux positif.
Les débats ne s’arrêtent pas. D’autres réactions continuent à être publiées sans apporter
rien de nouveau sur la scène des études randomisées et sur la validité d’un dépistage par
mammographie.
Si l’efficacité du dépistage par mammographie chez les femmes âgées de 50 à 69, malgré
les critiques susmentionnées, est un fait acquis à présent, pour les femmes plus jeunes, 4049 ans, le bénéfice de la mammographie de dépistage est moins clair et l’évidence en ce qui
concerne la réduction de la mortalité est limitée.
Un certain bénéfice a été mis en évidence par les études randomisées malgré qu’il reste
peu clair si effectivement un dépistage organisé pour ce groupe d’âge peut avoir un
impact sur la mortalité.
202
La controverse concernant l’attitude à adopter pour le groupe des femmes de 40 à 49 ans
est vive, d’autant plus que les résultats des études randomisées vont dans des sens divers.
Il faut rappeler au préalable qu’aucune des études randomisées, sauf l’étude canadienne
CNBSS-1 (279), n’était conçue pour mesurer les avantages de la mammographie de
dépistage en terme de réduction de la mortalité chez les femmes âgées de 40 à 49 ans.
Cependant l’étude canadienne n’avait pas la puissance statistique nécessaire pour conclure
en ce qui concerne l’efficacité sur le plan clinique du dépistage du cancer du sein chez les
femmes âgées de 40 à 49 ans (283). Les résultats tirés des autres études randomisées
contrôlées découlent d’analyses rétrospectives de sous-groupes appartenant à des études
de plus grande envergure. La validité de leurs résultats a été remise en cause pour des
questions méthodologiques, à cause d’une puissance statistique insuffisante (296), par
l’absence d’un plan d’étude ciblé pour évaluer les effets du dépistage sur différentes
catégories d'âge, et par l’inclusion relativement de peu de femmes jeunes.
Pour aborder tous ces problèmes un certain nombre de meta-analyses rassemblant les
données provenant des différentes études randomisées ont été réalisées. Les meta-analyses
les plus récentes ont pour leur part donné des résultats mitigés.
Il est généralement avancé que le bénéfice du dépistage en termes de mortalité spécifique
est plus faible chez les femmes de moins de 50 ans.
L’estimation de ce bénéfice dans les méta-analyses variait de 15% (178) à 20% (294), alors
qu’elle était de 22 à 25% pour les plus de 50 ans.
Aucun des essais n’a fait ressortir que la mammographie présentait un avantage
significatif pour les femmes de 40 à 49 ans à l’exception des deux études suédoises de
Gothenburg et Malmö (36 et 44% respectivement).
Il n’y avait pas de bénéfice du dépistage dans la seule étude clinique comparative
randomisée, l’étude canadienne (279), menée chez les femmes âgées de 40 à 49 ans. De
même, l’étude randomisée des Deux Comtés n’a pas permis de mettre en évidence de
diminution significative de la mortalité spécifique (278).
L’étude d’Edimbourg (275) a montré que la diminution de mortalité pour les 45-49 ans ne
survenait que pour les cancers diagnostiqués après 50 ans.
Dans l’étude TEDBC (301) non randomisée, le dépistage était plus efficace pour les
femmes de 45-49 ans que pour les femmes de plus de 50 ans, mais son niveau de preuve
est faible.
La plupart des méta-analyses ont montré également que les bénéfices apparaissaient plus
tardivement (délai de 8—10 ans) par rapport aux femmes âgées de plus de 50 ans.
L’hypothèse avancée par certains auteurs est que le bénéfice du dépistage réalisé à 40 ans
ne correspondrait pas à un bénéfice net pour les femmes de la tranche d’âge 40-49 ans
puisqu’en partie il serait dû aux mammographies réalisées après 50 ans (322).
Les causes de ce délai dans l’apparition de l’effet du dépistage chez les femmes de 40 à 49
ans ne sont pas connues mais une série d’arguments essayant de l’expliquer ont été
rapportés par plusieurs auteurs.
203
Cependant, l’étude TEDBC avait montré un bénéfice plus précoce pour les femmes 45-49
ans (3-4 ans) que pour les femmes de 50-54 ans (10 ans).
La moindre efficacité du dépistage chez les 40-49 ans, dans les études cliniques a été
attribué à la plus faible incidence des cancers, aux caractéristiques plus agressives des
tumeurs et à une moindre sensibilité de la mammographie.
La performance moindre de la mammographie entraîne un nombre accru de faux positifs
et faux négatifs. Les faux positifs s’accompagnent d’examens diagnostiques
supplémentaires, source de morbidité et d’anxiété pour la patiente.
Le dépistage détecte des lésions dont une partie n’évoluera jamais vers une forme
invasive. Ce sur-diagnostic entraîne des traitements inutiles associés souvent à une
morbidité non négligeable.
Dans le cas du dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à49 ans, la balance
risque-bénéfice accuse donc un déficit en terme de réduction de la mortalité spécifique par
rapport aux plus de 50 ans tandis que l’on observe plus de risques liés au dépistage.
Le bénéfice du dépistage systématique du cancer du sein chez les femmes 40-49 ans n’est
pas prouvé par des études de bonne qualité méthodologique et de puissance satisfaisante;
en outre les résultats des études randomisées sont contradictoires sur l’efficacité et le délai
d’apparition de l’effet du dépistage de masse par mammographie dans cette tranche d’âge.
Par conséquent un programme de dépistage de masse par mammographie n’est pas à
l’heure actuelle à recommander pour les femmes de 40-49 ans.
Cette conclusion pourrait être revue après la publication des résultats de l’étude
randomisée actuellement en cours en Angleterre (304) (305) qui porte sur l’efficacité du
dépistage du cancer du sein par mammographie chez des femmes âgées de 40 et 41 ans à
l’inclusion.
Cette étude devrait pouvoir démontrer l’efficacité du dépistage dans ce groupe d’âge,
puisque l’on aura ainsi accès à un suivi échelonné sur dix ans avant que ces femmes
n’atteignent la cinquantaine. On espère ainsi pouvoir confirmer la réduction du RR de
l’ordre de 20% qui a été prévue par les méta-analyses et aider à la prise de décision et à la
formulation de recommandations pour cette population cible.
9.3
Efficacité du dépistage par auto-examen des seins
Avant l’introduction des programmes de dépistage du cancer du sein, on considérait que
la grande majorité des tumeurs étaient découvertes par les femmes elles-mêmes. C’est
pourquoi divers groupes et organismes plaidaient et plaident toujours en faveur de l’autoexamen des seins (AES) ; ils estiment que cette technique permet de réaliser un dépistage
précoce avec une amélioration de la qualité de vie et une réduction de la mortalité.
Plusieurs études ont été mises en place afin d’établir en éventuel lien entre l’AES et les
bénéfices en terme réduction de mortalité. Toutefois, suite aux résultats de ces études, des
doutes ont été récemment émis sur l'utilité de cette approche.
204
Certaines études de cohortes (340) (341-343) font état d’une baisse de la mortalité chez les
femmes qui pratiquent l’AES, mais les biais inhérents à ce type d’études ne permettent pas
de formuler une recommandation ferme en ce qui concerne l’enseignement et la pratique
de l’AES.
D’autres études indiquent que les femmes qui examinent leurs seins de façon régulière
échouent presque toujours dans la détection de vraies tumeurs et s’alarment souvent de
manière inutile. De telles femmes subissent parfois des examens complémentaires et des
biopsies intrusives qui peuvent mener à des séquelles physiques et psychologiques
inutiles.
9.3.1
Etudes de survie
Quatre études (344) (345;346) (347) réalisées dans les années ’80 ont établi un lien entre la
pratique de l’AES et des facteurs liés à la survie (stade du cancer, taille de la tumeur ou
envahissement des ganglions axillaires). Trois autres études réalisées dans la même
période n’ont par contre mis en évidence aucun avantage (348) (349) (350).
Plus tard, les auteurs de quatre études ont comparé les taux de survie des femmes à qui
l’on avait enseigné ou qui pratiquaient l’AES, et d’autres femmes à qui cette technique
n’avait pas été enseignée ou qui ne l’utilisaient pas.
Dans une première étude (340), les taux de survie à cinq ans étaient respectivement de 75%
(auto-examen régulier) et 57% (pas d’examen régulier) : p<0,0002.
Locker (343) a comparé toutes les femmes invitées à assister à une séance d’enseignement
de l’AES à celles d’un groupe contrôle. Ces dernières avaient un taux de survie légèrement
supérieur, bien que les indicateurs pronostiques aient été moins favorables. Après sept ans
de suivi, toutefois, la mortalité était significativement moins élevée chez les femmes qui
avaient participé à la séance d’enseignement que chez les non-participantes (p<0,001).
Le Geyte (342) a comparé des femmes qui pratiquaient l’AES à d’autres qui n’avaient
jamais reçu d’enseignement à cet égard. Après six ans de suivi, les taux de survie étaient
respectivement de 73,1% et 66,1% (p=0,07).
Enfin, Kuroishi (341) a comparé les femmes qui avaient découvert leur cancer au cours
d’un auto-examen à celles qui l’avaient découvert par hasard. Après cinq ans de suivi, on
observait une différence significative entre les taux de survie (p<0,001), mais la différence
n’était plus significative à 10 ans, ce qui évoque la possibilité que l’amélioration apparente
ait été imputable à un biais d’intervalle de latence.
Les résultats de toutes ces études pourraient avoir été faussés par des biais liés à
l’intervalle de latence, à la durée des études et à l’autosélection.
9.3.2
Etudes contrôlées randomisées – études cohorte
Une étude a été financée par l’OMS et menée en Russie (St. Pétersbourg) durant la période
1985-2003 (351). 96.292 femmes âgées de 40 à 64 ans ont été recrutées et randomisées en
205
deux groupes, le groupe contrôle et le groupe auquel des instructions précises pour
effectuer l’AES ont été données.
Il ressort de cette étude que les femmes qui procèdent régulièrement à un auto-examen des
seins ne découvrent que très rarement une vraie tumeur (351).
Cette étude conçue pour déterminer si l’AES pouvait réduire ou non la mortalité par
cancer du sein a mis en évidence que l’AES non seulement ne réduit pas la mortalité par
cancer du sein mais que sa pratique pourrait avoir des effets pervers : les femmes qui
avaient appris à s’examiner les seins elles-mêmes ont consulté plus souvent pour des
questions relativement inoffensives, elles ont subi à cause de cela plus de biopsies et
d’interventions chirurgicales, sans parler de l’inquiétude et de l’anxiété associées.
Les résultats de l’étude sont présentés dans le Tableau 9-5.
Tableau 9-5: Résultats de l’étude randomisée sur l’auto-examen des seins à St.
Pétersbourg (Russie) (351).
Caractéristiques de
l’étude
Groupe autoexamen
Groupe témoin
57.712
64.759
Nbre femmes référées
7.061 (12%)
3 825 (6%)
Nbre lésions bénignes
1.032 (1,8%)
547 (0,8%)
Nbre cancer du sein
733 (1,3%)
702 (1,1%)
Nbre décès par cancer du
sein après 15 ans suivi
338 (0,35%)
343 (0,33%)
Survie après 15 ans de la
détection
53,8%
51,1%
Nbre femmes
De façon spectaculaire beaucoup plus des femmes dans le groupe AES ont été référées
pour l'évaluation d'un nodule au sein que dans le groupe témoin. Plus de lésions bénignes
ont également été détectées dans le groupe AES (p<0,005). Le cancer du sein a été
diagnostiqué plus souvent chez les femmes du groupe AES que chez celles du groupe
témoin, mais la différence pourrait avoir été due à la chance. Les tumeurs malignes dans
les deux groupes de femmes n'étaient pas significativement différentes au point de vue
taille ou pourcentage de tumeurs avec des ganglions axillaires atteints.
Bien que le taux de survie 15 ans après le diagnostic était légèrement plus favorable pour
les femmes du groupe AES que pour celles du groupe témoin, la différence n'était pas
statistiquement significative. Après 15 de suivi, à peu près la même proportion de femmes
dans les deux groupes étaient décédées de cancer du sein (0,35 et 0,33).
La compliance assez faible observée dans le groupe pratiquant l’AES pourrait expliquer en
partie ces résultats.
Une autre explication tient au fait que l’AES n’est pas efficace en terme de réduction de la
mortalité chez les femmes qui sont en même temps dépistées par examen clinique.
206
Une étude de cohorte supervisée par le professeur Lars Holmberg du Regional Oncologic
Centre d’Uppsala – Suède (352) et qui voit la participation de nombreuses institutions de
recherche anglaises a permis d’analyser des données sur plus de 500.000 femmes dans le
monde entier. La conclusion est que l’AES ne réduit pas le risque de mourir de cancer du
sein. L'étude a également montré que les femmes qui se sont examinée de façon régulière
ont subi 53% de biopsies supplémentaires par rapport à celles qui ne le font pas.
L'AES selon cette étude ne doit pas être considéré comme une alternative bon marché à la
mammographie puisqu’il n'est pas un moyen efficace qui permette de faire chuter la
mortalité par cancer du sein ; les femmes ne devraient pas l’utiliser pour trouver des
tumeurs. Au contraire les femmes à risque majoré ainsi que les femmes de plus de 50 ans,
devraient participer régulièrement aux programmes de dépistage par mammographie.
9.3.3
Conclusions
A la lumière des résultats des études scientifiques, les chercheurs sont de plus en plus
persuadés que l’auto-examen des seins ne peut, en aucun cas, remplacer la
mammographie de dépistage et qu’il faut conseiller aux femmes de compter davantage sur
le dépistage organisé et disponible dans leur pays.
Cependant, bannir tout auto-contrôle est une option à propos de laquelle les opinions sont
divergentes. Regarder ses seins tous les mois (inspection) et éventuellement les toucher
(palpation) peut s’inscrire dans un processus de prise de conscience permettant à la femme
de s’habituer à la structure, au poids et à l’aspect « normal » de ses seins. Toute femme, y
compris les femmes jeunes, doit être attentive aux anomalies dans ses seins mais doit
s'abstenir à l'auto-examen formel de ceux-ci. Elle doit en parler avec son médecin traitant
ou gynécologue qui peut replacer le problème dans sa juste perspective, de telle sorte que
la patiente ne s’affole pas au moindre changement, mais prenne contact avec son médecin.
Debbie Hutchings de l’Institut sur la recherche des cancers en Angleterre à ce propos a
déclaré : « Nous encourageons les femmes à être attentives à leurs seins. Si elles repèrent
un changement, elles doivent se rendre chez leur médecin. C'est tout à fait différent que de
dire qu’à un jour donné du mois elles devraient examiner leurs seins ».
9.4.
Efficacité du dépistage par examen clinique
L'efficacité du dépistage par le seul examen clinique (EC) des seins en terme de réduction
de la mortalité par cancer du sein n'a pas été démontrée dans les études randomisées
contrôlées. Une étude cas-témoin et une étude écologique au Japon ont fourni une
évidence très faible d’une réduction de la mortalité chez les femmes dépistées par
l'examen clinique des seins par rapport à l’absence de toute forme de dépistage (353) (354).
Une étude randomisée contrôlée au Canada (243) (244) (355) (280) a montré des taux
semblables de mortalité de cancer de sein chez les femmes dépistées par le seul examen
clinique et par une combinaison d'examen clinique et mammographie.
207
208
Les recommandations actuelles
10.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
À l’heure actuelle, la seule stratégie reconnue comme efficace en matière de réduction de la mortalité
par cancer du sein est la détection précoce au moyen de la mammographie chez les femmes de 50 à
69 ans.
Chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, l’efficacité d’un tel dépistage est plus faible que pour les
femmes plus âgées. En outre, on observe un délai avant que le bénéfice des examens ne se manifeste ;
ce rend difficile l’évaluation de l’intérêt réel de commencer le dépistage à l'âge de 40 ans plutôt qu'à
l'âge de 50 ans.
La controverse porte donc sur la balance entre cette efficacité relativement peu importante et les
inconvénients du dépistage (irradiation des femmes, faux positifs avec comme conséquence de
l’angoisse et des biopsies inutiles). Il s’agit en outre de réaliser un choix de priorité: le coût du
dépistage chez les femmes plus jeunes est plus élevé parce qu’il doit être pratiqué annuellement.
D’un point vue de santé publique, il est sans doute plus intéressant de concentrer les efforts pour
augmenter la couverture et la qualité du dépistage chez les femmes entre 50 et 69 ans que d’investir
dans le groupe 40-49 ans pour lequel un bénéfice n’a pas encore été correctement prouvé
scientifiquement.
Afin de tenter d’intégrer tous ces éléments, une conférence d’experts a été organisée à Bethesda en
1997, suite à laquelle la recommandation de la majorité des experts a été de limiter le dépistage
systématique à la tranche d’âge de 50 à 69 ans. Malgré cela, les Américains pratiquent le dépistage
à partir de 40 ans.
En Europe par contre, le programme «l’Europe contre le Cancer» a décidé de suivre strictement les
recommandations de Bethesda et de limiter le dépistage systématique du cancer du sein aux femmes
âgées de 50 à 69 ans.
Au Canada, une décision en faveur de la réalisation de la mammographie de dépistage chez les
femmes âgées de 40 à 49 ans n’a pas été prise par manque de preuves. Les recommandations
préconisent d’informer les patientes sur les bienfaits et les risques potentiels de la mammographie et
de leur apporter une aide dans leur décision quant à l’âge à partir duquel elles souhaitent débuter
leurs mammographies de dépistage.
En France, il est recommandé de limiter le dépistage à la tranche d’âge 50-74 ans. En attendant les
résultats des études en cours, il a été proposé d’intensifier la recherche chez les femmes à partir de
45 ans, étant donnée que l’incidence du cancer du sein chez les femmes de 45 à 49 ans est très
proche de celle chez les femmes de 50 à 54 ans.
________________________________________________________________________________________
209
10.1 Consensus de Bethesda
10.2 Recommandations de la Commission Européenne, Vienne, 18-19 novembre 1999
10.3 Recommandation du Conseil de l’Union Européenne, 2 décembre 2003
10.4 U.S. Preventive Services Task Force 2002 (USPSTF)
10.5 American Cancer Society, 2003
10.6 Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs (GECSSP), 2001
10.7 Recommandations de l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé
(ANAES), France, 2004
Le principal objectif du dépistage par mammographie est de réduire la mortalité par
cancer du sein dans la population. Les bénéfices secondaires d’un dépistage systématique
sont une amélioration de la prise en charge des pathologies mammaires, des traitements
moins agressifs et une réduction du nombre de mastectomies.
L’efficacité du dépistage du cancer du sein par mammographie a été évaluée dans le cadre
d’une série d’études randomisées contrôlées. La plupart de ces études ont fait état d’une
réduction de la mortalité par cancer du sein, lorsque l’on considère les femmes âgées de 40
à 69 ans.
Ce bénéfice semble plus net chez les femmes de 50 à 69 ans (avec une baisse de la mortalité
par cancer du sein de 30% environ) que chez les femmes de 40 à 49 ans (avec une baisse de
la mortalité entre 16% et 23% selon les études considérées).
Dans l’une des méta-analyse qui regroupait les sept grandes études randomisées, la
réduction de la mortalité par cancer du sein pour les femmes de 40-49 ans a été estimée
autour de 18%. D’autres méta-analyses ne concluent par contre à aucun effet (voir chapitre
9).
Chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, il existe donc bel et bien une preuve que le
dépistage permet de réduire la mortalité par cancer du sein mais cette baisse est plus faible
que pour les femmes plus âgées. En outre, le délai observé avant que le bénéfice se
manifeste complique la tâche des experts chargés d’établir l’intérêt réel de débuter le
dépistage du cancer du sein à l'âge de 40 ans plutôt que 50.
Comment expliquer cette différence entre les deux groupes d’âges ?
L’une des explications réside en partie dans le fait que l’incidence du cancer du sein est
nettement inférieure chez les femmes de moins de 40 à 49 ans que chez celles de 50 ans et
plus. En outre, le temps d’avance au diagnostic est moindre; l’intervalle entre deux
examens de dépistage doit donc être compris entre 12 et 18 mois pour que le programme
soit efficace. Enfin, on observe une réduction de la sensibilité et spécificité de la
mammographie et une augmentation du nombre de biopsies chirurgicales chez les
femmes de moins de 50 ans par rapport aux femmes plus âgées.
210
La controverse porte donc sur la balance entre les avantages et les inconvénients du
programme de dépistage (irradiation des femmes, faux positifs avec comme conséquence
de l’angoisse et des biopsies inutiles).
Le problème se pose aussi en terme de choix de priorité. En effet, le coût du dépistage chez
les femmes plus jeunes est plus élevé parce qu’il doit être pratiqué annuellement. D’un
point vue de santé publique, il est sans doute plus intéressant de concentrer les efforts et
d’allouer les ressources en matière de dépistage chez les femmes de 50 ans et plus, plutôt
que d’investir dans le groupe 40-49 ans pour lequel un bénéfice n’a pas encore été prouvé
scientifiquement.
Afin de tenter d’intégrer tous ces éléments, une conférence d’experts a été organisée à
Bethesda en 1997. La recommandation de la majorité des experts a été de limiter le
dépistage systématique à la tranche d’âge de 50 à 69 ans (356). Cela n’a pas empêché
toutefois que de nombreux programmes de dépistage aux USA aient choisi la limite d’âge
de 40 ans.
Dans le cadre du programme « Europe contre le Cancer », en ligne avec les
recommandations de Bethesda, il a été proposé de limiter le dépistage systématique du
cancer du sein aux femmes de 50 ans et plus (251).
Le Canada suit également les mêmes recommandations.
En Belgique, un programme de dépistage du cancer du sein a été mis en place à partir de
2001 (2001 en Flandre et 2002 en Wallonie et à Bruxelles). Ce programme suit les normes
européennes: il est destiné aux femmes de 50 à 69 ans.
10.1. Consensus de Bethesda
(National Institutes of Health (NIH) consensus development conference statement: Breast cancer
screening for women ages 40-49, January 21-23, 1997).
Pendant deux jours (21-22/01/1997) le NIH a réuni un plateau d’experts représentant
plusieurs spécialités dans le domaine de la santé de la femme comme l’oncologie, la
radiologie, la gynécologie, l’épidémiologie, la chirurgie et la santé publique. Le débat a
porté sur le thème « dépistage chez les femmes âgées de 40 à 49 ans » afin d’aboutir à un
consensus basé sur les connaissances actuelles et les preuves scientifiques existantes.
Le plateau d’experts à d’abord répondu à une série de questions prédéfinies. Il a ensuite
tiré des conclusions sur base de quoi il a développé une ébauche de consensus.
Voici les principales questions qui ont orienté les experts:
1. Existe-t-il une réduction de la mortalité par cancer du sein chez les femmes âgées
de 40 à 49 ans grâce au dépistage par mammographie, avec ou sans examen
clinique?
2. Quels sont les risques associés au dépistage par mammographie avec l'examen
clinique pour les femmes âgées de 40 à 49 ans?
211
3. Y a-t-il d'autres avantages pour ces femmes? Si oui, lesquels et comment changentils avec l'âge?
4. Que sait-on sur la façon dont les avantages et les risques du dépistage du cancer du
sein sont influencés par les facteurs de risque reconnus pour le cancer du sein ?
5. Quelle orientation donner aux futures recherches ?
Un rapport de consensus a été publié (356) avec les conclusions suivantes :
•
la mammographie est clairement efficace et permet de réduire la mortalité par
cancer du sein chez les femmes âgées de 50 à 69
•
chez les femmes âgées de 40 à 49 ans, il n'y a aucune différence de mortalité par
cancer du sein après une période de 7 ans entre les femmes dépistées et non
dépistées.
Dans la suite du rapport, il est dit que, pour les femmes de 40-49 ans, les avantages
potentiels d'un diagnostic plus précoce et d'une thérapie plus efficace doivent être pesés
contre les risques potentiels de la mammographie. Cela comprend la sensation de gêne, le
dérangement, le rayonnement et la fausse réassurance donnée aux femmes avec des
clichés faussement négatifs.
À l'heure actuelle, les données disponibles ne justifient pas une recommandation
universelle en faveur de la mammographie pour toutes les femmes de 40 à 49 ans. Chaque
femme devrait décider elle-même si elle souhaite faire une mammographie ou non.
La décision de la femme ne devrait pas seulement se baser sur une analyse objective des
preuves scientifiques existantes et sur son anamnèse personnelle, mais également sur la
façon dont elle perçoit et pèse chaque risque et avantage potentiels, la valeur qu'elle
attribue à chacun d’entre eux, et sur la façon dont elle réagit face à l’incertitude.
Etant donné la complexité de ces questions, les femmes devraient avoir accès à une
information la meilleure et la plus complète possible au sujet des avantages et des risques
potentiels. Cette information doit être présentée sous une forme compréhensible et
utilisable pour leur permettre de prendre la décision la plus appropriée.
En outre ces femmes devraient être guidées dans leur décision quant à l’âge à partir
duquel elles souhaitent débuter un dépistage par mammographie. Un matériel éducatif
pour les médecins devrait être développé de façon à les aider à conseiller les femmes et
leur donner le support nécessaire à la prise de décision.
Pour les femmes de 40-49 ans qui choisissent de passer la mammographie, les coûts liés au
test devraient être remboursés ou être couverts par des organismes assureurs de sorte que
des problèmes financiers n'influencent pas la décision d'une femme.
212
10.2. Recommandations
novembre 1999.
de
la
Commission
européenne,
Vienne
18-19
La conférence de consensus organisée par la Commission européenne à Vienne en 1999, a
permis de confirmer les recommandations de 1993 sur le dépistage et la détection précoce
du cancer dans l’Union européenne. Des recommandations ont été proposées dans ce
domaine aux Etats membres.
Ces recommandations élaborées par le comité consultatif pour la prévention du cancer
après la conférence, ont été publiées en février 200070 (251).
Elles établissent une série de principes généraux afférents aux bonnes pratiques de
dépistage.
En ce qui concerne le cancer du sein, la Commission européenne recommande d’utiliser la
mammographie comme seule méthode de dépistage puisqu’on ne dispose d’aucune
preuve d’efficacité du dépistage reposant sur l’auto-examen ou l’examen clinique des
seins.
Pour les femmes âgées de 40 à 49 ans l’accent est mis sur les effets indésirables du
dépistage par mammographie, sur la valeur prédictive plus faible dans ce groupe d’âge,
sur la détection possible de cancers non évolutifs et sur le risque accru du rayonnement
ionisant.
Si dans un Etat membre un dépistage est toutefois proposé aux femmes âgées de 40 à 49
ans, un certain nombre de conditions devront être remplies :
1. Les femmes doivent être clairement informées des avantages et des inconvénients
du dépistage.
2. Des programmes organisés doivent être mis en place afin de décourager le
dépistage spontané dans des unités ne disposant pas de systèmes appropriés de
contrôle de qualité
3. Il convient de prendre deux clichés mammographiques, de procéder à une double
lecture et de respecter un intervalle de 12 à 18 mois
4. Un contrôle et une évaluation correcte des données doivent être réalisé.
10.3.
Recommandation du Conseil de l’Union européenne, 2 décembre 2003.
En décembre 2003, une nouvelle série de recommandations relatives au dépistage du
cancer a été présentée par le Conseil de l’Union européenne. Ces recommandations ont été
publiées dans le journal officiel de la Commission sous forme de ligne directrice
européenne71.
Ce document est basé sur les recommandations de la conférence de Vienne.
Il s’agit des mêmes recommandations du programme “L’Europe contre le cancer” de l’année 1989
Recommandation 2003/878/EC du Conseil du 2 décembre 2003 relative au dépistage du cancer. JO L 327
du 16.12.2003, p.34
70
71
213
Il est mentionné que le dépistage du cancer ne devrait être proposé aux personnes en
bonne santé que s’il est prouvé que le dépistage diminue la mortalité due à la maladie
et/ou la prévalence de la maladie à un stade avancé. Il est nécessaire en outre que les
avantages et les risques soient bien connus et que le rapport coût-efficacité du dépistage
soit acceptable.
En matière de cancer du sein, il est confirmé que le dépistage par mammographie chez les
femmes âgées de 50 à 69 ans remplit les conditions (251), conformément aux lignes
directrices européennes concernant l’assurance de la qualité en matière de mammographie
(13).
A l’heure actuelle, le dépistage par mammographie pour les femmes âgées de 40 à 49 ne
peut pas faire l’objet de recommandations aussi longtemps qu’il ne sera pas établi qu’il a
des effets bénéfiques tels que la diminution de la mortalité due à la maladie ou
l‘amélioration du taux de survie.
10.4. U.S. Preventive Services Task Force 2002 (USPSTF)
Aux Etats-Unis, les recommandations en matière de prévention sont révisées de manière
périodique et mises à jour par le U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), un plateau
indépendant d’experts en matière de soins et de prévention.
La dernière mise à jour de février 200272, basée sur les résultats de la méta-analyse de
Humphrey (178), préconise le dépistage du cancer du sein par mammographie tous les 1224 mois avec ou sans l’examen clinique à partir de 40 ans.
Il s’agit d’une recommandation de grade B (voir annexe 3 pour les définitions des niveaux
des preuves et de catégories de recommandations) : cela indique que la recommandation
peut être d’application générale.
Les preuves disponibles en faveur d’un tel dépistage sont faibles mais suffisantes pour
appuyer la recommandation ; les avantages liés au dépistage l'emportent sur les
inconvénients.
10.5.
American Cancer Society, 2003
Aux Etats-Unis, de nombreux professionnels de la santé, des journalistes, des femmes
atteintes du cancer du sein mais aussi et surtout des politiciens se sont opposés aux
recommandations de la conférence de consensus de Bethesda de janvier 1997. Ils ont
exercé des pressions au niveau du National Cancer Institute (NCI) afin de les réfuter et de
reformuler des directives en faveur du dépistage à toutes les femmes âgées de 40 à 49 ans.
En mars 1997, l’American Cancer Society a donc organisé une journée d’étude afin de
réexaminer la question du dépistage chez les femmes jeunes. L’attente de la part des
politiciens était que la mammographie annuelle soit approuvée et préconisée pour les
femmes de 40 à 49 ans. Les conclusions ont été publiées le 27 mars 1997 et ont permis de
satisfaire cette attente (357).
72
http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspsbrca.htm#summary, consulté le 1juillet 2004
214
Ces conclusions furent immédiatement adoptée par le NCI qui a déclaré que « la
mammographie pour les femmes dans leurs 40 ans est bénéfique, cela trouve confirmation
dans les preuves scientifiques disponibles ».
Des marques d’approbation en ce qui concerne ces conclusions n’ont pas tardé à se
présenter ; elles venaient de la part de nombreux politiciens ainsi que du président des
Etats-Unis, Bill Clinton.
Ce changement dans les directives en ce qui concerne le dépistage du cancer du sein chez
les femmes de 40 à 49 ans aux États-Unis est un exemple qui illustre clairement comment
la participation politique et les attentes publiques peuvent parfois empêcher l’application
correcte des résultats scientifiques dans la pratique clinique.
Les recommandations de l’American Cancer Society de 1997 ont été actualisées par un
groupe d’experts en 2003 (252).
Il est recommandé dans ce cadre de réaliser les mammographies de dépistage avec un
intervalle d’un an et ce dès l’âge de 40 ans.
L’accent a été mis également sur l’importance de l’information à donner aux femmes sur
les bénéfices et les inconvénients potentiels d’un dépistage organisé.
10.6.
Groupe d’Etude Canadien sur les soins de santé préventifs (GECSSP), 2001
Le Groupe d’Etude Canadien sur les Soins de Santé Préventifs (GECSSP) a formulé en
1994 des recommandations concernant le dépistage du cancer du sein au Canada73. Le
GECSSP recommande, uniquement pour les femmes âgées de 50 à 69 ans, un dépistage
annuel (examen clinique des seins et mammographie). Il est recommandé en outre que ce
dépistage soit effectué dans des centres spécialisés.
En ce qui concerne les femmes de 40 à 49 ans, une interprétation différente des études de
population conduit à deux opinions en ce qui concerne l’efficacité du dépistage
mammographique: un groupe soutient qu’un tel dépistage n’apporte aucun bienfait alors
que l’autre groupe estime que les analyses effectuées jusqu’à présent montrent que le
dépistage a un effet bénéfique dans cette tranche d’âge.
Il a été décidé de mettre à jour la recommandation du GECSSP de 1994 sur base des
preuves plus récentes pour la tranche d’âge 40-49 ans.
D’après l’analyse effectuée en 2001 par le GECSSP (285), il n’est pas possible à l’heure
actuelle de prendre position pour ou contre le dépistage systématique du cancer du sein
chez les femmes de 40 à 49 ans exposées à un risque moyen. Ces femmes, lorsqu’elles
atteignent 40 ans, doivent en tout cas être informées sur les bienfaits et les risques
potentiels de la mammographie ; elles doivent être guidées dans leur décision quant à
l’âge à partir duquel elles souhaitent débuter leurs mammographies de dépistage.
Guide d’étude canadien sur l’examen médical périodique. Guide canadien de médecine clinique préventive.
Ottawa : Ministre des Travaux publics et Services gouvernementaux Canada, 1994 (No de catalogue H21117/1994F).
73
215
Cette recommandation est du grade C. Cela représente un changement par rapport à la
recommandation de grade D de 1994. Des preuves de niveau I (voir annexe 4 pour les
définitions des niveaux des preuves et de catégories de recommandations) sont
disponibles, c’est à dire que certains résultats sont conflictuels et que des questions
pertinentes ne sont pas toutes résolues.
10.7. Recommandations de l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation
en Santé (ANAES), France, 2004.
L’ANAES, dans son dernier rapport portant sur l’opportunité d’un dépistage du cancer du
sein pour les femmes âgées de 40 à 49 ans (300) signale qu’il n’y a pas eu d’accord au sein
du groupe de travail composé d’experts multidisciplinaires au sujet de la participation des
femmes de 40-49 ans au dépistage national.
Une minorité des experts souhaite inviter les femmes à partir de 45 ans avec comme
argument une incidence du cancer du sein chez les femmes 45-49 ans très proche de celle
des femmes de 50-54 ans.
La majorité des experts considèrent quant à eux que les données scientifiques actuelles ne
justifient pas le dépistage avant 50 ans. Il a été proposé d’intensifier la recherche dans ce
domaine en France notamment en ce qui concerne les femmes à partir de 45 ans, plus
particulièrement par le biais d’études randomisées.
En l’absence de données scientifiques pour les femmes de 40-49 ans, il est fondamental de
les informer sur les bénéfices et inconvénients du dépistage.
216
Aspects socio-économiques du dépistage du cancer du sein
11.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Le dépistage du cancer du sein par mammographie a fait l’objet de nombreuses études
épidémiologiques dans divers pays. Elles ont conclu à son efficacité dans la réduction de la mortalité
par cancer du sein. On estime cette réduction à plus au moins 30% pour les femmes de 50 à 69 ans.
Les études «coût- efficacité», très utilisées en économie de la santé, ont cherché à mesurer l’impact
économique du dépistage, tant dans le but de comparer le dépistage organisé et l’absence de
dépistage que de déterminer la stratégie la plus rentable pour ce type de test.
Ce type d’étude n’est pas facile à réaliser du fait qu’il demande de répertorier tous les coûts liés au
dépistage ce qui est relativement aisé, mais aussi d’estimer les bénéfices potentiels ce qui est plus
difficile.
Un certain nombre d’études internationales ont comparé le coût et l’efficacité du dépistage dans les
différents groupes d’âge. Les résultats de ces études n’étaient pas directement comparables car elles
avaient étudié des programmes de dépistage qui variaient pour plusieurs paramètres, notamment la
fréquence de dépistage et les groupes d’âge des femmes dépistées. Néanmoins, toutes les études ont
montré que le dépistage organisé des femmes de 40 à 49 ans était moins rentable que le dépistage des
femmes de 50 à 69 ans.
Cette constatation serait liée à une incidence plus faible du cancer du sein dans cette classe d’âge
mais aussi à une probabilité de faux positifs plus élevée.
Toutefois, l’état des connaissances actuelles en termes de réduction de la mortalité pour les femmes
de 40 à 49 ans et l’impact de ces données sur le rapport coût-efficacité rendent les conclusions
difficiles.
La mesure globale de l’impact économique du dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40-49
ans demande des données fiables et de qualité. Dans cette évaluation, en plus de l’aspect économique
il faut tenir compte de l’impact du dépistage sur la mortalité, des risques associés à la
mammographie et de l’impact sur la qualité de vie des femmes dépistées et diagnostiquées.
Le choix de la mise en place d’un dépistage organisé n’est pas uniquement un choix de santé
publique ou un choix financier, c’est également un choix politique. En effet, même si le dépistage
apparaît comme peu rentable chez les femmes jeunes par rapport aux femmes plus âgées, il n’est pas
exclu que son coût soit jugé comme «raisonnable» par rapport aux bénéfices engendrés.
________________________________________________________________________________________
11.1 Coût–efficacité du dépistage du cancer du sein
11.2 Coût-efficacité du dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40-49 ans
217
L’adoption d’une méthode de dépistage pose trois grandes questions:
1. Est-ce que la méthode choisie est efficace?
La mammographie de dépistage est-elle capable de diminuer la mortalité par cancer du
sein? Cette question a été amplement traitée au niveau du chapitre 9.
Plusieurs grandes études ont démontré que le dépistage par mammographie pouvait
diminuer la mortalité par cancer du sein d’environ 30% après 50 ans. Avant 50 ans, cette
diminution est moindre et l’efficacité du dépistage par mammographie reste discutable.
2. Quelle organisation doit être mise en place?
La deuxième question touche aux procédures qui doivent être mises en place afin de
garantir l’efficacité du dépistage (dépistage organisé versus dépistage spontané, par
exemple).
3. Est-ce que cette organisation a un coût acceptable ?
Un programme organisé de dépistage du cancer du sein se justifie lorsqu’il offre un
rapport coût–efficacité acceptable par rapport à une situation de référence (absence de
dépistage ou dépistage spontané) et au regard de ce que l’organisme financeur (INAMI74
en Belgique) est disposé à payer pour cette intervention préventive.
11.1.
Coût–efficacité du dépistage du cancer du sein
Etant donné que les ressources financières allouées aux soins de santé sont limitées, de
plus en plus de décisions concernant les interventions de santé (préventives et curatives)
sont basées sur des analyses de coût–efficacité. Il est impératif en plus de s’assurer que ces
interventions sont accessibles à la population générale de manière la plus équitable
possible et avec le meilleur rendement.
Il est devenu la règle dans de nombreux pays d’estimer les coûts d’une nouvelle
intervention de santé en relation avec les bénéfices attendus avant de la mettre en place.
Les interventions dans le domaine de la santé ont un prix, et dans la majorité des cas
l’ensemble des coûts financiers engendrés par l’intervention n’est pas justifié par les
bénéfices en terme de santé apportés. Il arrive parfois qu’un changement mineur au niveau
d’une stratégie d'intervention permette d’abaisser le coût du programme sans perte
substantielle d'avantage ou même d’apporter plus d'avantages par rapport à ceux attendus
pour un coût identique.
11.1.1.
Méthodes d’évaluation économique
L’analyse du rapport coût–efficacité est l’instrument analytique le plus approprié pour
comparer les différentes stratégies d’intervention dans le domaine de la santé
74
Institut national d’assurance maladie invalidité
218
D’autres analyses sont aussi envisageables comme par exemple l’analyse des coûts. Cette
dernière est une analyse partielle puisqu’elle ne tient pas compte du bénéfice apporté par
l’intervention.
Généralement, on utilise les analyses de coût–efficacité pour comparer une intervention de
santé à une situation de référence (autre intervention ou absence d’intervention). Dans le
cas du dépistage organisé du cancer, on compare généralement la situation avec l’absence
de dépistage.
Dans ces analyses les coûts et les avantages sont pris en compte ; les estimations sont faites
en fonction du coût par vie sauvée ou par année de vie gagnée (358). Ces paramètres sont
fréquemment ajustés pour la qualité de vie, mais celle-ci n’est pas toujours mesurée dans
la pratique.
Une limitation importante dans ce type d’analyse tient au fait que lorsqu’il s’agit de
comparer différents programmes de dépistage, elle ne tient pas compte des différences
liées à la méthodologie utilisée, à l’organisation et aux coûts spécifiques des différents
systèmes sanitaires. Les différences épidémiologiques du cancer du sein et celles liées à la
qualité du dépistage compliquent également les comparaisons.
11.1.2.
Eléments du coût-efficacité dans le cadre du dépistage du cancer du sein
Efficacité: réduction de la mortalité spécifique par cancer du sein et nombre d’années de
vie gagnées. Il s’agit du bénéfice le plus important d’un programme de dépistage du
cancer du sein. Lorsque le dépistage est efficace il réduit également le nombre des cas de
cancer du sein en stade avancé. Cela est important non seulement du point de vue de la
réduction des coûts (recours moindre aux traitements radicaux) mais du fait de
l’amélioration de la qualité de vie (la morbidité est diminuée).
L’efficacité du dépistage a été discutée au chapitre 9.
Effets défavorables: un autre élément important qui entre en compte dans les analyses
coût-efficacité est celui des inconvénients du dépistage. Il s’agit par exemple d’une
augmentation de la détection de lésions bénignes avec comme conséquence des
traitements plus lourds et débutés plutôt.
Coûts: les coûts d’un programme de dépistage du cancer du sein se situent à différents
niveaux:
•
Organisation du programme: préparation, invitation, réalisation de l’examen de
dépistage (clichés, radiologues, appareillages, formation du personnel, contrôle de
qualité de l’appareillage, etc …).
•
Investigations complémentaires pour les anomalies detectées
•
Traitements supplémentaires.
Ces coûts peuvent varier d’un pays à l’autre et d’une organisation de dépistage à l’autre.
219
En ce qui concerne l’organisation du dépistage, des déterminants au niveau du coût
dépendent du type d’invitation (lettre personnelle ou annonce générale), du nombre de
clichés réalisés par sein, du type de lecture (simple ou double), et en particulier de la
tranche d’âge des femmes invitées et de l’intervalle de temps entre les vagues de
dépistage.
Quant aux coûts liés aux investigations complémentaires (pour anomalies) ils dépendent
essentiellement du nombre des femmes rappelées ou référées (taux de rappel75 ou recall
rate en anglais). En général, plus le taux de rappel est élevé plus la proportion de faux
positifs sera élevée.
En cas de vrai positif, la mise au point de l’anomalie demande très souvent une biopsie :
pour ces cas il est donc assez facile d’estimer les coûts. Par contre, pour les faux positifs
cette estimation est moins évidente étant donné que les examens d’investigation
complémentaires peuvent aller d’un simple examen clinique et/ou d’une relecture des
clichés à une échographie, autre examen d’imagerie et/ou à une biopsie.
Généralement, pendant les premières années après la mise en place d’un programme de
dépistage, les coûts en ce qui concerne les traitements augmentent à cause de
l’augmentation du nombre d’anomalies détectées.
Par la suite, quand la plupart des femmes auront été invitées au dépistage, le nombre de
cancers du sein détectés à un stade avancé devrait diminuer et par conséquent, les coûts
liés aux traitements intensifs de ce type de cancer pourraient être économisés (359).
Mis à part le diagnostic précoce, un programme de dépistage de cancer du sein organisé
devrait aussi avoir comme avantage la réduction du nombre d’investigations
diagnostiques chez les femmes du groupe cible présentant des symptômes.
Cette hypothèse a été confirmée par un certain nombre d’études réalisées aux Pays-Bas
dans le cadre du programme national de dépistage du cancer du sein (période analysée
1988-1995). Ces études montrent que la demande en matière de mammographie de
dépistage en dehors du programme diminue chez les femmes cibles alors qu’elle reste
stable chez les femmes qui ne sont pas ciblées par le programme (360).
11.1.3.
Données publiées
Les études internationales sur le rapport coût–efficacité du dépistage de cancer du sein
montrent des différences très importantes dans l’estimation du coût par année de vie
gagnée.
Brown et al., auteurs d’une revue de littérature réalisée sur 33 publications (29 articles et 4
livres) en rapport avec l’évaluation économique du dépistage du cancer du sein (361),
relève un coût par année de vie gagnée pouvant aller de 3.400 US $ à 83.830 US$.
Les auteurs suggèrent que ces grandes différences sont d’une part le résultat d’un manque
de standardisation des méthodes d’analyses économiques et d’autre part du fait des
Nombre de femmes rappelées pour des investigations complémentaires sur le nombre total des femmes
dépistées
75
220
difficultés dans les comparaisons d’un pays à l’autre et d’une étude à l’autre, compte tenu
des spécificités de chaque programme de dépistage.
Par exemple, le simple fait qu’une ou deux incidences par sein soient réalisées lors de la
mammographie de dépistage fait varier de manière considérable le rapport coût-efficacité.
Il en est de même en ce qui concerne le laps de temps entre deux vagues de dépistage ou la
double lecture (362).
Le rapport coût–efficacité semble aussi être plus favorable pour la plupart des
programmes de dépistage «bien-organisés», comme c’est le cas dans la plupart des pays
européens, que pour le dépistage spontané (358;363). Cela s’explique par une meilleure
utilisation des ressources disponibles, une participation des femmes plus élevée grâce au
système d’invitation et une meilleure qualité de la mammographie (voir chapitre 8). En
outre, étant donné que les coûts directs du dépistage sont les principaux déterminants du
coût total, les programmes de dépistage de masse organisés peuvent réduire le coût
moyen par test de dépistage.
11.2.
ans
Coût-efficacité du dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40-49
Diverses études ont montré que de 50 à 69 ans, le rapport coût-efficacité du dépistage du
cancer du sein est favorable (et même supérieur) en comparaison à d’autres interventions
médicales curatives ou préventives (364).
Par contre, chez les femmes plus jeunes, même en admettant une faible efficacité du
dépistage par mammographie, le rapport coût–efficacité est nettement moins bon (365).
C’est ce qui ressort de quelques études économiques portant sur les femmes âgées de 40 à
49 ans. Ces études ont toutes comparé le rapport coût-efficacité du dépistage du cancer du
sein par mammographie à celui existant en l’absence de dépistage mais selon des
modalités d’organisation du dépistage organisé différentes.
Salzmann et al. (323) ont analysé le programme de dépistage bisannuel des femmes de 50 à
69 ans aux Etats-Unis par rapport à l’absence de dépistage. Le rapport coût-efficacité pour
les femmes de 40-49 ans (dépistage tous les 18 mois) a aussi été comparé à celui du
dépistage bisannuel des 50 à 69 ans. La méthode d’analyse utilisée était le modèle de
Markov.
Rosenquist et Lindfors (365) ont comparé des rapports coût-efficacité différentiels du
dépistage des femmes de 40 à 49 ans à celui des femmes de 50 à 85 ans aux Etats-Unis.
Méthode d’analyse : modèle de Markov.
Garuz et al. (366) ont étudié en Espagne le dépistage des femmes de 50 à 64 ans par
rapport à l’absence de dépistage. Ils ont également mesuré le rapport coût-efficacité
différentiel de l’inclusion dans le programme des femmes de 45 à 49 ans. Méthode
d’analyse : modèle de Markov.
221
Szeto et Devlin (367) ont réalisé en Nouvelle-Zélande une estimation du rapport coûtefficacité différentiel sur l’inclusion des femmes de 45 à 49 ans dans le programme de
dépistage bisannuel pour les femmes de 50-64 ans. Méthode d’analyse : modèle
dynamique «MICROLIFE» avec simulation de 30 ans de dépistage.
La comparaison entre les différentes études n’était pas possible puisqu’elles avaient toutes
étudié des paramètres, des groupes d’âge et des intervalles de dépistage différents.
Les évaluations qui en découlent varient suivant les hypothèses formulées, les coûts et la
méthodologie utilisée.
Parmi les principales limites de ces études il faut souligner le fait qu’aucune d’entre elles
n’a considéré l’existence d’un dépistage spontané en l’absence de dépistage organisé. Cela
empêche d’appliquer directement leurs résultats au contexte européen, belge par exemple,
où le dépistage spontané des femmes de 40 à 49 ans est une réalité.
La caractéristique commune à ces études est d’avoir énoncé des hypothèses trop
optimistes sur l’efficacité du dépistage en ce qui concerne la diminution de la mortalité.
Une de ces études (365) a même adopté comme principe que le bénéfice se manifestait
immédiatement, ce qui n’est pas vrai en pratique.
Toutes ces études ont montré que le dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à
49 ans avait un rapport coût-efficacité plus élevé que celui des autres classes d’âge.
Dans l’étude de Salzmann et al. (323), le coût de la mammographie de dépistage chez les
femmes de 50 à 69 ans (comparé à l’absence de dépistage) était de 704$/femme. La
majoration de ce coût pour les femmes de 40 à 49 ans (comparaison entre le dépistage pour
les 40-69 ans et celui pour les 50-69 ans) était de 676$/femme. Sur base de ces résultats, les
auteurs ont trouvé que le coût-efficacité par année de vie gagnée était de 21.400$ pour les
femmes âgées de 50 à 69 ans et que la majoration à ce coût pour les femmes de 40 à 49 ans
était de 105.000$.
Les analyses de sensibilité ont montré que sur base d’une réduction de la mortalité de 9%,
le rapport coût-efficacité était de 186.500 $ par année de vie gagnée ; sur base d’une
réduction de 23% ce même rapport descendait à 73.000 $.
Le délai entre le début du dépistage et le moment où la réduction de la mortalité se
manifeste a aussi un grand impact sur les résultats. Pour un délai de 12 ans, par exemple,
le rapport coût-efficacité s’élèverait à 200.000 $ par année de vie gagnée.
Les auteurs concluent que le dépistage par mammographie est plus coûteux chez les
femmes de 40 à 49 ans en raison d’une incidence de maladie plus faible et d’une efficacité
inférieure du dépistage par rapport aux femmes de plus de 50 ans. Le nombre de femmes
à dépister pour prévenir un décès à 80 ans serait de 2.500 chez les 40-49 ans contre 270
chez les 50-69 ans.
Dans l’étude de Rosenquist et Lindfors (365), les analyses de sensibilité, selon différentes
hypothèses de réduction de la mortalité ont montré chez les femmes de 40 à 49 ans:
•
pour une réduction de la mortalité de 15% le rapport coût-efficacité par année de
vie gagnée était comparable à ceux des soins habituels
222
•
pour une réduction de la mortalité de 30% et un dépistage annuel, le rapport coûtefficacité est similaire a celui d’une réduction de 20% mais avec un dépistage
bisannuel.
Dans une étude plus récente, Rosenquist et Lindfors (368) ont estimé pour les femmes de
40 à 49 ans un coût-efficacité par année de vie gagnée pouvant varier de 18.800$ à 16.100$.
11.2.1. Conclusions
Les études économiques, malgré leurs différences méthodologiques, arrivent toutes à la
même conclusion : le dépistage organisé du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans
est moins rentable que le dépistage chez les femmes de 50 à 74 ans.
L’explication de cette différence est liée à une incidence plus faible de la maladie dans cette
classe d’âge mais aussi au fait que la probabilité d’un dépistage faussement positif est plus
élevée chez les femmes de moins de 50 ans. Ces dernières en effet, par rapport aux femmes
plus âgées, subissent davantage de mises au point et de biopsies inutiles, faites en réalité
pour des lésions bénignes.
La détection d’un cancer est donc plus coûteuse que chez les femmes de plus de 50 ans
même si les années de vie gagnées sont plus nombreuses (323;365;366).
Deux raisons principales n’autorisent toutefois pas l’application des résultats de ces études
à la réalité de certains pays européens, comme la Belgique par exemple :
•
En premier lieu le fait que dans les études la gestion de programme de dépistage
soit de type central alors que dans certains pays européens, comme la Belgique,
cette gestion est décentralisée et repose sur des structures existantes.
•
Deuxièmement, les études comparent le dépistage à l’absence du dépistage alors
que dans plusieurs pays, y compris la Belgique, l’existence d’un dépistage
spontané chez les femmes de 40 à 49 ans pourrait entraîner une sous-estimation de
l’efficacité réelle d’un dépistage organisé.
La mesure globale de l’impact économique du dépistage du cancer du sein chez les
femmes de 40-49 ans demande des données fiables et de qualité. Dans cette évaluation, en
plus de l’aspect économique il faut tenir compte des risques associés à la mammographie
(voir chapitre 9) et de l’impact sur la qualité de vie des femmes dépistées et
diagnostiquées.
Le choix de la mise en place d’un dépistage organisé n’est pas uniquement un choix
médical ou financier, c’est également un choix politique. En effet, même si le dépistage
apparaît non rentable chez les femmes jeunes par rapport aux autres classes d’âge, il n’est
pas exclu que son coût soit acceptable pour les organismes financeurs.
223
224
Programmes de dépistage du cancer du sein
12.
Lecture rapide
________________________________________________________________________________________
Le programme de dépistage du cancer du sein n’a en effet démarré qu’en 2001 dans notre pays. Il
est établi selon les recommandations du programme de l’«Europe contre le Cancer».
La population cible est celle des femmes de 50 à 69 ans. Ces femmes peuvent bénéficier d’une
mammographie de dépistage gratuite bisannuelle sur base d’une lettre d’invitation ou d’une
prescription d’un médecin généraliste ou d’un gynécologue. La mammographie est réalisée dans des
unités de radiologie agréées par les Communautés. Des centres de dépistage régionaux ou
provinciaux sont chargés de la réalisation d’une deuxième, voire troisième lecture. Les données du
dépistage sont enregistrées.
Selon le protocole d’accord signé entre l’Etat fédéral, les Communautés et les Régions, les
Communautés assurent le fonctionnement et l’évaluation du programme au niveau régional. Le
niveau fédéral assure le financement des mammographies, la deuxième lecture ainsi, pour ce qui est
de sa compétence, le suivi du programme et l’évaluation.
Par rapport à d’autres pays européens ayant déjà commencé vers la fin des années quatre vingt, la
Belgique a accusé un certain retard dans la mise en œuvre d’un programme de dépistage organisé.
En Belgique, avant 2001, des projets pilotes avaient déjà été lancés sur l’initiative d’universités, de
provinces, de communes ou d’associations de généralistes.
Il s’agissait généralement de l’introduction d’un contrôle technique des installations et d’une double
lecture systématique des clichés réalisés dans le cadre du dépistage «opportuniste» . Dans certains
programmes (Gand et Liège par exemple) les femmes étaient invitées à se présenter à la
mammographie. La tranche d’âge ciblée était généralement celle des femmes de 50-69 ans, mais à
Gand et Liège le dépistage était proposé à partir de 40 ans.
Tous ces projets pilotes se sont arrêtés depuis juin 2001, quoique la province de Liège continue à
offrir un dépistage gratuit aux femmes âgées de 40 à 49 ans.
A l’heure actuelle, la plupart des pays européens ont mis en place des programmes organisés de
dépistage du cancer du sein, soit au niveau national, soit au niveau régional. La majorité de ces
programmes ciblent les femmes de 50 à 69 ans. Presque tous sont basés sur un système d’invitation
des femmes à se présenter pour une mammographie bisannuelle. Certains prévoient également un
examen clinique.
Des 19 programmes actuellement en cours en Europe, quatre recommandent de commencer le
dépistage à l’âge de 40 ans, un à l’âge de 45 et les autres à partir de 50 ans.
________________________________________________________________________________________
12.1 Programmes de dépistage du cancer du sein en Belgique
12.2 Programmes de dépistage du cancer du sein en Europe
225
12.1.
Programmes de dépistage du cancer du sein en Belgique
En octobre 2000, l’Etat fédéral, les Communautés et les Régions ont signé un protocole
76d’accord pour la mis en place d’un Programme organisé de dépistage du cancer du sein
par mammographie. Le programme a démarré en juin 2001 en Communauté flamande et
en juin 2002 en Communauté française.
Ce programme repose sur les recommandations des experts du programme « l’Europe
contre le cancer ». La population cible est celle des femmes de 50 à 69 ans. Les femmes
appartenant à cette tranche d’âge peuvent bénéficier d’une mammographie de dépistage
gratuite, appelée Mammotest77 en Communauté française. Cet examen se fait sur base
d’une lettre d’invitation ou d’une prescription du médecin généraliste / gynécologue. Le
rythme de dépistage est de 2 ans.
La mammographie est réalisée dans des unités de radiologie agréées par les
Communautés. La mammographie est réalisée dans des unités de mammographie
spécifiquement agréées. Les clichés doivent être lus par des radiologues agréés (l’agrément
des radiologues est prévu uniquement en Communauté française). En Communauté
flamande les radiologues doivent être liés à une unité de mammographie agréée.
L’agrément des unités de mammographie se base sur le respect d’un certain nombre de
critères de qualité définis par les recommandations européennes (13). L’agrément des
radiologues se base sur leur formation et leur expertise.
Le Mammotest comporte deux clichés par sein ; une deuxième lecture est réalisée, voire
une troisième en cas de discordance entre les deux lecteurs.
Les Communautés sont chargées de la mise en place du programme de dépistage
communautaire, de sa coordination dans le territoire dont elles ont la charge. Il existe des
différences dans les Communautés dans l’organisation mais les objectifs ainsi que les
recommandations de base du programme sont les mêmes. Les Communautés et la Région
de Bruxelles-Capitale assurent l’agréation des unités de mammographie et des radiologues
ainsi que le fonctionnement du programme, notamment l’invitation des femmes, la
réalisation des mammographies, la double lecture, l, la communication des résultats, le
suivi des mammographies anormales ainsi que l’évaluation du programme au niveau
communautaire. L’Etat fédéral prend en charge le remboursement des mammographies. Il
assure le suivi et l’évaluation du programme pour ce qui est de sa compétence, à savoir les
aspects financiers en relation avec l’INAMI.
Par rapport à d’autres pays européens, la Belgique a accusé un certain retard dans la mise
en œuvre d’un programme de dépistage organisé. Les pays voisins ont commencé leurs
activités dans ce domaine plus tôt. En France, à titre d’exemple, les premières expériences
de programmes de dépistage de masse par mammographie ont été mises en place dans
quelques départements entre 1987 et 1989 (268) et depuis 1994 à l’échelle nationale. Aux
Pays-bas, le programme national a démarré vers 1988, , au Luxembourg en 1992 en Suisse
Moniteur belge 22/12/2000 – Protocole visant une collaboration entre l’Etat fédéral et les Communautés en
matière de dépistage de masse du cancer du sein par mammographie
77 L’appellation «Mammotest» n’est pas utilisée en Région flamande
76
226
en 1993. En Grande-Bretagne, le programme national (NHS Breast screening programme)
a été mis en place à la fin des années 80 et il a déjà fait la preuve de son efficacité.
En Belgique, avant la mise en route du programme national, des projets pilotes ont été
lancés à l’instigation d’universités, de provinces, de communes ou d’associations de
généralistes afin d’acquérir l’expérience suffisante. Certains de ces projets pilotes ont
démarré dans les années nonante.
12.1.1.
Communauté française
En Communauté française, un certain nombre de territoires ont été concernés par ces
projets pilotes: la province de Liège, du Brabant-wallon, la Région de Bruxelles-Capitale et
les arrondissements de Dinant, de Neufchâteau ainsi qu’à Mouscron (267).
Dans la majorité des cas, il s’agissait de l’introduction d’un contrôle technique des
installations et d’une double lecture systématique des clichés réalisés dans le cadre du
d’un dépistage «opportuniste». Dans les programmes de Dinant et de Liège les femmes
étaient invitées par courrier. La tranche d’âge ciblée était 50-69 ans, mis à part l’UCL
(Bruxelles), l’Institut Bordet (Bruxelles) et la province de Liège qui proposait le dépistage à
partir de 45 ans et 40 ans respectivement.
La couverture de ces projets pilotes locaux de dépistage n’atteignait que plus ou moins
10% des femmes de 50 à 69 ans mais ils ont permis de tester la mise en place d’un
programme de contrôle de qualité des unités de mammographie (369).
A Bruxelles, au début des années ‘90, les trois universités, UCL, ULB et VUB ont donné
naissance à un programme d’assurance de qualité (contrôle technique, double lecture et
enregistrement) de la mammographie de dépistage: le Projet Bruxellois de Dépistage du
Cancer du Sein. Quelques années plus tard il a été renommé Centre de Référence pour le
Dépistage du Cancer du Sein (CRDCS) étant donné l’extension de ses activités en dehors
de la Région bruxelloise.
Le CRDCS faisait partie du réseau européen des projets pilotes mis en place dans le cadre
du programme l’Europe contre le Cancer. Il était également financé par la Communauté
française, la Commission Communautaire francophone (COCOF), la Fédération belge
contre le cancer et l’Oeuvre Belge du Cancer.
Depuis la mise en place du programme national, le CRDCS a été remplacé par
Brumammo, ASBL qui a pris en charge le programme au niveau de Bruxelles et est
coordonnée à la fois par les deux Communautés, la COCOF et la Région bruxelloise.
L’unité de Prévention et de Dépistage de l’UCL avait déjà développé depuis 1980 un
programme de dépistage par mammographie en Région bruxelloise chez des femmes
âgées de 40 ans ou plus (depuis 1991, supérieur à 45 ans) dont l’examen clinique était
normal. Les femmes informées sur les risques et avantages d’un tel dépistage pouvaient
décider de se faire dépister ou non. Les résultats de l’évaluation de ce programme ont été
publiés (269).
227
L’hôpital Bordet est également actif depuis 10 ans avec un projet pilote pour les femmes à
partir de 40 ans. Depuis la mise en place du programme fédéral, ce projet est restreint aux
femmes de 40-49 ans. Les résultats de leurs mammographies ainsi que les données de suivi
sont enregistrés dans une base de données. A notre connaissance aucune donnée n’a été
publiée à ce jour.
Dans la province de Liège, un programme provincial de dépistage par unités mobiles (les
mammobiles) a été lancé en 1992 dans les zones rurales ; il était financé par les autorités
locales. Ce programme offrait à toutes les femmes de la province âgées de 40 à 69 ans une
mammographie gratuite tous les deux ans.
A partir de janvier 2003, le rythme de la mammographie pour les femmes âgées de 40 à 49
ans a été ramené à un an.
Depuis l’introduction du programme national, toutes les femmes de 50 à 70 ans reçoivent
une convocation à se présenter dans un centre agréé, dont les mammobiles de la province
de Liège.
Parallèlement à ce programme national, la Province de Liège continue à offrir aux femmes
de 40 à 49 ans un dépistage annuel. Lors du passage du car mammobile dans la commune
elles seront invitées, personnellement, à passer cette mammographie gratuite.
A noter que le programme de Liège est le seul à présent en Belgique à offrir gratuitement
un dépistage annuel aux femmes de 40-49 ans.
Dans la province du Brabant wallon, un programme d’assurance de qualité avait été mis
en place en 1997 en collaboration avec le CRDCS. La majorité des radiologues de la
province avaient pris part à ce projet (369).
Dans l’arrondissement de Dinant, l’initiative avait été prise par les médecins généralistes
et le programme avait démarré en 1998 en collaboration avec la province de Namur.
12.1.2.
Communauté flamande
En Flandre, le dépistage du cancer du sein a débuté dès 1984 avec l’installation de la
Commission flamande pour la prévention du cancer. En 1993 les préparatifs de
l’organisation d’un projet multicentrique pour toute la Flandre ont démarré. L’idée était de
réaliser un dépistage le plus efficace possible avec un taux de participation élevé et en
concordance avec les directives du programme de « l’Europe contre le cancer » (370).
Des programmes de dépistage ont été initiés par les centres de dépistage des universités
d’Anvers, de Gand et de Louvain.
A la suite du rapport de l’étude multicentrique, la communauté flamande a décidé en 1998
l’installation progressive d’un programme organisé au niveau régional.
228
La méthodologie utilisée pour inviter les femmes était assez différente dans les différents
programmes. Le centre de dépistage d’Anvers par exemple invitait les femmes
personnellement à une unité de mammographie sans aucune consultation auprès d’un
généraliste ou gynécologue au préalable.
Le centre de Gand ainsi que celui de la VUB invitaient les femmes à consulter leur
médecin traitant afin de passer un examen clinique. Ensuite, elles étaient référées à un
centre de mammographie local, de préférence avec un contrôle de qualité.
Le centre de dépistage de l’Université de Louvain combinait les deux méthodologies
précédentes: accès à une unité de mammographie après consultation du médecin traitant
ou après invitation par lettre envoyée par l’administration provinciale.
Les Universités de Gand et Anvers ont également mis en place des unités de
mammographie mobiles.
Le financement de la mammographie offerte dans le cadre de toutes ces initiatives n’était
pas uniformément réglementé. Quand vers la fin de l’année 1999, l’INAMI pris en charge
le remboursement des mammographies réalisées par l’Université d’Anvers suite à une
lettre d’invitation, la nécessité fut ressentie de trouver un accord avec le gouvernement
fédéral. Ceci a amené à un protocole d’accord entre les différents gouvernements et à des
initiatives législatives qui ont rendu possible la généralisation du programme à partir de
2001.
A noter que le programme de Gand est le seul à avoir étendu le programme aux femmes
de 40 à 49 ans (371), tandis que les autres se sont restreints à la tranche d’âge 50-69 ans.
Mais après l’introduction du programme organisé en juin 2001, le programme de Gand a
arrêté d’inviter les femmes de 40 à 49 ans.
12.2.
Programmes de dépistage du cancer du sein en Europe
La plupart des pays européens ont mis en place des programmes organisés de dépistage
du cancer du sein, soit au niveau national, soit au niveau régional. Il s’agit dans la majorité
des cas de programmes qui avaient pour origine des projets pilotes mis sur pied dans le
cadre du programme européen l’Europe contre le Cancer.
Les premiers programmes organisés ont été démarrés en 1986-89 en Islande, Suède,
Finlande et Grande-Bretagne.
La majorité des programmes cible les femmes de la tranche d’âge 50-69 ans. Presque tous
sont basés sur un système d’invitation des femmes à se présenter pour une
0mammographie bisannuelle. Certains prévoient également un examen clinique. Dans
certains programmes, le nombre d’incidences passe de deux à une après le premier test de
dépistage. La proportion de femmes dépistées est assez variable, pouvant aller de 50 à
89%.
Dans tous les programmes organisés dans les états européens, les principaux indicateurs
de performance et d’efficacité peuvent être mesurés, mais avec une grande diversité en ce
qui concerne les méthodes, la fréquence et la précision.
229
Les caractéristiques générales des programmes de dépistage du cancer du sein organisés
en Europe sont présentées au tableau 12-1.
Des 19 programmes mentionnés au tableau 12-1, seulement 4 recommandent de
commencer le dépistage à l’âge de 40 ans, un à l’âge de 45 et les autres à partir de 50 ans.
230
Tableau 12-1: Caractéristiques générales des programmes de dépistage du cancer du
sein organisées en Europe. Version adaptée (91).
Type de
programme
Pays
Année de
mise en
place
(niveau
national)
Age de la
population
cible
Intervalle
de
dépistage
en
années
Test de dépistage
Finlande
1986 (1989)
50-59-(69)*
2
Mammographie
France
1989 (2002)
50-69-(74)*
2
Mammographie
Islande
1987 (1989)
40-69
2
Mammographie+Examen
clinique
Luxembourg
1992
50-65
2
Mammographie+Examen
clinique
Pays-bas
1989 (1997)
50-69-(74)*
2
Mammographie
Suède
1986 (1997)
40/50-69/74
1,5$/2
Mammographie
GrandeBretagne
1988 (1996)
50-64
3
Mammographie
Belgique
1989/1992
(2001)
50-69
2
Mammographie
Autriche
1999
-
-
Mammographie
Danemark
1991-1993
50-69
2
Mammographie
Irlande
1989
50-65
-
Mammographie
Italie
1985-93
50-69
2
Mammographie+Examen
clinique
Norvège
1996
50-69
2
Mammographie
Portugal
1990
≥ 40
2
Mammographie
Espagne
1990
45-64
2
Mammographie
Suisse
1999
50-69
2
Mammographie
Allemagne
1999
≥ 50
1
Mammographie
Grèce
1989
40/50-64
2
Mammographie+Examen
clinique+auto-examen
Hongrie
1991
50-64
1
Mammographie+Examen
clinique
National
Régional
Pilote
* modifié quelques années après l’introduction du programme
$ pour les femmes 40-49 ans
231
232
Conclusions et recommandations
13.
Le cancer du sein est et reste en Belgique un problème majeur de santé publique, tant en
raison de sa fréquence, de sa morbidité et de sa mortalité, que du fait de ses répercussions
sur la qualité de vie de la femme, de son entourage et pour la société en général.
Prévention primaire
Le niveau des connaissances dans ce domaine ne permet pas, à l’heure actuelle,
d’envisager la mise en œuvre d’actions en matière de prévention primaire. Personne ne sait
pourquoi certaines femmes développent un cancer du sein et d'autres pas. Cependant, il
est clair que ce cancer apparaît plus souvent chez les femmes plus âgées. Les chercheurs
ont en outre identifié une série de facteurs de risque qui augmentent la probabilité pour
une femme de développer la maladie. Par ailleurs des facteurs protecteurs ont également
été identifiés. Toujours est-il que la plupart des femmes qui développent un cancer du sein
n'ont aucun facteur de risque connu (autre que l’âge), et la plupart des femmes qui ont des
facteurs de risque ne font pas de cancer du sein.
Néanmoins, sur base de ces connaissances, il est possible de formuler quelques
recommandations, à interpréter plutôt comme conseils, pour réduire le risque de
développer la maladie:
•
Limiter l’exposition aux pesticides
•
Eviter l’exposition aux radiations spécialement avant l’âge de 20 ans
•
Réduire la consommation de boissons alcoolisées
•
Eviter l’utilisation systématique de traitement hormonal substitutif
•
Eviter la prise de poids corporel à l’âge adulte, en particulier à l’âge de la
ménopause
•
Surveiller l’alimentation: limiter tout aliment susceptible d’induire une
augmentation de l’insuline, comme le sucre raffiné, la viande rouge…; éviter une
alimentation trop riche en protéines et en graisses ; privilégier la consommation de
poisson, fruits et légumes
•
Privilégier l’allaitement maternel prolongé
•
Exercer une activité physique régulière.
L’ensemble de ces mesures n’aura toutefois qu’un effet marginal sur l’ampleur de la
maladie au niveau de la population.
Prévention secondaire
La prévention secondaire, en l’occurrence le dépistage par mammographie, est la seule
mesure capable de réduire la mortalité par cancer du sein.
233
Les autres techniques tels que l’auto-examen ou l’examen clinique des seins ne sont pas à
recommander à grande échelle.
Les données scientifiques disponibles montrent clairement que l’auto-examen des seins ne
peut, en aucun cas, remplacer la mammographie de dépistage. Il faut conseiller aux
femmes de compter davantage sur le dépistage organisé.
Quant à l’examen clinique des seins, il augmente sans doute le taux de détection mais son
impact sur la mortalité n'a pas été démontré dans les études randomisées contrôlées. Un
impact éventuel serait très faible voire nul puisque l’examen clinique ne permet de
détecter des cancers que lorsqu’ils ont déjà atteint un certain volume.
Les études disponibles en ce qui concerne le dépistage par mammographie offrent des
indications suffisantes de l’efficacité de cette méthode chez les femmes âgées de 50 à 69
ans.
Il a été démontré que dans la population générale, le dépistage systématique permet de
diminuer de 30% la mortalité spécifique dans la tranche d’âge 50-69 ans après 7 à 9 ans de
suivi régulier.
Pour les femmes âgées de 40 à 49 ans, on ne dispose à l’heure actuelle que d’indications
limitées en ce qui concerne une réduction de la mortalité.
Les données disponibles montrent pour les femmes âgées de 40 à 49 ans, après un suivi
d’au moins 10 ans, un bénéfice en terme de mortalité évitée qui est relativement faible
(19%). Les méta-analyses portant sur une série d’études randomisées permettent de
conclure à une réduction de la mortalité qui ne dépasse pas 20%.
Les études mentionnées ci-dessus n’étaient pas au départ spécialement conçues pour
étudier l’efficacité du dépistage chez les femmes âgées de 40 à 49 ans. Il est donc possible
que la réduction de mortalité observée ne corresponde pas à la réduction réelle. Il est
possible également que le résultat soit au moins en partie attribuable aux mammographies
effectuées chez ces femmes mais après l’âge de 50 ans.
C’est pourquoi une étude incluant des femmes de 40 ou 41 ans a été mise en place en
Grande-Bretagne. Il est prévu de suivre ces femmes pendant 10 ans, avant qu’elles
n’atteignent la cinquantaine.
Le dépistage par mammographie aurait aussi des inconvénients plus important chez les
femmes jeunes que chez les femmes plus âgées. Il faut citer en particulier le risque de faux
positifs qui entraînent la réalisation d’examens complémentaires pour confirmer l’absence
de cancer, avec les inquiétudes inutiles et les traumatismes psychologiques que cela risque
d’entraîner. Il faut mentionner aussi le risque de faux négatifs, de sur-diagnostic, de surtraitement et le risque radiogénique plus élevé.
Un programme de dépistage systématique par mammographie n’est par conséquent pas à
recommander à l’heure actuelle pour les femmes de 40-49 ans.
234
En raison du manque de données scientifiques de bonne qualité pour juger de l’efficacité
d’un tel dépistage, il est nécessaire d’investir davantage dans la recherche clinique.
Des recherches devraient être également réalisées sur la pertinence d’un dépistage
débutant à 45 ans. L’argument principal en faveur d’une telle option est le fait que
l’incidence du cancer du sein chez les femmes de 45-49 ans est proche de celle des femmes
de 50-54 ans.
L’analyse de la littérature suggère que les performances de la mammographie de
dépistage du cancer du sein soient moins bonnes chez les femmes de moins de 50 ans avec
des seins denses. D’autres techniques alternatives et complémentaires à la
mammographie, telle que la résonance magnétique, la mammographie numérique ou
l’échographie sont en plein développement et semblent être très prometteuses. Toutefois,
leur supériorité par rapport à la mammographie conventionnelle n’a pas encore été
démontrée dans des études de bonne qualité.
Il est nécessaire, exactement comme ç’est le cas pour la mammographie, de mettre en place
des études rigoureuses afin d’évaluer la performance de ces techniques dans le cadre du
dépistage du cancer du sein selon l’âge et la densité des seins des femmes examinées.
En attendant les résultats de ces études, le médecin devra nouer un dialogue avec chacune
des femmes qui se trouve dans la tranche d’âge 40-49 ans. Les avantages et les
inconvénients du dépistage seront discutés afin de permettre à la femme de prendre une
décision individuelle en connaissance de cause.
Programme organisé de dépistage
En Belgique un programme organisé de dépistage a été mis sur pied à partir de 2001 pour
les femmes de 50 à 69 ans.
Ce programme est organisé selon les recommandations européennes. Il connaît pour
l’instant (fin 2004) un succès assez mitigé pour les raisons suivantes: les femmes n’y
participent pas suffisamment et le corps médical préfère réaliser des bilans sénologiques
complets.
Or, un des objectifs à court terme de ce programme est de remplacer progressivement le
dépistage opportuniste par la mammographie de dépistage. Cette dernière offre en effet
des meilleures garanties de qualité.
Pour être efficace en terme de santé publique, un programme de dépistage doit non
seulement répondre à des critères de qualité mais aussi atteindre une participation d’au
moins 70%.
L’Agence Intermutualiste a estimé, dans son dernier rapport (2004), une couverture totale
(mammographie de dépistage et diagnostique) égale à 50% pour la période 2001-2002.
Toutefois, lorsque l’on isole les mammographies de dépistage ce pourcentage baisse à
14%.
Des données plus récentes pour la période 1/7/2002 – 30/6/2004, montrent en Région
flamande une couverture de 34%.
235
Il est donc nécessaire d’informer les femmes sur la possibilité qui leur est offerte de
participer gratuitement à un dépistage par mammographie et de les motiver à participer à
ce programme. En même temps, il faut insister sur la sensibilisation du corps médical au
sujet du Mammotest afin que celui-ci soit prescrit plutôt que le bilan sénologique
classique.
L’évaluation d’un tel programme est une étape fondamentale. Elle permet d’évaluer
l’efficacité de ce type de dépistage systématique.
Des données épidémiologiques sur l’incidence et la mortalité par cancer du sein sont un
des éléments indispensables dans le processus d’évaluation. Or, les données les plus
récentes dans ce domaine au niveau national remontent aux années 1997-98.
La Communauté flamande a publié dans le « Gezondheidsindicatoren »78 des données
plus beaucoup plus récentes (2002).
Il est indispensable d’assurer la continuité de l’enregistrement des nouveaux cas de cancer
et d’accélérer le traitement des données de mortalité.
Le reste de l’évaluation du programme porte entre autre sur les indicateurs de processus,
comme le taux de participation, le stade auquel le cancer est détecté, la qualité de la mise
au point diagnostique.
Conclusion
Les données scientifiques actuelles ne permettent pas de recommander l’extension du
dépistage systématique du cancer du sein chez les femmes de 40 – 49 ans.
A l’heure actuelle en Belgique, il paraît plus opportun de faire d’abord la preuve de
l’efficacité du dépistage systématique dans la tranche d’âge 50 - 69 ans avant de l’étendre
éventuellement aux femmes plus jeunes, chez lesquelles pour l’instant le bénéfice du
dépistage demeure incertain et controversé.
78
www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren
236
Annexes
237
238
Annexe 1 :
Les sources des données disponibles sur le cancer du sein en Belgique
Direction Générale de la Statistique (anciennement Institut national de Statistique)
Rue de Louvain 44/46
1000 Bruxelles
http://statbel.fgov.be/
Réseau des médecins généralistes: Réseau Médecins Vigies
Institut Scientifique de Santé Publique
Section Epidémiologie
Rue Juliette Wytsman 14
1050 Bruxelles
Agence Intermutualiste (IMA)
373, Chaussée St-Pierre
1040 Bruxelles
http://www.cin-aim.be
Institut National d’Assurance contre la Maladie et l’Invalidité (INAMI)
Avenue de Tervuren 211
1150 Bruxelles
Téléphone: 02/739.71.11
Fax: 02/739.72.91
http://inami.fgov.be/fr/sitemap.htm
Enquêtes de santé par interview (1997, 2001)
Institut Scientifique de Santé Publique
Section Epidémiologie
Rue Juliette Wytsman 14
1050 Bruxelles
Dr Jean Tafforeau
Téléphone: 02/642.57.71
e-mail : [email protected]
http://www.iph.fgov.be/epidemio
239
Le Registre National du Cancer
Koningsstraat, 217
1210 Bruxelles
Tel. 02/225.83.98
Fax. 02/225.83.97
http://www.registreducancer.be
VKR Registre du Cancer de la Région flamande (VKR)79
Vlaamse Liga Tegen Kanker
Koningsstraat 217
1210 Brussel
Tel.:02/227.69.69
Fax: 02/223.22.00
Vlaams Kankerregistratienetwerk
http://www.tegenkanker.be
Likar, Registre du cancer de la province de Limbourg
“Limburgs Kanker Register”, Limburgse Kanker Stichting
Stadsomvaart, 9
B 3500 Hasselt
Belgique
Tel. 011/23.08.61
Fax. 011/23.08.59
http://www.edm.luc.ac.be/likar
AKR
Antwerps Kankerregister
Antwerpse Kankerregistratie
ESOC, gebouw S, 5e verdieping
Universiteitplein 1
2610 Antwerpen
Tel. 03/820.25.58
Fax. 03/820.26.40
RCM
Résumé Clinique Minimum
Service Public Fédéral
Santé publique, Sécurité de la Chaîne alimentaire et Environnement
http://www.health.fgov.be/vesalius/devnew/FR/prof/regsys/mkg/index.htm
79 Vlaams
Kankerregistratienetwerk
240
Annexe 2:
Classification ACR (American College of Radiology) (3;4)
ACR0
Nécessité d’investigations complémentaires: cette catégorie est proposée par l’ACR
pour les situations du dépistage et doit être évitée après un bilan complet
d’imagerie. Les évaluations complémentaires comprennent : un cliché avec
compression centrée, un agrandissement, des incidences particulières, une
échographie, …….( A chaque fois que cela est possible, une comparaison avec les
anciens clichés doit être réalisée).
ACR1
Négative: Il n’y a rien à signaler sur cet examen mammographique. Le tissu
fibroglandulaire est reparti de manière symétrique. Aucune masse, distorsion
architecturale ou calcification suspecte n’est présente.
ACR2
Lésions bénignes: Il s’agit également d’une mammographie négative, mais le
radiologue souhaite décrire une lésion qui pourrait être mal interprétée. Les lésions
suivantes peuvent entrer dans cette catégorie : opacité circonscrite correspondant à
un kyste typique à l’écographie, fibroadénome calcifié, multiples calcifications
sécrétoires diffuses, lésions contenant du tissu adipeux tels qu’un kyste huileux, un
lipome, une galactocèle, un hamartome, un ganglion intra-mammaire, un implant
mammaire……
ACR3
Lésions probablement bénignes, une surveillance à court terme est conseillée :
une surveillance clinique et radiologique est recommandée, sous réserve qu’il
n’existe aucun facteur de risque particulier et que la surveillance soit possible. Les
lésions placées dans cette catégorie ont une très haute probabilité de bénignité, mais
le radiologue préfère néanmoins s’assurer de sa stabilité. La plupart des approches
restent intuitives. Toutefois, plusieurs études confirment l’efficacité et la sécurité
d’un suivi rapproché pour certaines lésions (voir ci-dessous). La fréquence de cette
surveillance est variable suivant les auteurs. Un contrôle semestriel pendant 2 ans
semble être une attitude prudente.
ACR4
Anomalies suspectes, une biopsie devrait être envisagée: ces lésions n’ont pas un
aspect typique de cancer, mais peuvent néanmoins correspondre à une lésion
maligne ; le radiologue est suffisamment inquiet pour recommander une biopsie. La
technique de prélèvement est à adapter en fonction de l’anomalie. La prise en
charge doit idéalement être confiée à des structures multidisciplinaires disposant
des compétences et des moyens techniques nécessaires.
ACR5
Lésions fort suspectes de malignité, une prise en charge adéquate est
recommandée. Une biopsie/exérèse est souvent souhaitée ; Les techniques de
prélèvements percutanées peuvent être utilisées à titre stratégique afin de préciser
les modalités thérapeutiques.
241
Annexe 3:
USPSTF: classification des recommandations et qualité des preuves
Classification des recommandations
The U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) grades its recommendations according
to one of five classifications (A, B, C, D, I) reflecting the strength of evidence and
magnitude of net benefit (benefits minus harms).
A.— The USPSTF strongly recommends that clinicians provide [the service] to eligible
patients. The USPSTF found good evidence that [the service] improves important health
outcomes and concludes that benefits substantially outweigh harms.
B.— The USPSTF recommends that clinicians provide [this service] to eligible patients.
The USPSTF found at least fair evidence that [the service] improves important health
outcomes and concludes that benefits outweigh harms.
C.— The USPSTF makes no recommendation for or against routine provision of [the
service]. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] can improve health
outcomes but concludes that the balance of benefits and harms is too close to justify a
general recommendation.
D.— The USPSTF recommends against routinely providing [the service] to asymptomatic
patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] is ineffective or that
harms outweigh benefits.
I.— The USPSTF concludes that the evidence is insufficient to recommend for or against
routinely providing [the service]. Evidence that the [service] is effective is lacking, of poor
quality, or conflicting and the balance of benefits and harms cannot be determined.
Qualités des preuves
The USPSTF grades the quality of the overall evidence for a service on a 3-point scale
(good, fair, poor):
Good: Evidence includes consistent results from well-designed, well-conducted studies in
representative populations that directly assess effects on health outcomes.
Fair: Evidence is sufficient to determine effects on health outcomes, but the strength of the
evidence is limited by the number, quality, or consistency of the individual studies,
generalizability to routine practice, or indirect nature of the evidence on health outcomes.
Poor: Evidence is insufficient to assess the effects on health outcomes because of limited
number or power of studies, important flaws in their design or conduct, gaps in the chain
of evidence, or lack of information on important health outcomes.
242
Annexe 4:
Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs : qualité des
preuves et classification des recommandations
Qualités des preuves
I – Résultats obtenus dans le cadre d’au moins une étude comparative convenablement
randomisée
II – Résultats obtenus dans le cadre d’études comparatives non randomisées bien conçues
III – Résultats obtenus dans le cadre d’études de cohorte ou d’études analytiques castémoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d’un centre ou par plus d’un
groupe de recherche.
IV – Résultats découlant de comparaisons entre différents lieux ou selon qu’on a ou non
recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre
d’études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline dans
les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie.
V – Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l’expérience
clinique, études descriptives ou rapports de comités d’experts.
Recommandations classées selon la force des preuves
Les recommandations sont classées selon la force des preuves pour les diverses
interventions.
A – On dispose de preuves suffisantes pour appuyer la recommandation de rechercher cet
état ou cette maladie dans le cadre de l’examen médical périodique.
B – On dispose de preuves acceptables pour appuyer la recommandation de rechercher cet
état ou cette maladie dans le cadre de l’examen médical périodique.
C – On dispose de données insuffisantes concernant l’inclusion ou l’exclusion de cet état
ou de cette maladie dans l’examen médical périodique, mais des recommandations
peuvent être faites pour d’autres raisons.
D – On dispose de preuves acceptables pour appuyer la recommandation de ne pas
rechercher cet état ou cette maladie dans le cadre de l’examen médical périodique.
E – On dispose de preuves suffisantes pour appuyer la recommandation de ne pas
rechercher cet état ou cette maladie dans le cadre de l’examen médical périodique.
243
244
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