Principes diagnostiques et thérapeutiques de l`HSI

Transcription

Principes diagnostiques
et thérapeutiques de l’HSI
Docteur Claude PONVERT
Service de Pneumologie & Allergologie Pédiatriques
Hopital Necker-Enfants Malades (Paris)
Démarche diagnostique in vivo et in vitro
de l'allergie immédiate
In vivo
Antécédents
personnels
(DA, rhinite,
asthme, etc.)
+ ex. clinique
In vitro
IgE (totales)
IgE spécifiques
Dosage des IgE sériques totales (?)
Objectifs
Caractérisation du
terrain atopique
Tests multiallergéniques de dépistage
Cellules
Identification
des allergènes
Médiateurs
Réaction
Tests en allergologie : applications
Diagnostic du terrain atopique
λ
λ
Nouveau-né (prévention
primaire)
Enfant, adolescent et adulte
(prévention secondaire et
traitement)
Diagnostic néonatal du terrain atopique
Risque pour un enfant d'être atopique, en fonction des
antécédents parentaux d'atopie (valeurs extrêmes)
Risque
(%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
Nombre de parents atteints
2 atteints de la
même allergie
Diagnostic néonatal du terrain atopique
Dosage des IgE du sang de cordon
λ
λ
taux < 0,5 UI/ml: risque faible
taux > 1 UI/ml : risque x 1,7 à 5 selon les auteurs
}
mais sensibilité
et spécificité
imparfaites
Dosage des IgE du sang de cordon + antécédents parentaux
100
Risque (%)
80
parents non atopiques + IgE normales
60
parents atopiques + IgE normales
40
parents atopiques + IgE 20
0
(enfant, adolescent, adulte)
λ
interrogatoire (antécédents familiaux et,
surtout, personnels)
λ
Tests in vitro:
NFS
dosage
des IgE sériques totales
ou
tests multi-allergéniques non quantitatifs
de dépistage
Numération des éosinophiles : NFS
» éosinophilie > 4 % (400 / mm3)
» limites : hyperéosinophilies non allergiques (parasitaires,
médicamenteuses, idiopathiques, etc.)
Dosage des IgE sériques totales (?)
expression des résultats: UI/ml ou KUI/l
interprétation des résultats
» augmentation physiologique < 10 à 20 UI/ml par année (enfant)
» taux normal de l'adolescent et l'adulte < 200 à 250 UI/ml
valeur diagnostique relative : hyper-IgE-globulinémie
» inconstante (mais fréquente dans DA et asthme)
» non pathognomonique (parasitoses, viroses, SIDA, etc...)
Tests in vitro : tests multiallergéniques de dépistage
(type Phadiatop, Phadiatop-nourrisson)
Principes
4) Détection du marquage
3) Anti-IgE
marquées
2) Sérum
étudié (IgE)
1) Support
+ mélange d'allergènes de familles diverses
Principaux tests
λ
noms commerciaux
» (CAP) Phadiatop, Alatop : aéro-allergènes courants
» Trophatops, etc : trophallegènes courants
» (CAP) Phadiatop-infant : aéro-allergènes + trophallergènes
Principaux tests
λ
limites
» réponse (en principe) purement qualitative
» valeur prédictive variable selon les tests et l'âge
» faux-négatifs :
– absence de l’allergène du mélange
– monosensibilisation
– taux faible d’IgE spécifiques (mauvais producteurs)
» faux-positifs
– polysensibilisations
– taux élevé d’IgE totales
– réactivités croisées pollens/aliments (mélanges alimentaires)
Tests multiallergéniques non quantitatifs : corrélations entre
Phadiatop, IgE sériques totales et RAST-aéroallergènes chez l'enfant,
selon l'âge (Sigurs et al, 1990)
Enfants
RAST
âge
négatifs
positifs
< 4 ans
> 4 ans
< 4 ans
> 4 ans
Phadiatop + (%)
0
0
58
91
IgE totales (%)
34
30
89
88
Dépistage des sensibilisations
alimentaires (RAST Fx5,
Phadiatop-nourrisson)
λ
Principaux tests de détection/aéro-allergènes
Allergènes
Stallertest
Alatpp
Acariens
d1 (D.Pter)
d1 (D.Pter)
Animaux
e1 (chat) + e2 (chien épithélium)
e1 (chat) + e5 (chien squames)
blatte
i6
graminées
g3 (dactyle)
g2 (chiendent) + g§ (phléole)
herbacées
w6 (armoise) + w21 (pariétaire)
w1 (ambroisie) + w9 (plantain)
+ w21 (pariétaire)
t3 (bouleau) + t9 (olivier)
t3 (bouleau) + t19 (cèdre)
m1 (alternaria)
m1 (penicillium) + m6 (alternaria)
arbres
moisissures
Phadiatop
inconnue
λ
Principaux tests de détection/trophallergènes
Enfant
Trophatop fx26 Phadia
f1 (œuf blanc), f2 (lait), f13 (arachide), f89 (moutarde)
f3 (morue), f4 (blé), f14 (soja), f17 (noisette)
f10 (sésame), f24 (crevette), f27 (bœuf), f84 (kiwi)
fp5 DPC-Siemens
f1 (œuf blanc), f2 (lait), f3 (morue), f4 (blé), f13 (arachide), f14 (soja)
fp7 DPC-Siemens
f1 (œuf blanc), f2 (lait), f4 (blé), f9 (riz), f13 (arachide), f14 (soja)
Adultes
f1 (œuf blanc), f2 (lait), f3 (morue), f4 (blé), f13 (arachide), f14 (soja)
f17 (noisette), f24 (crevette), f84 (kiwi), f92 (banane)
f10 (sésame), f24 (crevette), f27 (boeuf), f84 (kiwi)
Démarche diagnostique in vivo et in vitro
de l'allergie immédiate
In vivo
Antécédents
personnels
(DA, rhinite,
asthme, etc.)
+ ex. clinique
In vitro
IgE (totales)
IgE spécifiques
Dosage des IgE sériques totales
Objectifs
Caractérisation du
terrain atopique
Tests multiallergéniques de dépistage
Tests par famille d'allergènes
Tests monospécifiques
Tests multiallergéniques/allergène
Cellules
Tests cutanés
Tests de
provocation
Médiateurs
Réaction
Test d'activation des basophiles
(CD63, CD203c)
Tests de libération d'histamine/LTC4
Identification
des allergènes
Identification des allergènes : interrogatoire
Interrogatoire
λ
circonstances et mode de début des symptômes
λ
caractère perennial ou saisonnier
λ
circonstances de déclenchement/majoration
λ
etc....
éléments d'orientation souvent déterminants
Tests in vivo : principes des TC à lecture immédiate
1) Goutte
d'allergène
2) Piqûre au
travers de la
goutte avec
une aiguille
Prick-test
Injection
intradermique
directe de
l'allergène
IDR
1) Légère
abrasion de
la peau
2) Dépôt de
l'allergène sur
la peau
Scratch-test
A interpréter en fonction des résultats des témoins négatif
(dermographisme ?) et positif (hyporéactivité cutanée ?)
Lecture à la 15e - 20e min.
(mesures papule et érythème)
Principe des TC à lecture immédiate: pricks et IDR
Lecture à 15-20 mn : à interpréter en
fonction des résultats des témoins
négatif (dermographisme ?) et positif
(hyporéactivité cutanée ?), et de l’HC.
Identification des allergènes : tests cutanés
Concordance entre les pricks aux aéroallergènes courants
et les TPB spécifiques chez l’enfant asthmatique (auteurs
divers)
Allergènes responsables
TPB spécifiques
(identifiés par les TC)
(concordance : %)
≈ 80
Acariens
≈ 50
Blatte
≈ 97
Cheval
≈ 50
Chat
≈ 80
Pollens
Valeur diagnostique des prick-tests
aux aéro-allergènes courants
Facteurs de variabilité :
- allergènes testés (y compris, pour un même extrait, d’un laboratoire ou d’un lot à un autre)
- critères de positivité retenus (influençant la spécificité,la spécificité, la VPP et la VPN)
- site de réalisation des TC (cuir chevelu > dos > avant-bras)
Allergène
Papule
Sensibil.
Spécific.
VPP
VPN
Références
D Pter
≥ 3 mm
90,4 %
95,5 %
98 %
81 %
Pumrihun, As Pac J All Imm 2000
D Far
≥ 3 mm
80 %
82 %
Chat
≥ 3 mm
69 %
100 %
Kanceljak-Macan, Allergy 2002
74 %
95 %
Wood, JACI 1999
Allergène
Papule
Sensibil.
Spécific.
VPP
VPN
Références
D Pter
≥ 3 mm
90,4 %
95,5 %
98 %
81 %
Pumrihun, As Pac J All Imm 2000
D Pter
≥ 3 mm
95,2 %
51,7 %
59 %
94 %
Santoso, As Pac J All Imm 2000
Chat
≥ 3 mm
69 %
100 %
74 %
95 %
Wood, JACI 1999
Chat
≥ 3 mm
86 %
90 %
51 %
98 %
Adinoff, JACI 1990
Allergènes et tests diagnostiques de l’allergie immédiate
1) Facteurs de variabilité de la valeur diagnostique des tests d’HSI :
composition quantitative et qualitative de l’extrait allergénique : origine du produit et
mode de préparation de l’extrait allergénique
Compositions respectives d’extraits de
pollen de bouleau provenant de divers
laboratoires
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (LZW)
sont requis pour visionner cette image.
Allergène
natif
Matière
première
Extraction,
purification,
stérilisation
Préparation
allergénique
Labo
n°
Protéines
totales
(µg/ml)
Bet v 1
(µg/ml)
Bet v 4
(µg/ml)
1
192
20
10
2
314
12
4
3
69
7.5
11
4
23
1.6
7
5
298
19
6
1) Facteurs de variabilité de la valeur diagnostique des tests d’HSI : composition quantitative et
qualitative de l’extrait allergénique (Brunetto et al, Allergy 2010; 65: 184-190)
Pricks : mean wheal area (mm2)/histamine
Analysis of D.pter extract composition
Manufacturer
Protein
(µ
µg/ml)
Derp 1
(µ
µg/ml)
Group 2
(µ
µg/ml)
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
1
259 ± 4
36 ± 6
32 ± 8
x2
x4
x3
x1
x 2,2
2
253 ± 3,4
9,6 ± 2
8,5 ± 1
x1
x5
x 4,5
x 0,1
x 2,1
3
64 ± 4
n.a
6 ± 0,01
x 1,2
x 5,2
x 2,5
x 0,5
x1
4
180 ± 0,5
11 ± 1,5
1,3 ± 0,1
x 0,5
x2
x 1,5
x 0,05
x 0,25
5
361 ± 6,4
22 ± 1,6
23,4 ± 1
x 0,65
x3
x 1,8
x 2,1
x 1,8
6
100 ± 9
20 ± 3
0,7 ± 1
x 0,4
x2
x 0,5
x1
x 0,8
7
28 ± 6
13 ± 2
2,4 ± 0,7
x 0,7
x 0,7
x 0,0
x 0,7
x 0,45
8
155 ± 6
16 ± 2
2,6 ± 0,3
x 0,8
x 4,8
x 1,2
x 1,4
x 1,5
- critères de positivité retenus (influençant la spécificité,la spécificité, la VPP et la VPN) : plus
le seuil de positivité des TC est élevé
plus la spécificité augmente
plus la sensibilité diminue
Allergène
Papule
Sensibil.
Spécific.
D Far
≥ 3 mm
80 %
82 %
≥ 4,5 mm
96,5 %
46 %
≥ 6,5 mm
99 %
22,5 %
VPP
VPN
Références
Kanceljak-Macan, Allergy 2002
- site de réalisation des TC : dos > avant-bras > bras (Scherer et al. Clin Exp Allergy 2007)
Mean wheal
size (cm2)
1,6
1,4
1,2
Back
Volar arm
Upper arm
1
0,8
0,6
p < 0.0001
0,4
p < 0.0001
0,2
0
Codeine
Histamine
Valeur prédictive des TC à lecture immédiate
Variabilité selon les allergènes
Nationalité
Australienne
Age (ans) Allergène Cut-off (mm)
≤2
lait
6
oeuf
5
arachide
4
VPP (%) Références
100
Hill et al, 2004
100
Sporik et al, 2000
100
Variabilité selon l’âge
Nationalité
Australienne
Australienne
≤ 16
lait
8
oeuf
7
arachide
8
≤2
lait
6
oeuf
5
arachide
4
VPP (%)
100
100
100
100
100
100
Références
Hill et al, 2004
Sporik et al, 2000
Hill et al, 2004
Sporik et al, 2000
Valeur prédictive des TC à lecture immédiate
Variabilité selon l’origine ethnique
Nationalité
Australienne
Française
≤ 16
oeuf
7
arachide
8
≤ 16
arachide
16
VPP (%)
100
100
100
Références
Hill et al, 2004
Sporik et al, 2000
Rancé et al, 2002
VPP (%)
100
100
100
100
Références
Hill et al, 2004
Sporik et al, 2000
Variabilité selon les pathologies
Nationalité
Australienne
≤ 16
lait
8
(urticaires et
oeuf
7
anaphylaxies)
arachide
8
Française
≤ 16
arachide
16
(DA +++)
Allemande
≤ 16
lait
17,3
oeuf
17,8
(DA +++)
99
99
Rancé et al, 2002
Verstege et al, 2006
Identification des allergènes : tests in vitro
λ
Indications
» médecin non allergologiste  orientation diagnostique
(tests d'orientation par groupes d'allergènes, exceptionnellement RAST)
» allergologiste :
– réactivité cutanée anormale
– mauvaise concordance entre TC et histoire clinique
– allergènes particuliers difficilement explorables par
les TC
Tests in vitro : tests d'orientation par groupes d'allergènes
Principes
4) Détection + dosage semi-quantitatif
3) Anti-IgE
marquées
2) Sérum
étudié (IgE)
1) Support
+ mélange d'allergènes de même groupe
Quelques principaux mélanges d’aéro-allergènes
Graminées (gx3 Phadia, gp3 Siemens)
flouve, houlque, ivraie, phléole, seigle
Graminées (gx1 Phadia, gp1 Siemens)
dactyle, fétuque, ivraie, paturin, phléole
Herbacées (wx1 Phadia, wp1 Siemens)
ambroisie, armoise, chénopode, plantain, soude
Arbres ((tx1 Phadia, tp1 Siemens)
bouleau, chêne, érable, noyer, orme
Moisissures (mx1 Phadia)
alternaria, aspergillus, cladosporium, penicillium
Moisissures (mp1 Siemens)
alternaria, aspergillus,
penicillium
candida, cladosporium,
Quelques principaux mélanges de trophallergènes
Fruits coque (fx1 Phadia, fp1 Siemens)
amande, arachide, noisette, noix Brésil, nois coco
Almnts mer (fx2 Phadia, fp2 Semens)
crevette, morue, moule, thon, saumon
Graines (fx3 Phadia, fp3 Siemens)
avoine, blé, maïs, sarrazin, sésame
Viandes (fx73 Phadia)
bœuf, porc, poulet
Viandes (fp73 Siemens)
bœuf, mouton, porc, poulet
Tests d'orientation par groupe d'allergènes : sensibilité
des tests par groupe d'allergènes/TC concordants avec
l'histoire clinique ± RAST ± TPO chez les enfants atteints
d’allergie alimentaire (auteurs divers)
Tests par groupes d’allergènes
Sensibilité (%)
Fx5 (aliments de l’enfant)
Fx10 (viandes)
Fx9 (fruits exotiques)
Fx7 (légumes)
80 - 90
80 - 90
50 - 60
40 - 50
Tests in vitro : tests monospécifiques
1) Principes
4) Dosage / courbe étalonnée
3) Anti-IgE
marquées
2) Sérum
étudié (IgE)
1) Support
+ même allergène
2) Méthodes & interprétation
λ
Méthodes commercialisées les plus courantes
- (CAP) RAST Pharmacia (radioimmunologie)
- FAST (méthodes fluorimétriques)
- ELISA (méthodes immunoenzymologiques)
λ
Résultats : anciennement en unités et classes (CAP-RAST)
- classe 0 < 0,35 KU/l
- classe 4 17,5-50 KU/l
- classe 1 0,35-0,70 KU/l
- classe 5 50-100 KU/l
- classe 2 0,70-3,50 KU/l
- classe 6 > 100 KU/l
- classe 3 3,50-17,5 KU/l
RAST : corrélations avec les TC ± TP spécifiques chez l'enfant (Vialatte et
al, 1977)
Allergènes responsables
RAST
(identifiés par TC ± TP)
Concordances (%)
Discordances (%)
Acariens
92
8
Pollens de graminées
86
14
Phanères animales
90
10
Aliments (lait, œuf)
100
0
Nb : les discordances concernent exclusivement des RAST négatifs chez
des enfants ayant des TC ± TP spécifiques positifs
Corrélations gravité de la maladie
allergique/taux des IgE spécifiques
Roilnk-Werninghaux et al. Specific IgE serum concentration is associated with symptom
severity in children with seasonal allergic rhinitis. Allergy 2008; 63: 1339-1344
Global
score of
rhinitis
during
pollen
season
1,6
p tend. = 0.015
1,4
1,2
0.35-0.7
0.7-3.5
3.5-17.5
17.5-50
50-100
>100
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Baseline specific IgE (KU/l)
Identification des allergènes : tests divers
(Valeur prédictive des CAP-RAST aux aliments)
Nationalité
US
US
Allemande
Allemande
Espagnole
Espagnole
Française
Coréenne
Age (ans)
≤ 14
≤ 14
< 16
≤1
≤1
≤2
≤ 16
4—14
Allergène
lait
oeuf
arachide
lait
oeuf
arachide
oeuf
oeuf
lait
oeuf
arachide
Sarrasin
Variations selon :
-allergènes
-âges
-origines ethniques
-pathologies
-études (Sampson et al, 1998/2001)
Cut-off (KU/l)
32
6
15
15
7
14
13—59
11—89
5
0,35
57
0,35
VPP (%)
95
95
95
100
100
100
95—99
95—99
95
88
100
100
Références
Sampson et al, 1998
Sampson et al, 2001
Celik-Bilgili et al, 2005
Celik-Bilgili et al, 2005
Garcia-Ara et al, 2001
Boyano-Martinez et al, 2001
Rancé et al, 2002
Sohn et al, 2003
Ando H et al. Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in
predicting symptomatic egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2008 ;
122 : 583-588)
Results of egg-specific IgE determinations (KUA/l) in children allergic to heated
and raw egg (gr. A), raw egg only (Gr. B), and in egg-tolerant children (Gr. C).
30
25
p < 0,001
p < 0,001
20
p < 0,001
Gr. A
Gr. B
Gr. C
15
10
5
p < 0,05
p < 0,001
p < 0,01
0
Egg white
Ovalbumin
Ovomucoid
Celik-Bilgili et al. The predicitve value of specific immunoglobulin IgE levels
in serum for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005 ; 35 :
268-273.
Taux de réaction (%) aux TPO alimentaires en fonction des taux des IgE sériques
spécifiques (KU/l) chez 501 enfants.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
< 0.35
0.35-0.7
0.7-3.5
3.5-17.5
17.5-50
50-100
> 100
Lait
Œuf
Blé
Soja
Hourihane JOB et al. Does severity of low-dose, double-blind, placebocontrolled food challenges reflect severity of allergic reactions to peanut in the
community ? Clin Exp Allergy 2005; 35: 1227-1233.
Tests in vitro : tests multiallergéniques à
réponse quantitative par allergène
1) Principe
3) Anti-IgE
marquées
2) Sérum
étudié (IgE)
1) Support
+ allergénes individualisés
4) Dosage / courbe étalonnée
2) Types de tests et expression des résultats
λ
Principaux tests
- Bandelettes All-Diag
- Bandelettes Euroline Bioadvance
- CLA DPC-Siemens
 30 aéro-allergènes
 30 trophallergènes
 30 aéro-allergènes + trophallergènes
- ImmunoCap Rapid Phadia : 10 aéro-allergènes +
trophallergènes
λ
Expression des résultats : unités & classes
réponse quantitative par allergène (CLA-Siemens)
Tests multiallergéniques à réponse quantitative par allergène : corrélations entre
MAST-CLA et TC ± RAST dans les allergies de l'enfant (Warner et al, 1990)
Allergènes (TC ± RAST positifs)
Sensibilité (%)
Spécificité (%)
Dermatophagoides pteronyssynus
86
88
Chat
76
76
Pollens d’arbres
64
91
Pollens de graminées
56
95
Moisissures
20-40
86-96
Lait de vache
55
82
Œuf de poule
53
93
Tests in vitro : tests multiallergéniques à réponse quantitative
par allergène (CLA-Siemens) :
(2) mauvaise reproductibilité
Tests in vitro : tests multiallergéniques à réponse quantitative
par allergène (CLA-Siemens) :
(3) faux positifs multiples/hyper-IgEglobulinémie
Mt2
1,00
Mt5
2,00
Mt3
2,00
Mt9
4,00
Mt7
4,00
Mt11
3,00
Mt15
4,00
Mg8
4,00
Mg3
Mg15
4,00
4,00
Mg6
Mg12
4,00
4,00
Mg2
Mg14
4,00
4,00
Mw10
3,00
Mw9
3,00
Mw6
2,00
Mw21
2,00
Mw4
Me5
Mw1
Me3
Me1
Md1
3,00
2,00
3,00
1,00
2,00
2,00
Md2
4,00
Mm6
1,00
Mm3
1,00
Mm5
1,00
Mi6
Mk82
1,00
2,00
IgE totales : 725 KU/L
Conclusions
λ
valeur diagnostique
assez bonne pour la majorité des aéro-allergènes
très contestable pour les trophallergènes
λ
problèmes d'interprétation liés à :
une mauvaise reproductibilité
un taux élevé d'IgE
– sériques totales (faux-positifs ± globaux)
– spécifiques d'un allergène (faux-positifs collatéraux)
une allergénicité croisée entre pollens et aliments
Tests in vitro : tests multiallergéniques à réponse
quantitative par allergène (ImmunoCAP Rapid Phadia)
Micro-méthode rapide
sur une goutte de sang total
réalisation = 5 mn
résultats = 20 mn
10 allergènes testés
acariens: D.Pter
animaux: chat, chien
pollens: bouleau, olivier, armoise, phléole,
pariétaire
aliments: œuf (blanc), lait de vache
Résultats : selon études, allergènes et
pathologies allergiques
sensibilité: 90-100 %
spécificité: 88-100 %
Tests in vitro : tests d'activation cellulaire
Principes
Activation par
l'allergène
Cellules
effectrices
sensibilisées
par des IgE
Dégranulation
(méthode
optique)
Libération des
médiateurs (LTs,
histamine) dosés
dans le surnageant
Marqueurs d'activation
membranaires (CD63,
CD203c)
Tests d'activation cellulaire : corrélations entre test de la libération d'histamine et
RAST dans l'allergie respiratoire (Nolte et al, 1990)
Allergènes (concordance
HC + TC)
RAST
Sensibil (%) Spécif (%)
THR
Sensibil (%) Spécif (%)
Acariens
66
73
100
91
Pollens
100
78
100
78
Moisissures
67
60
67
80
Phanères animales
55
100
91
64
Conclusions : concordance (presque) parfaite entre test de l'HR et RAST
Immediate-type HS to drugs and biological substances
Cellular activation tests
»
Cellular activation tests (HRT, CAST and BAT)
– available (theoritically) for all (soluble) allergens ……………………. but
– methodological problems (trained laboratories)
– blood consuming (≥ 10-20 ml/allergen)
– expensive and not refunded by medical insurances
– highly variable diagnostic value/substances, tests and laboratories
%tage of positive CAST & HRT in betalactam
allergy (Lebel et al, 2001)
%tage of positive BAT in
betalactam allergy (CD63) (Sanz et al,
2002).
Controls
70
Patients
50
Efficacy
30
15
0
CAST
HRT
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
Controls
Patients
Immediate-type HS to betalactams
Diagnostic value of BAT using CD63/CD203c
Abuaf N et al. Comparison of two basophil activation markers CD63 and CD203c in the diagnosis of amoxicillin
allergy. Clin Exp Allergy 2008 ; 38 : 921-928.
27 patients ayant des TC positifs à l’amoxicilline (20 anaphylaxies + 7 urticaires ± AO)
14 sujets témoins
Proportion (%) de TAB/amoxicilline
CD63
CD203c
60
70
50
60
Capacité à détecter les réactivités croisées
avec l’ampicilline et le céfuroxime
35
30
50
40
25
40
30
20
30
20
20
10
10
0
0
Anaph.
Urt/AO
Témoins
15
10
5
0
Anaph.
Témoins
Ampicilline
Anaph. Témoins
Cefuroxime
Gamboa PM et al. Basophil activation and sulfidoleukotriene production in
patients with immediate allergy to betalactam antibiotics and negative skin tests.
J Invest Allergol Clin Immunol 2004; 14: 278-283.
Low diagnostic value limited indications
Subjects :
Patients : 23 penicillin-allergic patients with negative ST and positive OC.
Controls : 30 subjects with negative ST and OC.
Methods : specific IgE determination, CAST and flowcytometry BAT.
Results :
Tests
Sensitivity
Specificity
IgE
CAST
BAT
IgE + CAST + BAT
21,7 %
22,7 %
39,1 %
60,9 %
86,7 %
83,3 %
93,3 %
88 %
Comments :
good specificity (88 %)
good sensitivity ◊ sparing 2/3 of potentially harmful OC
Valeur diagnostique des
tests in vitro d’HSI
Type de tests
Tests par familles d’allergènes
Tests monospécifiques
Tests multiallergéniques à
Tests d’activation cellulaire
Sensibilité
(vrais positifs)
30-90 %
≥ 90 %
Spécificité
(vrais négatifs)
≥ 90 %
≥ 90 %
30-90 %
50-90 %
≤ 60 %
50-90 %
2) Facteurs de variabilité de la valeur diagnostique (tests in vitro) :
technique de couplage de l’extrait allergénique et nature du support
Biotine-Avidine
Direct ou indirect
Pls agentsX - l.coval.
Activ.BrCN - l.coval.
Coating
?
Activ.BrCN - l.coval.
Allergène
natif
Matière
première
Préparation
allergénique
Mode de
couplage
Particules magnétiques (Centaur)
Cônes (Vidas)
Matrice soluble biotinylée (I2000)
Disque cellulose (Hycor)
Acti- tips (Dexall)
Puits (ENEA)
Mousse de cellulose (Unicap)
Support
technique de couplage de l’extrait allergénique et nature du support
Résultats attendus des dosages d’IgE sériques spécifiques
Avec la même technique : résultats identiques
Avec des techniques différentes : résultats
(probablement) différents
variabilité d’un lot à un autre et technicité du laboratoire d’analyse pour une
même
méthode
Résultats attendus des dosages d’IgE spécifiques avec la même technique : identiques (?)
λ
Résultats : en unités et classes
(CAP-RAST)
- classe 0
< 0,35 KU/l
- classe 1
0,35-0,70 KU/ll
- classe 2
0,70-3,50 KU/l
- classe 3
3,50-17,5 KU/l
- classe 4
17,5-50 KU
- classe 5
50-100 KU/l/l
- classe 6
> 100 KU/l
variabilité d’un test à un autre selon la méthode
Résultats attendus des dosages d’IgE spécifiques
avec des techniques différentes : différents
Technique CAP Phadia
- D1 < 0.10 KU/L (classe 0)
- D2 < 0,10 KU/L (classe 0)
3) Problèmes liés aux IgE anti-CCD (cross-reactive carbohydrate determinants) :
CCD = sucres couplés aux protéines (glycoprotéines) et/ou libres abondants dans
la majorité des substances d’origine végétale (pollens, aliments, latex)
les venins d’hyménoptères
IgE anti-CCD détectées in vitro (RAST-Con.A ou broméline) chez
50-70 % des sujets sensibilisés aux pollens et 20-30 % des allergiques aux pollens
16-50 % des patients allergiques aux fruits et légumes
56-79 % des patients allergiques aux venins d’hyménoptères
QuickTime™ et un
Aspects ≈ identiques des immunoblots2D-pollen et Con.A chez un allergique
au pollen de colza (+ inhibiton du blotcolza par la Con.A et la broméline)
(Chardin et al. Clin Exp Allergy 2008 ;
38 : 680-685)
IgE anti-CCD
rarement détectées in vivo (TC)
non/peu activatrices in vitro des basophiles/mastocytes
sans pertinence clinique dans la majorité des cas
IgE anti-CCD responsables de nombreux résultats faussement positifs, notamment in vitro
F13 peanut (n = 148)
P6
P5
17.5
P4
3.5
P3
0.35 0.7
P2
P1
N0
0.1
DPC IMMULITE 2000,kU/L
52.5 100
3) Problèmes liés aux CCD (cross-reactive carbohydrates determinants) : variabilité
selon la méthode de dosage des IgE (exemple : CAP/DPC-Immunlite arachide)
0.1
0.35 0.7
3.5
17.5
Pharmacia CAP, kU/L
ID
nb
CAP
F13
DPC
F13
CAP
bromelain
Inhibition
of F13 by
bromelain
CAP-DPC
Conclusion
CAP F13
ST
peanut
Clinical history
1
17,3
0,31
6,9
yes-ND
false +
neg
pollinosis
2
2,58
0,29
< 0,35
no-ND
true + ??
ND
AD
3
2,12
< 0,1
< 0,35
yes-ND
false +
neg
FA to pea, OC
peanut negative
4
1,69
< 0,1
< 0,35
yes-ND
false +
±
FA to egg & fish,
peanut unknown
5
1,54
0,11
0,82
yes-ND
false +
ND
unknown
6
0,89
0,26
< 0,35
no-ND
true +
ND
severe AD,
peanut unknown
7
0,8
< 0,1
< 0,35
no-ND
true + ?
?
pollinosis
Conclusion : most CAP +/DPC - discrepancies result from reactions with CCD in the CAP
system leading to false positive results
52.5 100
From : C. Hamberger (Biomnis Lab, France)
Conclusion (1)
les tests in vivo et in vitro effectués avec les extraits allergéniques actuellement
disponibles et/ou les allergènes natifs permettent un diagnostic étiologique correct
dans la grande majorité des cas (pertinence clinique)
mais ils sont imparfaits et donnent des résultats variables selon :
∑la nature et la composition de l’extrait initial, les méthodes d’extraction et
de purification (tests in vivo et in vitro)
∑la nature du support et la méthode de fixation sur le support (dosages des
IgE sériques spécifiques)
∑la méthodologie des tests d’activation cellulaire
nécessité d’apporter des améliorations dans les cas difficiles/litigieux :
∑« faux négatifs » chez des patients authentiquement allergiques
∑« faux positifs » chez des patients sensibilisés mais non
allergiques
(sensibilisations croisées pollens/aliments ou latex/aliments)
∑appréciation du risque allergique chez des patients sensibilisés
∫ Apport des allergènes purifiés/recombinants
Immunogénétique des allergènes
Gènes
« Allergène »
classique de
l’allergologue
« Soupe » de très nombreuses (glyco) protéines
QuickTime™ et un décompresseur
GIF sont requis pour visualiser
cette image.
cette image.
QuickTime™ et un
2D SDS-PAGE-arachide (H. Chabane 2008)
(Glyco) protéines
non allergéniques
« Allergène »
classique de
l’allergologue
Allergènes
mineurs
cette image.
cette image.
QuickTime™ et un
Immunoblots/arachide
Allergènes majeurs
Allerg
ènes mineurs
Allergènes
mineurs
majeurs
« Allergène »
classique de
l’allergologue
(Glyco) protéines
non allergéniques
Avantages :
» degré de purification et de standardisation
très élevé
» fabrication relativement aisée en grande
quantité par génie génétique
» dépourvus de glucides (problèmes des
CCD/sensibilisations aux aéro-allergènes
et trophallergènes végétaux)
Limites :
» méthodologiques : préparation, support et
fixation sur support, etc.
» valeur diagnostique relative allergènes
recombinants/allergènes natifs ?
» une seule isoforme/un seul variant
Allergènes
mineurs
majeurs
Allergènes (majeurs) purifiés
ou recombinants
Intérêt des allergènes (majeurs) recombinants
1) Amélioration des extraits utilisés pour le diagnostic
Sicherer SH et al. The Phadia hazelnut ImmunoCAP (f17) supplemented with rCor a 1 :
increased sensitivity in hazelnut-allergic patients, ….. JACI 2008 ; 122 : 413-4.
Patients : 55 enfants allergiques à la noisette (HC évocatrice ou TP positif)
Méthodes : ImmunoCAP noisette / noisette + rCor a 1
Résultats :
ImmunoCAP
Noisette
Noisette + rCor a 1
Taux moyen IgE sp.
8,6 KU/l
22,2 KU/l
Sensibilité
85 %
100 %
Observations (inconvénients) : The Phadia hazelnut ImmunoCAP (f17) supplemented
with rCor a 1 : increased sensitivity in hazelnut-allergic patients, … but decreased
specificity in birch-allergic patients without clinical evidence of hazelnut allergy, due to
cross-reactivity between Cor a 1 and Bet v 1.
2) Diagnostic des sensibilisations pathogènes vs non pathogènes
Müller et al. Hymenoptera venom allergy: analysis of double positivity to honey be and Vespula venoms
by estimation of IgE antibodies to species-specific major allergens Api m 1 and Ves v 5. Allergy 2009.
Sujets et méthodes :
sujets : n = 230
HC + TC positifs/guêpe vespula ………….. n = 100
HC + TC positifs/apis mellifera …….……….. n = 100
HC + TC négatifs (témoins) ………………… n = 30
tests in vitro : dosages des IgE sériques spécifiques (UNICAP et ADVIA-CENTAUR)
venin de guêpe vespula et venin d’abeille
Api m 1 (mellitine/abeille), Ves v 5 (antigène 5/guêpe), CCDs (broméline)
Résultats
Conclusion :
sensibilité dosages IgE spécifiques < sensibilité TC
spécificité dosages IgE spécifiques < spécificité TC
Sujets
Sujets/TC
(HC + TC)
IgE spécifiques positives (UNICAP et/ou ADVIA-CENTAUR
G. Vespula
Abeille
Ves v 5
Api m 1
Broméline
G. Vespula
90-91 %
20-57 %
87 %
17 %
12-13 %
Abeille
44-61 %
99-100 %
17 %
97 %
29-52 %
Témoins
0%
0%
0%
0%
0-20 %
cosensibilisations réelles guêpe + abeille
réactivité croisée non pathogène guêpe/abeille liée aux CCDs
Mais seuls dosages disponibles en pratique
courante : Api m 1 et broméline/CCDs
2) Diagnostic des sensibilisations pathogènes vs non pathogènes
Kanny G et al, JACI 2008 (abst).
Sujets :
94 patients allergiques à l’arachide (TPO positif)
40 atopiques allergiques aux pollens de graminées et de bouleau, mais tolérant l’arachide
50 témoins non atopiques
Dosages des IgE sériques spécifiques (CAP Phadia): arachide (F13), rAra h 1, r Ara h 2, r Ara h 3, r Ara h 8
Results
1 : diagnostic value of RASTs (% positive in
peanut-allergic patients, pollen-allergic patients, and
non atopic control subjects)
IgE > 0,10 KU/l Controls
PollenPeanut
allergic
allergic
Peanut (F13)
2%
57 %
100 %
Ara h 1
0%
5%
79 %
Ara h 2
0%
2.5 %
99 %
Ara h 3
0%
7.5 %
66 %
Ara h 8
0%
80 %
47 %
∑ high sensitivity and specificity of Ara h 2 > Ara h 1 >> Ara
h3
Results 2 : reactogenic dose in oral challenge (mg)
Monosensitized to Ara h 2
Cosensitized to Ara h 2 + Ara h 1
Cosensitized to Ara h 2+ Ara h 1 + Ara h 3
2000
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
1876
± 2060
1567
± 1883
620
± 329
∑ high predictive value of lower severity of peanut
allergy in patients monosensitized to Ara h 2
3) Aide au diagnostic des sensibilisations croisées vs cosensibilisations
Allergène X
Allergène Y
2 = sensibilisation
croisée (allergènes
communs ou
homologues)
1 = cosensibilisation
(à des allergènes distincts)
3) Diagnostic des sensibilisations croisées vs cosensibilisations
Pollens de bouleau et graminées (G. Pauli et al. JACI 1996 ; 97: 1100-1109).
allergie/TC
bouleau seul
bouleau + graminées
témoins
bouleau
18/19
16/16
0/7
rBet v 1
12/19
10/16
0/7
r Bet v 2
0/19
3/16
0/7
∑ monosensibilisation à rBet v 1 = bon témoin
d’allergie au pollen de bouleau
∑ implications thérapeutiques (désensibilisation)
4) Prédiction du futur développement d’allergies croisées ?
Exemple du latex/fruits exotiques.
Latex = environ 240 (glyco)protéines
∑dont une 50taine allergéniques
∑dont 13 allergènes bien identifiés
Patients allergiques au latex
∑50-70 % sensibilisés
∑30-50 % allergiques
aux fruits exotiques (avocat, kiwi,
banane, châtaigne, etc.)
Patients allergiques aux fruits exotiques
∑10-20 % sensibilisés
∑5-10 % allergiques
au latex
QuickTime™ et un
4) Prédiction du futur développement d’allergies croisées ?
Exemple du latex ……………………. fruits exotiques.
Homologie avec protéine acide du kiwi ≈ 50 %
Pertinence clinique des TC/RASTs positifs ???
QuickTime™ et un
Homologie avec chitinases de classe 1 = 66-72 %
TC positifs chez 53-72 % des allergiques aux fruits exotiques
Homologie importante avec la patatine
TC positifs chez ≈ 30 % des allergiques aux fruits exotiques
Homologie importante avec les profilines des fruits exotiques
Pertinence clinique des TC/RASTs positifs ???
∑ détection précoce du risque d’allergie aux
fruits exotiques chez les (enfants) allergiques
au latex, et inversement ?
Allergie immédiate & anaphylaxie :
principes diagnostiques
Conclusions
1)Les tests in vivo et in vitro utilisés en pratique allergologique courante (TC, IgE
spécifiques) sont globalement satisfaisants malgré leurs imperfections (nature et
composition des extraits allergéniques, limites méthodologiques des tests)
2)Les tests in vivo et in vitro basés sur l’utilisation d’allergènes (majeurs)
recombinants paraissent prometteurs dans les cas difficiles et/ou litigieux, certains
de ces allergènes permettant, dans une certaine mesure :
- d’améliorer la qualité des extraits issus des allergènes naturels
- de mieux déterminer la nature pathogène ou non des sensibilisations
- de discriminer les réactivités croisées entre allergènes et les cosensibilisations
- peut-être, de prédire le risque d’allergie ultérieure à des allergènes croisants
3)Dans tous les cas la pertinence des tests (in vivo et in vitro) d’allergie doit être
assurée par la concordance entre les résultats de ces tests et l’histoire clinique et/ou
les facteurs de risque d’allergie des patients.
Tests in vivo : tests d'éviction - réintroduction
λ
Principe
» éviction ± longue du/des allergène(s) suspect(s)
» suivie de sa/leur réintroduction
λ
Principales indications:
» diagnostic d’allergie alimentaire ou médicamenteuse
si HC et tests allergologiques douteux ou non
concordants
λ
Limites
» sévérité de la maladie allergique
» caractère anaphylactogène de certains allergènes
Tests in vivo : tests de provocation
λ
Principe : introduction de l'allergène suspect dans
l'organisme (éventuellement après éviction)
λ
Voies d'introduction & applications principales
» per os (aliments, médicaments, additifs)
» oculaire (conjonctivites)
» nasale (rhinites, asthmes sévères)
» bronchique (asthmes modérés)
» épicutanée (dermites de contact)
λ
Limites
» gravité de la maladie allergique
» caractère anaphylactogène de certains allergènes
La bonne pratique allergologique
(1) Selon le but poursuivi
λ
» antécédents familiaux et personnels
» ± tests in vitro (NFS, IgE sériques totales ou tests de dépistage)
λ
Identification des allergènes
» interrogatoire + TC à lecture immédiate
» ± autres tests in vivo et/ou in vitro (selon réactivité cutanée,
concordance entre clinique et TC, nature des allergènes, etc...)
λ
Contrôle d'efficacité des traitements
» efficacité clinique
» ± autres tests in vivo et/ou in vitro (selon réactivité cutanée,
nature des allergènes, etc...)
La bonne pratique allergologique
(2) Selon la qualification du médecin
λ
Médecin généraliste & spécialiste non allergologiste
» interrogatoire & examen clinique
» tests de diagnostic du terrain atopique (NFS, IgE sériques
totales ou tests multi-allergéniques de dépistage)
» certains tests d'identification des allergènes (tests par
groupes d'allergènes, exceptionnellement RAST)
λ
Allergologiste
» interrogatoire & examen clinique
» TC à lecture immédiate
» autres tests in vitro et/ou in vivo (selon les cas)
Traitement de l'allergie immédiate
λ
Mesures non spécifiques
»Mesures d’hygiène (tabagisme/asthme,
antiseptie et émollients de la peau/DA,
etc.)
»Traitements médicamenteux
λ
Mesures spécifiques
»Éviction des allergènes (si possible)
»Désensibilisation
Contrôle des maladies allergiques
(Influence du tabagisme passif sur la persistance de l’asthme chez l’enfant)
RR de persistance de l’asthme chez les enfants
asthmatiques suivis de 3-4 ans à 9-10 ans, en fonction
du tabagisme maternel (Infante-Rivard et al. Am J
Epidemiol 1999; 150: 528-531)
Tabagisme maternel
Non
Faible (< 20 cig/24 h)
Important (≥ 20 cig/24 h)
Asthme persistant
1
1,2
3,8
(Corticoïdes inhalés dans l'asthme)
Pauwels RA et al. Early intervention with budesonide in mild persistent
asthma: a randomized, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071-1076.
Groupe et conséquences
Traitements d’appoint (bronchodilatateurs, corticoïdes po ou inj.)
Asthme aigu sévère
Placebo
Budésonide
p≤
45 %
31 %
0,0001
5,58 %
3,25 %
0,0001
Etude randomisée en DACP sur 7241 patients suivis pendant 3 ans
Physiopathologie de la réaction allergique du type immédiat
(inflammation subaiguë/chronique des organes et tissus-cibles)
De Kluijver et al. Asymptomatic worsening of airway inflammation during low dose allergen
exposure in asthma: protection by inhaled steroids. AJRCCM 2002; 166: 294-300
Gr. Non traité
Gr. Traité
PNE in sputum (%)
12
10
8
80
60
40
20
0
6
4
2
0
ECP (ng/ml) in sputum
160
140
120
100
J0
J5
J 12
J 19
J0
J5
J 12
J 19
PNE and ECP levels in sputum during and after a 10-days course of VLDA inhalation
(Corticoïdes inhalés dans l'asthme)
Dosage de l'ECP sérique : relations avec la sévérité de l'asthme et
l'efficacité des corticoïdes inhalés
ECP (µ
µg/l)
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
DEP (l/mn)
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
ECP
DEP
Taux normaux
d'ECP sérique
J0
J5
J10
J15
Corticoïdes inhalés
J20
J25
Chez l'asthmatique, les corticoïdes inhalés induisent une amélioration clinique qui est corrélée
avec une réduction de l'inflammation bronchique et avec une diminution du taux des cytokines
pro-inflammatoires dans les secrétions bronchiques (Inoue et al, 1999)
p < 0,05
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
DEP (l/mn)
pré-traitement
p < 0,05
p < 0,05
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
7
p < 0,05
25
6
20
5
4
15
3
10
2
5
1
0
PNE (%)
post-traitement
IL-8 (ng/ml)
0
GM-CSF (ng/ml)
(Mesures d'éviction des allergènes)
Effets de l'éviction poussée des allergènes (acariens) dans la DA et l'asthme
Pathologie Paramètres
Eviction allergénique Références
Avant/sans Après/avec
DA
Score clinique
29,2 ± 6,0
6,6 ± 4,6 Denmann (1990)
DA
DA
Asthme
Score médicament.
PNE sg/mm3
PD20 métacholine
28 ± 15,6
525 ± 450
9,5 ± 10,8
276 ± 250
300 µg
500 µg
Denmann (1990)
Sanda (1992)
Shapiro (1999)
Bodini A et al. Exhaled breath condensate eicosanoids and sputum
eosinophils in asthmatic allergic children: influence of natural avoidance of
HDM. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 26-41.
LTs & PGs concentrations (pg/ml) in
exhaled breath concentrates
LTs
PGs
Eosinophil levels (%) in sputum
20
9
18
8
16
7
14
p = 0.003
12
5
10
8
6
p = 0.01
4
p = 0.01
3
6
4
2
2
1
0
0
Avant
Après (3 mois)
Eviction
Avant
Après (3 mois)
Eviction
Désensibilisation (1) : mécanismes
+ IL-4
(+ IL-2)
APC
Th2
Tc2
Cell. reg.
(IL-10, TGF)
IL-4, IL-10, IL-13 ⇒ IgE
IL-3, IL-5, IL-6
⇒ effector cells
GM-CSF
TNF, etc.
}
}
Atopy
DS
+ IL-2
(+ IL-12)
Th1
Tc1
IL-2, IFN-γγ
{
⇒ IgM, IgG
⇒ CMI & DHS
}
Non atopics
House dust mite SC immunotherapy results in decrease of Th2 cytokine and in
increase of Th1 cytokine secretion in specific allergen-stimulated T cell cultures from
allergic asthmatic patients (ODA et al, 1998 : Cell. Immunol, 190, 43-50)
Cytokines (pg/ml)
J0
M3
M18
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
IL-4
IL-5
IFN-γγ
Mechanisms of hyposensitization :
alterations of specific IgE and IgG production
End of HS
Specific IgE
levels
J0
J15
A1
A2
A3
A4
A5
Specific IgG
levels
A6
IgG4
IgG1
J0
J15
A1
A2
A3
A4
A5
A7
Reduction in numbers and activability of inflammatory cells
The effect of immunotherapy on eosinophil
accumulation in BALF of subjects with asthma
during natural pollen exposure (Rak et al :
JACI 1991; 88: 878 - 888)
Mean total eosinophil
number (x 104)
45
40
35
p < 0,01
Shim J.Y. et al. Allergen-specific SC conventional
immunotherapy decreases IgE-mediated basophil
histamine releasability. Clin Exp Allergy 2003; 33:
52-57.
λ
Basophil histamine release
(%) induced by D. Far.
60
Non HS
HS
50
30
40
25
30
20
15
p < 0,05
20
10
10
5
p < 0,05
0
0
Before season
During season
J0
4 mois
9 mois
Courbes dose-réponse des médiateurs dans le
LLN des malades désensibilisés pour rhinite
pollinique, après TPN spécifique (Dokic et al,
1996 : Allergy, 51 , 796 - 803)
Modifications of chemokine production by
blood mononuclear cells during ultra-rush
venom immunotherapy (Akoum et al,
1998)
Spontanée
Histamine
(ng/ml)
1,8
+Venin
45
1,6
40
1,4
35
1,2
IL-8
30
1
25
0,8
0,6
20
0,4
15
0,2
10
0
20 BU
200 BU
2000 BU
Rép. tard.
5
0
Avant DS
1 an
4 ans
0
4h
J15
J45
Désensibilisation (2) : conséquences
1) Effets curatifs
⇒ réduction (durable) de la réactivité aux allergènes (TP) et de
l’hyperréactivité non spécifique aux irritants
⇒ diminution (durable) du score symptômatique et de la
consommation médicamenteuse
2) Effets préventifs
⇒ réduction du risque d’évolution des rhinites et rhino-
conjonctivites vers un asthme
⇒ réduction du risque de néosensibilisation chez les patients
mono/pauci-sensibilisés
Cools M, Van Bever HP, Weyler JJ & Stevens WJ. Long-term effects of SC specific
immunotherapy administered during childhood in asthmatic patients allergic to either
house dust mite or to both house dust mite and grass pollen. Allergy 2000; 55: 69-73.
Résultats du bilan effectué à l'âge adulte
Groupe
1 (non DS)
2 (DS)
p
Symptômes d’asthme
- jamais
- parfois
- souvent
27 %
36 %
57 %
7%
56 %
17 %
0.0006
Traitements anti-asthmatiques
- jamais
- parfois
- souvent
29 %
38 %
34 %
46 %
29 %
25 %
≈ 0.01
Efficacité de la DS selon la dose cumulée d’extrait allergénique et à la durée de la DS
Dose < 320 000 AU
(DS ≤ 5 ans)
Dose ≥ 320 000 AU
(DS ≥ 5 ans)
p
Asthme fréquent
33 %
5%
0,025
Recours fréquent aux
broncho-dilatateurs
33 %
10 %
0,08
Paramètres
Désensibilisation : conséquences
Effets curatifs ⇒ nuls/négligeables lorsque la DS est effectuée avec des mélanges complexes d’allergènes
Adkinson et al. A controlled trial of SC immunotherapy for asthma in allergic children. N Engl J Med
1997; 336: 324-331.
étude en DACP de 121 enfants atteints d’asthme allergique lié à des polysensibilisations
traitement pendant 18 mois par
- placebo (n = 60)
- mélange de 2 à 7 allergènes (acariens ± mosisssures ± pollens) (n = 61)
suivi régulier (scores symptomatique et médicamenteux, HRB/métacholine, TC, ac. spécifiques)
Changes in outcome measures from baseline to the last follow-up visit
Outcome measures
SIT group
Placebo group
Medication score
- 1.4 ± 1.9 (p < 0.001)
- 1.2 ± 2.0 (p < 0.001)
Symptom score
- 0.08 ± 0.34 (p = 0.02)
- 0.16 ± 0.39 (p = 0.003)
Remission of asthma
31 %
28 %
(complete or partial)
Metacholine sensitivity
0.41 ± 1.87 (p = 0.008)
0.39 ± 1,51 (p = 0.003)
- 0.05 ± 0.38 (p > 0.53 : NS) - 0.02 ± 0.37 (p > 0.99 : NS)
Emergency visit
Hospitalization
- 0.11 ± 0.64 (p = 0.50 : NS) - 0.10 ± 0.77 (p = 0.63 : NS)
DEP
+ 2.5 ± 11.1 (p = 0.24 : NS)
- 1.4 ± 11.1 (p = 0.11 : NS)
p (placebo/SIT)
0.37 (NS)
0.50 (NS)
0.51 (NS)
> 0.99 (NS)
0.73 (NS)
0.43 (NS)
0.05
Möller C et al. Pollen immunotherapy reduces the development of
asthma in children with seasonal rhinoconjonctivitis (the PAT-study). J
Allergy Clin Immunol 2002; 109: 251-256.
Matériel & méthodes
Etude prospective multicentrique
en ouvert
Patients: 205 enfants (6-14 ans)
atteints de rhinite/conjonctivite
allergique aux pollens de bouleau
et/ou de graminées
Randomisation en 2 groupes
DS conventionnelle
traitement symptômatique
Evaluation après 3 ans
Résultats : évaluation
clinique 3 ans après l’inclusion
Asthme (%)
Pas d'asthme (%)
p < 0.05
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Désensibilisés
Non
désensibilisés
Influence de la DS sur le développement des
nouvelles sensibilisations
υ
Pajno et al. Clin Exp Allergy 2001;
31: 1392-1397.
Néosensibilisations
(%tage de patients)
138 enfants asthmatiques
mono-sensibilisés aux acariens
80
âge au début de l ’étude : 5-8
ans
60
DS
non DS
70
50
randomisation en 2 groupes
(étude ouverte) :
◊ gr. 1 (n = 75 ) : DS aux
acariens pendant 3 ans
◊ gr. 2 (n = 63) : non DS
réévaluation 6 ans après
l’inclusion
40
30
20
10
0
aucune gram herb arbres moisis anim
Influence de la DS sur le développement des
nouvelles sensibilisations
Eng PA et al. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy
in children. Allergy 2002; 57: 306-312.
Etude prospective en ouvert
Patients: 23 enfants (rhinite ±
conjonctivite/mono-sensibilisation aux
graminées)
Randomisation en 2 groupes
Gr. 1 (n = 13): DS pré-saisonnière SC
x 3 ans
Gr. 2 (n = 10): traitement
symptomatique seul
Suivi à la 6e année
Scores cliniques et médicamenteux
Prick-tests aux aéro-allergènes
courants
TP nasale et oculaire spécifiques
Néosensibilisations à 6 ans
DS (3 ans)
Non désensibilisés
40
p < 0,05
35
30
25
20
15
10
5
0
Acariens
Chat
Chien
Alternaria
DS par voie sublinguale: mécanismes (1)
1) Captation rapide (≤ 10-20 minutes)
de 75-85 % de l’allergène par les
cellules dendritiques de la muqueuse
buccale
2) Migration des cellules dendritiques
vers les ganglions lymphatiques locorégionaux
3) Persistance dans les ganglions
pendant environ 48 heures, et
présentation de l’allergène aux
lymphocytes T
4) Génération de lymphocytes Treg.
(producteurs d’IL-10 et de TGF-β
β)
diffusant dans l’organisme par voie
sanguine
DS par voie sublinguale: mécanismes (3).
SLIT effect on neutrophils and eosinophils before and after ocular challenge
(Passalacqua G. Lancet 1998;351:629-632)
IT neutro
12
Placebo neutro
10
IT eosino
Placebo eosino
8
6
4
2
0
PreAfterEnrolment
PreAfter12 months
PreAfter24 months
DS par voie sublinguale: mécanismes (6)
Modifications non ou peu significatives et
rarement retrouvées de :
- réactivité cutanée à l’allergène
- taux des IgE sériques spécifiques
- taux des IgG (1 et 4 notamment) sériques
spécifiques
- etc.
DS sublinguale : études d’efficacité (Dose-effect relationship : adjusted means of the
average rhinoconjunctivitis symptom and medication scores for the entire pollen
season — Grazax study GT2).
p = 0,07
3
p = 0,04
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Symptom score
Medication score
Placebo
2500 SQ-T
25000 SQ-T
75000 SQ-T
DS sublinguale : études d’efficacité chez l’enfant (Di Rienzo et al. Long-lasting effect of
sublingual immunotherapy in children with asthma due to HDM: a 10-year prospective
study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210).
Patients et méthodes: 60 enfants atteints d’asthme allergique aux acariens (étude en ouvert)
» Groupe 1: DS x 4 à 5 ans
» Groupe 2: non DS
» Suivi: J0 (avant la DS), 4-5 ans (fin DS), et 8-10 ans (4-5 ans après fin DS)
Résultats (1): évolution du score clinique d’asthme
p = 0,001
p = NS
p = NS
DS
non DS
J0
p = 0,001
DS
non DS
4-5 ans
persist. modéré
persist. bénin
intermittent
pas d'asthme
p = 0,001
DS
non DS
8-10 ans
DS sublinguale : études d’efficacité chez l’enfant (Di Rienzo et al. Long-lasting effect of
sublingual immunotherapy in children with asthma due to HDM: a 10-year prospective
study. Clin Exp Allergy 2003; 33: 206-210).
Résultats (2): évolution du score médicamenteux (%tage d’enfants ayant besoin
d’un traitement anti-asthmatique)
p = 0,001
Résultats (3): évolution du DEP
(l/mn)
DS
non DS
p = NS
100
400
90
350
80
p = 0,01
300
70
250
60
200
50
40
p = NS
p = 0,001
30
p = 0,001
50
10
p = NS
100
20
0
p = 0,01
150
p = NS
0
J0
4-5 ans
8-10 ans
J0
4-5 ans
8-10 ans
DS sublinguale : études d’efficacité chez l’enfant ……. ???
Efficacité de la DS par voie sub-linguale ?
Pajno GB et al. Impact of sublingual immunotherapy on seasonal asthma and skin reactivity in children
allergic to paretaria pollen treated with inhaled fluticasone propionate. Clin Exp Allergy 2003 ; 33 : 1641-7.
Pajno GB et al. Sublingual immunotherapy abrogates seasonal bronchial hyperresponsiveness in children
with paretaria-induced respiratory allergy : a randomized controlled trial. Allergy 2004 ; 59 : 883-7.
Τ Méthode : étude en DACP de 38 enfants atteints d’asthme (± rhino-conjonctivite) au pollen de
pariétaire
 Gr. 1 (aucun traitement de fond) : n = 8
 Gr. 2 (corticoïdes inhalés + placebo) : n = 15
 Gr. 3 (corticoïdes inhalés + DS sublinguale) n = 15
 Suivi pendant 13 mois (scores symptomatiques et médicamenteux pendant la saison pollinique,
TC, EFR avec recherche d’HRB à la métacholine)
Τ Résultats
Scores
Symptômes bronchiques
Symptômes oculaires
Symptômes nasals
Score médicaments
Gr. 1—Gr. 2
Gr. 2—Gr. 3
p < 0,001
NS
NS
NS
p = 0,04
p = 0,002
NS
NS
Τ Conclusion : faible efficacité additionnelle de la DS sublinguale au pollen de pariétaire chez les enfants
asthmatiques traités par corticoïdes inhalés.
La DS par voie sublinguale (chez l’enfant):
le point en 2006
Problèmes
non ou incomplètement résolus en 2008
concernant la DS par voie sublinguale
1) son efficacité est-elle inférieure, égale ou supérieure à celle de la DS
par voie SC ?
2) comme la DS par voie injectable :
induit-elle une diminution du risque d’asthme dans les rhinites et
rhino-conjonctivites ?
réduit-elle le risque de néosensibilisations chez les patients monoou pauci-sensibilisés ?
DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable
(Khinchi MS et al. Allergy 2004; 59: 45-53)
λ
Patients et méthodes : étude en DA contre double placebo de 71 adultes
atteints de RC ± asthme au pollen de bouleau, suivis pendant 1 à 3 ans
» Gr. 1 (SLIT) ………….. SLIT actif + placebo SC (n = 18)
» Gr. 2 (SCIT) …………. SCIT actif + placebo po (n = 21)
» Gr. 3 (placebo) ……... placebo po + placebo SC (n = 19)
λ
Résultats à 1 an
Groupe
λ
3 (placebo)
1 (SLIT)
p SLIT vs SCIT
Score clinique
(modif. vs. basal)
1,45
0,78 (p < 0,01/placebo)
NS
Score médicament
(modif. vs. basal)
2,01
1,03 (p < 0,05/placebo)
NS
2 (SCIT)
0,48 (p < 0,001/placebo)
0,78 (p < 0,02/placebo)
Conclusions des auteurs : la DS sublinguale est à peu près aussi efficace
que la DS par voie SC ???????????????
DS par voie sublinguale : efficacité/DS injectable
(Khinchi MS et al. Allergy 2004; 59: 45-53)
λ
Conclusions des auteurs : la DS sublinguale est à peu près aussi efficace
que la DS par voie SC ???????????????
λ
Résultats pre-, per- & post-season (weeks) à 1 an
placebo
SLIT
SCIT
Score clinique
3
Score médicamenteux
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
2,5
2
1,5
1
0,5
0
pré
1
2
3
4
post
pré
1
2
3
4
post
DS par voie sublinguale : effets préventifs (1)
Savolainen J et al. Sublingual immunotherapy in children modulates allergen-induced in vitro
expression of cytokine mRNA in PBMCs. Allergy 2006; 61: 1184-1190.
Patients: 30 enfants traités par voie sublinguale pour rhinite allergique isolée, pendant 2 ans, par
un extrait de pollens d’arbres à forte dose dose (n = 10), à faible dose (n = 10) ou par du placebo (n
= 10)
Mesure de l’expression des mARN des cytokines par les cellules mononucléées sanguines activées
in vitro par l’allergène
Evolution vers un asthme appréciée 3 ans après l’arrêt de la désensibilisation
8
p = 0,038
7
6
5
Placebo
SLIT low dose
SLIT high dose
4
3
2
1
0
Asthme
Pas d'asthme
DS par voie sublinguale : effets préventifs (2)
λ
Marogna
M et al. Randomized controlled open study of sublingual
immunotehrapy for respiratory allergy in real life: clinical efficacy and more.
Allergy 2004; 59: 1205-1210.
» Patients: 511 patients de tous âges, atteints de rhinoconjonctivite ± asthme liés à une
monosensibilisation aux acariens ou pollens de graminées
» Méthodes: étude en ouvert x 3 ans
∑ Groupe A (n = 319) : traitement médicamenteux + SLIT
∑ Groupe B (n = 192) : traitement médicamenteux seul
» Résultats : néosensibilisations détectées par les TC après 3 ans
∑ Groupe A (DS) ………………………………… n = 16 (5,9 %)
∑ Groupe B ……………………………………… n + 64 (38 %)
}
p < 0,001
La DS par voie sublinguale
Le point en 2006-2008 : Conclusion (1)
λ
Malling HJ. Sublingual immunotherapy : efficacity — methodology and
outcome of clinical trials (review article). Allergy 2006; 61: S24-S28.
∑ Using Medline, we identified only 39 placebo-controlled, double-blind
sublingual immunotherapy (SLIT) studies providing symptom-medication
score. These were retrospectively evaluated for evidence of clinical
efficacy and quality of study presentation.
∑ Clinical efficacy was estimated according to statistical significance and
graded as unequivocal efficacy in 28 % of studies, possible efficacy in
33 % of studies, and no efficacy in 38 % of studies. If the magnitude of
efficacy additional to placebo must be ≥ 20 % in order to justify the
treatment, the number of studies reporting such an efficacy is low.
∑ Moreover, most studies were limited by the number of patients, a high
frequency of withdrawals, and insufficient data on randomization.
∑ Finally, we conclude that future SLIT studies should be planned in
accordance with international recommandations in order to be conclusive.
La DS par voie sublinguale
Le point en 2006-2008 : conclusion (2)
λ
Cox LS et al. Sublingual immunotherapy (SLIT) : a comprehensive
review (AAAAI/ACAAI Task Force Report). The results of numerous
studies suggest that SLIT is an effective treatment. However, many questions
remain unanswered, including:
∑ Effective dose.
∑ Treatment schedule.
∑ Overall duration of treatment.
∑ Clinical efficacy in allergy to perennial allergens.
∑ Cost/benefit ratio.
∑ Tolerance in high-risk asthmatic patients.
∑ Etc.
Allergie immédiate : grands principes diagnostiques
et thérapeutiques : conclusions (1)
λ
Diagnostic du terrain atopique (tous médecins)
Anamnèse (atcdts évocateurs) et examen clinique (signes cliniques
évocateurs)
Examens biologiques (numération des éosinophiles sanguins,
dosage des IgE sériques totales ou tests multi-allergéniques de
dépistage) si anamnèse et examen clinique non concluants
λ
Diagnostic étiologique (allergologue seul)
Concordance entre données de l’anamnèse et résultats des TC à
lecture immédiate
Examens biologiques (dosages des IgE sériques spécifiques
notamment) ou tests de provocation si TC non praticables ou non
concluants
Allergie immédiate : grands principes diagnostiques
et thérapeutiques : conclusions (2)
Traitement
: association ± complète de
éviction des allergènes et des facteurs favorisants
et déclenchants non allergéniques (lorsqu’elle est
possible)
lutte contre l’inflammation allergique (anti-H1, antidégranulants, corticoïdes, immunosuppresseurs)
désensibilisation
Allergie immédiate : grands principes
diagnostiques et thérapeutiques
Urticaire, angio-oedème,
conjonctivite, rhinite, asthme ?
Allergie ?
Pseudo-allergie ??
Réaction fortuite ???
Merci bien
pour votre
attention !!
Dr. Schmilblik

Principes diagnostiques et thérapeutiques de l`HSI

Transcription

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