Etudes Pharmacovigilance VHB

Les études statistiques sur la vaccination hépatite B
Deux études sur la vaccination hépatite B paraissent particulièrement importantes : celle réalisée
en 1998 par A.Fourrier et D.Costagliola sur des données de la pharmacovigilance française et
celle pilotée par Marc Tardieu sur des enfants et publiée en octobre 2008. La première a connu un
étrange dédoublement et la seconde a été sévèrement critiquée.
Mais que pourrait en penser un citoyen s'informant auprès des sources publiées pour analyser
rigoureusement les événements qui ont frappé la première et les critiques qui ont assommé la
seconde ? C'est ce qu'a tenté de faire un ancien mathématicien Bernard Guennebaud*. Il expose
son analyse dans les textes ci-dessous (parties II et IV) ainsi que ses interrogations sur le rapport
Dartigues de février 2002 (partie III). Auparavant, il rapporte ce qu'il a retenu d'un exposé oral sur
le sujet aux journées de veille sanitaire de novembre 2007.
L'orientation générale de cet exposé ne sera pas d'étudier les études réalisées mais de décrire et
analyser les réactions des comités nationaux et mondiaux d'experts à ces études.
* Après avoir été chercheur au CNRS pendant 6 ans il a enseigné les mathématiques à l'université de
Poitiers, dont les statistiques pendant 20 ans. Pour enrichir son enseignement, il a développé dans un but
pédagogique une étude sur les modèles mathématiques appliqués à la propagation des maladies
contagieuses.
Partie I
«La pharmacovigilance des vaccins aujourd'hui
et les leçons de la vaccination contre l'hépatite B »
C'était le titre de la communication orale du Dr Anne Castot aux journées de veille sanitaire
organisées par l'Institut de veille sanitaire (InVS) le 30 novembre 2007, à la Cité des Sciences à
Paris. A. Castot travaille au département de l’Afssaps chargé de la surveillance du risque ainsi que
du bon usage et de l’information sur les médicaments. Il en existe un résumé [1] sur le site de
l'InVS mais il est très succinct. On y lit cependant que la peur peut être générée par "le doute
et/ou l'insuffisance de données ". J'ai pris des notes à la volée, les voici :
L’Europe et le rôle de l’Assaps
Le Dr Anne Castot va d’abord rappeler que l’Afssaps est la seule agence à disposer d’un pouvoir
page1/32
de décision : elle peut délivrer des AMM et pénaliser un laboratoire par exemple. Le principe
fondamental de son fonctionnement est « Indépendance et transparence ».
Depuis 2 ans, tous les avis, décisions ou autres sont sur le site de l'Agence, c’est une obligation
européenne. Depuis 1995 la gestion du médicament, le terme médicament incluant le vaccin,
est européenne, l'EMEA étant l'agence européenne du médicament ayant son siège à Londres.
Les AMM sont délivrées au niveau de l’Europe, la règle étant « l’harmonisation à tout prix. Tout
doit remonter à l’Europe et être discuté à l’Europe. »
Cependant, les recommandations
vaccinales restent à l'initiative des états.
On va voir que cela va jouer un rôle très important dans le déroulement de l'affaire. D'ailleurs
l'orateur reviendra souvent sur cette normalisation européenne.
Historique de la vaccination hépatite B en France
L'orateur va présenter quelques grandes étapes de cette vaccination dans notre pays.
1991 : lancement par l’OMS de la campagne d’éradication mondiale de l’hépatite B;
1993 : le CSHPF recommande la vaccination des nourrissons et des adolescents;
1994 : lancement de la campagne chez les enfants scolarisés.
Il s’agissait, nous dira t-elle, « de vacciner toute une génération pour stopper la transmission
du virus ». Mais, ajouta-t-elle, il y a « une absence de données épidémiologiques précises sur
l’hépatite B en France. Il ne sera donc pas aisé de mesurer l’impact de la vaccination sur une
durée aussi courte ».
Pourtant, souvenons-nous, à l’époque des chiffres nous ont été présentés d’une façon très
assurée et apparemment il y avait suffisamment de données pour pouvoir affirmer par exemple
« que l’hépatite B tuait en un jour plus que le sida en un an !»
Elle indiqua aussi que "de 1994 à 1998 il y avait eu 22 millions de vaccinations dont 6 à 7 millions
chez les moins de 16 ans".
1995 : l'Europe rejette les réserves françaises
Le Dr Anne Castot nous dira «que les premiers cas d’atteintes neurologiques ont été
rapportés au réseau pharmacovigilance dès fin 1993» soit donc un an avant le grand
lancement de la campagne contre l’hépatite B par le ministre en octobre 1994. "La France a alors
présenté à l’Europe ses premières constatations sur les risques du vaccin hépatite B qui
page2/32
apparaissaient dans notre pays". A noter plus précisément que la France avait diffusée 2 alertes
aux états membres de l'Union européenne, les 15 et 27 mars 1995.
La France demande une modification du RCP. (RCP résumé des caractéristiques du produit)
- Possibilité de survenue d’atteintes démyélinisantes… sans qu’aucun lien de causalité ne soit
établi
- Précaution d’emploi chez les sujets ayant des antécédents personnels de SEP
Proposition qui
sera fermement rejetée par les autres pays et tout particulièrement par
l'Allemagne.
L’expression « Rejet de la proposition française » apparaît alors en rouge sur l’écran
reproduisant les grandes lignes de son exposé. J’ai vraiment eu l’impression qu’elle regrettait cette
attitude des autres pays européens et qu'elle s'était beaucoup investie dans cette entreprise. Il faut
savoir que l'EMEA, l'agence européenne du médicament, est maintenant dominante et que tout
doit remonter à l'Europe et être discuté à ce niveau.
J’ajoute que l’Allemagne, moins échaudée que nous vis à vis du vaccin hépatite B, connaîtra un
peu plus tard une douloureuse expérience avec l’utilisation assez importante des vaccins
hexavalents. Mme Castot y fera d’ailleurs allusion. Cela conduira à l'élimination de l'un des 2
vaccins présents sur le marché.
La crise sanitaire
Nous allons alors entrer en France, poursuit Mme Anne Castot, "dans une véritable crise sanitaire
avec une campagne médiatique, des témoignages publiques de victimes, l’interpellation de l’Etat
et les premiers procès au tribunal de Nanterre". Elle tente alors "d’expliquer ce dérapage" :
1- « On a compris qu’il existait un risque mal identifié. Il y avait obligation d’aller à
l’Europe mais on n’a pas été suivi au niveau européen ».
2- «Il y a eu des incidents en milieu scolaire avec l’utilisation du vaccin HbVax 10 µg/ml qui
était mal toléré et en fait mal adapté alors qu’il aurait fallu utiliser un vaccin dosé à 5
µg/0,5ml non disponible malgré une AMM européenne ».
3- « insuffisance du dispositif mis en place : la première étude commence en octobre 1997 et
page3/32
débouche sur une association causale mal établie, avec des enquêtes épidémiologiques qui
ont tardé. Si les résultats sont convergents, ils ne sont pas significatifs. Quand le Revahb
(réseau vaccination hépatite B) sera crée en 1997 pour recueillir les témoignages des victimes,
l’Afssaps rencontrera cette association et étudiera les témoignages recueillis. Pour l’Afssaps, la
conclusion principale de ces enquêtes sera qu’on ne peut écarter un risque faible ».
Ce fut d’ailleurs la conclusion de l'audition publique du 9 novembre 2004, présidée par le
professeur Marc Brodin.
Octobre 1998 : une décision urgente à prendre
Pour le Dr Anne Castot, en octobre 1998, soit 4 ans exactement après le lancement de la
campagne, "il y avait urgence pour les pouvoirs publics de prendre une décision" dont les
grands axes vont être :
1- La vaccination doit être ciblée sur les personnes présentant un risque d’exposition à
l’hépatite B
2- Le geste vaccinal est un acte médical à part entière
3- Le rapport bénéfice/risque doit être évalué au cas par cas
4- La vaccination doit être réservée aux :
Adultes relevant d’un groupe à risque
Chez les nourrissons
En revanche elle considère que l'arrêt de la vaccination chez les pré-adolescents et adolescents
"fait passer à côté d'un bénéfice à long terme pour un risque faible" et caractérise cela comme "un
acte fort de la part de la puissance publique".
Mai 2007 : nouvelle réunion de pharmacovigilance
La commission nationale de pharmacovigilance réunie à ce sujet conclura :
« Toutes les données recueillies depuis plus de 10 ans chez les adultes et les enfants ne
s’opposent pas aux recommandations actuelles en matière de vaccination contre l’hépatite B. »
Mais les recommandations de 2007 sont très en retrait par rapport à celles en vigueur en 1995 !
Qu'on en juge : la quatrième injection vaccinale avait été supprimée depuis longtemps ainsi que
les rappels obligatoires chez les professionnels; 3 injections terminées à l'âge de 13 ans libèrent
page4/32
de toute obligation vaccinale future; pour les adultes non vaccinés et soumis à l'obligation, un
titrage d'anticorps et d'antigène est réalisé, la vaccination n'étant pas effectuée s'ils sont positifs.
Enfin, la vaccination n'est plus recommandée aux adultes non particulièrement exposés.
La leçon retenue
Les études préliminaires, avant l’obtention de l’AMM, étant réalisées sur un nombre limité de
personnes, elles ne peuvent exclure des effets nocifs pouvant apparaître sur des populations plus
importantes. Aussi, «on doit admettre la possibilité de risque émergent après l’obtention de
l’AMM» dira encore Mme Castot qui souligne «la nécessité de connaître l’épidémiologie de la
maladie prévenue par le vaccin» et reconnaît d’une manière générale «une sous notification
très nette des effets indésirables des vaccins»
ainsi que la nécessité «de faire de la
détection de signal» afin de dépister le plus tôt possible «un risque émergent après AMM». Elle
souligne la nécessité d’avoir «une démarche plus prospective» pour capter «un signal faible,
pour ne pas attendre trop longtemps».
« Les autorités de santé doivent donc avoir la capacité de réévaluer le rapport
bénéfice/risque en captant et en intégrant de façon réactive tous signaux ou nouvelles
données, et d’adapter en conséquence l’information à fournir aux professionnels de santé
et aux patients. »
Elle concluait sur les objectifs à atteindre pour l'Afssaps :
«Communication anticipée et transparente… conforter la crédibilité, restaurer la
confiance, guider le professionnel de santé, éclairer les patients »
Il est tout de même assez étonnant qu’un vaccin qu’on nous présente aujourd’hui comme
inoffensif ait pu provoquer une telle agitation si tout n’avait été que coïncidence…
Peut-on à la fois regretter que l'Europe n'ait pas suivi les propositions françaises en 1995 et dire
aujourd'hui qu'on n'a aucune preuve du moindre risque même si on ne peut écarter un risque
faible ? La France aurait-elle pu présenter à l'Europe un dossier quasi vide de vagues craintes et
suppositions alors que le communiqué de presse de l'Afssaps du 14/11/2002 fait état de « deux
alertes sanitaires diffusées aux états membres de l'Union européenne les 15 et 27 mars
1995 et d'une lettre aux prescripteurs en novembre 1995 »?
[1] http://www.invs.sante.fr/publications/2007/jvs_2007/vaccination/4.pdf
page5/32
Partie II
Les erreurs méthodologiques de nos Comités d'experts
face à l'étude Fourrier-Costagliola
(février 2000- septembre 2004)
Nos différents Comités d'expertises tels l'Académie de médecine, la Commission nationale de
pharmacovigilance, l'Afssaps, le Haut conseil de santé publique flanqué du Comité technique des
vaccinations ou, au niveau mondial, la Commission mondiale de sécurité des vaccins (Gacvs) et
l'OMS sont tous particulièrement prompts à dénoncer des erreurs de méthodologie dès qu'une
étude met en évidence que le vaccin hépatite B pourrait être responsable de scléroses en plaques
(SEP). Cette attitude s'est manifestée tout récemment encore, en septembre-octobre 2008, avec
l'annonce de la publication de l'étude du professeur Marc Tardieu qui mettait en évidence un surrisque important de SEP chez les enfants ayant respecté le calendrier vaccinal. Mais ces comités
d'experts sont-ils eux-mêmes exempts de ce type d'erreur ?
Dénoncer des erreurs méthodologiques dans les études défavorables au vaccin ne dispense pas
d'en commettre aussi, comme on va le constater. Ce sera l'objectif de cet article qui ne porte pas
sur la vaccination hépatite B mais sur les analyses faites par nos Comités d'experts à l'encontre
des études défavorables au vaccin pour y rechercher des lacunes, des incohérences ou des
affirmations péremptoires. Leurs réactions à l'étude de M.Tardieu seront étudiées dans la seconde
partie. Cette première partie va s'intéresser à l'étude réalisée en 1998 par Annie Fourrier et
Dominique Costagliola sur les données de la pharmacovigilance française. Elle est restée très
discrète alors que son intérêt est très grand comme on va le voir. Comme elle est peu connue il
faut d'abord la décrire.
L'étude de pharmacovigilance de A.Fourrier et D.Costagliola
Pour éviter de hacher l'exposé, les preuves de tout ce qui va être avancé dans ce § ont été
rassemblées et commentées en annexe.
L'objet de l'étude était l'apparition de SEP et autres affections démyélinisantes du système nerveux
central chez des personnes ayant reçu le vaccin hépatite B entre 1994 et 1996, c'est à dire
page6/32
pendant la période où la vaccination avait été particulièrement intensive en France. Ces personnes
devaient avoir entre 20 et 44 ans inclus au moment de la vaccination, c'est à dire à l'âge où le
risque de la maladie est le plus élevé. De plus, l'étude a seulement retenu les cas ayant eu une
première manifestation de la maladie dans les 2 mois qui suivaient une injection vaccinale.
Tous les cas retenus ont été vérifiés par des neurologues.
L'objectif est de comparer le nombre de cas attendus, c'est à dire qui se seraient produits en
l'absence de vaccination, avec le nombre de cas qui se sont réellement produits. La difficulté est
que ces 2 nombres sont inconnus, aussi il est nécessaire de les estimer. L'évaluation du nombre
de cas attendus a été réalisé par Annie Fourrier qui a estimé ce nombre à 102,73* alors que
l'évaluation du nombre réel de cas s'est d'abord appuyée sur le nombre de cas notifiés par des
médecins à la pharmacovigilance. Après avoir évolué au cours du temps selon les données
disponibles, ce nombre a en définitive été évalué à 111.
Mais il est nécessaire de tenir compte de la sous-notification qui peut être très importante. Il est en
effet parfaitement reconnu par l'Afssaps que les médecins ne déclarent pas à la
pharmacovigilance tous les cas qu'ils observent, loin s'en faut. L'Afssaps enregistrant les
notifications des médecins pour les différents produits médicaux mis sur le marché a eu de
multiples occasions pour le constater. L'évaluation de la sous notification a été confiée à
Dominique Costagliola qui a estimé le nombre moyen de cas réels par la méthode dite de capturerecapture : cette méthode a conduit à évaluer le nombre moyen de cas réels entre 222 et 287
avec un minimum à 184.
Ces valeurs étant acceptées, il reste à évaluer si la différence entre les 102,73 cas attendus et
l'estimation des cas réels est significative, c'est à dire s'il est peu probable de pouvoir l'expliquer
uniquement par des variations aléatoires. Les experts ont reconnu qu'elle était significative mais
en réalité, avec de tels nombres on peut dire beaucoup plus que cela : cette différence est
extrêmement significative, ce qui ne signifie pas que la vaccination serait automatiquement la
cause de cette différence mais qu'il est pratiquement impossible de l'expliquer par les seules
variations aléatoires et qu'il faut donc rechercher la ou les causes d'un écart aussi important.
•
La publication d'un résumé provisoire [1] de l'étude menée par A.Fourrier nous apprend que
c'était une fourchette entre 79 et 104 cas attendus qui avait été retenue. Il faut reconnaître que
produire un nombre de cas attendus avec 2 décimales est d'une précision douteuse...et
qu'une fourchette assez large serait a priori plus crédible. En choisissant une valeur moyenne
92 pour le nombre de cas attendus, la différence avec les 111 cas notifiés deviendrait
significative sans qu'il soit nécessaire de tenir compte de la sous-notification.
page7/32
Qu'est devenu cette étude ?
C'est dans son compte rendu de la réunion de pharmacovigilance de février 2000 que l'Afssaps
rapporte et commente cette étude (voir annexe). Elle la reconnaît significative sans ambiguïté dans
un paragraphe souligné en gras, page 4 :
« la combinaison de ces 2 études suggère un nombre réel de cas significativement
supérieur au nombre de cas attendus »
Deux ans et demi plus tard, le 14 novembre 2002, un communiqué de l'Afssaps [2] déclare que
toutes les études menées jusqu'alors étaient non significatives, oubliant semble-t-il ce qu'elle avait
reconnu au début de l'an 2000 :
« A l'heure actuelle, près de 10 études épidémiologiques ont été réalisées, dont plusieurs à
l'instigation de l'Afssaps. AUCUNE n'a montré un résultat statistiquement significatif en faveur
d'une responsabilité de la vaccination contre l'hépatite B dans la survenue d'affections
démyélinisantes. »
Deux ans plus tard, éclate une nouvelle bombe qui va faire grand bruit : l'étude menée par Hernan
sur des données britanniques. Elle sera partout reconnue comme la première étude significative
sur le sujet, mais les différents Comités d'experts vont
l'enterrer en invoquant des erreurs
méthodologiques.
Le 29 septembre 2004 l'Afssaps met en ligne un nouveau communiqué de 4 pages consacré [3],
pour l'essentiel, à dénoncer les limites de l'étude d'Hernan pour en invalider les conclusions. Ce
communiqué se termine par un tableau récapitulatif des 11 études menées à ce jour sur le sujet
dont voici un extrait mentionnant l'étude de A.Fourrier et D.Costagliola.
Auteurs
Type d'étude
Définition
Cas
Résultats
étudiés
Fourrier et al. (1998)
(Br J Clin
51:489-90)
Pharm
Costagliola (1998)
(non publiée)
Comparaison cas observés:cas Excès
faible
non
attendus *
statistiquement
2001;
significatif du nbre de cas
1ères poussées d'atteintes
observés (n=111)/ aux cas
démyélinisantes centrales
attendus (n=102,7)
Approche capture-recapture *
Atteintes
centrales
Facteur de sous-notification
compris entre 2 et 2,5
démyélinisantes compatible avec un excès
statistiquement significatif
de cas
Nous constatons que l'étude a été dissociée en 2 parties : la première s'arrête aux 111 cas dits
"observés" qui sont les cas notifiés à la pharmacovigilance. Elle est déclarée non significative, ce
page8/32
qui serait vrai sous la condition que les médecins aient notifiés tous les cas. Mais le problème est
de comparer les cas attendus aux cas réels et non pas aux cas observés. La seconde partie,
réalisée par D.Costagliola, est cependant classée significative alors qu'elle doit s'appuyer sur les
estimations d'A.Fourrier pour arriver à cette conclusion.
Il faut être très clair et très ferme : il n'y a pas 2 études dans cette affaire mais UNE SEULE
réalisée en plusieurs parties par des personnes différentes.
D'ailleurs le compte rendu de février 2000 parle de la combinaison des 2 études et reconnaît "qu'il
existe un phénomène de sous notification qu'il est nécessaire de prendre en compte pour
interpréter valablement les résultats de cette étude".
Autrement dit, l'Afssaps déclarait en 2000 que se limiter à la partie réalisée par A.Fourrier n'était
pas valable. Le nombre de cas réels est un nombre parfaitement défini même s'il est inconnu. En
l'absence de vaccination le nombre de cas attendus aurait été ce qu'il aurait été. Que ces nombres
soient inconnus n'autorise pas pour autant à toutes les fantaisies. La différence entre eux est soit
non significative, soit significative avec des degrés possibles (très significative, hautement
significative...), qu'on le sache ou pas.
A.Fourrier et D.Costagliola ont mené ensemble une seule étude pour tenter d'évaluer ces
nombres en les localisant par minorations ou majorations. Il n'y a alors que 3 réponses possibles :
non significatif, significatif (avec des degrés), indécidable si on estime qu'il n'est pas possible de
cerner ces nombres avec une sécurité suffisante pour conclure dans un sens ou dans l'autre.
Non-sens absolu et incohérence totale !!!
C'est donc un non-sens absolu de découper ce travail en 2 parties dont l'une serait
significative et pas l'autre ! Ce serait tout aussi incohérent si les 2 parties de cette étude étaient
déclarées significatives ou toutes les deux non significatives, bien entendu. C'est pourtant ce qui
est écrit page 3 du communiqué de l'Afssaps qui précède le tableau de quelques lignes :
« La mise en évidence d'une association statistiquement significative dans une unique étude
après plusieurs autres études non significatives de plus grande taille (parmi lesquelles il faut
signaler 5 études réalisées à la demande de l’Afssaps ou financées par elle) »
L'unique étude significative considérée ici est celle d'Hernan, il n'y a aucun doute possible. Quant
aux 5 études réalisées pour l'Afssaps, elles incluent les 2 études précitées sans aucun doute non
plus car ces 5 études sont cochées dans le tableau par un astérisque. Nous devons ainsi
constater que l'étude rappelée dans le tableau, et qui y est déclarée significative comme en 2000,
était classée non significative dans le texte quelques lignes plus haut !!!
page9/32
Nos experts sont-ils conscients du fait que scinder cette étude en 2 comme ils l'ont fait est une
faute méthodologique majeure ? Certainement car, page 3, il est mentionné 10 études sur le
sujet :
« Enfin, parmi les 10 études épidémiologiques réalisées concernant ce problème, ... » 10 études
qui se font 11 par un étrange dédoublement quand on tourne la page !!! D'ailleurs, le communiqué
du 14/11/2002 parlait de "près de 10 études réalisées à ce jour", ce qui signifie 9 études
auxquelles l'étude d'Hernan a été ajoutée en 2004.
Comment expliquer que nos experts se prennent ainsi les pieds dans le tapis dans une
incohérence totale ? L'hypothèse la plus probable serait l'existence d'importants désaccords que
ces incohérences révèleraient*. Il existe en effet des preuves de l'existence de désaccords au sein
de la Commission de pharmacovigilance : le 30 septembre 2008 les conclusions de cette
commission sur l'étude de Marc Tardieu ont été votées avec 23 pour, 7 abstentions et un vote
contre. De plus, en l'an 2000 le vice-président de cette Commission était un pharmacologue de
Bordeaux Bernard Bégaud, un expert qui n'avait pas sa langue dans sa poche puisqu'il avait
déclaré au journal Libération du 10 mars 2000 :
« Aujourd’hui, quand j’entends dire que le risque est nul, c’est grotesque. Ce n’est pas possible »
(cité par l'association Revahb (revahb.org) en page d'accueil)
Avec Annie Fourrier, également pharmacologue à Bordeaux, il avait rédigé un certain nombre de
"lettres" sur les difficultés du métier. J'en ai trouvé une particulièrement croustillante (ce n'est pas
la seule..). Bien que datant de 1991 elle est parfaitement adaptée à la situation. J'invite le lecteur
à aller la lire ([4] page 139 ). Voici de brefs extraits qui vont illustrer les propos vigoureux d'un
connaisseur :
«Un résultat défavorable (à un produit étudié) ne peut avoir qu'une seule explication : l'étude
est volontairement ou involontairement biaisée... L'étude paraît-elle présenter des biais
évidents ? Si la réponse est non (ce qui est le plus probable si l'étude a été faite par de bons
épidémiologistes et publiée dans un bon journal), on peut se poser une question en permanence
escamotée : le résultat de l'étude étant considéré comme non biaisé, comment peut-on
l'expliquer ? »
Une interprétation plus complète et subtile de cette étrange affaire est proposée dans la partie III.
page10/32
L'inflation des études
Une autre erreur méthodologique est de préférer faire référence à la multiplicité des études
plutôt qu'à leur qualité et leur degré de signification : ainsi, plus il y aurait d'études non
significatives et plus on devrait être conforté dans l'idée qu'il n'y a pas de liens entre la vaccination
et la sclérose en plaques ! Voici une petite histoire pour démonter cet argument puéril :
Scandale au Casino !
Dans un casino les joueurs lance une pièce au hasard pour un jeu d'argent : pile c'est le casino qui
gagne, face c'est le joueur. La pièce est testée par une série de 100 jets qui donne 70 piles, ce qui
atteste qu'elle est très fortement déséquilibrée au profit du casino (probabilité 1/25000 d'avoir au moins
70 piles). Le scandale éclate, les médias s'en emparent, les joueurs se regroupent en associations,
d'autant plus que certains, ruinés, se sont suicidés...
Mais le casino va s'en sortir ! Comment ?
Il fait réaliser devant différents huissiers, journalistes et témoins, 10 séries de 10 jets chacune. Chaque
série donnera 7 piles et à chaque fois le statisticien de service déclarera que le résultat n'est pas
significatif (probabilité supérieure à 17% d'avoir au moins 7 piles). Dans la presse le casino affirmera
haut et fort que pas moins de 10 études ont été réalisées et qu'aucune n'a mis la moindre anomalie en
évidence. Dix études non significatives contre une seule, est-ce vraiment probant ? Bien au contraire ici,
le fait d'obtenir 10 fois de suite 7 piles pointe fortement que la pièce est truquée.
Depuis fin 2004 et avant la publication de la dernière étude sur le vaccin hépatite B, le 8 octobre
2008, 2 nouvelles études réalisées sur une cohorte d'enfants s'étaient révélées non significatives.
Bien que réalisées par le même Marc Tardieu elles n'avaient donné lieu à AUCUNE contestation
méthodologique...Elles portaient alors à 13 le nombre d'études retenues sur le sujet dont une
seule était déclarée significative, celle d'Hernan, mais dont les conclusions sur l'échantillon ne
pouvaient être transportées à une population plus vaste en raison d'erreurs de méthodologie et de
faiblesse des données selon les réserves formulées par les différents Comités d'experts. Cela était
sans cesse répété partout, y compris bien sûr au cours d'émissions télévisées sur le sujet comme
le 8 février 2000 à " C dans l'air " animée par Yves Calvi sur la Cinq.
Mais que vaut l'argument, indépendamment du problème de savoir ce que vaut réellement l'étude
d'Hernan ? Sur ces 13 études, 3 portent sur des enfants dont le risque de SEP est bien inférieur à
celui des adultes. Il est donc indispensable, au moins pour cette raison, de dissocier les études sur
les adultes de celles sur les enfants. Il reste donc 10 études "adultes" auxquelles on doit en retirer
page11/32
une en raison du dédoublement anormal de l'étude Fourrier-Costagliola. Une autre encore, celle
réalisée par Zipp, devrait aussi être retirée de la liste publiée en 2004 puisque la réunion de février
2000 l'avait très catégoriquement écartée comme on le lit dans son compte-rendu :
« La présence de nombreux problèmes méthodologiques doit faire considérer les résultats de cette
étude avec beaucoup de circonspection (absence de discussion sur la comparabilité des groupes,
pas de prise en compte de facteurs de confusion, pas de validation des diagnostics, puissance
très limitée, discordances majeures entre l’article publié dans Nature Medicine et le rapport
préliminaire …). Ces défauts rendent cette étude très critiquable et ont fait rejeter la prise en
compte de ses résultats dans l’évaluation. »
Ainsi, il n'en reste plus que 8 dont 2 significatives, une l'étant très fortement. Mais sur les 6
classées non significatives il y en avait 3 pour lesquelles il existait un projet de regroupement
comme l'annonçait Bernard Bégaud en 2000 quand il était vice-président de la Commission de
pharmacovigilance :
Une méta-analyse avortée
C'est ce qu'atteste le compte-rendu de février 2000, page 6 :
« Projet de méta-analyse : Le Pr B. Bégaud a présenté des résultats montrant la faible puissance
des études réalisées pour mettre en évidence des odds-ratio (risques relatifs) inférieurs à 2. C'est
pourquoi il serait nécessaire de réaliser une méta-analyse qui combinerait l'ensemble des
résultats. Cette méta-analyse disposerait d'une puissance supérieure aux études prises une à une,
cependant sa puissance pour mettre en évidence un odd-ratio inférieur à 2 restera modérée. »
Ce projet de méta-analyse n'a jamais été réalisé...Il faut savoir que les 3 études françaises
donnaient toutes un risque relatif supérieur à 1 et auraient donc pu donner, en les regroupant, une
étude significative, voire très significative, ce qui aurait fait 6 études concernant les adultes, dont 3
significatives, une l'étant extrêmement ...
Ceci explique-t-il cela, c'est à dire le fait que cette méta-analyse n'ait jamais vu le jour ? A titre
purement indicatif disons que les cas cumulés chez les vaccinés et les non-vaccinés retenus par
ces 3 études sont 121+242+520=883 et que les risques relatifs moyens avaient été évalués à 1,7,
1,8 et 1,4 comme on peut le lire dans le compte-rendu de la réunion de février 2000. Il y avait
matière pour travailler et tout indiquait que le cumul des données de ces 3 études avait le potentiel
page12/32
pour générer une étude très significative.
De plus, l'étude de Confavreux avait été écartée par le rapport Dartigues (2002) car elle évaluait le
risque d'aggravation de SEP après vaccination et non le risque d'apparition.
Il serait alors resté 5 études réalisées sur des adultes dont 3 qui étaient ou pouvaient être
significatives. De plus, il vaut mieux une étude très fortement significative que 10 faiblement
significatives. On voit bien que ce n'est pas la multiplication des études qui peut permettre d'y voir
plus clair mais la qualité de celles-ci. Brandir leur multiplicité est un argument de nature
propagandiste doublé d'une faute de méthodologie.
Pourquoi autant de sous-notifications ?
La sous-notification est généralement très importante et reconnue comme on l'a vu. Cela
s'explique d'une part par la surcharge de travail pour les médecins mais aussi par le fait qu'ils
seront tentés de ne déclarer que les cas pour lesquels ils pensent que le vaccin pourrait être
responsable. Si 200 cas apparaissent chez les vaccinés dont la moitié sont des coïncidences et
que les médecins, très intuitifs, ne déclarent que la centaine de cas liés au vaccin, on pourrait dire
que les médecins ont été excellents en ne déclarant que les vrais cas. Oui, mais l'alerte est
statistique et elle va fonctionner ainsi : le nombre de cas attendus est 100 et il y a eu 100 cas
notifiés, donc tout va bien. C'est pourquoi il est absolument indispensable de tenir compte de la
sous-notification comme le soulignait fermement le compte rendu de la réunion de février 2000.
Annexe
En 2000 l'Afssaps précisait que :
« 636 cas d'affections démyélinisantes centrales, (donc pas uniquement des SEP,) rapportées
entre le début de la commercialisation du vaccin et le 31 décembre 1999 avaient été retenues
après expertise par des neurologues ».
Face à ce constat inhabituel l'Afssaps avait organisé en février 2000 une réunion de très haut
niveau qui rassemblait des cliniciens, des épidémiologistes français et étrangers ainsi que des
représentants de l’Afssaps, de la Direction Générale de la Santé et de l’Institut de Veille Sanitaire.
Cela a donné lieu à une communication en ligne [5] :
«Bilan des données nationales de pharmacovigilance sur les notifications spontanées d’effets
page13/32
indésirables après une vaccination contre l’hépatite B»
Il s'agissait de comparer les cas attendus en l'absence supposée d'action du vaccin avec non
seulement les cas notifiés mais aussi ceux qui auraient pu être observés à défaut d'avoir tous été
notifiés. La sous-notification des cas réels est avérée et parfaitement reconnue par l'Afssaps qui
déclarait avec fermeté :
« Toutefois, comme pour tout système de notification volontaire, les cas notifiés ne représentent
qu’une fraction de l’ensemble total des cas survenus. Il existe un phénomène de sousnotification qu’il est nécessaire de prendre en compte pour interpréter valablement les
résultats de cette étude. C’est l’objectif de l’approche capture-recapture.* »
Cette méthode repose sur la comparaison entre elles de 3 sources de notification reconnues :
« Au 30 juin 1999, 449 cas survenus entre le 4 octobre 1984 et le 31 décembre 1998 étaient
connus dont 128 déclarés aux laboratoires, 314 à l'Afssaps et 112 au Revahb. »
Avec un total de 554 déclarations nous constatons ainsi que certains cas ont été notifiés auprès de
2 voire 3 sources. Ce sont ces données et leurs notifications multiples qui ont été utilisées par
Costagliola pour estimer le facteur de sous-notification en utilisant des modèles statistiques :
« L’approche capture-recapture utilise l’information connue de manière exclusive par plusieurs
sources, ainsi que l’information commune de ces sources pour produire une estimation du nombre
total de cas existants. »
« Des analyses de sensibilité (selon le délai entre vaccination et survenue de l’événement, la
nature de l’événement, le sexe et l’année de vaccination) conduisent à des résultats semblables.
Quel que soit le modèle retenu, le facteur de sous notification est compris entre 2 et 2,5. Ce
facteur est faible par rapport à ce que l’on observe habituellement, ce qui s’explique sans
doute par la notoriété du problème étudié. »
En conclusion :
« L'estimation du taux de sous-notification par l’approche capture-recapture montre que le nombre
de cas notifiés doit être multiplié par un facteur d’au moins 1,66 (valeur la plus faible des bornes
page14/32
inférieures des intervalles de confiance) pour obtenir une estimation du nombre réel de cas. Ainsi,
la combinaison de ces deux études suggère un nombre réel de cas significativement
supérieur au nombre de cas attendus. »
Le communiqué de l'Afssaps n'explicite pas ce nombre minimum 111x1,66=184. En modélisant
par une loi de Poisson, la loi de probabilité la plus indiquée en pareil cas, la probabilité d'avoir au
moins 184 cas quand la moyenne est 102,73 est inférieure à une chance sur 1 milliard.
•
La méthode de capture-recapture doit son nom au fait qu'elle a d'abord été utilisée pour
estimer le nombre de poissons dans un étang. On commence par capturer N1 poissons qui
sont bagués puis on les remet à l'eau en attendant un certain temps pour qu'ils se répartissent
à nouveau parmi les autres. On procède alors à une nouvelle pêche qui donne N2 poissons
avec, parmi eux, n poissons bagués, donc re-capturés. On estime alors le nombre total de
poissons dans l'étang par la formule N1xN2/n. Elle donne le résultat exact si les 2 captures
de poissons sont rigoureusement indépendantes. C'est évidemment là que le bât blesse.
•
Appliquée à un problème de pharmacovigilance il faut s'assurer le plus possible de 2 sources
indépendantes de notifications. C'est sur ce point que le Revahb a joué un rôle très important
car cette association pouvait apporter des données qui avaient une bonne chance d'être
indépendantes de celles des laboratoires et de l'Afssaps.
•
La publication d'un résumé provisoire [1] de l'étude menée par A.Fourrier nous apprend que
l'estimation des cas attendus avait été faite entre 79 et 104. C'est donc une valeur haute qui a
été choisie. En prenant la valeur moyenne 92, la différence avec les 111 cas notifiés devient
significative sans qu'il soit nécessaire de faire appel à la sous-notification.
[1] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/etudes.htm
[2] http://www.hosmat.eu/pharmacovigilance/communique141102.pdf
[3] http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/040905.pdf
[4] http://www.arme.u-bordeaux2.fr/armep_doc/livre_lalettre.pdf
[5] http://afssaps.sante.fr/pdf/6/vhbrap.pdf
page15/32
Partie III
Rapport Dartigues et OMS : beaucoup d'interrogations
1998 : revirement de la politique vaccinale
Le rapport Dartigues du 15 février 2002 résulte d'une mission d'expertise qui avait été confiée à 10
experts par le directeur général de la santé Lucien Abenhaïm [1]. Les noms de ces 10 experts sont
connus et leur rapport a été publié exactement 2 ans après la réunion internationale de très haut
niveau dont le compte-rendu rapportait l'étude Fourrier-Costagliola.
Dès la page 2, ce rapport nous renseigne sur la chronologie des études menées sur le sujet et le
rôle qu'elles ont pu jouer :
"A la suite de notifications de cas d’épisodes démyélinisants aigus chez des sujets récemment
vaccinés à l’Agence du Médicament, une enquête nationale de pharmacovigilance est mise en
place par cet organisme dès 1994. Trois études cas-témoins sont réalisées également à
l’initiative de l’Agence du Médicament.
En octobre 1998, à la suite de la présentation des résultats de ces études cas-témoins , la
campagne de vaccination en milieu scolaire est suspendue provisoirement, mais les
recommandations de vaccination des sujets à risque, des nourrissons et des adolescents sont
maintenues dans le cadre de consultations individuelles (avec un dialogue singulier entre le
pédiatre ou le médecin de famille et l’intéressé ou les parents difficile à obtenir en milieu scolaire)"
Une alarme qui réveille quand elle ne sonne pas !
L'enquête de pharmacovigilance à laquelle il était fait allusion ne peut être que le lancement, en
1994, de la future étude Fourrier-Costagliola. Les 3 études cas-témoins sont parfaitement
identifiables et reposent sur un principe très différent. Selon ce qui est dit dans ce rapport, ce
seraient les résultats négatifs de ces 3 études cas-témoins qui auraient provoqué l'important
virage annoncé au cours de la conférence de presse du 1er octobre 1998 du secrétaire d'état à la
santé, décision qui a essuyé dès le lendemain les foudres de l'OMS [2].
C'est très surprenant car le principe même de l'alerte par le test statistique est au contraire de ne
pas réagir à un signal négatif mais seulement quand il est positif.
Il est tout aussi surprenant que ce soit 2 études négatives qui seraient à l'origine de la mission
d'expertise Dartigues :
page16/32
"En février 2001, à la suite de la publication de deux études négatives ne démontrant pas de
relation entre vaccination contre l’hépatite B et sclérose en plaques dans le New England Journal
of Medicine (Ascherio et al., 2001), (Confavreux et al., 2001), le Directeur de la DGS Lucien
Abenhaim confie à notre groupe une mission d’expertise sur la politique de vaccination contre
l’hépatite B en France."
Or, on sait que les résultats de l'étude Fourrier-Costagliola étaient connus en
1998 comme
l'atteste le tableau récapitulatif déjà cité du 29 septembre 2004. On sait aussi que l'Afssaps avait
contacté le Revahb début 1998, ce qui avait permis de disposer d'une troisième source de
notification, ce qui est très important pour la qualité de la méthode capture-recapture utilisée. De
plus, un bref article d'A.Fourrier [3] datée de septembre 1998 y fait très certainement allusion :
« La sous-notification est une caractéristique commune à tous les systèmes de surveillance
passive. La pharmacovigilance en fait évidemment partie. Cette limite n’est pas gênante en soi
quand il s’agit d’observer des tendances ou de générer des signaux. En revanche, quand il s’agit
d’analyser un signal, l’absence de connaissance sur l’importance de la sous-notification constitue
un inconvénient important. Nous en avons récemment fait l’expérience en utilisant la
comparaison du nombre notifié au nombre attendu. »
Est-il permis un petit clin-d'œil ? C'est quand l'alarme ne sonne pas que les experts se réveilleraient et
quand elle sonne qu'ils nous prient de nous rendormir, comme on le verra avec les réactions a l'étude de
Marc Tardieu ...
L'OMS et le rapport Dartigues "ignorent" Fourrier-Costagliola
Le rapport Dartigues passe en revue, pages 11-15, les différentes études qui existaient à ce
moment là, sauf Fourrier-Costagliola pourtant clairement décrite 2 ans auparavant. A aucun
moment le rapport Dartigues ne mentionne explicitement cette étude ni même sa première partie
pourtant publiée en 2001 dans une revue. La longue liste de références reste tout aussi muette.
Pourtant, il y avait certainement des experts communs a la réunion de février 2000 et à la mission
Dartigues.
Pourtant, page 10, on y lit une affirmation qui suggère assez clairement que l'ombre de l'étude
Fourrier-Costagliola a plané sur la mission d'expertise :
"Il s’agit de l’une des plus grande série d’effets indésirables recueillis par la pharmacovigilance
depuis sa naissance en 1974. Ce nombre est d’autant plus élevé qu’il existe une certitude de
sous-notification".
Deux ans auparavant cette étude était pourtant parfaitement reconnue par une commission
internationale. Deux ans et demi plus tard l'existence de cette étude sera aussi reconnue en
France, et même en double, pour créer simultanément d'une part une étude significative et une
page17/32
non significative et d'autre part 2 études non significatives, version qui l'emportera finalement !
Le rapport Dartigues fait encore cette allusion à cette étude, page 10 :
" Nous ne disposons malheureusement pas de données fiables sur l’épidémiologie des affections
démyélinisantes aigües centrales en France qui permettraient de nous donner une idée précise sur
une éventuelle augmentation du nombre de cas dans notre pays au cours de la période 19951998."
Cela revient à contester la validité des 102,73 cas attendus retenus dans l'étude. Le problème
n'est pas de connaître ce nombre mais de le majorer. Comme on l'a vu, une fourchette proposée
était [79 ; 104]. La valeur retenue (avec 2 décimales s'il vous-plait !) occupe donc le haut de la
fourchette.
Pourrait-elle être plus élevée ?
Il faut reconnaître que même en pareil cas on dispose d'une marge très importante : avec 144 par
exemple, la différence avec 184 -valeur minimale acceptée- est 40 soit plus de 3 écarts-type
quand on modélise avec une loi de Poisson de moyenne 144 et donc d'écart-type 12 (la racine
carrée de 144). Ce serait donc encore très significatif. Comme la valeur moyenne du nombre de
cas réels a été évaluée entre 222 et 287 on dispose en fait d'une marge énorme qui interdit de
déclarer l'étude non significative.
A l'extrême rigueur, on pourrait envisager de déclarer la situation indécidable si on ne dispose
pas d'une sécurité suffisante. Ce fut le choix implicite de l'OMS qui n'a jamais reconnu* cette
étude, se contentant de parler des "données de la pharmacovigilance française".
En neutralisant implicitement cette étude dans leurs propos, l'OMS et le rapport Dartigues avaient
donc choisi cette option sans toutefois la justifier. Si l'OMS l'a maintenue par la suite, notre
Commission de pharmacovigilance a accepté de publier en septembre 2004 une présentation qui
est une véritable pitrerie et doit donc interpeler très fortement pour cette raison :
S'il existait des doutes quant à la sécurité des valeurs retenues, il fallait alors s'orienter vers une
seule étude, bien entendu, mais à la conclusion indécidable. Sinon, une seule étude classée soit
significative soit non significative.
Si, devant les arguments de certains de ses membres, qui voulaient sans doute manifester leur
désaccord avec l'attitude générale de neutralisation sans justification et dans une situation aussi
brûlante, cette Commission de très haut niveau a accepté de se ridiculiser ainsi, c'est qu'il y avait
de très sérieuses raisons. Est-il possible d'en douter ?
Est-il alors vraisemblable de penser que les valeurs retenues par Fourrier et Costagliola n'étaient
page18/32
pas suffisamment sûres pour conclure ? Des réactions aussi excessives de la part d'un Comité
aussi sérieux pourraient être considérées comme très significatives, voire très probantes !
•L'OMS
n'a même pas retenu la partie réalisée par Fourrier, publiée en 2001 dans une revue et
déclarée non significative par notre Commission de pharmacovigilance comme on peut le
constater par exemple avec la bibliographie du communiqué OMS de septembre 2004 [5] ou en
utilisant des moteurs de recherche qui ne donnent aucun document OMS sur cette étude.
•De
plus, à la suite de la publication du compte-rendu de la réunion internationale de février 2000
qui reconnaissait le caractère significatif de l'étude Fourrier-Costagliola, l'OMS n'a publié aucun
communiqué alors qu'elle s'est montrée très prompte à réagir à l'étude d'Hernan, de Marc Tardieu
et à la conférence de presse de B.Kouchner le 1er octobre 1998.
Face à cette attitude de l'OMS j'ai alors une pensée pour les membres de notre
Commission de pharmacovigilance de 2004 qui ont lutté pour maintenir l'existence et la
conclusion de cette étude, quitte à publier une prestation ridicule. Courageusement, pour
tenter de sauver leur âme ! Pourquoi-pas ?
La réunion internationale du 21 septembre 1998
L'hypothèse d'une manifestation d'opposition à l'OMS peut paraître excessive et pourtant :
le 21 septembre 1998, une réunion internationale de 47 experts se tenait dans les locaux de
l'Agence du médicament qui allait devenir l'Afssaps. Il y avait 3 américains, 2 belges, 1 espagnol, 1
italien et le Canada était aussi représenté. Un compte-rendu de réunion a été adressé à Bernard
Kouchner. Il est en ligne [6] et donne même les noms, adresses et n° de téléphone des
participants ! On y lit :
« Pour ce qui concerne les actions de santé publique à mener, deux positions ont été exprimées :
- la première émanant du responsable du programme de vaccination contre l’hépatite B
de l’O.M.S. visant à surtout ne rien modifier à la politique vaccinale pour éviter de
mettre en péril la campagne de vaccination universelle.
- la seconde proposition plus consensuelle a été de réévaluer le rapport bénéfices
/risques en prenant en compte dans les différents pays à la fois l’épidémiologie de
l’hépatite B et la politique vaccinale nationale. Le rôle du groupe n’était pas d’évaluer le
bénéfice. »
Il apparaît donc assez clairement ici qu'un désaccord profond est apparu entre le
représentant de l'OMS, le Dr Max Kane, et l'ensemble des autres participants qui
page19/32
souhaitaient apporter des modifications à la politique vaccinale. Dix jours plus tard, le
ministre annonçait ces modifications, provoquant la réaction immédiate et hostile de l'OMS.
La France a donc pris à ce moment là une position fermement opposée à la volonté de
l'OMS.
Il
n'est
donc
plus
invraisemblable
qu'en
2004
notre
Commission
de
pharmacovigilance (ou certains de ses membres) ait voulu aussi manifester une certaine
indépendance par rapport aux pressions exorbitantes de l'OMS.
Pourquoi le revirement d'octobre 1998 ?
Chacun peut se douter que le revirement spectaculaire de la politique vaccinale française opéré en
octobre 1998 devait s'appuyer sur des informations à la fois consistantes et défavorables à
la vaccination. Comment comprendre en effet qu'une vaccination, d'abord recommandée pour
tous les adultes en 4 injections avec rappels à 5 ans par ailleurs obligatoires pour les personnels
de santé, soit soudain réduite à une primo-vaccination en 3 injections, sans rappel et, pour les
adultes, très explicitement limitée à ceux qui sont considérés à risque ?
En effet, c'est en 1998 que le Comité technique des vaccinations et le Conseil supérieur d'hygiène
publique ont formulé des recommandations sur ces limitations (avis du 17 et 23 juin 1998 [7]) :
« Le CTV et le CSHPF préconisent d'adopter un schéma unique en trois doses »
« Le CTV et le CSHPF proposent de ne plus recommander de rappels systématiques de
vaccin contre l'hépatite B, au-delà des 3 injections du schéma initial de vaccination. »
« Le CTV et le CSHPF ne remettent pas en cause l'obligation vaccinale des personnes soumises
à l'article L 10 du code de la santé publique mais ils suggèrent de préciser dans les arrêtés
d'application qu'il s'agit uniquement des personnes en contact avec les patients et avec le
sang et autres produits biologiques, soit directement (contact direct, projections), soit
indirectement (manipulation et transport de dispositifs médicaux, de prélèvements biologiques, de
linge, de déchets de soins) »
Les informations consistantes sous-jacentes à un tel revirement pouvaient-elles provenir, comme
l'affirme le rapport Dartigues, de 3 études non significatives alors qu'il existait aussi, à ce moment
là, une étude de pharmacovigilance encore inachevée mais déjà significative et potentiellement
probante en raison, tout particulièrement, du délai très court de 2 mois
après une injection
vaccinale * ?
N'est-il pas beaucoup plus vraisemblable de penser que ce serait les révélations de cette étude de
pharmacovigilance qui aurait précipité la décision ? Le traitement très singulier dont elle a fait
l'objet en 2002 et 2004 sont autant d'indices qui pourraient révéler non seulement son caractère
hautement significatif mais pratiquement probant. Car sinon, à quoi bon ?
page20/32
Le 21 septembre 1998 cette étude n'était pas encore achevée comme l'atteste cette note [6] :
« La majorité des experts présents, notamment épidémiologistes, désirent recevoir pour analyse
plus complète, un rapport écrit. La publication définitive de ces travaux prendra au minimum
quelques semaines voire quelques mois »
Si la fourchette des cas attendus était évaluée à [79 ; 104], le nombre de cas notifiés était
seulement 80 et la sous-notification était évaluée entre 2 et 5 (voir [10]). Une sous-notification de
2 correspond à 160 cas qui correspondent à une différence très hautement significative avec 104.
Les données du Revahb étaient alors en cours d'analyse. Elles contribueront à réévaluer
largement les cas notifiés. Par contre cela ne pouvait affecter l'évaluation des cas attendus.
Pour les enfants et pré adolescents on lit dans [6] :
« Pour les représentants du Réseau national de santé publique, le bénéfice/risque devrait être
revu pour les enfants et plus particulièrement les scolaires. »
Ce Réseau allait devenir l'InVS et ses représentants étaient Daniel Lévy-Bruhl et Jean-Claude
Desenclos. Par contre, Gilles Brücker, président du CTV et du CSHPF, a défendu le maintien de
la vaccination des scolaires dans une note adressée au ministre [8].
L'ensemble des documents relatifs à cette année capitale que fut 1998 sont accessibles à partir
d'un sommaire [9].
•Ce n'est pas le fait que ces manifestations suivent de près une injection qui est le plus important : si le même constat
significatif se produisait entre 40 et 42 mois après l'injection ce serait tout aussi intéressant. L'important ici est qu'il suffit
de prendre en compte une durée courte pour mettre en évidence une différence très significative. Pour le comprendre il
suffit de penser à la durée de gestation après la fécondation.
Le Livre Blanc de la Sclérose en plaques
Ce Livre Blanc, c'est 155 pages publiées en 2006. Il est en ligne en 2 parties [4] et on peut y lire à
propos de la fréquence de la SEP :
«Ces chiffres, plus élevés que les estimations faites auparavant et les données de la littérature
suggèrent une tendance à l’augmentation des chiffres d’incidence. L’augmentation des cas
identifiés peut être en partie liée à une meilleure reconnaissance et un diagnostic plus aisé mais
repose également probablement en partie sur une augmentation réelle du nombre de sujets
atteints».
Mais le Livre Blanc ne propose aucune interprétation du phénomène.
[1] http://www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/vaccins/dartigues.pdf
[2] http://www.who.int/inf-pr-1998/fr/cp98-67.html
page21/32
[3] http://www.arme.u-bordeaux2.fr/armep_doc/livre_lalettre.pdf page 33
[4] Le Livre Blanc de la SEP est en ligne en 2 parties :
Partie 1 : http://www.arsep.org/_files/78.pdf
et partie 2 : http://www.arsep.org/_files/77.pdf .
[5] http://www.who.int/vaccine_safety/topics/hepatitisb/multiple_sclerosis/sep_04/fr/
[6] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/internat.htm
[7] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/ctv_seance.htm
[8] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/note.htm
[9] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/981001.htm
[10] http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/hepat_b/etudes.htm
Partie IV
Les erreurs méthodologiques de nos Comités d'experts
face à l'étude de Marc Tardieu (octobre 2008)
Nous avons constater que percevoir des erreurs méthodologiques dans les études défavorables
au vaccin ne dispensait pas d'en commettre aussi qui peuvent être parfois énormes. Comme les 2
parties précédentes, cette partie ne porte pas sur la vaccination hépatite B mais sur les analyses
faites par nos Comités d'experts à l'encontre d'études défavorables au vaccin. Cela s'est manifesté
avec beaucoup d'intensité en septembre-octobre 2008 dans les critiques formulées contre l'étude
menée par Marc Tardieu comme on va le voir maintenant.
Une étude significative très contestée...
Il est parfaitement reconnu que les enfants font beaucoup moins de sclérose en plaques que les
adultes jeunes (moins de 45 ans). Aussi il est nécessaire de dissocier les études, ce qui a été fait
avec la cohorte KIDSEP constituée d'enfants de moins de 16 ans qui avaient eu un ou plusieurs
épisodes de démyélinisation et qui ont été suivi pendant 10 ans entre 1994 et 2003. Les résultats
observés sur cette cohorte ont donné lieu à 3 publications. Si les 2 premières n'avaient donné
aucun résultat significatif -ni aucune contestation bien que les auteurs soient les mêmes- il n'en fut
pas de même avec la troisième qui fit beaucoup parler d'elle à partir du 25 septembre 2008.
Rappel des événements
page22/32
L'affaire débute le mercredi 24 septembre 2008 par une réunion d'experts convoqués par la
Direction générale de la santé pour examiner une étude à paraître et qui avait été pilotée par le
professeur Marc Tardieu de l'hôpital Bicêtre. Le lendemain matin le journal Le Monde annonce qu'il
s'est procuré cette étude non encore publiée et fait état de certaines de ses conclusions. Quelques
heures plus tard, conférence de presse du président du Comité technique des vaccinations (CTV),
le professeur Daniel Floret qui avait aussitôt annoncé la couleur :
« Le travail du Pr Tardieu pêche par sa méthodologie. Ils sont allés chercher dans un sous-groupe
de sujets des éventuels liens entre le vaccin Engerix B et la survenue d'affections neurologiques
démyélinisantes. N'ayant rien trouvé, ils sont passés à un sous-groupe du sous-groupe pour
mettre en avant ce sur-risque. Nous comptons bien démonter ce choix méthodologique. Mais je
peux d'ores-et-déjà annoncer que nous ne modifierons d'aucune manière les recommandations
vaccinales en France ».
Donc, une semaine avant que les membres de ce comité ne se soient réunis avec le Haut conseil
de santé publique dont le président est Roger Salamon, le président du CTV annonçait
publiquement que l'objectif de cette réunion serait de démonter l'étude menée par M.Tardieu et de
conforter les recommandations vaccinales ... Il pouvait y avoir là de quoi indisposer plus d'un
membres de ces comités qui pouvaient légitimement se demander à quoi ils servaient !
La presse [1] va multiplier les articles et les internautes leurs commentaires [2].
La Commission nationale de pharmacovigilance va se réunir dès le 30 septembre et publier le
résumé de ses débats le lendemain, ce qui est exceptionnel, le délai habituel étant 8 jours. On y
apprend 2 choses très importantes qui n'avaient pas été annoncées auparavant : le fameux "sousgroupe du sous-groupe" que le président du CTV n'avait pas explicité devant la presse n'est pas
uniquement ceux qui avaient été vacciné avec le vaccin de tel laboratoire plutôt que de tel autre
comme on aurait pu croire mais celui des enfants qui avaient été les plus vaccinés avec d'autres
vaccins et qui sont qualifiés "d'observants au calendrier vaccinal". Le second point est qu'en
se limitant aux seules scléroses en plaques, le risque moyen observé sur ce groupe est 2,77 alors
que seule la valeur 1,74 avait été communiquée... Elle s'appliquait à l'ensemble des affections
démyélinisantes centrales.
Bien entendu, la Commission a innocenté le vaccin en déclarant le résultat fortuit , mais après un
vote où sur 31 votants il y avait eu 7 abstentions et 1 contre, ce qui manifeste l'absence
d'unanimité au sein de la Commission.
Le jeudi 2 octobre c'est le Haut conseil de santé publique (HCSP) flanqué du CTV qui tient sa
réunion sur le sujet. Son avis (daté du 2 octobre) [3] sortira une semaine plus tard : juste quelques
page23/32
mots pour déclarer s'aligner sur les critiques de la Commission de pharmacovigilance, puis
renvoyer fermement au calendrier vaccinal et consacrer l'essentiel de l'avis à énumérer les
bénéfices de la vaccination contre l'hépatite B.
Le 8 octobre, publication de l'étude [4] dans la revue Neurology qui avait avancé la date prévue en
décembre en raison de l'importance de l'article. Le même jour, une conférence de presse du
professeur M.Tardieu était prévue. Elle sera annulée moins d'une heure avant, ce qui fera écrire au
journal Libération qu'il serait interdit de conférence de presse alors que le journal Le Monde (29
octobre)
s'interroge sur les couacs d'une telle communication : "Une communication mal maîtrisée"
titrait-il.
Le 8 octobre le Comité mondial pour la sécurité des vaccins (Gacvs) sous l'égide de l'OMS et notre
Académie de médecine (14 octobre) publieront de brefs communiqués allant bien sûr dans le
même sens. Notons que celui de l'Académie a essuyé une abstention.
Tout cela témoigne de l'urgence absolue et de la précipitation qui ont régné autour de cette affaire.
Pourquoi ? La Commission de pharmacovigilance a sans doute exprimé ce qui avait motivé une
telle agitation :
« une augmentation du risque dans le sous-groupe observant aux recommandations
vaccinales ... pourrait suggérer une interaction entre la vaccination VHB et les autres
vaccinations »
Le problème majeur était bien là : la multiplicité et l'accumulation des autres vaccinations
pourraient exacerber la nocivité du vaccin hépatite B sur le système nerveux central et
remettre en cause un calendrier vaccinal pourtant
reconnu démentiel par nombre de
médecins.
La conférence de presse du 25 septembre n'en avait pas fait état, laissant seulement supposer
que l'étude révélait qu'un vaccin provenant d'un producteur pourrait être plus nocif que celui d'un
autre.
C'est la Commission nationale de pharmacovigilance qui s'est employée à exposer des critiques
[5] à l'encontre de cette étude afin d'en démonter la portée et la signification, mais que valentelles ? Sans préjuger de la valeur de l'étude menée par Marc Tardieu il est possible de formuler
des réserves sur leur valeur. En voici quelques unes :
« Pas d'explication très plausible sur le plan médical »
La Commission juge qu'une interaction entre les autres vaccinations et la vaccination hépatite B
qui favoriserait l'apparition de scléroses en plaques n'est pas en accord avec les connaissances
page24/32
scientifiques actuelles. Voilà pourtant une bonne occasion pour s'interroger sur leur valeur. Ontils une connaissance suffisante du corps humain et de l'action de ces vaccins sur lui pour pouvoir
affirmer que cela n'est pas possible ? Autant d'assurance dans le propos n'est guère...rassurant !
« Pas de cohérence avec l'étude d'Hernan »
L'incohérence soulevée par la Commission vient du fait que l'étude d'Hernan devenait significative
quand le délai d'apparition des premiers épisodes après vaccination était de moins de 3 ans alors
qu'il doit être de plus de 3 ans pour la cohorte KIDSEP. Mais ce sont surtout les propos de la
Commission qui sont incohérents quand on sait que l'étude d'Hernan portait sur des adultes, le
plus jeune ayant 18 ans et la moyenne étant de 36 ans. Les enfants étant moins à risque que les
adultes on ne peut comparer les délais d'apparition de ces symptômes chez les enfants et les
adultes. Cela confirme seulement que la SEP est plus lente à se manifester chez l'enfant, c'est
tout, il n'y a donc aucune incohérence dans ce résultat.
De plus, cette comparaison avec Hernan est particulièrement cocasse car elle n'est possible qu'en
considérant les résultats de son étude comme valides alors que la même Commission, 4 ans
auparavant, s'était appliquée à les invalider !!! Ce n'est pas la première fois qu'un tel procédé est
utilisé : en septembre 2004 le Comité mondial sur la sécurité des vaccins avait émis des réserves
sur l'étude d'Hernan en avançant que ses résultats s'opposaient à ceux de la pharmacovigilance
française :
« La plausibilité biologique des résultats est mise en cause par l'observation que le risque de SEP
est seulement apparu comme plus élevé plus d'un an après la dernière vaccination. Ceci n'est en
accord ni avec l'hypothèse d'un déclenchement des SEP par la vaccination contre l'hépatite B, ni
avec les données françaises de pharmacovigilance qui ont suscité cette étude ».
D'une part on ne voit pas en quoi un délai de plus d'un an serait un argument s'opposant à
l'existence d'un lien biologique entre la vaccination et la SEP : chez les éléphants la gestation dure
3 ans; va-t-on soutenir qu'il n'y a pas de lien entre l'acte procréateur et la naissance du petit
éléphanteau sous prétexte que le délai serait trop long ?
D'autre part, les données françaises de pharmacovigilance sont celles traitées par FourrierCostagliola qui visaient à mettre en évidence une différence significative sur une durée de 2 mois.
Voir un désaccord avec l'étude d'Hernan qui ne met pas en évidence de différence significative
sur une durée ne dépassant pas 1 an demande d'admettre que les données de la
pharmacovigilance française étaient significatives et valides, ce que l'OMS n'avait pas reconnu* !
page25/32
Il est effectivement plutôt croustillant, ou navrant, de constater que nos Comités nationaux et
mondiaux d'expertises vaccinales n'hésitent pas à valider des études qu'ils avaient auparavant
invalidées pour en démolir une autre !!!
Le problème n'est pas tant de savoir si le vaccin est bon ou mauvais que de savoir si nos Comités
d'experts sont à la hauteur de leur tâche pour décider ainsi de la vaccination de centaines de
millions d'enfants de par le monde chaque année. C'est une immense responsabilité. A la limite,
les vaccins méritent peut-être mieux que les Comités d'experts qui se donnent pour mission de les
défendre avec d'aussi médiocres arguments.
* L'OMS n'a même pas reconnu l'existence de l'étude Fourrier-Costagliola.
« Effet "protecteur" du vaccin chez les non observants au calendrier vaccinal ? »
La Commission regrette que les auteurs de l'étude n'aient pas étudié le sous-groupe des enfants
"non observants au calendrier vaccinal", c'est à dire ceux qui n'avaient pas reçu tous les vaccins
recommandés et qui étaient moins vaccinés que les autres car, compte tenu de l'ensemble des
résultats, elle pense qu'on aurait constaté un effet "protecteur" du vaccin. Cela ne veut pas dire
que la Commission pensait sérieusement que le vaccin hépatite B pourrait protéger de la SEP
mais qu'elle aurait cependant été satisfaite de constater que chez ces enfants le risque relatif était
significativement inférieur à 1, prouvant ainsi que le vaccin n'était pas si dangereux que cela à
défaut d'être protecteur.
La mise en évidence dans cette étude de nombreux risques relatifs nettement inférieurs à 1 a
donné à penser aux auteurs qu'il existait un biais de sélection des témoins (les non malades) qui
aurait favorisé la sélection de témoins vaccinés. Pour corriger ce biais sans avoir à recommencer
la sélection des témoins, ce qui serait problématique quand on suit une cohorte d'enfants pendant
10 ans, il faudrait alors rapporter les risques relatifs mis en évidence, non pas à 1 mais à des
valeurs inférieures.
Par exemple, le risque moyen pour les observants au calendrier vaccinal passe de 0,45 à 1,50
quand la période définie pour retenir l'apparition des symptômes passe de "entre 1 et 2 ans" à "au
delà de 3 ans". Les intervalles de confiance à 95% sont respectivement [0,20 1,01] et [0,92 2,43].
Comme 1,50 n'appartient pas au premier intervalle on peut dire que la différence entre 0,45 et 1,50
est significative au seuil 5%. Les experts avaient jugé que 1,50 ne créait pas une différence
significative car 1 appartient au second intervalle, mais c'est par rapport à 0,45 qu'ils auraient
dû se situer. Le risque moyen apparaît ainsi comme étant multiplié par 3 avec le changement de
page26/32
période.
On pourrait aussi faire valoir le fait que 0,45 n'est pas dans le second intervalle relatif à 1,50 pour
mettre en évidence une différence significative. On peut aussi vérifier que la différence entre 1,50
et 0,45 est encore significative au seuil 1% car la borne supérieure de l'intervalle de confiance à
99% relative à 0,45 est 1,31 inférieur à 1,50. C'est beaucoup plus fort qu'un test à 5%, autrement
dit, on est beaucoup plus conforté dans l'idée que l'écart observé ne peut s'expliquer uniquement
par des variations aléatoires et qu'il est donc opportun de rechercher une cause agissante
particulière qui paraît être que la durée moyenne "d'incubation" de la maladie est supérieure à 3
ans et vraisemblablement beaucoup plus longue que pour les adultes.
« Influence du statut vaccinal global sur la relation entre vaccination hépatite B et
risque de SEP. »
C'est la question posée par la Commission qui déclare regretter que le problème n'ait pas été
étudié...Mais que dira-t-elle si une nouvelle étude confirmait que les autres vaccinations
exacerbent la capacité du vaccin hépatite B à déclencher des SEP ?
Au lieu de s'intéresser spécifiquement au seul vaccin hépatite B on pourrait donc aussi s'intéresser
à l'effet produit par les autres vaccins comme le suggère la Commission. Autrement dit, au lieu de
comparer à 1 le risque relatif de 2,77 qui a été mis en évidence, il faudrait le comparer au risque
relatif sur les non observants au calendrier et qui, sur cette étude, devrait être nettement inférieure
à 1 pour être significatif d'un effet "protecteur" comme la Commission suggère que ce serait.
Prenons par exemple 0,5 pour fixer les idées (compte tenu des largeurs des intervalles de confiance
communiqués pour cette étude, cette valeur 0,5 est sans doute encore trop grande pour donner une
différence significative).
Le vaccin hépatite B étant commun aux 2 groupes qualifiés d'observants et de non observants au
calendrier, ce serait donc les suppléments vaccinaux reçus par les seuls observants qui pourraient
être responsables de la différence de réaction entre les 2 groupes et ce avec un sur-risque
comparatif passant non pas de 1 à 2,77 mais de 0,5 à 2,77, ce qui doublerait l'estimation de
ce risque !
On mettrait ainsi en évidence que le vaccin hépatite B serait rendu particulièrement dangereux
pour le système nerveux central quand, cerise sur le gâteau, il viendrait parachever un programme
vaccinal particulièrement chargé. Et si inoculé seul, sans aucun autre vaccin, ni simultanément, ni
avant, ni après, le vaccin hépatite B était parfaitement inoffensif et que c'était l'accumulation des
autres vaccins qui le rendait ainsi agressif ? Pourquoi pas ?
page27/32
« L'important est que globalement il n'y a pas de différence significative »
Cette appréciation a aussi été reprise de nombreuses fois, mais que vaut-elle ? Vous lancez un
louis d'or une centaine de fois et obtenez 80 piles,
indication très forte que la pièce est
déséquilibrée en faveur des piles. Vous pensez tenir une information intéressante mais on vous
rétorque sèchement qu'un habitant de Bordeaux a obtenu 42 piles en lançant 100 fois une pièce
de 1 euro, qu'un sénégalais a eu 44 piles à Dakar avec une pièce du pays, qu'un chinois a fait de
même à Pékin etc et qu'en regroupant toutes ces expériences on constate que les piles et les
faces s'équilibrent, que c'est ça l'essentiel et qu'il n'y a pas à prendre votre résultat en compte.
Qu'en penseriez-vous ?
Si on mettait en évidence que les rouquins sont plus touchés que les autres par la SEP après
vaccination, faudrait-il écraser cet argument sous prétexte que globalement ça s'équilibrerait ? Le
reconnaître permettrait au contraire de prendre plus de précautions avant de vacciner les
rouquins, d'éviter des accidents inutiles et d'avoir en définitive une santé publique plus crédible.
Les responsables de l'expertise vaccinale semblent avoir beaucoup de difficultés à comprendre
que perdre la Confiance pour quelques vaccinés de plus est, sur le long terme, une stratégie
suicidaire.
Il est donc fondamental -et non pas incohérent comme l'ensemble des déclarations au sujet des
sous-groupes considérés par le professeur M.Tardieu voudraient nous le faire croire- de dissocier
des situations différentes et non pas de les regrouper en risquant de "noyer le poisson".
Il y a une importante différence entre lancer toujours la même pièce et lancer des pièces de types
différents : dans le premier cas la probabilité de tomber sur pile sera toujours la même et si la
pièce est déséquilibrée on finira par s'en apercevoir. Par contre, en lançant le même nombre de
fois une pièce ayant 60% de chances de tomber sur pile et une autre ayant 40% de chances on ne
verra jamais le problème.
« La probabilité de détecter une association significative par le simple fait du
hasard est très élevée. »
La Commission a souligné avec force ce problème en faisant valoir la multiplicité des tests
pratiqués, environ 160, et l'augmentation du risque dit de première espèce qui l'accompagne, c'est
à dire le risque de rejeter une hypothèse vraie.
Le test statistique est un signal d'alarme qui peut se déclencher à tort comme peut le faire une
alarme contre des voleurs si un oiseau s'introduit par une gaine de ventilation. C'est le risque de
page28/32
première espèce. Il peut aussi ne pas se déclencher alors que les voleurs sont là, c'est le risque
de seconde espèce. Quand l'alerte résonne à 3 heures du matin en provenance de votre villa du
bord de mer, il faudrait avoir le courage d'aller voir ou d'envoyer les gendarmes mais on peut
préférer se persuader qu'il s'agit d'une chauve-souris, comme la dernière fois, pour se rendormir...
Le but d'un test statistique est d'orienter les recherches, pas d'apporter des preuves formelles.
C'est pourquoi il est illogique d'écarter une étude significative en avançant qu'elle n'apporte pas de
preuves formelles.
Expliquons le test avec une pièce équilibrée lancée 100 fois : elle a 95% de chances de donner
entre 41 et 59 piles et donc 5% de chances de donner au plus 40 piles ou au moins 60. Par un test
au niveau 5% l'expérience sera déclarée significative d'un déséquilibre si on obtient au plus 40
piles ou au moins 60. Si on réalise 100 séries de 100 jets chacune on obtiendra en moyenne 5
séries significatives alors que la pièce est équilibrée. On voit ainsi comment la multiplication des
expériences augmente le risque de trouver une expérience significative par le fait du hasard et
donc de rejeter une hypothèse vraie.
Mais dans le raisonnement de la Commission il y a une faille fondamentale car sinon on pourrait
ainsi déclarer fortuit tout résultat significatif en le noyant dans un nombre suffisant d'expériences
non significatives et donc anéantir le principe même de la démarche statistique !
Quand on dit « on fait l'hypothèse que la pièce est équilibrée » on fait en réalité 2 hypothèses qu'il
faut dissocier. La première est que toutes les pièces ont la même probabilité de tomber sur pile et
c'est ce qui va permettre la modélisation mathématique (avec en plus l'indépendance des jets). La
seconde consiste à fixer la valeur de cette probabilité. Si on utilise la même pièce la première
condition est satisfaite.
Par contre, si elles sont de types différents cela devient une supposition. Si une expérience
vient suggérer que cette supposition pourrait être fausse on ne peut s'appuyer sur elle pour
écarter l'indication apportée par l'expérience qu'une des pièces serait fortement
déséquilibrée.
De même, rien ne permet d'affirmer que les 160 sous-groupes considérés avaient tous la même
probabilité que leurs témoins d'avoir été vaccinés. C'est justement ce qu'on cherche à tester et
l'évaluation du nombre attendu d'expériences significatives ne pouvant se faire que sous cette
condition, on ne peut l'utiliser pour
écarter les observations allant à son encontre. Cela
s'appellerait admettre ce qu'il faudrait démontrer.
Ainsi, en réalisant 160 tests à 5% sous cette condition on pourrait avoir en moyenne 8 tests
significatifs par le seul fait du hasard alors qu'il semble qu'il n'y en ait eu que 2, ce qui est
significatif d'une anomalie qu'il faut essayer d'expliquer. Or, il faut au moins une hypothèse pour
page29/32
valider ces 8 tests fortuitement significatifs : les 160 sous-groupes testés doivent être
indépendants (au sens des probabilités). Or, ils ont été pris parmi 349 malades et il paraît
pratiquement impossible d'avoir 160 sous-groupes indépendants parmi aussi peu de personnes.
S'il y en avait 50 ce serait déjà très beau, mais cela ferait seulement 2,5 tests significatifs attendus
sous le seul effet du hasard, aussi l'argument s'effondre.
Il s'effondre d'autant plus que ces tests significatifs devraient aussi se répartir d'un côté comme
de l'autre, soit 4 de chaque côté, or il semble bien, selon ce qui a été communiqué, qu'aucun
sous-groupe testé n'ait donné un résultat significativement "protecteur". De plus, le biais de
sélection dans le sens d'un excès de témoins vaccinés aurait dû favoriser l'obtention de tests
significatifs "protecteurs" et défavoriser les tests défavorables au vaccin. Malgré cela, il y a au
moins 2 tests significatifs défavorables, celui donnant le risque moyen de 2,77 et celui donnant
1,74 car 1 n'appartient pas aux intervalles de confiance. Un troisième test, correspondant au
risque moyen de 1,50, a aussi le potentiel pour devenir significatif en tenant compte de ce biais.
Force est de constater qu'il existe un déséquilibre des tests significatifs du côté "non
protecteur", ce qui n'est pas en faveur d'une action du risque de première espèce bien au
contraire. De plus, la probabilité d'obtenir un risque moyen de 2,77 ne dépasse pas 1% et
correspond donc à un niveau de test beaucoup plus exigeant que celui initialement prévu de 5% :
en l'absence d'action défavorable du vaccin il y avait moins d'une chance sur 100 d'obtenir un
écart aussi grand par rapport à 1. Le biais de sélection des témoins conduirait encore à réduire
cette probabilité : la probabilité d'obtenir un risque relatif d'au moins 2,77 par rapport à 1 est ici de
0,7%; par rapport à 0,9 elle serait de 0,33%; par rapport à 0,8 de 0,136%; de 1,8/100000 par
rapport à 0,5.
On voit que tous ces arguments sont au contraire très en faveur de différences significatives liées
à une cause agissante particulière et non pas aux seuls caprices du hasard.
Mais que cherchent-ils ?
L'étude menée par Marc Tardieu est la troisième étude menée sur la cohorte KIDSEP. Elle a été
financée par le ministère de la santé, l'Afssaps et l'ANRS (recherche sur le sida). La question se
pose alors : pourquoi financer des recherches et faire preuve d'autant de ténacité pour multiplier
les critères en testant environ 160 sous-groupes pour ensuite parler de coïncidence et écraser les
constatations en invoquant le risque de première espèce lié à la multiplication des tests ? Il faut
reconnaître qu'il y a là un étrange mystère mais qui pourrait s'expliquer : si la première attitude
permet aux chercheurs d'avoir des pistes prometteuses pour travailler, la seconde serait destinée
à endormir le public ?
page30/32
Mais cela n'explique pas tout : pourquoi avoir engager une troisième étude sur la même cohorte
d'enfants alors que les 2 premières étaient négatives ? Cette multiplicité des études peut-elle être
vraiment destinée à savoir enfin si le vaccin hépatite B serait capable d'augmenter le risque de
sclérose en plaques ? A mon avis non car je pense que nos experts connaissent la réponse depuis
au moins 10 ans. Il y a beaucoup d'indices en ce sens même s'ils n'en sont pas des preuves
formelles.
Alors ? Tous les vaccinés, fort heureusement, ne faisant pas de sclérose en plaques après cette
vaccination, c'est qu'il y a aussi d'autres facteurs qui interviennent. On comprend alors
pourquoi il est important de les découvrir afin, d'une part, d'orienter les recherches pour se
donner par la suite les moyens de mieux comprendre le processus biologique et d'autre part éviter
de vacciner certaines personnes à risque particulièrement élevé en cas de vaccination.
Il y aurait donc 2 objectifs à ces analyses statistiques : l'un de recherche fondamentale et l'autre
pour réduire l'impact négatif de la vaccination dans la population. On comprend mieux alors
l'intérêt porté à ces recherches statistiques qui ne sont pas destinées à prouver les relations
mais à orienter les futures recherches et les décisions. Imaginez par exemple (tout à fait
gratuit) qu'il ait été mis statistiquement en évidence que les rouquins vaccinés faisaient très
significativement plus de SEP que les blonds et les bruns. On aurait là tout à la fois une piste
génétique de recherche et une mesure immédiate à prendre pour réduire les risques chez les
rouquins.
L'intérêt des investigations menées à l'hôpital Bicêtre par l'équipe du professeur Marc Tardieu est
donc très grand. Après avoir testé de nombreux critères sans succès ils ont persisté jusqu'à en
trouver un, car ils SAVAIENT qu'il y avait quelque chose à trouver. Leur ténacité a été
récompensée, ils ont trouvé : plus l'enfant a reçu de vaccins autres que le vaccin hépatite B et plus
ce dernier favorisera l'apparition de la sclérose en plaques et ce dans un délai qui se situe au delà
de 3 ans.
On peut ajouter un autre critère : l'un des 2 vaccins utilisés, l'Engerix B, augmenterait davantage
ce risque que le GenHevac B dans ces circonstances. Les modes de préparation de ces 2 vaccins
sont très différents puisque l'Engerix B est produit sur levures alors que le GenHevac B l'est sur
cellules de mammifères. La Commission de pharmacovigilance a planché sur le sujet. Elle
considère que si rien n'est prouvé, des pistes de recherche existent avec mise en œuvre d'un
protocole expérimental in vitro. Preuve que le dossier ouvert par l'étude de Marc Tardieu n'est
pas aussi vide que nos Comités ont bien voulu nous dire...
Nous voyons ainsi que l'important dans cette étude n'est pas que globalement il n'y ait pas de
différence significative mais au contraire que certains sous-groupes donnent des différences très
significatives permettant d'ouvrir des pistes de recherches et d'orienter des décisions.
page31/32
[1] http://www.lefigaro.fr/sciences/2008/09/27/01008-20080927ARTFIG00190-vaccin-de-l-hepatiteb-des-experts-rassurants-.php
[2] http://societe.blogs.liberation.fr/laplumeetlebistouri/2008/09/vaccin-contre-l.html
[3] http://www.hcsp.fr/
[4] http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/01.wnl.0000335762.42177.07v1
[5] http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/vaccin-hepatiteb-com-pv.pdf
page32/32