Cours - Faculté des Sciences Dhar Mahraz Fès

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Faculté des Sciences Dhar El Mehraz
Département de Biologie
Filière : Sciences de la Vie (SVI)
Module de Neuroendocrinologie et Techniques d’analyse
biomédicale
&RXUV
5pJXODWLRQVQHXURHQGRFULQLHQQHV

3U6(O2XH]]DQL
$QQpH8QLYHUVLWDLUH±

, 4XHOTXHV QRWLRQV GH EDVH VXU OH V\VWqPH QHUYHX[ HW HQGRFULQLHQ $[H
K\SRWKDODPRK\SRSK\VDLUH HW 2UJDQLVDWLRQ DQDWRPLTXH GHV D[HV
QHXURHQGRFULQLHQV
A- Quelques rappels sur le système nerveux : Le système nerveux est le centre d'intégration et de traitement des données. C'est
le siège des émotions, de la pensée et de la conscience. Le système nerveux est un système
de régulation et de communication de l’organisme acheminant des informations sensitives
et des réponses motrices au moyen d’influx nerveux.
Schéma d’un cerveau humain
4XHOTXHVUDSSHOVVHURQWGRQQpVDX[pWXGLDQWVFRQFHUQDQWFHUWDLQHVJUDQGHV
VWUXFWXUHVFpUpEUDOHVHWOHXUVU{OHVIRQFWLRQQHOV
Le cortex cérébral: rôle très important dans les processus mentaux supérieurs :
perception, mémoire , conscience…
Le cervelet : coordination des mouvements du corps et maintien de l’équilibre
La moelle épinière : autoroute de l’information entre les centres supérieurs et le
reste du corps
Le thalamus : Le thalamus est le principal relais des informations sensorielles et
participe à de nombreuses régulations..
L’hypothalamus : le centre le plus important des régulations neuroendocrines.
La glande pinéale : glande sécrétant une hormone : la mélatonine jouant un rôle
très important dans les rythmes biologiques et responsable de la traduction du message de
la lumière du jour.

Le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) est relié aux organes
périphériques par le système nerveux autonome qui est formé de deux systèmes qui ont
des actions antagonistes mais complémentaires :
Le système sympathique : mobilise l’énergie dans des situations difficiles
Le système parasympathique : favorise la détente et l'économie d'énergie après un
effort soutenu. Il favorise le repos, la digestion et les activités sexuelles

Le tissu nerveux est composé de plusieurs milliers de neurones. La
communication nerveuse comporte trois types de messages :
-
Un message nerveux, le signal nerveux (potentiel d’action)
-
Un message chimique par neuromédiateurs au niveau des synapses permettant
de transmettre un message nerveux d'une cellule nerveuse à une autre
-
Une sécrétion de neurohormones c’est la fonction endocrine du tissu nerveux.
De nombreux neurones sécrètent des neurohormones (Elles sont libérées
comme les neurotransmetteurs mais passent dans le sang et vont agir sur des
cellules cibles éloignées (munies de récepteurs spécifiques).
Le cerveau est non seulement un centre de traitement des messages nerveux mais
considéré aussi comme étant une grosse glande endocrine.
B-Le système endocrinien:
Le système endocrinien (endo : à l’intérieur et krinein : sécréter) constitue un
deuxième grand système de communication de l’organisme. Le système endocrinien (SE)
se compose d’organes sécréteurs « les glandes endocrines » qui synthétisent et libèrent
dans l’organisme des hormones. Ces dernières sont des messagers chimiques véhiculés
par le sang et libérées au niveau des cellules ou des organes cibles.
,PSRUWDQW
/HV GHX[ V\VWqPHV QHUYHX[ HW HQGRFULQLHQ FROODERUHQW pWURLWHPHQW DILQ GH
FRQWU{OHU ILQHPHQW XQH DFWLYLWp RX XQ SDUDPqWUH FKLPLTXH GH O
RUJDQLVPH /HV HIIHWV GX
V\VWqPH HQGRFULQLHQ VRQWFHSHQGDQWSOXVOHQWVPDLVSOXVGXUDEOHVTXHFHX[TX
H[HUFHOH
V\VWqPH QHUYHX[ /HV GHX[ V\VWqPHV VH FRPSOqWHQW GDQV OH PDLQWLHQ GH O
KRPpRVWDVLH GH
O¶RUJDQLVPH

/HVKRUPRQHV
'pILQLWLRQ
Les hormones sont des substances chimiques dérivées du cholestérol, d'acides
aminés, ou de lipides membranaires. Selon la composition chimique, quatre grandes
classes sont décrites :
Classe chimique
Stéroïdes
Amines biogènes
Quelques exemples
Aldostérone, cortisol
Sites de production
Corticosurrénale
Testostérone
Testicules
Oestrogènes et progestérone
Adrénaline et noradrénaline
ovaires
Médullosurrénale
T3 et T4 (hormones thyroïdiennes)
Thyroïde
Histamine
Mastocytes
conjonctifs
Pancréas
Insuline, glucagon
Toutes les hormones hypothalamiques
de libération et d’inhibition
des
tissus
Hypothalamus
Peptides et protéines
Eicosanoïdes
Toutes les hormones de
l’adénohypophyse
Prostaglandines
Adénohypophyse
Toutes les cellules sauf les
globules rouges.
D /HV KRUPRQHV VWpURwGHV Ce sont des lipides synthétisés dans le cytosol à
partir du cholestérol, ils traversent sans difficulté la bicouche lipidique puisque les
hormones stéroïdes sont lipophiles. A cause de cette nature lipophile (et donc
hydrophobe), les stéroïdes doivent se complexer avec des protéines plasmatiques afin
d’être transportés par le flux sanguin. Le complexe stéroïde-protéine est inactif, seule
l’hormone stéroïde libre a une action endocrine. La protéine « de transport » ne libère
l’hormone stéroïde qu’au niveau des capillaires sanguins qui irriguent les organes cibles.
Une fois libérée de la protéine de liaison, le stéroïde traverse la paroi du capillaire. Au
contact de leurs cellules cibles, les stéroïdes franchissent la membrane plasmique et
interagissent avec des récepteurs intracellulaires afin de modifier l’expression génique de
la cellule cible.

E/HVKRUPRQHVPRQRDPLQpHV. Elles dérivent presque toutes d’un acide aminé la
tyrosine, ce sont donc de petites molécules. Il s’agit entre-autre de l’adrénaline, de la
noradrénaline, de la dopamine et de la mélatonine. (Cette dernière est synthétisée à partir
de l’acide aminé tryptophane qui est transformé en sérotonine avant de donner la
mélatonine). Ces molécules constituent un sous-groupe d’hormone aminée, en vertu de
leur mécanisme d’action sur les cellules cibles qui est comparable à celui des hormones
peptidiques. En effet, ces hormones aminées circulent librement dans le sang et agissent
sur les cellules cibles par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques transmembranaires.
Certaines d’entre elles (NA et DA) existent aussi dans le système nerveux où elles
fonctionnent
non
pas
en
tant
qu’hormone
mais
comme
neurotransmetteur.
L’autre sous-groupe d’hormones monoaminées dérivées de la tyrosine est constitué
par les hormones thyroïdiennes. Les deux principales sont la triiodothyronine (T3) et la
thyroxine (T4 ou tétraiodothyronine) leurs caractéristiques principales sont : (i) elles
contiennent des atomes d’iode, (ii) elles sont liées à des protéines plasmatiques pendant
leur transport sanguin (ce qui les inactives transitoirement) et (iii) elles agissent sur des
récepteurs intracellulaires et modifient l’expression des gènes comme le font les stéroïdes
(voir cours Pr. Chami N.)
c /HVKRUPRQHVSHSWLGLTXHV. Ce sont des petites protéines qui, après traduction de
leurs gènes en ARNm, sont synthétisées par les ribosomes du réticulum endoplasmique
granulaire et empaquetées par l’appareil de Golgi dans des vésicules sécrétoires. Ces
vésicules permettent aux hormones de franchir la bicouche lipidique de la membrane
plasmique puisque les peptides hydrosolubles ne franchissent pas la bicouche de lipides
hydrophobes. Une fois sécrétées dans le sang, les hormones peptidiques y circulent
librement. Elles agissent sur les cellules cibles par l’intermédiaire de récepteurs protéiques
traversant la membrane plasmique des cellules cibles. Les récepteurs sont spécifiques pour
une hormone donnée mais une hormone peut avoir plusieurs types de récepteurs
membranaires.
d) Les eicosanoides désignent des composés lipidiques synthétisés au niveau de la
membrane plasmique par toutes les cellules à partir de l'acide arachidonique.
/
DFLGH DUDFKLGRQLTXH SURYLHQW GH O
K\GURO\VH GHV SKRVSKROLSLGHV PHPEUDQDLUHV SDU OD
SKRVSKROLSDVH$

Leur durée de vie est courte, car ils sont dégradés rapidement par des enzymes
extracellulaires. Ces molécules se comportent à la fois comme des médiateurs
intercellulaires et des hormones locales.
/HV HLFRVDQRLGHV IRQW SDUWLH GHV PpGLDWHXUV RX IDFWHXUV TXL VRQW LPSOLTXpV GDQV OD
UpDFWLRQLQIODPPDWRLUHTXLIDLWVXLWHjXQHOpVLRQWLVVXODLUHHWTXLYDHQWUDvQHUOHVVLJQHV
HVVHQWLHOVGHO
LQIODPPDWLRQURXJHXUFKDOHXUJRQIOHPHQWHWGRXOHXU
Ainsi, les hormones peuvent circuler dans le sang et agir sur des organes ou cellules cibles
éloignées. Elles peuvent aussi agir localement en se fixant sur leurs récepteurs se trouvant
sur la cellule productrice de l’hormone (action autocrine) ou agir sur les récepteurs
localisés sur les cellules voisines (on parle alors d’une action paracrine).
5pJXODWLRQGHODOLEpUDWLRQKRUPRQDOH
Les hormones sont des substances très puissantes : toute hausse ou baisse trop
accentuée de leur concentration peut avoir des impacts dangereux pour l'organisme,
mettant même en danger sa survie.
La concentration des hormones dans le sang doit être très bien contrôlée pour répondre
aux besoins de l'organisme. D'importants mécanismes de régulation interviennent afin de
maintenir le taux sanguin entre des valeurs minimum et maximum.
Au départ, les glandes sont équipées de récepteurs capables de détecter les quantités
d’hormones présentes dans le sang, de sorte que la production hormonale peut être
augmentée ou diminuée au besoin de l’organisme. Des mécanismes de rétroaction

(feedback) existent et agissent en tant que mécanismes d’autorégulation permettant de
maintenir et d’ajuster le niveau hormonal dans l’organisme.
Il existe trois niveaux ou modes de régulation :
¾ &RQFHQWUDWLRQV VDQJXLQHV GH VXEVWDQFHV VSpFLILTXHV H[HPSOH FDV GH OD
JO\FpPLH
En réponse à l'augmentation de la glycémie, certaines cellules du pancréas sont stimulées
et sécrètent l'insuline. Cette dernière se rend aux cellules cibles (muscles, foie, etc.)
augmenter leur perméabilité au glucose. Le glucose pénètre dans les cellules et sa
concentration sanguine baisse. En réponse à cette diminution de la glycémie, d'autres
cellules du pancréas réagissent en sécrétant le glucagon qui se rend aussi aux cellules
cibles provoquant cette fois-ci, la sortie de glucose dans le sang, ce qui augmente sa
concentration sanguine. Ainsi, toute augmentation ou diminution de la glycémie amène la
sécrétion de deux hormones antagonistes qui permettent de régulariser la glycémie.
¾ &RQWU{OHKRUPRQDO
La libération d'une hormone par une glande peut elle-même être sous le contrôle d'une
autre hormone. C'est le cas de la plupart des hormones de l'adénohypophyse qui sont
sécrétées s'il y a signal venant de l'hypothalamus. Les hormones de l'adénohypophyse
contrôlent à leur tour la libération d'autres glandes endocrines comme la thyroïde, les
corticosurrénales et les gonades.
¾ &RQWU{OHQHUYHX[
Des fibres nerveuses peuvent parfois directement stimulées la libération d'hormones. C'est
le cas par exemple, de la libération de l'adrénaline par la médullosurrénale lors de période
de stress. De même, la tétée d'un nourrisson amorce, par un arc réflexe passant par le

système nerveux central, la production d'ocytocine, hormone hypophysaire qui déclenche
la sécrétion de lait par la glande mammaire.
3. 0pFDQLVPHVGHO¶DFWLRQKRUPRQDOHYRLUWUDYDX[GLULJpV
Une hormone est une substance qui transporte un message (de l'information); elle
doit être émise ou libérée en un endroit spécifique (cellules glandulaires), transmise ou
transportée (dans le sang) et reçue par des cellules (cellules cibles).
Les récepteurs se trouvent soit sur la membrane cytoplasmique de la cellule (cas des
hormones peptidiques et protéiques, des prostaglandines, de l'adrénaline et ses dérivés),
soit dans le cytoplasme et dans le noyau (cas des stéroïdes et de la thyroxine apportés par
le sang). Selon leur modalité de fixation, les hormones induisent des effets à court ou à
long terme dans les tissus cibles.
Les hormones protéiques, peptidiques et aminées interagissent avec leurs cellules cibles
par l’intermédiaire de seconds messagers intracellulaires. Ainsi, certaines hormones se
lient à un récepteur de la membrane plasmique associé à l’adénylate cyclase, laquelle
catalyse la synthèse de l’AMP cyclique à partir de l’ATP. L’AMP cyclique déclenche des
réactions aucours desquelles des protéines kinases et d’autres enzymes sont activées et qui
aboutissent à la réponse cellulaire. D’autres hormones agissent par l’intermédiaire de la
phosphatidyl-inositol. (Les mécanismes d’action des hormones seront traités d’une
manière détaillée dans les travaux dirigés)
&RQFOXVLRQ
La sécrétion des hormones ainsi que tous leurs effets spécifiques sont donc soumis
à plusieurs modes de régulation, afin de maintenir l'homéostasie de l'organisme et
permettre son adaptation en fonction des conditions environnementales. De plus,
plusieurs hormones ont une certaine influence les unes sur les autres, car elles peuvent
agir sur un même organe cible et avoir quelques fonctions communes. Ces interactions
sont soit antagonistes, soit synergiques, ou encore à l'origine d'un effet potentialisant. La
régulation de l'activité hormonale dépend aussi de la sensibilité de la cellule cible. En
effet, les récepteurs des hormones sont des structures dynamiques, leur nombre et leur
sensibilité peuvent varier selon que les taux d’hormones stimulantes sont faibles ou élevés.
/HVJODQGHVHQGRFULQHV
'pILQLWLRQ
Une glande est une structure anatomique ayant pour fonction la production et la sécrétion
de substances (hormones, enzymes digestives, sueur, salive, lait).
On dit qu’une glande est endocrine pour une glande dont la sécrétion s'écoule directement
dans le sang. C'est la raison pour laquelle on parle de glande à sécrétion interne.

Par opposition les glandes exocrines sont des glandes dont les sécrétions s'écoulent en
dehors du sang. Cette sécrétion se fait soit au niveau des téguments (peau, poils, cheveux)
soit au niveau d'une muqueuse (couche de cellules recouvrant l'intérieur des organes creux
en contact avec l'air). Parmi les « véritables » glandes endocrines on peut citer la thyroïde,
l’adénohypophyse ou encore les surrénales... D’autres organes sont capables d’assurer à la
fois une fonction endocrine et un autre rôle physiologique ; il s’agit par exemple de
l’hypothalamus, du coeur ou des gonades
/HSDQFUpDVHVWXQHJODQGHjPHWWUHjSDUW(QHIIHWLOSRVVqGHjODIRLVOHVGHX[W\SHVGH
VpFUpWLRQ HQGRFULQH HW H[RFULQH /HV FHOOXOHV HQGRFULQHV FRQVWLWXpHV SDU OHV FHOOXOHV
ErWD VpFUqWHQW O
LQVXOLQH /HV FHOOXOHV H[RFULQHV TXDQW j HOOHV VpFUqWHQW j O
LQWpULHXU GX
GXRGpQXPGHVHQ]\PHVTXLSDUWLFLSHQWjODGLJHVWLRQ
Le système endocrinien est donc assez complexe. Afin de rendre compte de cette
complexité, on peut noter (i) qu’une même glande endocrine (qu’elle soit « véritable » ou
non) peut sécréter plusieurs hormones, (ii) qu’une hormone donnée peut avoir des effets
différents sur différentes cellules cibles, (iii) qu’un processus physiologique peut être
contrôlé par plusieurs hormones et enfin, (iv) qu’il est fréquent que différentes structures
endocrines agissent les unes sur les autres afin de moduler leurs fonctionnements
/RFDOLVDWLRQGHVJODQGHVHQGRFULQHV

/¶D[HK\SRWKDODPXVK\SRSK\VH
3UpVHQWDWLRQ
L’hypothalamus est le centre de coordination de tous les processus végétatifs, et
la plupart des processus endocriniens. Ses cellules sont des neurones sécrétoires qui
synthétisent des neuromédiateurs, mais aussi des cellules endocrines car elles envoient des
messages hormonaux dans le sang (neurohormones). L’hypothalamus est organisé en
plusieurs noyaux (concentration des corps cellulaires). C’est un centre d’intégration de
plusieurs facteurs environnementaux. Il peut aussi recevoir des messages venant des
hormones périphériques (insuline, leptine..) et joue un rôle prépondérant dans plusieurs
régulations endocriniennes.
L'hypophyse ou glande pituitaire est une petite glande de la grosseur d'un pois,
située à la base du cerveau (côté antérieur). Elle joue un rôle prépondérant dans la
sécrétion hormonale (on l'appelle d'ailleurs la glande maîtresse). Les libérations
d'hormones hypophysaires sont étroitement contrôlées par l'hypothalamus. L'hypophyse se
divise en deux régions : ¾
¾
/HOREHSRVWpULHXURXQHXURK\SRSK\VH : La neurohypophyse a pour fonction de
libérer des neurohormones (substances hormonales synthétisées par des
neurones) élaborées par l'hypothalamus et qui se mettent en réserve dans les
terminaisons axonales de ces mêmes neurones situées dans la neurohypophyse.
Ces deux neurohormones, l'ocytocine et l'hormone antidiurétique (ADH), seront
libérées lorsque les besoins se feront sentir.
/H OREH DQWpULHXU RX DGpQRK\SRSK\VH : L'adénohypophyse est constituée de
cellules (cellules hormonopoïétiques) qui peuvent synthétiser et libérer plusieurs
hormones sous l'influence de commande (on appelle facteurs de libération ou
facteurs d'inhibition ces hormones venant de l'hypothalamus qui amènent
l'adénohypophyse à libérer ses propres hormones). Les hormones
adénohypophysaires sont au nombre de six : la prolactine ou PRL, la TSH,
l'ACTH, la FSH et la LH qui sont des stimulines régissant l'activité de glandes
endocrines (thyroïde, corticosurrénales, ovaires et testicules) et l'hormone de
croissance ou GH.

L’hypothalamus, l’hypophyse et leur apport sanguin
L’adénohypophyse est irriguée par l’artère hypophysaire supérieure, qui se ramifie en un
plexus capillaire primaire dans l’éminence médiane. C’est là où se fait le contact avec les
terminaisons nerveuses hypothalamique. Ensuite, le sang est acheminé par des vaisseaux
portes-hypophysaires qui se dirigent vers l’adénohypophyse où se forme un plexus
secondaire. L’irrigation sanguine par le système porte-hypophysaire permet aux
hormones hypothalamiques d’atteindre l’adénohypophyse sans passer par la circulation
générale. Ce qui évite leur dilution.
La fonction endocrine de l’hypothalamus est assurée par des cellules dites
neurosécrétoires. De point de vue fonctionnel, les neurones neurosécrétoires sont de deux
catégories :
-Neurones magnocellulaires (grande dimension), leurs corps cellulaires forment les
noyaux supra-optiques et paraventriculaires et dont les fibres sont à l’origine de la voie
hypothalamo-neurohypophyse. Ces neurones synthétisent l’ocytocine et la vasopressine
qui sont stockées et sécrétées à partir de la neurohypophyse
-Neurones parvicellulaires (petite dimension) : leurs corps cellulaires forment un
ensemble de noyaux hypophysiotropiques. Leurs axones relativement courts se terminent
au contact de plexus capillaire où sont sécrétées les hormones (facteurs de libération
stimulateurs ou inhibiteurs) contrôlant l’hypophyse antérieure.

Relations structurales et fonctionnelles entre l’hypophyse et l’hypothalamus
L’hypophyse est considérée comme étant la glande la plus importante de notre corps,
compte tenu du nombre des hormones qu’elle sécrète et dès lors la variété des activités
biologiques qu’elle contrôle.

,,/DJODQGHSLQpDOHODPpODWRQLQHµO¶KRUPRQHGRQQHXVHGHWHPSV¶
1- Localisation de la glande pinéale :
La glande pinéale ou épiphyse est une évagination cérébrale de la partie postérieure du
toit du diencéphale. Elle est recouverte d’une capsule formée par la pie-mère, et est
subdivisée en lobules par de fines cloisons de la pie-mère. Ces lobules contiennent un
parenchyme formé de cellules épithélioïdes appelées pinéalocytes, de cellules gliales de
type astrocytaire et de capillaires sanguins entourés d'un espace périvasculaire contenant
quelques fibres collagènes.
/RFDOLVDWLRQGHODJODQGHSLQpDOHGDQVOHFHUYHDXKXPDLQjJDXFKHHWGDQVOHFHUYHDXGHKDPVWHU
&KH]O¶rWUHKXPDLQODJODQGHSLQpDOHHVWSURIRQGHDORUVTXHFKH]OHKDPVWHUGRUpOHFRPSOH[HSLQpDOHVW
FRQVWLWXpG¶XQHJODQGHSURIRQGHUHOLpHSDUODWLJHpSLSK\VDLUHjODJODQGHVXSHUILFLHOOH63VXSHUILFLDO
SLQHDO36SLQHDOVWDON'3GHHSSLQHDO5LEHOD\JDHWDO
2EVHUYDWLRQPLFURVFRSLTXHG¶XQHFRXSHGHODJODQGHSLQpDOH

2- La mélatonine est l’hormone principalement synthétisée par la glande pinéale.
La mélatonine est synthétisée et sécrétée chez tous les mammifères selon un rythme
circadien dont le pic plasmatique coïncide toujours avec la période d’obscurité. Elle est
synthétisée dans le pinéalocyte au niveau de la glande pinéale à partir de L-tryptophane
sous l’action de plusieurs enzymes.
V\QWKqVHGHOD0pODWRQLQH
$$1$7
7+
+,207
6\QWKqVHFRQVWLWXWLYH
6\QWKqVHQRFWXUQHXQLTXHPHQW
%HDXFRXS G¶HQ]\PHV $$1$7 1$7 SUpVHQWHQW
GHV YDULDWLRQV TXL VXLYHQW OH U\WKPH /XPLqUH
REVFXULWp (Q IDLW FH VRQW OHV $51P TXL FRGHQW
SRXU FHV HQ]\PHV TXL VHUDLHQW H[SULPpV VHORQ XQ
U\WKPHFLUFDGLHQDXQLYHDXGHODJODQGHSLQpDOH

Comment le message Lumière du jour est alors transmis à la glande pinéale ??
Les photorécepteurs de la rétine convertissent la lumière du jour en impulsions électriques
qui sont directement transmis aux noyaux suprachiasmatiques de l’HTH (SNC) par
l’intermédiaire des nerfs optiques et du système rétino hypothalamique mettant en jeu
ainsi le système sympathique ce qui se traduit par une inhibition de la libération de la NA.
Les NSC sont reliés à la glande pinéale par l’intermédiaire des neurones appartenant au
système sympathique. Ces neurones passent d’abord par la moelle épinière puis le signal

est transmis à des neurones préganglionnaires jusqu’au ganglion cervical supérieur, puis à
des neurones post ganglionnaires qui se projettent jusque dans la glande pinéale. Pendant
la phase nocturne, la noradrénaline va activer les récepteurs adrénergiques de la glande
pinéale, entraînant la production de l’enzyme NAT conduisant ainsi à la sécrétion de la
mélatonine.
La glande pinéale transforme donc le message photopériodique de notre environnement
arrivant par l’intermédiaire de la rétine et des noyaux suprachiasmatiques en message
chimique et qui est la mélatonine
La régulation de la biosynthèse de la mélatonine est sous le contrôle de trois voies
importantes :
5pJXODWLRQDGUpQHUJLTXH
1(
E-AR
AC
$03F
3.$
PKC
PKC
D-AR &D
PLC
732+
$$1$7
3&5(%
&D
+,207
UHWLQD
VHURWRQLQ
1DFHW\OVHURWRQLQ
PHODWRQLQ
$& <
6&1
WU\SWRSKDQ
139
,0/
6&*
La noradrénaline active des récepteurs alpha1-adrénergiques couplés à une
phospholipase C (PLC), entraînant par la voie des phosphoinositols une augmentation des

taux du calcium intracellulaire. Ces taux élevés de Ca potentialisent alors les stimulations
-adrénergiques entraînant une élévation des taux d’AMPc intracellulaire qui active une
protéine kinase PKA.
La protéine PKA phosphoryle une protéine de liaison CREB qui se lie aux sites CRE de
l’ADN et active la transcription en ARNm codant pour la NAT. Ceci aboutit à une
libération de mélatonine dans la circulation systémique.
5pJXODWLRQSKRWRQHXURQDOH
Le rythme de sécrétion de la mélatonine est donc directement contrôlé par la
photopériode et sa durée est positivement corrélée à celle de la période nocturne.
La lumière a un effet inhibiteur sur la libération de la Noradrénaline et diminue
l’activité de la NAT.
5pJXODWLRQHQGRJqQHYLDO¶KRUORJHFHQWUDOH
L’horloge interne circadienne principale de l’organisme est localisée dans les noyaux
suprachiamatiques. Des interactions importantes existeraient entre les NSC et la glande
pinéale et donc la sécrétion de la mélatonine.
,QYLYRO¶RUJDQLVDWLRQWHPSRUHOOHGHVIRQFWLRQVGHO¶RUJDQLVPHGpSHQGGHV16&/¶KRUORJHELRORJLTXH
DVVXUHXQHV\QFKURQLVDWLRQ WHPSRUHOOHLQWHUQH FRRUGRQQDQW OHV YDULDWLRQVFLUFDGLHQQHVGH PXOWLSOHV
SDUDPqWUHVELRFKLPLTXHVSK\VLRORJLTXHVHWFRPSRUWHPHQWDX[
/¶KRUORJH LQWHUQH SHUPHW pJDOHPHQW j O¶RUJDQLVPH GH V¶DGDSWHU DX[ PRGLILFDWLRQV GH
O¶HQYLURQQHPHQWOLpHVDX[DOWHUQDQFHVHQWUHOHMRXUHWODQXLW

3- Variations des taux plasmatiques de la mélatonine en fonction de l’âge :
Les variations des taux plasmatiques de la mélatonine en fonction de l’âge, pourraient
être à l’origine des perturbations de certaines fonctions circadiennes chez les sujets âgés
(comme par exemple le cycle veille-sommeil, Voir travaux dirigés TD2)
4- Métabolisme
La mélatonine est rapidement dégradée par le foie et les reins, elle est hydroxylée en
6-hydroxy-mélatonine qui est ensuite excrétée sous forme sulfatée ou glucuronée. La
forme sulfatée : la 6-sulphatoxy-mélatonine mesurée dans l’urine, aussi bien chez
l’homme que chez le rongeur, est un excellent marqueur de la sécrétion de mélatonine par
la glande pinéale et constitue donc une bonne méthode non-invasive pour évaluer la
sécrétion de mélatonine, tant du point qualitatif que quantitatif.

5- Les récepteurs de la mélatonine :
Initialement, deux types de récepteurs de la mélatonine ont été pharmacologiquement
décrits
D'après Reppert et al., 1996.
6WUXFWXUH WUDQVPHPEUDQDLUH HW FDUDFWpULVWLTXHV JpQpUDOHV GHV UpFHSWHXUV GH OD PpODWRQLQH
/HV DFLGHV DPLQpV GH FHUWDLQHV SDUWLHV GH OD VpTXHQFH PHQWLRQQpH VXU FH VFKpPD
FRUUHVSRQGHQWDX[SDUWLFXODULWpVGHODVpTXHQFHGHVUpFHSWHXUVGHODPpODWRQLQH
'HV H[SpULHQFHV GH PXWDJHQqVH GLULJpH RQW SHUPLV G¶LGHQWLILHU GHV DFLGHV DPLQpV
LPSOLTXpVGDQVODOLDLVRQGXOLJDQGHWGDQVODIRQFWLRQGXUpFHSWHXU
De point de vue localisation, les récepteurs de la mélatonine se situent à de nombreux
endroits (on dénombre plus de 100 structures dans le SNC et une vingtaine dans la
périphérie
- au niveau des tissus périphériques : Rate, gonades, reins, tractus gastro-intestinal,
lymphocytes humains.
- au niveau central : Noyaux suprachiasmatiques (NSC), NPV, Cortex, cervelet, pars
tuberalis de l’adénohypophyse.
D’une espèce à l’autre, le nombre et la nature des structures marquées varient
considérablement. Cependant deux structures, les NSC et la PT, semblent présenter des
récepteurs MT1 de la mélatonine chez quasiment toutes les espèces étudiées. La PT est la
structure dans laquelle la densité des sites de liaison est la plus élevée

Chez l’homme et la souris, les récepteurs MT2 sont exprimés principalement dans la
rétine et faiblement dans l’hippocampe, ils pourraient intervenir dans la synchronisation
de la mélatonine sur les NSC, horloge interne de l’organisme.
Le récepteur MT1 est constitué de 350 aa. Le système de transduction est principalement
lié à une inhibition de l’adénylate cyclase via une protéine G inhibitrice, induisant une
diminution de l’AMPc intracellulaire et de la Protéine kinase ce qui a pour effet, d’ouvrir
les canaux voltage dépendants, provoquant une entrée du Ca dans la cellule. Une autre
voie parallèle implique une protéine G, qui potentialise la phospholipase C, entrainant une
libération d’IP3 provoquant également une augmentation du Ca intracellulaire des
récepteurs MT1.
Le récepteur MT2 est constitué de 362 aa et présente (60%) d’homologie avec le récepteur
MT1 humain. Le système de transduction des récepteurs MT2 est identique à celui des
récepteurs MT1, c'est-à-dire principalement lié à une inhibition de l’adénylate cyclase via
une protéine Gi. Cependant, contrairement au réceteur MT1, le récepteur MT2 agit
également au niveau de la guanylate cyclase, entrainant une diminution en GMPc.
6LJQDX[ GH WUDQVGXFWLRQ DSUqV DFWLYDWLRQ GHV UpFHSWHXUV j OD PpODWRQLQH 0DVDQD HW DO

4- Rôles de la mélatonine
L’effet le mieux connu de la mélatonine et l’un des plus étudiés, est son rôle dans la
synchronisation des fonctions saisonnières. Dans les régions tempérées, les espèces
animales sont soumises à des variations des paramètres physiques de leur environnement
en fonction des saisons. De nombreux Mammifères répondent à ces variations
saisonnières par des modifications de certaines de leurs fonctions physiologiques et
comportementales telles que la reproduction, l'hibernation, les changements de poids
corporel ou de couleur du pelage, etc...Ces fonctions saisonnières sont synchronisées avec
le temps astronomique, par l'intégration de la photopériode qui est chez les Mammifères,
le facteur environnemental le plus important
Ainsi, l’implication de la mélatonine dans la synchronisation des fonctions saisonnières, et
en particulier celle de la reproduction, a donc été clairement établie chez de nombreuses
espèces photopériodiques, par des approches telles que la pinéalectomie ou des injections
de mélatonine.

ODPpODWRQLQHHVWWUqVLPSRUWDQWHGDQV
OHVU\WKPHVELRORJLTXHV
U{OHVPDMHXUV
LQGLTXHUODSpULRGHQRFWXUQH
G·XQQ\FWKpPqUH XQHMRXUQpH
GHKSDUVDSUpVHQFH
-
1XLW
-
LQGLTXHUODSpULRGHGHO·DQQpH
SDUVDGXUpHGHVpFUpWLRQ QRFWXUQH
-RXUV&28576
+LYHU
-
1XLW
-
-RXUV/21*6
(Wp
-RXU 1XLW -RXU
¾ Dans le rythme circadien
Les NSC transmettent un signal nerveux circadien à la glande pinéale qui le traduit en un
message endocrine : la mélatonine. Pendant la nuit, la pinéale libère une hormone, la
mélatonine, dans la circulation sanguine. La présence des récepteurs de la mélatonine dans
les NSC, leur permettent de recevoir le message mélatoninergique suggérant ainsi un
rétrocontrôle de l’hormone sur l’horloge endogène. Cependant, encore à l’heure actuelle,
le rôle physiologique exact de la mélatonine sur l’horloge demeure inconnu. L’un des
effets de la mélatonine les mieux décrits est la resynchronisation des rythmes circadiens
observée chez des animaux placés en libre cours.
Le rythme journalier de la mélatonine est un médiateur circadien utilisé par l’horloge
biologique interne pour transmettre le message circadien aux structures cibles.

Troubles des rythmes circadiens pour lesquels la mélatonine peut avoir un intérêt thérapeutique. Les
barres noires représentent les périodes d’obscurité. Les barres grises représentent les rythmes
circadiens des patients sur plusieurs jours consécutifs (Arendt J. et coll., 2005)
La mélatonine en tant que synchroniseur endogène (Claustart B. et coll, 2005)

,,,5pJXODWLRQVQHXURHQGRFULQLHQQHVGHO¶KRPpRVWDVLHpQHUJpWLTXHHWGHOD
UHSURGXFWLRQ
,/¶KRPpRVWDVLHpQHUJpWLTXH:
L’homéostasie énergétique est un état d’équilibre dynamique entre les dépenses et
les apports d’énergie, permettant le maintien de la stabilité du milieu interne d’un
organisme. Les dépenses résultent principalement de l’activité physique et du
métabolisme basal, tandis que les apports proviennent de l’alimentation.
Par la tenue de cet équilibre, un individu conserve et défend un poids corporel stable,
compris dans un intervalle dont les limites inférieure et supérieure seraient génétiquement
définies. En cas d’éloignement au-dessus ou en-dessous de cette fourchette, tout un
système de régulations se met en place afin d’établir l’équilibre .
,QWHUDFWLRQVHQWUHOHVRUJDQHVSpULSKpULTXHVHWOHV\VWqPHQHUYHX[FHQWUDO61&
GDQV ODUpJXODWLRQGHO¶DSSRUWpQHUJpWLTXH&&.FKROpF\VWRNLQLQH

,5pJXODWLRQQHUYHXVHGHO¶KRPpRVWDVLHpQHUJpWLTXH
D /HV\VWqPHQHUYHX[DXWRQRPH
Le système nerveux autonome est l’une des composantes essentielle de la
régulation
de
l’homéostasie
énergétique,
En
effet,
l’augmentation
du
tonus
parasympathique induit le stockage du glucose et des acides gras libres (AGL), alors que
celle de l’orthosympathique induit la mobilisation de ces composés à partir des tissus de
réserves. D’un autre côté, des variations dans les apports énergétiques provoquent des
changements d’activité du système nerveux autonome (SNA). En effet, l’absence
d’apports lipidiques provoque une activation du système orthosympathique alors qu’un
épisode hypoglycémique engendre celle du système parasympathique.
,PSOLFDWLRQGXV\VWqPHQHUYHX[DXWRQRPHGDQVODUpJXODWLRQGHO¶KRPpRVWDVLHpQHUJpWLTXH
/HV\VWqPHV\PSDWKLTXHHVWDVVRFLpjODPRELOLVDWLRQGHO¶pQHUJLHHQFDVGHVWUHVVDORUVTXHOH
V\VWqPHSDUDV\PSDWKLTXHpFRQRPLVHO¶pQHUJLHHWPDLQWLHQWOHVDFWLYLWpVGHEDVHjOHXUVQLYHDX[
FRSLORWHV

E/HV\VWqPHQHUYHX[FHQWUDO
Le système nerveux central plus particulièrement l’hypothalamus est un centre bien
connu dans la régulation des comportements fondamentaux comme l’appétit, la soif la
température, l’activité sexuelle et la locomotion. Des interactions complexes existent entre
les différents noyaux
de l’hypothalamus (noyau arqué, noyaux paraventriculaires,
hypothalamus latéral) permettant l’intégration de plusieurs signaux et la coordination
entre ces différents signaux pour le maintien de l’homéostasie énergétique, via la prise et
la dépense énergétique. Les différents noyaux hypothalamiques contiennent des molécules
chimiquement bien définies qui exercent des effets orexigènes et anorexigènes
/LHXGHV\QWKqVHHWDFWLRQGHVSULQFLSDOHVKRUPRQHVLPSOLTXpHVGDQVOHFRQWU{OHGHO¶KRPpRVWDVLH
pQHUJpWLTXH'HX[SRSXODWLRQVQHXURQDOHVMRXHQWXQU{OHSLYRWGDQVFHFRQWU{OH/DSRSXODWLRQ
QHXURQDOHj320&FRQQXHSRXUDYRLUXQU{OHDQRUH[LJqQHHWODSRSXODWLRQj13<$J53GRQW
O¶DFWLRQHVWRUH[LJqQH
,5pJXODWLRQKRUPRQDOHGHO¶KRPpRVWDVLHpQHUJpWLTXH

De nombreuses hormones sont impliquées dans l’homéostasie énergétique, jouant
leurs rôles régulateurs en périphérie et/ou sur le cerveau comme la ghréline, la
cholécystokinine (CCK), le peptide YY (PYY), le glucagon, la leptine et l’insuline.
DDFWLRQVGH/¶LQVXOLQHHWODOHSWLQHDXQLYHDXSpULSKpULTXH
¾ L’insuline
Il s’agit d’une hormone quasi-exclusivement synthétisée par les cellules
GX
pancréas. La fonction générale de l’insuline est le contrôle strict de la glycémie, ses effets
hypoglycémiants s’opposent à ceux du glucagon, qui est synthétisé par les cellules
¾ La leptine

La leptine est le produit du gène ob (« ob » pour obésité), communément appelé «
gène de l’obésité », localisé chez la souris ob/ob en 1994 (Zhang Y et coll., 1994). Il s’agit
d’une protéine de 167 acides aminés, produite de la traduction de ce gène qui comprend
15 000 paires de bases, avec trois exons, et est situé sur le chromosome 7 chez l’homme.
La leptine fait partie d'une famille d'hormones peptidiques, les cytokines. Elle est
produite et sécrétée principalement par le tissu adipeux périphérique et de façon moindre
par l’épithélium gastrique, le muscle squelettique ou le placenta. Différents types de
récepteurs de la leptine sont actuellement identifiés, ces récepteurs ont été trouvés dans de
nombreux tissus, et dans le cerveau.
¾ Récepteurs de la leptine
Le récepteur de la leptine, Ob-R, se présente sous plusieurs isoformes divisées en
trois groupes, quelque soit l’espèce considérée : secrétée, courte et longue. La première
forme ne comporte que la partie extracellulaire du récepteur et se lie à la leptine
circulante. Les isoformes courte et longue comprennent les parties transmembranaires,
extra- et intracellulaires.

Au niveau du SNC, la signalisation induite par la leptine passe par la forme longue du
récepteur Ob-Rb, dont l’expression la plus forte a été trouvée dans l’hypothalamus
ventromédian, tandis que la signalisation périphérique emprunte davantage les formes
courtes
'LIIpUHQWVHIIHWVGHODOHSWLQHVRQWQRWpVVHORQOHWLVVXFLEOH
En effet, cette cytokine induit la réduction de la masse grasse en agissant sur le
métabolisme lipidique, diminue le contenu en triglycérides des différents tissus, inhibe la
synthèse d’insuline par les cellules
GX SDQFUéas, régule le métabolisme du glucose et
enfin, diminue la prise alimentaire.
La leptinémie est proportionnelle à la masse du tissu adipeux, permettant ainsi de
refléter l’état énergétique global d’un organisme. Une augmentation de la leptinémie
induit une augmentation des dépenses et une diminution des apports énergétiques.

Ces caractéristiques font de la leptine un régulateur à long terme de l’homéostasie
énergétique. Toutefois, elle ne peut être utilisée dans les cas d’obésité induite par un
déséquilibre énergétique chronique, car chez ces patients on observe une leptinorésistance. En revanche, elle s’avère efficace dans les cas d’obésité congénitale,
relativement peu fréquents, où le gène de la leptine ou celui de son récepteur est muté.
E $FWLRQVGH/¶LQVXOLQHHWODOHSWLQHDXQLYHDXFHQWUDO
L’insuline et la leptine sont considérées comme des hormones principales dans la
régulation à long terme du bilan énergétique. Elles inhibent la prise alimentaire et
augmentent la dépense énergétique. Toutefois, l’effet de l’insuline est moindre que celui
de la leptine car la sécrétion de l’insuline s’ajuste très rapidement aux changements
métaboliques. Elle apparaît comme un signal reflétant l’interaction entre les processus
métaboliques immédiats et le niveau d’adiposité. Les deux hormones exercent leurs
actions au niveau central via les neurones du noyau arqué. En effet, les neurones à
NPY/AgRP et à POMC expriment les récepteurs de la leptine et leur activité est contrôlée
de façon opposée par la leptine.
La leptine dépolarise directement les neurones à POMC en activant des canaux
cationiques non sélectifs, stimulant ainsi la libération d’ -MSH. Parallèlement, la leptine
hyperpolarise les neurones à NPY/AgRP et diminue la production des peptides
orexigènes.
Tous les effets directs et indirects de la leptine aboutissent à l’activation des neurones à
POMC et à la libération de l’ -MSH qui peut à la fois contrôler la libération de NPY et
d’AgRP et en même temps exercer un rétro-contrôle sur sa propre production.

$FWLRQFHQWUDOHGHO¶LQVXOLQHHWGHODOHSWLQH
F/HV\VWqPHPpODQRFRUWLQHXQV\VWqPHFOHIGDQVODUpJXODWLRQGHO¶KRPpRVWDVLH
pQHUJpWLTXH
Les mélanocortines (melanocyte-stimulating hormone ou MSH) sont des hormones
qui stimulent la synthèse de mélanine dans les cellules de la peau. Mais, dans le cerveau,
elles exercent une fonction différente et jouent un rôle important en relation avec la
régulation de l’homéostasie énergétique.
La POMC : précurseur des mélanocortines est exprimée dans la peau, l'hypophyse
et l'hypothalamus. Elle est sujette à des processus posttranslationnels spécifiques aux
tissus.
Dans
l'adénohypophyse,
la
POMC
donne
principalement
l’hormone
adrénocorticotropine (ACTH) et la ß lipotropine (LPH). Dans l'hypothalamus et le lobe
intermédiaire de l’hypophyse, la POMC est plus extensivement divisée.
Il y a des différences interspécifiques dans la production et le clivage de la POMC.

La POMC molécule précurseur de nombreux neuropeptides, parmi lesquels l’alpha MSH
constitué de 13 acides aminés connu pour son rôle anorexigène très important dans la
régulation de l’homéostasie énergétique
/HV GpILFLWVGDQVOHVJqQHVGXV\VWqPHOHSWLQH±PpODQRFRUWLQHVVRQWUHVSRQVDEOHVGHVREpVLWpV
PRQRJpQLTXHVFKH]O¶KRPPH

G /HVUpFHSWHXUVGHPpODQRFRUWLQHV
Les récepteurs mélanocortines appartiennent à la famille des récepteurs à sept
domaines trans-membranaires couplés aux protéines G, ils sont exprimés dans le SNC en
particulier dans l’hypothalamus
Récepteurs
Localisation
MC1-R
Melanocytes
MC2-R
Cortex surrénalien
Activité
Contrôle de la pigmentation de la peau et
celle des cheveux
Steroidogénèse surrénalienne
Hypothalamus, system
MC3-R
limbic, pancreas, estomac,
Homéostasie énergétique
duodenum
MC4-R
MC5-R
Hypothalamus, cortex
cérébral, tronc cérébral
Homéostasie énergétique
Glandes exocrines, muscle
Contrôle de la sécrétion des glandes
squelettique , cerveau
exocrines
Plusieurs études montrent que ce sont surtout les récepteurs mélanocortines MC3-R et
MC4-R qui jouent un rôle critique dans la régulation de l’homéostasie énergétique.
¾ /RFDOLVDWLRQGHVUpFHSWHXUV0&HW0&
Les neurones exprimant la POMC se trouvent exclusivement dans le cerveau. Leur
localisation est restreinte au noyau arqué et au noyau du tractus solitaire. L’expression
génique de la POMC dans l’ARC est positivement régulée par plusieurs molécules
endogènes incluant la CRH, l’insuline et les glucocorticoïdes.
Contrairement à la distribution limitée du gène de la POMC, les récepteurs MC3R
et MC4R sont beaucoup plus présents dans le cerveau, mais leurs distributions semblent
être différentes.

5HSUpVHQWDWLRQVFKpPDWLTXHGHVQR\DX[K\SRWKDODPLTXHVHWGHPROpFXOHVDVVRFLpHVjODVLJQDOLVDWLRQ
GHPpODQRFRUWLQH/H0&5HVWH[FHSWLRQQHOOHPHQWGHQVHVGDQVOHQR\DXSDUDYHQWULFXODLUH391OH
QR\DXK\SRWKDODPLTXHGRUVRPpGLDQ'0+HWO¶DLUHK\SRWKDODPLTXHODWpUDOH/+$/H0&5H[LVWH
VXUWRXWGDQVOHQR\DXDUTXpOHQR\DXYHQWURPpGLDQHWOHQR\DXSUpRSWLTXH
G¶DSUqV+LUR\XNL6KLPL]XHWDO
Le récepteur MC3R est très dense dans les noyaux hypothalamiques qui contrôlent
l'appétit comme le noyau arqué, les noyaux ventromédians, et les noyaux pré optiques de
l’hypothalamus. D’un autre côté, le MC4R montre une distribution intense dans beaucoup
de noyaux hypothalamiques, comme le noyau paraventriculaire, le noyau hypothalamique
dorsomédian (DMH) et la région hypothalamique latérale (LHA)
¾ 5{OHVIRQFWLRQQHOVGHVUpFHSWHXUV0&HW0&
Des rôles distincts ont été mis en évidence pour les récepteurs MC3 et MC4 sur les
paramètres de la balance énergétique. Les souris déficientes en MC4 présentent une
augmentation de la prise alimentaire et une baisse du métabolisme, alors que les souris
déficientes en MC3 montrent une augmentation de la masse adipeuse, sans augmentation
de la prise alimentaire (même si l’alimentation est riche en matière grasse).
Les récepteurs MC3 seraient impliqués comme des autorécepteurs, ils agissent
surtout sur la dépense énergétique et le stockage de la matière grasse. Les récepteurs MC4
auraient un rôle important à la fois sur les deux paramètres de la balance énergétique : la
prise alimentaire et la dépense énergétique.

,,/HVUpJXODWLRQVQHXURHQGRFULQLHQQHVOLpHVjODUHSURGXFWLRQ
La fonction de reproduction dépend d’un système neuronal constitué d’un peu plus
d’un millier de cellules à gonadolibérine (GnRH). C’est un système restreint ne dépassant
jamais 2000 à 3000 neurones. Chez les rongeurs, et notamment chez le rat et la souris, les
cellules sont dispersées dans l’aire préoptique basale. Chez les primates en revanche, les
cellules sont surtout localisées dans l’hypothalamus médiobasal.
Globalement, il apparaît que, dans la très grande majorité des mammifères, les
corps cellulaires des neurones à GnRH sont situés dans une région que l’on appelle
« région préoptico-hypothalamique antérieure»
/D *Q5+ HVW GpYHUVpH GDQV OHV FDSLOODLUHV GX V\VWqPH SRUWH K\SRSK\VDLUH GH IDoRQ SXOVDWLOH HW
F\FOLTXHFKH]ODIHPHOOHHWYDDJLUVXUOHVFHOOXOHVDGpQRK\SRSK\VDLUHV&HSKpQRPqQHHVWIDFLOLWpSDU
OH IDLW TXH OD EDUULqUH KpPDWR HQFpSKDOLTXH j FH QLYHDX HVW DIIDLEOLH HW TXH O¶HQGRWKpOLXP GHV
FDSLOODLUHVSUpVHQWHGHVSRUHVGLDSKUDJPpV&HVUpVXOWDWVLQGLTXHQWSDUYRLHGHFRQVpTXHQFHTXHOD
© UpJLRQ SUpRSWLFRK\SRWKDODPLTXH DQWpULHXUH ª OH QR\DX DUTXp SRXU TXHOTXHV HVSqFHV HW
pYLGHPPHQWO¶pPLQHQFHPpGLDQHVRQWGHVUpJLRQVHVVHQWLHOOHVSRXUOHFRQWU{OHGHODUHSURGXFWLRQSDU
OHFHUYHDX

La sécrétion de la GnRH est régulée par des mécanismes de rétroaction mettant en jeu des
stéroïdes sexuels. Mais le mécanisme cellulaire et moléculaire favorisant cette régulation
sont restés pendant longtemps peu clair, car les neurones à GnRH ne présentent ni les
récepteurs oestrogènes (ER QL OHV Uécepteurs des androgènes (AR) (peu de récepteurs
ont été découverts récemment !)
Ceci suggère que d’autres neurones intermédiaires reçoivent et transmettent les signaux
des stéroïdes sexuels à l'axe gonadotrope.
3RSXODWLRQVQHXURQDOHVLPSOLTXpHVGDQVODWUDQVPLVVLRQGXPHVVDJHGHVKRUPRQHVVH[XHOOHV
YHUVOHVQHXURQHVj*Q5+FKH]OHUDWVHORQ$//$1(+(5%,621
Pendant cette dernière décennie, de nouveaux acteurs sont découverts comme des
régulateurs importants des neurones à GnRH :
Le système neuronal à Kisspeptine : Un puissant stimulateur de l’axe gonadotrope.
5HSUpVHQWDWLRQVFKpPDWLTXHGHVGLIIpUHQWVNLVVSHSWLQHVLVVXVGXJqQH.LVVVHORQSRSDHWDO

Le système Kisspeptinergique (Kisspeptine et son récepteur) est considéré actuellement
comme un acteur majeur dans les mécanismes de rétrocontrôle des stéroïdes sur la
libération du GnRH. Ce système est impliqué dans toutes les étapes de transition de la vie
reproductive (puberté…..). En plus, la kisspeptine est un intermédiaire reliant le statut
métabolique à la reproduction.
6FKpPDPRQWUDQWO¶DFWLYDWLRQSURSRVpHGHVQHXURQHVNLVVSHSWLQHVGHSXLVODQDLVVDQFH
MXVTX¶jODSpULRGHDGXOWHVHORQ&ODUNVRQHWDO
*$%$ DPLQREXW\ULTXH*OXJOXWDPDWH
0pFDQLVPHVG¶DFWLRQGHVNLVVSHSWLQHVFKH]OHVURQJHXUVPkOHJDXFKHHWIHPHOOHGURLWH
$5&QR\DXDUTXp±$939QR\DXDQWpURYHQWUDOSpULYHQWULFXODLUHVHORQ+XLMEUHJWVHWDO

Beaucoup de travaux ont montré que la répartition hypothalamique des neurones .LVV
présente un dimorphisme sexuel: le nombre de neurones .LVV est beaucoup plus
important dans l’AVPV chez la femelle que chez le mâle alors qu’il n’y a pas de
différence notable dans l’ARC.
Chez les rongeurs, les effets des stéroïdes sexuels sur l'expression du Kiss1 dans le
cerveau sont spécifiques selon la région : Dans l'ARC, l’œstrogène et la testostérone
inhibent l'expression de .LVV, alors que dans l’AVPV, ces stéroïdes
stimulent
l'expression de Kiss1.
Les premières manipulations pharmacologiques de l’axe gonadotrope par la kisspeptine
montrent qu’en administration périphérique (iv), elle stimule fortement la sécrétion des
gonadotrophines chez l’animal comme chez l’homme. Chez la brebis, elle permet de
synchroniser l’ovulation à l’heure près, en saison de reproduction, ou d’induire une
cyclicité suivie d’une ovulation chez des animaux en état de repos sexuel. Cette
découverte est très intéressante car elle ouvre de nouvelles possibilités de traitement des
troubles de la reproduction chez l’homme comme chez l’animal : puberté précoce ou
tardive, infertilité d’origine centrale ou liée à l’état métabolique.
Mécanisme d’action :
Les récepteurs de kisspeptine sont des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs). La
liaison Kiss1/Kiss1r conduit à l'activation de la protéine G ce qui ramène à activer la
SKRVSKROLSDVH & 3/& VXJJérant une voie de signalisation médiatrice G T.
/¶DFWLYDWLRQ GH 3/&
Jénère des seconds messagers intracellulaires, l’inositol
triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG). Ces molécules à leurs tours sont des
médiateurs intracellulaires de la libération de Ca2+ et de l'activation de la protéine kinase
C respectivement. On pense que le neuropeptide kisspeptine stimule la sécrétion de GnRH
par l'activation du potentiel récepteur transitoire des canaux canoniques (TRPC) et en
inhibant l’entrée des ions dans les canaux potassiques, probablement médiée par DAG et /
ou Ca2+

0pFDQLVPHSURSRVpGHODGpSRODULVDWLRQQHXURQDOH*Q5+SDUODNLVVSHSWLQHOLpHjVRQ
UpFHSWHXU.LVVUVHORQ2DNOH\HWDO
)LQ