La démence frontotemporale : revue de la littérature Frontotemporal

L’Encéphale (2007) 33, 933—940
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
CLINIQUE
La démence frontotemporale : revue de la littérature
Frontotemporal dementia: A review
V. Chauvire a, C. Even a,∗, J. Thuile b, F. Rouillon b, J.-D. Guelfi b
a
Clinique des maladies mentales et de l’encéphale, centre hospitalier Sainte-Anne,
100, rue de la Santé, 75674 Paris cedex 14, France
b
Clinique des maladies mentales et de l’encéphale, université Paris V-René-Descartes,
centre hospitalier Sainte-Anne, Paris, France
Reçu le 28 décembre 2005 ; accepté le 11 décembre 2006
Disponible sur Internet le 6 septembre 2007
MOTS CLÉS
Démence
frontotemporale ;
Vieillissement ;
Critères
diagnostiques ;
Affaiblissement
cognitif
KEYWORDS
Frontotemporal
dementia;
∗
Résumé Les démences frontotemporales (DFT) se caractérisent par l’existence de troubles
du comportement d’apparition progressive associés à une dégénérescence frontale et temporale antérieure. Elles comportent des caractéristiques cliniques parfois trompeuses qui en
font un diagnostic différentiel fréquent en psychiatrie. Nous exposons les critères consensuels
qui ont été proposés pour ce diagnostic et les situations qui, en pratique clinique, doivent le
faire suspecter. L’apparition progressive d’un changement de personnalité ou d’un trouble des
conduites sociales chez un sujet d’âge moyen, le plus souvent rapporté par l’entourage, doit
conduire à un examen des fonctions supérieures et à une imagerie cérébrale. Des tests cliniques
simples dans le contexte de la consultation peuvent faire évoquer le diagnostic et indiqueront
des tests neuropsychologiques plus approfondis. L’identification précoce des patients présentant une DFT permet une prise en charge adaptée à ce type de démence. En effet, si les essais
thérapeutiques sont peu nombreux dans cette pathologie, certains antidépresseurs ont prouvé
leur efficacité et doivent être proposés plutôt que les anticholinestérasiques. Enfin, la prise
en charge globale de ces patients doit tenir compte, d’une part des répercussions dans la vie
quotidienne différentes de celles d’autres démences comme la maladie d’Alzheimer (MA), et
d’autre part, de son évolution souvent plus rapide.
© L‘Encéphale, Paris, 2007.
Summary
Clinical characteristics. — Frontotemporal dementia (FTD) is a neurological disorder characterised by the progressive degeneration of the frontal and anterior temporal cortex. FTD, as
well as nonfluent progressive aphasia and semantic dementia, belongs to the more generic
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (C. Even).
0013-7006/$ — see front matter © L‘Encéphale, Paris, 2007.
doi:10.1016/j.encep.2006.12.001
934
Aging;
Diagnostic criteria;
Cognitive impairment
V. Chauvire et al.
entity of frontotemporal lobe degeneration. Considering the involvement of the frontal lobe,
the initial clinical presentation of FTD may be psychiatric, such as changes in personality or
behavioural disorders. Psychiatrists, therefore, have to establish the differential diagnosis with
late-onset schizophrenia or affective disorders. An accurate history of the onset of symptoms,
thanks to the patient and especially to his/her family, is essential to recognize this dementia. In addition to behavioural changes, memory impairment, and speech disturbances are
often present from the beginning. Consensus criteria have been proposed in 1998 that help
to bring this diagnosis to mind in clinical practice. The progressive occurrence of personality
changes or inappropriate social conducts in the fifth or sixth decade must prompt cognitive
evaluation.
Neurocognitive and brain imaging data. — A brief cognitive evaluation, such as the frontal
assessment battery (FAB) may help to identify a dysexecutive syndrome and to prompt a thorough neuropsychological evaluation. The pattern of neuropsychological impairment reflects
the involvement of the frontal lobe and appears different from that of other degenerative
diseases, such as Alzheimer’s dementia, which involves hippocampal damage. Additional investigations should however be made to detect a potentially curable dementia. Cerebral imaging is
essential to the differential diagnosis and also shows evidence for the positive diagnosis of FTD.
Structural MRI may initially not show the bilateral atrophy of the frontal lobe, but functional
imaging may be helpful in the early stages of the illness by showing evidence of abnormalities
in the anterior cerebral hemisphere.
Pathophysiological findings. — In recent years, significant advances in the understanding of
the pathological characteristics of FTD were made with genetic contribution, especially the
discovery of the tau protein involvement. In fact, neuropathological examination with immunohistochemical analysis defines Pick’s disease with Pick bodies that belong to tauopathies.
Ubiquitinated intraneuronal inclusions may also be found, and some types of FTD have no
distinctive pathological feature. However, although a definite diagnosis would only be established after postmortem pathological examination, the clinical, neuropsychological and imaging
data enable the early identification of patients with FTD and, subsequently, the appropriate
management.
Therapeutics. — Although the prevalence of FTD reaches 1 Alzheimer’s disease (AD) to 1.6
FTD in the general population between 45- and 64-year old, only few studies have focused
on the treatment of FTD. Some evidence supports the positive effect of serotonergic agents,
especially with regard to behavioural symptoms. Selective serotonin reuptake inhibitors or
trazodone should therefore be prescribed in preference to acetylcholinesterase medications
as in AD. However, no drug yet has the ability to stop or slow down the degenerative process. The management of daily life also bears specificities related to the younger age of these
patients and to their behavioural disorders. Caregivers should receive some education about
the characteristics of this dementia and should be helped in social management. As concerns
aggressive behaviour, neuroleptics should generally be avoided because of poor tolerance.
Finally, the outcome is characterized by a rapid loss of autonomy and sometimes by a premature
institutionalisation.
© L‘Encéphale, Paris, 2007.
Introduction
Si Arnold Pick rapporta en 1892 l’histoire d’un patient
présentant un déclin cognitif avec une atrophie cérébrale
localisée selon l’autopsie, c’est Alois Alzheimer qui décrivit
des anomalies cellulaires spécifiques : les corps de Pick.
Ces dégénérescences focales présentant des corps de Pick
sont actuellement classées parmi les démences frontotemporales (DFT). On peut rapprocher ces découvertes de la
difficulté actuelle pour distinguer une maladie d’Alzheimer
(MA) d’une DFT mais aussi d’autres pathologies. En effet,
sur une série de 74 patients répondants aux critères de
DFT (Lund et Manchester [44]), pas une seule fois le diagnostic n’avait été évoqué par le médecin adressant le
patient et dans un tiers des cas, le diagnostic évoqué était
celui d’une pathologie psychiatrique [28]. Le diagnostic de
démence frontotemporale est posé le plus souvent au sein
des « centres de consultation mémoire » par un membre
d’une équipe pluridisciplinaire comprenant un neurologue,
un gériatre et/ou un psychiatre. Les motifs d’admission
ou de consultation en psychiatrie des patients atteints de
DFT sont souvent [15] un trouble du comportement ou
un syndrome dépressif. Des affections plus particulières
sont retrouvées chez les patients hospitalisés, comme les
délires, les syndromes paranoı̈des, l’abus d’alcool ou les
problèmes sociaux. Il est donc nécessaire pour les psychiatres de connaı̂tre ce diagnostic. Le but de cette revue
est de définir les caractéristiques de cette pathologie, de
donner les clés pour établir le diagnostic, notamment dans
les formes à présentation psychiatrique, et enfin d’évoquer
les traitements actuellement proposés qui sont ceux de la
pharmacopée psychiatrique.
La démence frontotemporale : revue de la littérature
Le concept de dégénérescence
frontotemporale
Le tableau clinique, décrit par Arnold Pick au début du xxe
siècle, a été repris par l’école de Jean Delay dans les années
1950 dans le but de différencier la MA de la DFT [6]. Les
études histologiques avaient permis de distinguer la maladie de Pick avec ses inclusions neuronales de la MA, mais
aussi de mettre en évidence des formes sans corps de Pick.
Dans les années 1980 [29], une première liste de symptômes
a été établie par l’équipe de Gustafson pour permettre de
distinguer cliniquement la DFT de la MA, du sujet jeune.
En 1994, la mise en commun des réflexions de Gustafson et
de Neary a permis d’aboutir aux critères de Lund et Manchester [44], consensus clinique et neuropathologique de la
démence frontotemporale. Pour intégrer de façon élargie
l’ensemble des pathologies dégénératives du cortex frontal et/ou temporal, le concept de dégénérescence lobaire
frontotemporale a vu le jour à l’occasion d’une nouvelle
conférence de consensus permettant la mise au point de
nouveaux critères en 1998 [27].
Dans un premier temps, des critères communs aux trois
syndromes ont été identifiés (Tableau 1) et secondairement,
Tableau 1 Critères communs aux trois syndromes cliniques
de dégénérescence lobaire frontotemporale [7].
Critères complémentaires
Début avant 65 ans
Présence d’un même trouble chez les parents du premier
degré
Paralysie bulbaire, faiblesse musculaire, fasciculation
(association à une maladie des motoneurones moteurs
présente dans une minorité de cas)
Critères diagnostiques d’exclusion
Antécédents et clinique
Début brutal avec AVC
Existence d’une relation entre le début du trouble et un
traumatisme crânien
Amnésie sévère précoce
Désorientation spatiale précoce
Logoclonies, discours festinant (festination du discours,
accélération) avec perte du cours de la pensée
Myoclonus
Atteinte corticospinale
Ataxie cérébelleuse
Choréo-athétose
Examens complémentaires
Imagerie cérébrale
Prédominance d’anomalies (structurales ou
fonctionnelles) à localisations postérieures ou centrales
Lésions multifocales au scanner et à la RMN
Examens biologiques : présence d’un trouble métabolique
ou inflammatoire comme la sclérose en plaques, la
syphilis, le sida et l’herpès encéphalitique
Critères diagnostiques relatifs d’exclusion
ATCD atypiques d’alcoolisme chronique
Hypertension
ATCD de maladie vasculaire (ex : angine de poitrine)
935
Tableau 2 Critères diagnostiques cliniques de la démence
frontotemporale [7].
Critères diagnostiques principaux
Début insidieux et évolution progressive
Déclin dans les conduites sociales et interpersonnelles
Troubles de l’autorégulation et du contrôle dans les
conduites personnelles
Émoussement émotionnel
Perte des capacités d’introspection (perte de conscience
des symptômes mentaux)
Critères diagnostiques complémentaires
Troubles du comportement
Déclin de l’hygiène corporelle et de la tenue
vestimentaire
Rigidité mentale et difficulté à s’adapter
Distractibilité et manque de ténacité
Hyperoralité, changement des habitudes alimentaires
Persévérations et stéréotypies comportementales
Comportement d’utilisation
Discours et langage
Altération de l’expression orale : aspontanéité, réduction
du discours, logorrhée
Discours stéréotypé
Écholalie
Persévérations
Mutisme
Symptômes physiques
Réflexes archaı̈ques
Négligence du contrôle des sphincters
Akinésie, rigidité, tremblements
Pression artérielle basse et labile
Examens complémentaires
Neuropsychologie : altération significative des « tests
frontaux » en l’absence d’une amnésie sévère, d’une
aphasie ou de troubles perceptifs et spatiaux
EEG : normal malgré des signes cliniques évidents de
démence
Imagerie cérébrale (structurale et fonctionnelle) :
anomalies prédominant dans les régions antérieures
frontales et/ou temporales
des critères diagnostiques ont été édictés pour la démence
frontotemporale (Tableau 2), l’aphasie non fluente progressive et la démence sémantique [39]. Ces trois
entités cliniques peuvent être distinguées suivant le siège
prédominant de la dégénérescence au niveau du cortex frontal et/ou temporal. La DFT est définie par une
atteinte frontale et temporale antérieure bilatérale et
symétrique et se caractérise cliniquement par l’existence de
troubles du comportement. Dans l’aphasie non fluente progressive, l’atrophie frontotemporale périsylvienne gauche
entraı̂ne un discours réduit avec manque du mot, erreurs
phonémiques et syntaxiques, mais une préservation de
la compréhension. Enfin, la démence sémantique se
caractérise par une atteinte bilatérale prédominant dans
la région temporale antérieure et inféro-externe responsable d’un discours fluent avec perte du sens des mots et
des concepts non verbaux. Cependant, il existe des formes
frontières entre chacune de ces entités avec association
936
à des degrés variables de troubles du langage, de perturbations sémantiques, de troubles du comportement et
d’éléments dysexécutifs. Les caractéristiques communes de
ces pathologies, tant du point de vue clinique que neuropathologique, ainsi que l’existence de formes frontières
justifient leur regroupement conceptuel sous le vocable de
dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) [7].
Au sein de la « variante frontale » des DLFT : la démence
frontotemporale, on distingue des formes particulières. La
première est l’association dans 15 % des cas d’une DFT avec
une sclérose latérale amyotrophique (SLA) alors que, par
exemple, l’association d’une SLA avec une MA est exceptionnelle. Des arguments cliniques (dysfonctionnement cognitif
frontal infraclinique dans la SLA), paracliniques (hypofixation frontale débordant de la zone motrice dans la SLA),
neuropathologiques (atteinte infraclinique de SLA dans des
DFT en postmortem) et expérimentaux (souris transgéniques
avec mutation de la protéine tau présentant des lésions à la
fois de DFT et SLA) vont dans le sens d’un continuum entre
la DFT et la SLA [24,47]. Une deuxième forme particulière
est celle de la DFT avec parkinsonisme lié au chromosome
17. Nous la décrirons brièvement pour expliquer le rôle
de la protéine tau dans cette pathologie mais elle permet
déjà de pointer les formes génétiques existantes dans cette
pathologie et de noter l’importance de la recherche des
antécédents familiaux (50 % des cas de DFT).
La démence frontotemporale
Épidémiologie
Une des dernières études épidémiologiques réalisée autour
de Cambridge [36] a permis d’établir une prévalence
d’environ 15 pour 100 000 habitants âgés de 45 à 64 ans. On
notait qu’un tiers des patients présentait des antécédents
familiaux. L’âge moyen du début des symptômes était de
52,8 ans ce qui est compatible avec les données des autres
études qui retrouvent un âge moyen de début entre 45 et
65 ans. Cet âge moyen de début ne doit pas occulter les
âges de début tardif exclus de l’étude de Cambridge. Dans
une récente cohorte étudiée par Johnson et al. [16] chez des
patients entre 35 et 80 ans, 23 % des patients présentant une
DFT avaient un âge de début supérieur à 65 ans. Dans une
étude sur une population de plus de 85 ans, 3 % répondaient
aux critères de DFT [11]. Le sex-ratio était de 14 hommes
pour trois femmes alors qu’il est de 1 pour 1 dans d’autres
échantillons étudiés [16]. Enfin, dans cette population de 45
à 64 ans, la proportion de personnes atteintes de MA était de
1,6 pour un patient DFT alors qu’elle était de 1 pour dix dans
l’échantillon de Pasquier et al. qui comprenait des patients
de 41 à 94 ans se rendant à une consultation spécialisée
[28]. La proportion des DLFT au sein des démences varie
selon les études, principalement selon la structure d’âge de
l’échantillon et son origine : hospitalière, ambulatoire ou en
population générale.
Clinique
Les symptômes surviennent de façon insidieuse avec
un début progressif qu’il importe de rechercher à
l’interrogatoire de la famille. En effet, le début peut
V. Chauvire et al.
sembler brutal du fait de l’anosognosie du patient. La
consultation est le plus souvent demandée par l’entourage.
En effet, lorsqu’on analyse la plainte initiale des patients et
de leur entourage [33], il apparaı̂t qu’un tiers des patients
ne se plaint d’aucun symptôme, que le second tiers rapporte
des troubles de la mémoire ou du langage alors que le dernier tiers présente des plaintes somatiques ou des troubles
de l’humeur. En revanche, l’entourage pointe l’importance
des troubles du comportement et de la personnalité dans un
tiers des cas, alors que les troubles de mémoire, d’autres
troubles cognitifs, notamment du langage, sont rapportés
par les familles des autres patients. Il faut donc être attentif
à ces patients qui se plaignent de troubles de mémoire et/ou
du langage ou bien de troubles de l’humeur en psychiatrie
et systématiquement interroger l’entourage qui a souvent
repéré des troubles du comportement ou une modification
de la personnalité.
Comme nous l’avons déjà mentionné, un patient sur
trois reçoit un diagnostic initial de type psychiatrique, que
ce soit une schizophrénie à début tardif, une dépendance
à l’alcool, une hypomanie ou une dépression avec ou
sans symptômes d’obsessionnels-compulsifs [31]. En effet,
certains patients peuvent présenter des idées délirantes qui
sont rarement avec un thème de persécution mais plutôt
de jalousie, mystique ou somatique. Les symptômes de
désinhibition peuvent parfois mimer une hypomanie avec
une euphorie, une familiarité excessive, un comportement
ludique, mais aussi une surestimation de soi. Au contraire,
le manque d’empathie peut parfois être au premier plan
avec des patients présentant une incapacité à ressentir des
émotions et donc semblent froids, distants et indifférents
aux sentiments des autres. Enfin, les comportements
répétitifs des patients peuvent se limiter à de simples
stéréotypies motrices mais peuvent constituer un trouble
d’allure obsessionnel-compulsif plus complexe. Selon
les séries, entre 30 et 60 % des patients présentent des
compulsions de vérification (serrures, fenêtres) ou des
rituels hygiéniques, cependant le plus souvent sans obsessions. Ils présentent souvent une anxiété qui peut participer
à des passages à l’acte autoagressif.
Ces troubles neuropsychiatriques sont habituellement
rapportés à une atteinte du cortex frontal [13]. L’atteinte
du cortex orbitofrontal est responsable de la majorité
des troubles du comportement avec une désinhibition, des
troubles dans les conduites sociales avec un manquement
vis-à-vis des conventions, un comportement stéréotypé et
ritualisé, des modifications de l’alimentation avec une
préférence pour le sucré et, de façon plus rare et plus tardive, une augmentation de l’activité sexuelle. L’atteinte
du cortex cingulaire antérieur entraı̂ne préférentiellement
une apathie avec un émoussement émotionnel qui rend
d’autant plus difficile les relations interpersonnelles. Enfin,
l’implication du cortex préfrontal dorsolatéral se traduit
par les éléments du syndrome dysexécutif, notamment un
déficit de planification et d’organisation qui rend compte
des difficultés pour le patient d’exécuter des tâches
complexes. Cette atteinte du cortex frontal est également
responsable d’un trouble du langage qui se traduit, soit par
une réduction du discours, non par manque du mot mais
plutôt par des stéréotypies et une absence de spontanéité,
soit par une logorrhée. D’autres auteurs [23] rapportent
l’importance de l’implication du lobe temporal dans ces
La démence frontotemporale : revue de la littérature
troubles neuropsychiatriques, notamment dans les troubles
émotionnels comme dans l’anxiété. En SPECT, cette dernière
est associée à une hypoperfusion du lobe temporal droit,
mais de façon inconstante. La diminution de l’empathie,
les difficultés dans les interactions sociales, l’impulsivité
et les tendances sociopathiques sont également associées
à une hypoperfusion temporale de façon bilatérale. Ces
résultats pourraient être interprétés comme le reflet d’une
atteinte des boucles sous-corticofrontales notamment limbiques avec une atteinte fonctionnelle à la fois frontale et
temporale.
On peut également noter des symptômes physiques [6],
comme des troubles neurovégétatifs à type d’hypotension,
de malaise, voire de syncope. L’incontinence est rare et
secondaire à une négligence du contrôle des sphincters. Les
crises comitiales sont exceptionnelles.
L’examen clinique est normal au début de la maladie
[18], sauf s’il s’agit d’une forme associée à une sclérose
latérale amyotrophique. À un stade évolué, on peut noter
des signes de dysfonctionnement frontal avec réapparition
des réflexes archaı̈ques de type grasping ou réflexe de succion. On observe également un comportement d’imitation,
une persistance des mouvements passifs, une apraxie de
la marche ou l’existence d’une sous-utilisation motrice,
voire un déficit moteur unilatéral. L’examen peut mettre en
évidence des signes pyramidaux ou extrapyramidaux notamment dans le cadre des formes liées au chromosome 17.
Les troubles du comportement visuel de type clignement
excessif ou errance du regard sont possibles.
Après l’interrogatoire de l’entourage, les tests neuropsychologiques sont le deuxième pilier du diagnostic clinique
de DFT. Les études sont le plus souvent réalisées en
comparaison avec la MA. Dans cette dernière, le mini mental test (MMS) est un instrument de dépistage et de suivi
bien validé qui évalue principalement les fonctions instrumentales : orientation temporospatiale, langage, praxies
constructives, calcul et mémoire. Cependant, il n’est pas
adapté à la recherche de troubles cognitifs dans la DFT.
En effet, le MMS ne permet pas de mettre en évidence
l’atteinte frontale sauf quand celle-ci est évoluée. Il est
donc nécessaire de réaliser des tests dits « frontaux » à
la recherche d’un syndrome dysexécutif. Une des échelles
en français que l’on peut utiliser est la batterie rapide
d’efficience frontale (BREF) [42]. Elle est constituée de
six sous-tests qui explorent la conceptualisation, le raisonnement abstrait, les capacités de flexibilité mentale,
la programmation motrice et le contrôle de l’action, la
sensibilité à l’interférence, le contrôle inhibiteur et enfin
l’autonomie par rapport à l’environnement [2]. La fluence
verbale est souvent déficitaire dès les premiers stades de la
maladie [18].
Le plus souvent, les études sont réalisées par comparaison aux patients présentant une MA et plutôt que les
scores bruts des tests, il faut analyser le type d’erreurs
qui reflètent les différences entre ces deux pathologies
quant aux structures touchées [45]. Concernant la fonction
mnésique, le lobe frontal est nécessaire à la première et à
la dernière étape qui sont l’encodage et la récupération,
alors que l’hippocampe, touché dès les premiers stades
dans la MA, intervient dans le stockage de l’information.
Cela nous permet d’expliquer les résultats de tests comme
le Grober et Buschke ou sa version réduite, le test des
937
cinq mots de Dubois et al. [10] dans ces deux pathologies.
Ces deux tests reposent sur l’apprentissage contrôlé d’une
liste de mots avec rappel immédiat et différé et possibilité de donner des indices qui améliorent la récupération.
Dans la MA, les troubles du stockage entraı̂nent une diminution des scores de façon globale alors que l’atteinte
frontale, comme dans la DFT, entraı̂ne des troubles de la
récupération et donc une amélioration par l’indiçage des
performances mnésiques [1,30]. Concernant le langage, les
troubles dans la DFT sont préférentiellement au niveau
de la compréhension, de phrases notamment, ainsi que
dans l’interprétation des métaphores. Au niveau de la perception visuospatiale, contrairement aux patients atteints
de MA qui présentent des erreurs dans l’appréciation de
l’espace, ceux atteints de DFT présentent des erreurs
dans les copies très élaborées reflétant leurs difficultés de
planification.
On peut donc conclure qu’en réalisant les deux tests
simples que sont la BREF et le test des cinq mots de Dubois
et al. [10], on peut déceler une atteinte des fonctions
exécutives qui, si elle n’est pas spécifique d’une DFT, permet, en l’associant avec une évaluation des troubles du
comportement, de donner des arguments pour continuer les
investigations neurologiques.
Examens paracliniques
Selon les recommandations de l’Anaes [1] de février 2000
pour le diagnostic de la MA, le bilan biologique doit
comporter de façon systématique un ionogramme sanguin
incluant une calcémie et une glycémie ainsi qu’un dosage
de TSH. La sérologie syphilitique, HIV, le dosage de vitamine B12, de folates, le bilan hépatique et la ponction
lombaire seront prescrits selon le contexte clinique. Une
imagerie cérébrale systématique est recommandée pour
toute démence d’installation récente avec pour but principal de ne pas méconnaître l’existence d’une autre cause
de démence (processus expansif intracrânien, hydrocéphalie à pression normale, lésions d’origine vasculaire).
L’Anaes précise également que cet examen sera au mieux
une imagerie par résonance magnétique (IRM). De plus,
cette IRM pourra également apporter des arguments en
faveur d’une DFT [22]. En effet, on observe une atrophie
du lobe frontal le plus souvent bilatérale et symétrique
alors qu’on note une atrophie localisée dans un premier
temps à l’hippocampe dans la MA. De façon plus précoce, l’imagerie métabolique, notamment une imagerie par
émission monophotonique (SPECT) peut mettre en évidence
une hypoperfusion des lobes frontaux et des lobes temporaux alors même que l’IRM peut être dans les limites de
la normale [3]. Il ne faut pas hésiter à la demander en
cas de doute car c’est un argument reconnu par l’Anaes
pour faire le diagnostic différentiel entre une MA et une
DFT.
Hypothèses physiopathologiques
À la fin du xıxe siècle, Alzheimer décrivait les corps de
Pick [6] : inclusions intraneuronales immunomarquées par
des anticorps anti-tau. La présence de ces corps de Pick
définit actuellement la maladie de Pick stricto sensu. Deux
938
autres types histologiques de DFT sont décrits : les formes
associées à une maladie du motoneurone (SLA) où l’on
retrouve des inclusions non argentophiles, ubiquitine positives mais tau négatives visibles dans les motoneurones et la
dégénérescence aspécifique avec une absence de marquage
immunohistochimique pour les protéines tau et l’ubiquitine.
La protéine tau est un membre de la famille des protéines associées aux microtubules. Elle est impliquée dans
l’assemblage de ces microtubules ainsi que dans le transport
des vésicules le long de ceux-ci. En 1998, il a été démontré le
lien entre des DFT familiales et une mutation de la protéine
tau sur le chromosome 17. En 2004, plus de 25 mutations
avaient été décrites sur ce gène dans cette pathologie [34].
Cependant, la voie menant de la mutation de la protéine
tau au processus dégénératif est loin d’être connue entièrement [12]. Ces mutations entraîneraient une augmentation
de la forme libre de la protéine tau et son accumulation
dans les neurones, ce qui formerait les corps de Pick. Pour
les autres phénotypes anatomopathologiques, une des hypothèses serait un dysfonctionnement du gène de la protéine
tau, qui n’entraînerait pas d’accumulation de tau mais serait
toxique en lui-même [34]. Il faut noter que toutes les DFT
ne semblent pas appartenir aux tau-opathies et que d’autres
liaisons ont été mises en évidence avec les chromosomes 3
ou 9 dans une forme familiale de DFT associée à une SLA
[8]. Macroscopiquement, on note une atrophie qui débute
au niveau du cortex médial supérieur et orbitofrontal puis au
niveau de l’hippocampe. Cette atrophie entraîne aux stades
plus sévères une dilatation des ventricules latéraux et on
note alors également un amincissement du corps calleux.
Enfin, l’atrophie se diffuse à l’ensemble du cortex frontal
et temporal ainsi que des structures sous-corticales dont le
thalamus [17].
Concernant les neurotransmetteurs, les études postmortem [35] comparant des patients avec une DFT, une MA
et des sujets témoins non déments ont mis en évidence
une diminution de l’activité de l’acétylcholine-transférase
(marqueur de l’innervation cholinergique ascendante) dans
tout le cortex dans la MA, mais pas dans la DFT ni le
groupe témoin. Les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase
sont donc logiques dans la MA, mais pas dans la DFT. L’étude
des récepteurs sérotoninergiques 5HT1A et 5HT2A montre
une diminution dans le lobe temporal des patients qu’ils
soient MA ou DFT. En revanche, de façon spécifique, le
récepteur 5HT2A est diminué au niveau du lobe frontal dans
la DFT alors qu’il l’est au niveau du lobe pariétal dans
la MA. De plus, l’étude des neurones impliqués dans les
circuits sérotoninergiques [48] a montré une diminution
de 40 % du nombre de cellules du raphé médian dans le
groupe présentant une DFT de façon spécifique. À l’instar
des troubles de l’humeur où les symptômes dépressifs sont
attribuables, au moins partiellement, à une diminution
de la neurotransmission sérotoninergique, on peut supposer l’intérêt des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de
la recapture de la sérotonine dans le traitement symptomatique de la DFT. Enfin, dans les DFT présentant les
critères histopathologiques de la maladie de Pick, on peut
noter une diminution des récepteurs NMDA. L’intérêt de
traitements agissant spécifiquement sur ces récepteurs,
comme la mémantine, chez cette catégorie de patients
semble neurobiologiquement pertinente dans un but
neuroprotecteur.
V. Chauvire et al.
Traitement
Un des premiers essais pharmacologiques [41] a été
réalisé sur un seul patient avec un traitement antagoniste des récepteurs noradrénergiques alpha 2 : l’idazoxan.
Ce traitement aurait permis d’améliorer les capacités
de planification du patient en diminuant le nombre de
déplacements en excès lors du test de la Tour de Londres
ainsi qu’une amélioration de la fluence verbale. Les études
avec l’idazoxan ont été poursuivies notamment avec une
étude contre placebo (schéma ABBA) qui ont mis en
évidence la même amélioration au niveau des capacités
de planification et de la fluence verbale, ainsi que sur
l’attention soutenue et la mémoire épisodique. Cependant,
le traitement a également entraı̂né une diminution des performances au niveau de la mémoire spatiale [4].
La sélégiline (IMAO-B) à la dose de 1,25 mg/j proposée à
trois patients [25] a permis la réduction du nombre d’erreurs
au test du Stroop, tâche d’attention sélective qui mesure
la sensibilité à l’interférence sémantique mais la poursuite des observations chez d’autres patients n’auraient pas
été concluantes [19]. Une étude récente [38] en double
insu contre placebo avec le méthylphénidate (Ritaline® )
à la dose de 40 mg/j a mis en évidence une normalisation des prises de décision du patient. Celle-ci pourrait
s’expliquer par une action « anti-impulsive », comme chez
les patients présentant un trouble d’hyperactivité avec
déficit de l’attention. Pour les auteurs, le méthylphénidate
pourrait agir en tant que régulateur du cortex orbitofrontal.
Malgré les données neurobiologiques en défaveur des
inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, une étude ouverte
a cependant rapporté une amélioration des troubles du
comportement avec la rivastigmine [26]. Dans d’autres
études, ce traitement serait non seulement inefficace
mais entraı̂nerait même une aggravation des symptômes
[19]. Ces incertitudes soulignent l’importance du diagnostic différentiel entre les différents types de démences et
plus spécifiquement l’identification de la DFT pour adapter
le traitement pharmacologique.
S’appuyant sur l’implication des voies sérotoninergiques
dans la DFT, plusieurs études ouvertes ont été réalisées avec
des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
(ISRS) classiques : fluoxétine, sertraline, paroxétine [43].
Les résultats suggèrent une efficacité sur la désinhibition,
les symptômes dépressifs, les troubles alimentaires et les
comportements répétitifs. La seule étude à ce jour publiée
contre placebo a été réalisée avec la paroxétine [9] et
n’a pas permis de mettre en évidence une amélioration
significative des troubles cognitifs, ni des troubles du
comportement. La trazodone est un ISRS ayant également
des propriétés antagonistes sur les récepteurs 5HT2A
et 5HT2C et agoniste sur 5HT2A par l’intermédiaire de son
métabolite. Dans une première étude en ouvert [19], il a été
montré que 150 mg/j de trazodone permettaient de diminuer l’anxiété, le délire et l’agressivité alors que 300 mg/j
étaient nécessaires pour réduire l’instabilité psychomotrice, la dépression et la désinhibition. Un essai en double
insu [20] a confirmé ces données en mettant en évidence
une réduction du score au neuropsychiatric inventory (NPI)
[5], échelle utilisée pour évaluer les troubles psychocomportementaux dans les démences. Cette amélioration du
NPI reflète l’amélioration des troubles du comportement
La démence frontotemporale : revue de la littérature
alimentaire, de l’agitation, de l’irritabilité et des troubles
de l’humeur. Cette étude confirme donc l’intérêt de
prescrire la trazodone pour contrôler les troubles du
comportement des patients présentant une DFT.
Par ailleurs, Pijnenburg et al. ont rapporté une hypersensibité aux neuroleptiques comme dans la démence
à corps de Lewy [32]. Cela montre l’intérêt majeur de
faire ce diagnostic de DFT notamment pour la différencier
d’une schizophrénie qui nécessite un traitement par neuroleptiques. Cela peut être difficile lors de troubles du
comportement chez un sujet d’âge moyen, mais l’évolution
du trouble et l’atteinte neuropsychologique permettent de
faire le diagnostic [46].
De façon associée au traitement médicamenteux, il est
nécessaire de prendre en charge le patient de façon globale, avec son entourage. L’annonce du diagnostic est un
temps essentiel pour expliquer au patient et à sa famille
la pathologie et ses conséquences sur le comportement du
patient et ainsi diminuer à la fois la « responsabilité » du
patient et l’incompréhension de son entourage qui parfois se culpabilise des changements de comportement du
patient [19]. L’entourage doit également comprendre ce
qu’est l’évolution d’un processus dégénératif et expliquer
comme Keith Robinson : « No progress is progress » [40].
L’expérience et les bénéfices de la prise en charge
des aidants chez les patients atteints de MA [21] peuvent
s’appliquer à l’entourage des patients atteints d’une DFT.
Il est souhaitable de les éduquer sur la pathologie et les
soins possibles, de leur apporter un soutien psychologique
et si besoin un traitement médicamenteux. Si l’entourage
de patients atteints de MA doit faire face aux troubles
mnésiques et d’orientation spatiale qui nécessitent une
prise en charge spécifique orientée vers une ritualisation des
processus qui permet de shunter la mémoire, l’entourage
des patients DFT doit surtout faire face aux troubles du
comportement, à l’apathie et aux difficultés de programmation des tâches. Il est donc nécessaire de stimuler ces
patients et de décomposer les différentes tâches à exécuter
[19]. Ces différentes attitudes sont à adapter au patient
et à son milieu de vie et l’apport d’un orthophoniste et
d’un ergothérapeute dans ce cadre est primordial. Pour
soulager l’entourage, il serait nécessaire de développer
les structures permettant d’accueillir les patients de façon
séquentielle, de jour ou de nuit. Le volet social est d’une
importance majeure chez ces patients souvent jeunes avec
des conséquences sur leur emploi qui s’apparentent à la
prise en charge d’un patient psychotique. Ces patients
relèvent d’une prise en charge à 100 % par la sécurité
sociale. Les troubles du comportement et les troubles du
jugement peuvent nécessiter une protection juridique.
Évolution
La survie moyenne entre les premiers symptômes et le décès
est d’environ huit ans [18] avec des extrêmes allant de deux
à 20 années. Certaines études rapportent un déclin cognitif
et fonctionnel plus rapide que chez les patients présentant
une MA [37]. À déclin cognitif égal mesuré par le MMSE, les
activités de la vie quotidienne sont plus difficilement réalisées. Ce résultat peut s’expliquer en partie par le fait que
le MMSE n’est pas un outil adapté à la mesure du syndrome
939
dysexécutif et que celui-ci a une conséquence majeure sur
les activités de vie quotidienne. En effet, secondairement à
l’atteinte des fonctions frontales, le patient devient de plus
en plus apathique ; il n’a pas conscience des conséquences
de ses actes ce qui contribue notamment à la négligence
de son hygiène (toilette, habillage), à des comportements
inadaptés au niveau social et à une perte rapide de son
autonomie. Hodges et al. [14] ont rapporté une médiane
de survie de trois ans après le moment du diagnostic. Cette
courte survie est liée au délai de trois ans entre le début
des symptômes et le diagnostic et à une institutionnalisation précoce, en moyenne d’un an après le diagnostic.
Cette institutionnalisation est le plus souvent en rapport
avec les troubles du comportement et la perte d’autonomie
qui surviennent plus tôt que chez les patients présentant
une MA.
Conclusion
La démence frontotemporale est un diagnostic différentiel
important de différentes pathologies psychiatriques, que ce
soit la schizophrénie chez les sujets jeunes ou les troubles de
l’humeur à tout âge. L’interrogatoire de l’entourage est un
moment essentiel pour reconstituer l’histoire des troubles
et rechercher des antécédents familiaux.
Les troubles du comportement sont un élément majeur
du diagnostic dans un contexte de déclin cognitif. Pour
préciser ce dernier, des tests exécutifs simples comme la
BREF ou un test de mémoire plus spécifique comme le
test des cinq mots en complément du MMS permettent une
première approche de l’évaluation des fonctions cognitives
avant un bilan neuropsychologique plus approfondi. Pour
permettre d’argumenter le diagnostic, il est indispensable
de réaliser une IRM et parfois une imagerie métabolique.
L’individualisation du diagnostic de DFT doit permettre
une prise en charge adaptée du patient et de son entourage. Le traitement médicamenteux comportera au mieux
un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine,
la contre-indication relative d’un traitement neuroleptique
et la non-indication d’un traitement par inhibiteurs de
l’acétylcholinestérase indiqué dans la MA. L’information
délivrée à la famille sera également différente que ce soit
pour la prise en charge quotidienne ou pour le pronostic,
avec nécessité d’envisager une institutionnalisation souvent
plus précoce.
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