Les antibiotiques hospitaliers Atelier : le PK/PD

Transcription

Les antibiotiques hospitaliers
Atelier :
le PK/PD – les valeurs critiques EUCAST
Paul M. Tulkens
Unité de pharmacologie cellulaire et moléculaire
& Centre de Pharmacie clinique
Louvain Drug Research Institute
Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique
Symposium “Algérie”
organisé par AstraZeneca
diapositives disponibles sur http://www.facm.ucl.ac.be  Lectures  In French
With approval of the Belgian Common Ethical Health Platform – visa no. 15/V1/2594/069928
8 Mai 2015
Antibiotiques hospitaliers - Atelier - Alger 2015
1
Que faisons nous ?
• Enseignement de la Pharmacologie et la
Pharmacothérapie aux pharmaciens
• Formation post-graduée sur le
développement du médicament
• Création de la pharmacie clinique en
Belgique
• Cours "en ligne" sur la pharmacologie antiinfectieuse
• 30 étudiants, thésards et post-docs
travaillant sur des sujets de thérapie antiinfectieuse (laboratoire et applications
cliniques)
Vue partielle des Cliniques Universitaires (900 lits) and des
bâtiments des Facultés de Médecine et de Pharmacie/
Sciences biomédicales (5,000 étudiants) dans les
faubourgs Est de Bruxelles
20-05-2014
Tedizolid Advisory Board, Moscow, Federation of Russia
• Toxicité, chimie médicinale, et
adaptations posologiques des
aminoglycosides et des β-lactames
• nouveaux antibiotiques
• β-lactames (ceftaroline…)
• fluoroquinolones (finafloxacine…)
• kétolides (solithromycin…)
• oxazolidinones (tedizolid …)
www.facm.ucl.ac.be
• Editeur de Antimicrobial Agents and Chemotherapy et de
International Journal of Antimicrobial Agents
• Membre du General Committee de l'European
Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST)
• Membre du Belgian Antibiotic Policy Coordination
Committee
• Membre fondateur et "Past President" de l'International
Society of Antiinfective Pharmacology (ISAP)
www.isap.org
2
Les bases du PK/PD
8 Mai 2015
3
Pharmacocinétique / Pharmacodynamique
Pharmacocinétique
conc. vs temps
Conc.
0.4
0.0
0
Temps
25
ce que le corps fait
au médicament
http://www.antiinfectieux.org/antiinfectieux/PLG/PLG-PK-PD.htm
(adapté de Derendorf, 2002)l
8 Mai 2015
4
Pharmacocinétique
Pharmacodynamie
conc. vs effet
conc. vs temps
Effet
Conc.
0.4
0.0
0
Temps
Conc. (log)
25
ce que le corps fait
au médicament
10-3
ce que le
médicament fait
(au corps)
8 Mai 2015
5
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
conc. vs effet
conc. vs temps
Effet
Conc.
0.4
0.0
0
Temps
Conc. (log)
25
10-3
PK/PD
Effet
effet vs temps
ce que vous (et le
patient) souhaitez
1
0
0
8 Mai 2015
Temps
6
Partons de la pharmacodynamie
La concentration doit être adaptée au but
Point d'équilibre ?
réponse thérapeutique
2.5
2.0
1.5
Amélioration
1.0
0.5
0.0
-0.5
Aggravation
-1.0
-1.5
-2
-1
0
1
2
3
log10 concentration
8 Mai 2015
7
Mias avant de commencer: la CMI…
La cible est la bactérie
inoculation d'une quantité identique et connue de
bactéries (~105 CFU/mL) dans chaque tube
8 Mai 2015
8
Mias avant de commencer: la CMI…
concentration
croissante
d'antibiotiques
0
mg/L
8 Mai 2015
0.25
mg/L
0.5
mg/L
1.0
mg/L
2.0
mg/L
4.0
mg/L
8.0
mg/L
16
mg/L
9
Mais avant de commencer: la CMI
24h plus tard …
0
mg/L
8 Mai 2015
0.25
mg/L
CMI = Concentration la plus faible pour laquelle
il y a inhibition de la croissance bactérienne
0.5
mg/L
1.0
mg/L
2.0
mg/L
4.0
mg/L
8.0
mg/L
16
mg/L
10
Quelle est la relation entre une CMI et l'effet ?
MIC
2
oxacillin
Emin
change in CFU over 24h (log10)
S. aureus
0
-2
Emax
-4
-2
-1
2
0
1
2
3
moxifloxacin
Emin
0
0
-2
-2
-4
-4
-2
-1
0
1
2
Emax
3
log extracellular
concentration (X MIC)
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2
Il semblent
tous être
concentration
-dépendants
Data from Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. (2006) 50:841-851
11
Mais voici la pharmacocinétique
MIC
2
oxacillin
faible effet de la concentration
sur la zone Cmin–Cmax
change in CFU over 24h (log10)
S. aureus
0
 le TEMPS émergera
comme paramètre
déterminant
-2
-4
-2
-1
2
0
1
2
moxifloxacin
2
forte dépendance de la
concentration sur la zone CminCmax range
0
0
-2
-2
-4
-4
-2
-1
0
1
2
 la CONCENTRATION
émergera comme
paramètre déterminant
3
log extracellular
concentration (X MIC)
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Cmin–Cmax
3
• data from Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. (2006) 50:841-851
• Cmin-Cmax: Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Ed. Mandell et al. eds., Elsevier
12
Paramètres pharmacocinétiques en relation
avec l’activité des antibiotiques
Cmax / CMI
Cmax
Concentration (mg/L)
Temps ~ conc > CMI
AUC / CMI
CMI
t > CMI
0
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6
12
18
Temps (h)
24
13
Paramètres PK/PD prédictifs de l’efficacité
des β-lactames
• activité dépendant du temps
• peu d’effet de la concentration > CMI
• peu ou pas d’effets persistants
Antibiotiques
pénicillines
céphalosporines
carbapénèmes
Paramètre PK/PD
But
temps
où
conc > MIC
Optimiser
la durée
d’exposition
Craig WA. 7th ISAP Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD)
Educational Workshop. Sept 26 2001, San Diego, CA.
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14
Relation entre le T>CMI et l'efficacité de l'amoxicilline vis-à-vis
de S. pneumoniae dans des modèles de pneumonie et
d'infection de la cuisse de la souris
Change in Log CFU/Thigh
or Lung Over 24 or 48 Hrs
4
2
Pneumonia - 48 Hrs
Où
souhaitezvous être
Thigh - 24 Hrs
0
-2
-4
0
20
40
60
80
100
Time Above MIC (% of Dosing Interval)
Craig WA. 7th ISAP Pharmacokinetics/Pharmacodynamics (PK/PD)
Educational Workshop. Sept 26 2001, San Diego, CA.
8 Mai 2015
15
Ceci est-il vrai
pour toutes les
β-lactames?
Andes & Craig Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 261-8.
8 Mai 2015
16
Relation entre T > CMI et la mortalité chez des
animaux infectés par S. pneumoniae
100
Penicillins
Cephalosporins
80
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25: 213-7.
8 Mai 2015
17
Concentration (mg/l)
Pénicillines: comment augmenter le "T > CMI" ?
répéter les doses
CMI
1ère dose
Temps (h)
8 Mai 2015
2ème dose
24 h
18
Effet d'une augmentation de la dose
d'amoxicilline (875 vs 500 mg)...
Concentration (mg/l)
12
CMI
10
8
6
500 mg
4
2
0
0
2
4
6
Temps (h)
8 Mai 2015
augmenter
la dose
875 mg
8
12
Adapté de la notice belge de l'AUGMENTIN® (formes orales)
et de Odenholt et al. J Antimicrob Chemother. 2004 Dec;54(6):1062-6.
19
Les paramètres PK/PD
Pic / CMI
ASC / CMI
Temps > MIC
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20
Que signifie un " temps > CMI " … ?
T > CMI  dépend de la dose et de la fréquence d'administration
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21
Concentration
Temps > CMI: faut-il augmenter la dose ou
la fréquence d'administration ?
Double dose
CMI
1ère d.
Temps (h)
8 Mai 2015
2ème d.
24 h
22
Dès lors, si vous voulez être efficace (exemples) …
Si vous choisissez une β-lactame …
• donnez la plusieurs fois par jour (3 à 4 fois; ou utilisez
une "forme retard");
• ajustez (dose et fréquence) pour que la concentrations
sérique (libre) demeure au-delà de la CMI des germes
considérés (au moins 40 % du temps mais peut-être
100 % …)
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23
Si vous choisissez une β-lactame …
Dose statique
40 %
• cefotaxime
• souris neutropénique
• K. pneumoniae
• infection pulmonaire
100 % - Effet maximal
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24
Que signifie un rapport "PIC / CMI " … ?
Pic / CMI
Pic / CMI:  dépend de la dose unitaire (Cmax = dose / Vd)
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25
Que veut dire une "ASC / CMI" ?
rapport faible
CMI
rapport élevé
CMI
ASC24h = dose / clairance
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26
Si vous décidez d'utiliser une fluoroquinolone …
•
vérifiez que VOTRE
fluoroquinolone crée un pic
suffisant (10 x the MIC);
•
permet d'obtenir une
ASC24h / CMI d'au moins
30 pour un Gram (+) à 125
pour un Gram - .
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27
Un exemple (probablement catastrophique) de
concentrations critiques irréalistes
a
as per official labellings
AUC24 h ⁄ MIC ratio ranging from 30 to 100
c C
max ⁄ MIC ratio of 10 (also needed for efficacy.
b
Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.
Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423
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28
Points critiques PK/PD et EUCAST des
fluoroquinolones
0.5-1
0.5-1
0.5-1
1-2
0.5-1
Van Bambeke F, Michot JM, Van Eldere J, Tulkens PM.
Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005 Apr;11(4):256-80. PMID: 15760423
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EUCAST
breakpoints
29
Les 3 grands groupes d'antibiotiques
suivant W.A. Craig, 2000; revisé en 2003)
AB
paramètrePK/PD
β-lactames
Que faire ?
temps > CMI
rester > CMI le temps
nécessaire
macrolides,
tétracyclines
vancomycine…
ASC / CMI
donner une dose
journalière suffisante
quinolones
aminoglycosides
pic / CMI
et ASC / CMI
obtenir un pic ET
donner une dose journalière
suffisante
* 2d ISAP Educational Workshop, Stockholm, Sweden, 2000;
revised accord. to Craig, Infect. Dis. Clin. N. Amer., 17:479-502, 2003
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30
Les valeurs critiques de l’EUCAST
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31
Vous avez dit "EUCAST" ?
European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing
• créé en 1997
• avec le soutien de
• European Society for Clinical Microbiology and Infectious
Diseases (ESCMID)
• Les commissions nationales de détermination des points
critiques en Europe (GB, F, D, NL, N, S)
• financé par
• ESCMID
• Les commissions nationales
• DG-SANCO de l'Union Européenne (E-CDC vanaf 2008)
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http://www.eucast.org
• Choisissez un antibiotique ou un micro-organisme…
et quelques secondes plus tard, apparait une Table avec
la distribution des CMI ...
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33
Les blocs bleus
correspondent aux
valeurs des souches
sauvages
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• Pour chaque
bactérie, vous
obtenez la
distribution des CMI
sous forme
d'histogramme
34
8 Mai 2015
35
Où trouver les documents EUCAST ?
8 Mai 2015
36
Où trouver les documents EUCAST ?
8 Mai 2015
37
Pourquoi les CLSI (américain) est-il en difficulté ?
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38
L'avenir incertain des points critiques du CLSI …
•
Since 2005, FDA has reasserted its legal rights to define official breakpoints
(and removed if from NCCLS, hence its change of name)
•
CLSI may set breakpoints after FDA has defined them, but will NOT publish
them if they are different from those of the FDA... (CLSI may petition the
FDA for breakpoint revision after 2 years...)
•
CLSI will try to become the specialized committee of the FDA for setting
breakpoints ... But FDA may not accept this...
•
In the meantime, only FDA breakpoints will be legal ... and will be
essentially geared to the protection of the American Public
communicated at the General meeting of EUCAST during the 17th ECCMID & 25th ICC (Munich, Germany) by the CLSI representative
A ce jour, et depuis 2005, toutes les décisions concernant les concentrations critiques des nouvelles
molécules ont été prises, aux E.U., exclusivement par le FDA via une procédure non-ouverte et sans
possibilité d'intervention directe d'Institutions ou de personnes non-américaines. Ce sont ces valeurs
qui apparaissent dans les notices officielles (labelling) aux E.U. et qui sont les seules légales.
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Où trouver l'information ?
•
Le site web de l'EUCAST
 http://www.eucast.org
•
Le site web de mon laboratoire
 http:// www.facm.ucl.ac.be
– cliquez sur "Lectures" puis
• "En français" pour les dias en français
– cliquez sur "Advanced courses" pour une cours PK/PD
diapositives disponibles sur http://www.facm.ucl.ac.be  Lectures  In French
8 Mai 2015
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