Vascularites des petits vaisseaux associées aux ANCA

VASCULARITES DES PETITS VAISSEAUX ASSOCIÉES
AUX ANCA : LE POINT SUR LES TRAITEMENTS
par
Ph. VANHILLE, L. VRIGNEAUD, T. QUEMENEUR,
M. J. GUERRY, X. KYNDT et N. MAISONNEUVE*
INTRODUCTION
Les vascularites systémiques associées aux ANCA (Antibodies to Neutrophil
Cytoplasmic Antigens) comprennent la maladie de Wegener (WG), la polyangéite
microscopique (PAM), la forme limitée au rein (RLV ou Renal-Limited Vasculitis)
et l’angéite de Churg et Strauss (CSS). Histologiquement, ces affections ont en
commun une atteinte vasculaire nécrosante et focale des petits vaisseaux, artérioles,
veinules et capillaires. L’atteinte rénale se présente habituellement sous la forme
d’une glomérulonéphrite nécrosante pauci-immune. Concernant plus de 70 p. 100
des patients, cette atteinte rénale est un élément essentiel dans la décision et la stratégie thérapeutiques des vascularites associées aux ANCA (AAV).
Avant l’ère des traitements immunosuppresseurs, la mortalité à 2 ans des vascularites atteignait 80 p. 100. Si l’introduction des corticoïdes a permis d’améliorer le
pronostic, la mortalité sous ce seul traitement reste néanmoins élevée, de 50 p. 100
à 5 ans, et l’évolution est émaillée de nombreuses rechutes. L’association depuis
plus de 30 ans aux corticoïdes du cyclophosphamide a complètement transformé le
pronostic des AAV, dont la survie à 5 ans est actuellement proche de 80 p. 100 [1,
2]. Au cours de ces dernières années, la publication des résultats d’essais cliniques
établis par des groupes internationaux d’experts (EUVAS, GFEV) a contribué à
* Service de Néphrologie – Médecine Interne et Vasculaire, Hôpital de Valenciennes.
MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER – ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010
(www.medecine.lavoisier.fr)
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l’amélioration de la prise en charge des patients atteints de AAV. Les résultats de
ces protocoles ont également permis d’identifier les écueils et les insuffisances des
traitements actuels. Ainsi, la résistance au traitement conventionnel avec son risque
d’atteinte irréversible d’organe, la fréquence des rechutes à long terme, la toxicité des
traitements corticoïdes et immunosuppresseurs, favorisant la survenue d’infections
graves notamment chez le sujet âgé et insuffisant rénal, sont autant de problèmes
qui ouvrent le champ à de nouvelles investigations thérapeutiques, et à l’utilisation
de molécules innovantes alliant efficacité et tolérance.
La prise en charge thérapeutique des AAV obéit à un certain nombre de règles
ou recommandations :
– diagnostiquer la vascularite en cause ;
– en apprécier les différentes manifestations rénales et extra-rénales, et leur
sévérité respective, par différents outils de mesure [DEI (Disease Extension Index),
BVAS ou score d’activité] ;
– distinguer ce qui relève de lésions actives (BVAS) ou de séquelles (VDI),
notamment lors des rechutes ;
– préciser les critères de pronostic et de morbidité-mortalité ;
– mettre en œuvre rapidement un traitement d’induction de la rémission adapté
à la sévérité de la vascularite ;
– consolider la rémission par un traitement de maintenance, prolongé, afin de
prévenir les rechutes qui compromettent le pronostic vital ou d’organe ;
– limiter les effets toxiques des traitements et leurs séquelles et, à long terme,
réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires et néoplasiques.
Les protocoles établis par le groupe européen EUVAS ont été adaptés à la sévérité
et au degré d’extension de la vascularite [3]. Les outils d’évaluation (DEI, BVAS,
VDI) ont été développés, améliorés et validés afin d’apprécier la réponse de la
maladie au traitement et d’identifier les séquelles liées à la vascularite et/ou à son
traitement.
RECOMMANDATIONS THÉRAPEUTIQUES
Traitement d’induction de la rémission
Il fait appel habituellement à l’association de prednisone à la dose initiale de
1 mg/kg/j (maximum 80 mg/j), progressivement réduite à 0,25 mg/kg/j à 3 mois,
et de cyclophosphamide à la dose de 2 mg/kg/j. Dans la mesure où la préservation
de la fonction rénale est dépendante de la précocité du traitement et de lésions
rénales actives potentiellement réversibles, certains auteurs préconisent l’administration d’emboles de méthylprednisolone. La durée du traitement d’induction est
en général de 3 à 6 mois. Dans l’essai CYCAZAREM, dans lequel 155 patients ont
été inclus (DFG estimé moyen de 49,2 ml/min), 77 p. 100 des patients étaient en
rémission à 3 mois et 93 p. 100 à 6 mois. Dix pour cent des patients de cet essai
ont présenté pendant cette période un effet indésirable du traitement mettant en
jeu le pronostic vital, et 7 patients sont décédés dont 5 d’une infection sévère [4].
Dans le but de réduire la toxicité du cyclophosphamide, d’utilisation difficile en
raison d’un index thérapeutique étroit, certaines alternatives thérapeutiques ont été
VASCULARITES DES PETITS VAISSEAUX ASSOCIÉES AUX ANCA
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proposées : remplacement du cyclophosphamide par le méthotrexate dans les formes
systémiques précoces d’AAV (essai NORAM), ou utilisation du cyclophosphamide
sous forme d’emboles intraveineux dans les formes systémiques avec atteinte rénale
(essai CYCLOPS).
Dans le protocole NORAM, 95 p. 100 des patients présentent une maladie
de Wegener, sans atteinte d’organe menaçante, et, en cas d’atteinte rénale, une
créatininémie inférieure à 150 μmol/l. Cent patients ont été randomisés en 2 bras,
cyclophosphamide versus méthotrexate à la dose initiale de 15 mg/semaine jusqu’à
0,3 mg/kg/semaine. La dose de prednisone est identique dans les 2 groupes, et le
traitement interrompu à 12 mois. Aucune différence n’est constatée quant au pourcentage de patients en rémission à 6 mois : 89,8 p. 100 dans le bras méthotrexate
et 93,5 p. 100 dans le bras cyclophosphamide. Sous méthotrexate, la rémission
est obtenue plus tardivement en cas d’atteinte pulmonaire ou en cas d’atteinte de
plusieurs organes (> 5). Au terme d’un suivi de 18 mois, le taux de rechutes est
important, de 69,5 p. 100 dans le bras méthotrexate et 46,5 p. 100 dans le bras
cyclophosphamide [5]. Ainsi, en cas de contre-indication ou d’intolérance au cyclophosphamide et en l’absence d’atteinte rénale caractérisée par un débit de filtration
glomérulaire inférieur à 40 ml/min/1,73 m2, le méthotrexate peut être utilisé, sous
réserve d’atteindre rapidement la posologie de 0,3 mg/kg/semaine, et de poursuivre
ce traitement, à dose progressivement décroissante, au-delà de 12 mois, dans le but
de réduire l’incidence des rechutes.
L’administration de cyclophosphamide sous forme d’emboles intraveineux permet
de diminuer de moitié la dose cumulative du médicament par rapport à la forme orale,
et de réduire le risque de complications infectieuses et d’épisodes de leucopénie.
Dans le protocole CYCLOPS (160 patients inclus, 149 randomisés), les emboles IV
de cyclophosphamide (15 mg/kg, posologie adaptée en fonction de l’âge et de la
créatininémie) sont administrés toutes les 2 semaines puis toutes les 3 semaines dès
le 3e embole jusqu’à 3 mois après l’obtention de la rémission, généralement obtenue
entre 3 et 6 mois. Dans le bras cyclophosphamide oral, la posologie initiale est de
2 mg/kg/j, réduite à 1,5 mg/kg/j une fois la rémission obtenue et poursuivie pendant
3 mois. La dose de prednisone est identique dans les 2 bras. Ultérieurement, en phase
de maintien de la rémission, le cyclophosphamide IV ou oral est remplacé par l’azathioprine. Tous les patients ont une atteinte rénale, définie par une créatininémie inférieure à 500 μmol/l et un DFG estimé médian de 30 ml/min. Aucune différence n’est
constatée entre les 2 groupes (IV versus oral) en terme de pourcentage de rémission
à 9 mois (88,1 p. 100 versus 87,7 p. 100), de délai d’obtention de la rémission (délai
médian de 3 mois dans les 2 bras), de degré d’amélioration du DFG. Neuf pour cent
des patients sont décédés (5 versus 9 patients), et cinquante événements indésirables
sévères ou mettant en jeu le pronostic vital ont été observés (19 versus 31), au terme
d’un suivi de 18 mois. Dans cette étude, la dose cumulative de cyclophosphamide
est réduite de moitié dans le groupe IV (8,2 g versus 15,9 g), où l’on constate une
diminution significative des épisodes de leucopénie (28 versus 59, HR 0,41). Le taux
de rechutes est plus important dans le bras IV (13 dont 6 sévères) que dans le bras
oral (6 dont 3 sévères), sans que cette différence ne soit significative, sachant que le
protocole de cette étude ne permet pas de répondre précisément à ce problème [6].
En association au traitement conventionnel par corticoïdes et cyclophosphamide, les échanges plasmatiques sont proposés en cas de glomérulonéphrite rapidement progressive avec insuffisance rénale sévère, en présence d’une alvéolite
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hémorragique associée ou non à l’atteinte rénale, et éventuellement en cas d’association aux ANCA d’anticorps anti-membrane basale glomérulaire (anti-GBM).
Dans le protocole MEPEX, les échanges plasmatiques (7 séances en 2 semaines,
60 ml/kg/séance) sont comparés à l’administration d’emboles de méthylprednisolone
(3 emboles quotidiens de 15 mg/kg) [7]. Les 137 patients inclus, dont la créatininémie est supérieure à 500 μmol/l, reçoivent également dans les 2 bras un traitement
conventionnel par cyclophosphamide oral et prednisone. Deux tiers des patients
sont en dialyse au moment de la randomisation et, à 3 mois, la récupération d’une
fonction rénale permettant d’interrompre la dialyse est de 69 p. 100 (48/70 patients)
après échanges plasmatiques versus 49 p. 100 (33/67 patients) après méthylprednisolone. De plus, le traitement par échanges plasmatiques est associé à une réduction
significative de 24 p. 100 d’insuffisance rénale terminale à 12 mois. Dans cet essai,
la mortalité est importante, évaluée à 25 p. 100 à 12 mois dans les 2 groupes, et
attribuée dans plus de la moitié des cas aux complications infectieuses. Les résultats
de MEPEX soulèvent plusieurs questions : quel doit être le mode d’administration
(oral ou IV) et/ou la durée du traitement par cyclophosphamide chez ce type de
patients ? Quel agent éventuel de substitution ? L’association de méthylprednisolone
et d’échanges plasmatiques est-elle supérieure aux échanges plasmatiques seuls, et
à quels risques ? Dans cette étude, il est intéressant de considérer que les lésions
tubulo-interstitielles aiguës et chroniques sont prédictives du DFG à 12 mois et
que les deux facteurs prédictifs d’une récupération de la fonction rénale permettant
d’interrompre la dialyse sont l’utilisation des échanges plasmatiques et le nombre
de glomérules normaux de la biopsie rénale initiale [8].
Traitement du maintien de la rémission
Compte tenu de la fréquence des rechutes au cours des AAV, de l’ordre de
50 p. 100 à 5 ans, il est recommandé de consolider la rémission par un traitement
qui fait habituellement appel à un agent immunosuppresseur moins toxique que le
cyclophosphamide interrompu au moment de l’obtention de la rémission complète,
soit au terme de 3 à 6 mois de traitement, parfois après 2 à 3 mois supplémentaires
de consolidation.
Dans le protocole CYCAZAREM, la randomisation est effectuée entre un traitement par cyclophosphamide à dose réduite (1,5 mg/kg/j) et azathioprine (2 mg/kg/j),
en association dans les 2 bras à une faible dose de prednisone [4]. Au terme d’un
an, l’ensemble des patients reçoit l’association azathioprine 1,5 mg/mkg/j et prednisone 7,5 mg/j. Cette étude ne montre pas de différences en terme de pourcentage de
rechutes (13,7 p. 100 dans le groupe cyclophosphamide versus 15,5 p. 100 dans le
groupe azathioprine), et de nombre d’événements indésirables graves (10 p. 100 dans
le bras cyclophosphamide et 11 p. 100 dans le bras azathioprine). Le DFG estimé
au terme de l’étude est identique dans les 2 bras à 70 ml/min, soit une augmentation
significative par rapport au DFG de l’inclusion, de l’ordre de 50 ml/min. Seuls deux
patients dans chaque groupe ont atteint le stade d’insuffisance rénale terminale. Dans
cette étude, le pourcentage de rechutes, s’il n’est pas influencé par le traitement
immunosuppresseur choisi, est plus important au cours de la maladie de Wegener,
quel que soit le type d’ANCA (anti-PR3 ou anti-MPO), qu’au cours de la polyangéite
microscopique (18 p. 100 versus 8 p. 100). Ainsi, l’essai CYCAZAREM démontre
VASCULARITES DES PETITS VAISSEAUX ASSOCIÉES AUX ANCA
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que l’azathioprine peut avantageusement remplacer le cyclophosphamide oral en
traitement de maintien de la rémission des AAV.
Dans un large essai randomisé, le GFEV a comparé l’azathioprine au méthotrexate
en traitement de maintien de la rémission des AAV [9]. Dans ce travail, 159 patients
ont reçu un traitement d’induction par prednisone et cyclophosphamide IV (durée
moyenne de 6,7 ± 2 mois), 79 p. 100 d’entre eux (soit 126 patients), parvenus en
rémission, ont été randomisés en 2 bras, soit méthotrexate, soit azathioprine, prescrit pendant 12 mois. Au terme d’un suivi d’environ 2,5 ans (29,2 ± 13,3 mois),
le pourcentage de rechutes est identique dans les 2 bras (azathioprine 36 p. 100,
méthotrexate 33 p. 100, p : 0,71) et le délai entre la randomisation et la rechute est
de 20,6 ± 13,9 mois. Les événements indésirables sont plus fréquents sous méthotrexate (n = 35) que sous azathioprine (n = 29), cette différence n’étant toutefois pas
significative (p : 0,29) et l’arrêt du traitement lié à un événement indésirable ou le
décès – objectif primaire de l’étude – est observé chez 11 patients dans le bras méthotrexate et 5 patients dans le bras azathioprine (p : 0,11). En résumé, le méthotrexate
n’apporte pas de bénéfice par rapport à l’azathioprine dans le traitement de maintien
de la rémission et la prévention des rechutes des AAV, et est associé à un plus grand
nombre d’événements indésirables. Il faut également noter que dans cette étude le
bras traité par azathioprine comporte plus de patients présentant deux facteurs de
risque de rechutes – présence de PR3-ANCA et atteinte pulmonaire – que le bras
méthotrexate. En outre, l’utilisation de méthotrexate n’est pas recommandée en cas
d’insuffisance rénale définie par un DFG inférieur à 30-40 ml/min/1,73 m2, bien
que les résultats de l’essai du GFEV ne montrent pas de relation entre l’insuffisance
rénale et la fréquence et la sévérité des événements indésirables dans le bras traité
par méthotrexate.
Au cours de la maladie de Wegener, l’addition d’étanercept – protéine chimérique
obtenue en fusionnant le domaine extracellulaire du récepteur 2 humain du TNF
(TNFR2/p75) et le domaine Fc de l’IgG1 humaine – au traitement comportant prednisone et méthotrexate ou prednisone et azathioprine en cas d’atteinte systémique
et créatininémie supérieure à 177 μmol/l, n’a pas montré de supériorité par rapport
au placebo associé au traitement conventionnel dans l’essai WGET [10]. En effet,
la rémission complète d’une durée d’au moins 6 mois n’est pas plus fréquente dans
le bras étanercept (69,7 p. 100 versus 75,3 p. 100, p : 0,39) ; l’étanercept ne réduit
pas le délai d’obtention de la rémission complète. En outre, dans ce travail qui inclut
des patients en première poussée ou en rechute de maladie de Wegener, le taux de
rechutes est identique dans les 2 bras (30,6 p. 100 versus 32,8 p. 100). Ce taux de
rechutes, constaté au terme d’un suivi de 37 mois, est important, et est probablement
influencé par un arrêt précoce des corticoïdes. La fréquence des événements indésirables graves est également importante dans cet essai, et l’addition d’étanercept chez
les patients préalablement traités par cyclophosphamide est associée à la survenue
de cancers solides.
DURÉE OPTIMALE DU TRAITEMENT ET RECHUTE
Dans l’état actuel des connaissances, aucune donnée ne justifie un traitement
prolongé de plusieurs années des AAV dans le seul but de prévenir les rechutes.
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Néanmoins, l’évolution des AAV, en dépit des progrès thérapeutiques accomplis
ces dernières années, est caractérisée par la survenue de rechutes, dont l’incidence
est particulièrement nette dans les 18 mois qui suivent l’arrêt du traitement immunosuppresseur. Globalement, à 5 ans d’évolution, le risque de rechute est estimé à
50 p. 100.
Le traitement des rechutes nécessite à nouveau le recours aux agents immunosuppresseurs, cytotoxiques, comme le cyclophosphamide dont la toxicité est
cumulative. D’autre part, les séquelles liées à l’atteinte d’organes sont aggravées
par les rechutes qui concernent fréquemment les mêmes organes que lors de la
poussée initiale.
Le risque de rechute est influencé par plusieurs facteurs. La persistance de
C-ANCA à la fin du traitement d’induction est associée à un pourcentage de rechutes
de près de 80 p. 100 à 4 ans, alors que celui-ci est de moins de 20 p. 100 en cas de
disparition des auto-anticorps [11]. Les rechutes sont plus fréquentes au cours de la
maladie de Wegener qu’au cours de la polyangéite microscopique, et sont associées
au portage nasal de staphylocoque doré.
Le groupe de Chapel Hill, à partir d’une cohorte de plus de 350 patients atteints
de AAV, traités avec un protocole thérapeutique standard, a identifié trois facteurs
indépendants prédictifs de rechute : présence d’ANCA dirigés contre la PR3,
atteinte du tractus respiratoire supérieur, atteinte pulmonaire quelle qu’en soit
la forme. La présence de l’un de ces trois facteurs augmente de 2 fois le risque
de rechute, et l’association des trois augmente ce risque de 3,7 fois. En d’autres
termes, en l’absence de facteur de risque, 26 p. 100 des patients rechutent dans
un délai médian de 62 mois ; en présence de l’un de ces trois facteurs, 47 p. 100
rechutent dans un délai médian de 39 mois, et 73 p. 100 dans un délai médian de
17 mois si les trois facteurs sont présents. Dans ce travail, la durée du traitement
d’attaque par cyclophosphamide, de plus ou de moins de 6 mois, n’a pas d’influence sur le risque de rechute ultérieure [12].
Ainsi, la stratégie thérapeutique doit-elle être adaptée à chaque patient. Un patient
avec polyangéite microscopique caractérisée par une glomérulonéphrite pauciimmune sans insuffisance rénale sévère, un purpura vasculaire et des MPO-ANCA,
ne doit probablement pas bénéficier d’un traitement prolongé, dans la mesure où la
rémission complète et la disparition des ANCA sont obtenues en moins de 6 mois.
En revanche, en présence d’une maladie de Wegener systémique avec atteinte rénale,
pulmonaire et ORL, et de PR3-ANCA, le traitement de maintien de la rémission
peut être prolongé pendant plusieurs années.
L’essai WGET montre que l’étanercept associé à un traitement conventionnel
ne réduit pas le risque de rechutes. Les premiers résultats du protocole du groupe
EUVAS « IMPROVE » comparant un traitement prolongé de maintien de la rémission par azathioprine (2 mg/kg/j) au mycophénolate mofétil (MMF, 2 g/j) fait apparaître un taux de rechutes plus élevé sous MMF, avec une incidence de rechutes de
0,22/pt/an sous MMF et de 0,13/pt/an sous azathioprine (p : 0,04), une durée de
rémission plus brève sous MMF, en l’absence d’amélioration de la tolérance [13].
Ces résultats préliminaires confirment que l’azathioprine demeure le traitement de
référence pour le maintien de la rémission des AAV. Le leflunomide, à la dose de 20
à 40 mg/j, associé à une faible dose de prednisone, a donné des résultats intéressants
pour la prévention des rechutes, avec cependant des effets indésirables graves, de
type neuropathie ou leucopénie [14].
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TRAITEMENT DES FORMES RÉSISTANTES
Dix à 20 p. 100 des AAV sont résistantes au traitement conventionnel associant
corticoïdes et cyclophosphamide. Cette résistance peut s’exprimer sous différentes
formes : aggravation sous traitement d’induction de la vascularite, persistance de
signes d’activité (grumbling disease), rechutes fréquentes sous traitement d’entretien, ou intolérance ou contre-indication aux traitements habituels. Selon le groupe
Chapel Hill, la résistance au traitement définie par une réduction progressive du
DFG, avec sédiment urinaire actif, ou la persistance ou l’apparition de manifestations extrarénales, est observée chez 29 p. 100 des 350 patients de leur cohorte. Les
facteurs prédictifs de résistance dans cette étude incluent la sévérité de l’atteinte
rénale, l’âge, le sexe féminin et la race noire [12]. De tels résultats ne sont pas
retrouvés par le GFEV à partir d’une cohorte de 417 patients français [15]. Les
différences d’expression phénotypique des AAV de ces deux cohortes au diagnostic
et de modalités d’accès aux soins peuvent expliquer ces résultats divergents.
Les formes sévères, voire fulminantes, nécessitent sans délai l’addition d’échanges
plasmatiques au traitement corticoïde et immunosuppresseur, éventuellement
complétés d’emboles de méthylprednisolone.
L’utilisation des immunoglobulines intraveineuses (IVIG) est intéressante dans les
formes réfractaires au traitement conventionnel, ou en cas de rechute sous traitement
d’entretien. Elles sont particulièrement indiquées en présence de problèmes infectieux, chez les sujets à risques, notamment chez les sujets âgés, ou en cas de contreindication à un traitement immunosuppresseur, ou chez la femme enceinte. Les IVIG
sont administrées à la dose mensuelle de 2 g/kg en 2 ou 4 jours, avec une préparation
dépourvue de sucrose afin de limiter leur toxicité rénale. Ce traitement utilisé en cas
de rechute des AAV pendant 6 mois permet de ne pas accroître l’immunosuppression
et sa tolérance est excellente. Malheureusement, si la rémission obtenue par les IVIG
est observée dans la quasi-totalité des cas, elle est fréquemment suivie de rechutes
dans un délai de quelques mois qui suivent la fin du traitement [16].
L’infliximab, qui est un anticorps monoclonal anti-TNFα, a été évalué dans le
traitement des AAV résistantes, en association aux corticoïdes et au cyclophosphamide. Dans une étude pilote, l’infliximab entraîne une rémission chez 88 p. 100
des 16 patients avec AAV active en dépit d’un traitement immunosuppresseur,
dans un délai d’environ 6 semaines, et permet une décroissance des corticoïdes. Le
taux de rechutes est néanmoins de 20 p. 100, en moyenne à 27 semaines. Bien que
l’infliximab soit intéressant dans le traitement des vascularites réfractaires, cette
molécule comporte un risque infectieux important, de l’ordre de 21 p. 100 [17]. Il est
possible que l’efficacité de l’infliximab soit supérieure à celle de l’étanercept car le
premier agit également sur le TNF fixé sur ses récepteurs membranaires, entraînant
ainsi la lyse et l’apoptose des cellules exprimant le TNF.
Le mycophénolate mofétil, associé à la prednisone, entraîne une rémission chez
environ 50 p. 100 des patients avec vascularite résistante au cyclophosphamide ou
à rechutes fréquentes. La durée de la rémission n’est cependant que de quelques
mois dans la plupart des cas. Le MMF ne semble donc pas devoir être retenu dans
cette indication [18].
Le rituximab est un anticorps chimérique monoclonal anti-CD20 responsable d’une déplétion en lymphocytes B. Il agit par trois mécanismes : apoptose,
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PH. VANHILLE ET COLL.
cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), et fixation du complément.
Le rituximab entraîne une déplétion de 98 p. 100 des lymphocytes B circulants, et
de 40 à 70 p. 100 des lymphocytes B des ganglions.
Les cellules B ne sont pas uniquement les précurseurs de plasmocytes produisant
les anticorps, en particulier les ANCA pathogènes. Ces cellules sont également
présentatrices d’antigène et interagissent ainsi avec les cellules T par des signaux de
co-stimulation faisant intervenir CD-40. D’autre part, au cours de certaines maladies
auto-immunes, dont les AAV, certains clones de cellules B auto-réactifs subissent
un processus de maturation atypique conduisant à des plasmocytes de durée de vie
courte, exprimant CD-20, alors que l’interaction cellules B activées-cellules TH
entraîne la différenciation en plasmocytes de durée de vie longue, n’exprimant pas
CD-20. Ainsi, la déplétion en cellules B CD-20 positives peut ne pas être associée
à une diminution des ANCA et/ou des immunoglobulines.
Le rituximab est le plus souvent administré à raison d’une dose hebdomadaire
de 375 mg/m2 pendant 4 semaines ou à la dose de 1 000 mg deux fois, à 2 semaines
d’intervalle. Dans la majorité des travaux, le rituximab est associé aux corticoïdes
et souvent aux immunosuppresseurs.
La déplétion en cellules B est constante dans les quatre premières semaines de
traitement et la reconstitution en cellules B circulantes survient en général en 6 à
12 mois. Les taux d’ANCA diminuent, pour devenir parfois indétectables, chez
60 à 80 p. 100 des patients. La diminution du taux d’ANCA est plus lente que la
déplétion en cellules B et, en règle générale, les ANCA ne réapparaissent qu’après
la reconstitution en cellules B, ou demeurent non détectables [19].
Chez les patients atteints de vascularite réfractaire, à rechutes multiples, ou
intolérants au cyclophosphamide, le traitement par rituximab induit une rémission
le plus souvent complète dans les 6 mois qui suivent la première cure de rituximab.
Néanmoins, le taux de rechutes demeure important, estimé à 50 p. 100 dans un délai
de 1 à 2 ans. Les premières études indiquent que ces rechutes ne surviennent qu’après
la reconstitution, au moins partielle, en lymphocytes B circulants, et qu’elles sont
précédées de la réapparition ou de l’augmentation des ANCA [20-23].
Le groupe de Cambridge a récemment rapporté son expérience du traitement par
rituximab des AAV réfractaires. Cette étude regroupe 65 patients, suivis selon des
modalités précises, et traités par rituximab à la dose de 375 mg/m2/semaine × 4 ou
1 g/2 semaines × 2, associé ou non à un traitement immunosuppresseur. Dans cette
indication, la rémission complète, obtenue dans un délai médian de 2 mois, est observée
chez 75 p. 100 des patients, la rémission partielle chez 23 p. 100, permettant la réduction
de la dose de prednisone et l’arrêt du traitement immunosuppresseur. La fréquence des
rechutes, dans ces formes réfractaires de AAV, demeure néanmoins importante, d’environ 57 p. 100 dans un délai médian de 11,5 mois. Ces rechutes sont sensibles à une
nouvelle administration de rituximab. Elles ne sont pas corrélées avec la reconstitution
du répertoire B, ni avec la réapparition des ANCA. Un traitement préemptif permet de
maintenir une rémission prolongée, réduisant la fréquence des rechutes. L’addition au
rituximab d’un immunosuppresseur ne diminue pas le risque de rechutes et ne semble
pas nécessaire au maintien de la rémission. Enfin, la tolérance du rituximab est satisfaisante selon cette étude, avec toutefois un risque d’infections, essentiellement pulmonaires, favorisées par les traitements corticoïdes et immunosuppresseurs antérieurs ou
associés [24]. Ce risque doit être présent à l’esprit d’autant qu’une diminution des IgG
peut être observée en cas d’administration répétée de rituximab.
VASCULARITES DES PETITS VAISSEAUX ASSOCIÉES AUX ANCA
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Les protocoles standardisés de traitement des AAV, adaptés à l’extension et à la
sévérité de la maladie, ont considérablement amélioré le pronostic et la survie des
patients. À 5 ans, la survie est de l’ordre de 45 à 90 p. 100 et est corrélée avec l’âge,
la sévérité de la vascularite, notamment celle de l’atteinte rénale, et avec le type de
vascularite, le pronostic de la polyangéite microscopique étant plus défavorable que
celui de la maladie de Wegener. L’étude du suivi de plus de 500 patients inclus dans
quatre essais prospectifs du groupe EUVAS fait apparaître : 1) que la mortalité est de
11 p. 100 au cours de la première année du traitement, 50 p. 100 des décès survenant
dans le premier mois ; 2) que les complications infectieuses sont la cause de la moitié
des décès, la vascularite active de 14 p. 100 de ceux-ci ; 3) que l’âge et l’altération
du DFG sont deux facteurs indépendants à l’origine des complications iatrogènes
grevant le pronostic vital [25]. À moyen terme, ce sont également les complications
infectieuses, favorisées par la leucopénie induite par le traitement immunosuppresseur, qui sont à l’origine de la majorité des décès. Les effets secondaires du traitement
corticoïde et immunosuppresseur concernent également le pronostic à long terme,
en raison de leur impact sur la survenue de maladies cardiovasculaires et de cancers.
Ces données justifient le recours à de nouvelles thérapeutiques d’une moindre toxicité. L’optimisation des traitements futurs doit également tenir compte des facteurs
de risques détaillés ci-dessus, et s’adresser spécifiquement à des sous-groupes de
patients particulièrement à risques, tels les sujets âgés et insuffisants rénaux.
C’est ainsi que le groupe EUVAS a conduit une étude pilote prospective incluant
44 patients, d’âge moyen de 68 ans, avec insuffisance rénale sévère, le DFG étant
de 18 ml/min, et la dialyse nécessaire chez 18 p. 100 des patients. Le traitement par
rituximab associé à 2 emboles de cyclophosphamide a été comparé au traitement
standard par cyclophosphamide IV (6 à 10 emboles). À 12 mois, les résultats sont
comparables dans les deux groupes : rémission complète 76 p. 100 dans le bras
rituximab versus 82 p. 100 dans le bras cyclophosphamide, événements indésirables
sévères 42 p. 100 versus 36 p. 100, infections 39 p. 100 versus 21 p. 100, et mortalité
identique dans les deux groupes, 18 p. 100 [26]. « RAVE » est une étude plus large
contrôlée, randomisée, en double aveugle contre placebo, comparant le rituximab
au cyclophosphamide oral. Cent-quatre-vingt-dix-sept patients ont été inclus – dont
75 p. 100 de maladie de Wegener – dans cet essai dont l’objectif principal est une
rémission complète et persistante de la vascularite en l’absence de traitement par
prednisone à 6 mois. Ce résultat est obtenu chez 64 p. 100 des patients traités par
rituximab et 55 p. 100 de ceux traités par cyclophosphamide, la différence n’étant pas
significative (p : 0,21). Le taux de réponse est également identique dans certains sousgroupes, tels ceux avec atteinte rénale ou hémorragie alvéolaire. Alors que l’efficacité
des deux traitements est comparable chez les patients en première poussée, celle du
rituximab semble supérieure à celle de cyclophosphamide chez les patients inclus en
rechute majeure avec 66,7 p. 100 de rémission complète versus 42 p. 100. Le nombre
d’événements indésirables est identique dans les deux groupes (rituximab 6 p. 100,
cyclophosphamide 8 p. 100), sans réduction du nombre d’épisodes infectieux sous
rituximab [27]. Ces deux essais, l’un d’effectif réduit, mais intéressant des patients à
hauts risques, l’autre, plus large, incluant des AAV d’expression variée en première
poussée ou en rechute majeure, témoignent de la non-infériorité du rituximab par
rapport au cyclophosphamide dans le traitement d’induction de la rémission des AAV.
En règle générale, la tolérance du rituximab est satisfaisante. Les réactions lors
de la perfusion à type de dyspnée ou de syndrome pseudo-grippal sont les effets
240
PH. VANHILLE ET COLL.
secondaires les plus fréquents, constatés chez un peu moins d’un tiers des patients, et
leur sévérité n’augmente pas lors des perfusions ultérieures. Chez un faible nombre
de patients, le traitement par rituximab peut être responsable de neutropénie ou
d’hypogammaglobulinémie. Cependant, les complications infectieuses sévères sous
rituximab sont le plus souvent favorisées par un traitement immunosuppresseur
concomitant.
Au stade actuel de nos connaissances, les formes réfractaires ou à rechutes
fréquentes des AVV représentent l’indication de choix du traitement par rituximab,
permettant de réduire, voire de suspendre, le traitement immunosuppresseur sans perte
d’efficacité. L’administration systématique de rituximab tous les 6 mois, à la dose
de 0,5 ou 1 g, permet de consolider la rémission, sans majoration des événements
indésirables. En revanche, les données actuelles sont encore trop fragmentaires et le
recul insuffisant pour valider l’utilisation du rituximab en traitement d’induction d’une
première poussée de AAV, y compris chez les sujets à haut risque de complications
du traitement conventionnel. L’impact du rituximab sur l’évolution à long terme, sur
le devenir de la fonction rénale, la sévérité des rechutes, n’est pas encore définie.
Outre le rituximab, de nombreux agents biologiques ont été développés ces
dernières années, du fait d’une meilleure connaissance des mécanismes impliqués
dans la pathogénie des AAV. L’addition d’anticorps anti-BLyS (B Lymphocyte Stimulator) au ritixumab entraîne une déplétion en lymphocytes B plus importante et plus
prolongée. Le blocage du second signal de co-stimulation par l’abatacept – forme
soluble de CTLA4-IgG – permet d’interrompre la progression de la maladie rénale
dans un modèle animal de glomérulonéphrite à croissants [28]. L’anticorps monoclonal anti-CD52 ou alemtuzumab, plus spécifique des cellules T que les globulines
anti-thymocytes, est efficace chez deux tiers des 71 patients avec AAV réfractaires
ou en rechutes, mais son utilisation est responsable de complications infectieuses
sévères, et est suivie de nombreuses rechutes [29]. Le développement d’anticorps
dirigés contre d’autres cytokines que le TNFα, comme le tocilizumab dirigé contre le
récepteur de l’IL-6, représente une voie thérapeutique intéressante [30]. L’efficacité
de l’anticorps monoclonal anti-C5 dans le modèle de glomérulonéphrite nécrosante
induite par les MPO-ANCA fait envisager un bénéfice thérapeutique de l’inhibition
de clivage de C5 par l’éculizumab [31]. Enfin, les molécules interférant avec les
voies de signalisation du neutrophile, activé par les ANCA, sont également des outils
thérapeutiques prometteurs.
CONCLUSION
Les essais thérapeutiques prospectifs de ces dernières années ont été à l’origine
de progrès significatifs dans la prise en charge des AAV. Les traitements ont été
affinés et adaptés à l’expression clinique des vascularites. Les situations à risques
et les échecs des traitements actuels ont été identifiés. L’analyse des cohortes des
patients inclus dans ces différents essais a confirmé qu’au cours des AAV, la morbidité et la mortalité étaient essentiellement liées au traitement traditionnel associant
corticoïdes et immunosuppresseurs. Face à une maladie chronique, dont l’évolution
est émaillée de rechutes, il est essentiel de développer de nouvelles stratégies théra-
VASCULARITES DES PETITS VAISSEAUX ASSOCIÉES AUX ANCA
241
peutiques. L’efficacité et la tolérance de molécules « ciblées », interférant avec les
mécanismes physiopathologiques des AAV, devront être testées dans des protocoles
thérapeutiques, dont la performance devrait être accrue par l’utilisation de nouveaux
« biomarqueurs », prédictifs du profil évolutif et de l’activité de la vascularite.
BIBLIOGRAPHIE
1. LIEB ES, RESTIVO C, PAULUS H.E et al. Immunosuppressive and corticoid therapy of polyarteritis
nodosa. Am J Med, 1979, 67 : 941-947.
2. HOFFMAN GS, KERR GS, LEAVITT RY et al. Wegener granulomatosis : an analysis of 158 patients.
Ann Intern Med, 1992, 116 : 488-498.
3. JAYNE DR, RASMUSSEN N. Treatment of antineutrophil cytoplasm autoantibody-associated systemic
vasculitis : initiatives of the European Community Systemic Vasculitis Clinical Trials Study Group.
Mayo Clin Proc, 1997, 72 : 737-747.
4. JAYNE D, RASMUSSEN N, ANDRASSY K et al. European Vasculitis Study Group. A randomized trial
of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N
Engl J Med, 2003, 349 : 36-44.
5. DE GROOT K, RASMUSSEN N, BACON PA et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus
methotrexate for induction or remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum, 2005, 52 : 2461-2469.
6. DE GROOT K, HARPER L, JAYNE DRW et al. Pulse versus Daily oral cyclophosphamide for induction
remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. A randomized trial. Ann
Intern Med, 2009, 150 : 670-680.
7. JAYNE DR, GASKIN G, RASMUSSEN N, on behalf of the European Vasculitis Study Group. Randomized
trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal
vasculitis. J Am Soc Nephrol, 2007, 18 : 2180-2188.
8. DE LIND VAN WIJNGAARDEN RA, HAUER HA, WOLTERBEEK R et al. For the European Vasculitis
Study Group (EUVAS). Chances of renal recovery for dialysis-dependent ANCA-associated
glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol, 2007, 18 : 2189-2197.
9. PAGNOUX C, MAHR A, HAMIDOU M et al. Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med, 2008, 359 : 2790-2803.
10. The Wegeners’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus
standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med, 2005, 352 : 351-361.
11. SANDERS JS, HUITMA MG, KALLENBERG CG et al. Prediction of relapses in PR3-ANCA associated
vasculitis by assessing responses of ANCA titres to treatment. Rhumatology (Oxford), 2006, 45 :
724-729.
12. HOGAN SL, FALK RJ, CHIN H et al. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med, 2005, 143 : 621-631.
13. HIEMSTRA T, WALSH M, DE GROOT K et al. Randomized trial of mycophenolate mofetil versus
azathioprine for maintenance therapy in ANCA-associated vasculitis. APMIS, 2009, 117 : S77.
14. METZLER C, MIEHLE N, MAVGER K et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus
leflunomide for maintenance or remission in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford),
2007, 46 : 1087-1091.
15. PAGNOUX C, HOGAN SL, CHIN H et al. Predictors of treatment resistance and relapse in antineutrophil
cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis : comparaison of two independent coharts.
Arthritis Rheum, 2008, 58 : 2908-2918.
16. MARTINEZ V, COHEN P, PAGNOUX C et al. Intravenous immunoglobulins for relapses of systemic
vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies : results of a multicenter,
prospective, open-label study of twenty-two patients. Arthritis Rheum, 2008, 58 : 308-317.
17. BOOTH A, HARPER L, HAMMAD T et al. Prospective study of TNFalpha blockade with infliximab in
anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol, 2004, 15 :
717-21.
242
PH. VANHILLE ET COLL.
18. JOY MS, HOGAN SL, JENNETTE JC et al. A pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing or
resistant ANCA small vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant, 2005, 20 : 2725-2732.
19. WONG CF. Rituximab in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis : what is the
current evidence ? Nephrol Dial Transplant, 2007, 22 : 32-36.
20. STASI R, STIPA E, DEL POETA G et al. Long-term observation of patients with anti-neutrophil
cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab. Rheumatology (Oxford), 2006,
45 : 1432-1436.
21. SMITH KG, JONES RB, BURNS SM et al. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory
systemic lupus erythematosus and vasculitis : remission, relapse, and re-treatment. Arthritis Rheum,
2006, 54 : 2970-2982.
22. FLOSSMANN O, JONES RB, JAYNE DR et al. Should rituximab be used to treat antineutrophil
cytoplasmic antibody associated vasculitis ? Ann Rheum Dis, 2006, 65 : 841-844.
23. WALSH M, JAYNE D. Rituximab in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated
vasculitis and systemic lupus erythematosus : past, present and future. Kidney Int, 2007, 72 : 676682.
24. JONES RB, FERRARO AJ, CHAUDRY AN et al. A multi-center survey of rituximab therapy for refractory
antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum, 2009, 60 : 2156-2168.
25. LITTLE MA, NIGHTINGALE P, VERBURGH CA et al. Early mortality in systemic vasculitis : relative
contribution of adverse events and active vasculitis. Ann Rheum Dis, 2009 (Epub ahead of print).
26. JONES R, COHEN-TERVAERT JW, HAUSER T et al. Randomized trial of rituximab versus
cyclophosphamide for ANCA-associated renal vasculitis. RITUXVAS. APMIS, 2009, 117 : S78.
27. STONE JHH, MERKEL PA, SEO P et al. Rituximab versus cyclophosphamide for induction of remission
in ANCA-associated vasculitis : a randomized controlled trial (RAVE). Philadelphia, ACR, 2009.
28. REYNOLDS J, TAM FW, CHANDRAKER A et al. CD28-B7 blockade prevents the development of
experimental autoimmune glomerulonephritis. J Clin Invest, 2000, 105 : 643-651.
29. WALSH M, CHAUDRY A, JAYNE D. Long-term follow-up of relapsing/refractory ANCA-associated
vasculitis treated with the lymphocyte depleting antibody abemtuzumab (CAMPATH-I). Ann
Rheum Dis, 2008, 67 : 1322-1327.
30. NISHIMOTO N, MIYASAKA N, YAMAMOTO K et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an
anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the
STREAM study) : evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis,
2009, 10 : 1580-1984.
31. HUUGEN D, VAN ESCH A, XIAO H et al. Inhibition of complement factor C5 protects against antimyeloperoxidase antibody-mediated glomerulonephritis in mice. Kidney Int, 2007, 71 : 646-654.