(NEM) DE TYPE II a

SYNDROME DE SIPPLE OU NEOPLASIE
ENDOCRINIENNE MULTIPLE (N.E.M) DE TYPE II a
L.HADRI*, D.GHAFI*, M.BOUNAASSE*, F.TOLOUNE**, V.OHAYON**, S.BENOMAR***, M.I. ARCHANE****
RESUME
Les auteurs rapportent l’observation d’une jeune femme
qui présente un cancer médullaire de la thyroïde associé à
un phéochromocytome.
L’association de ces deux pathologies s’inscrit dans le cadre
des néoplasies endocriniennes multiples dont le type le plus
fréquent est le type II a ou syndrome de SIPPLE. Ce syndrome associe un cancer médullaire de la thyroïde (100 %),
un phéochromocytome (60 %) et parfois une hyperparat h y roïdie. Le cancer médullaire de la thyroïde secrète la
thyrocalcitonine (TCT) qui constitue un marqueur biologique auquel s’associe une sécrétion d’antigène car c i n o embryonnaire (A.C.E) permettant le diagnostic et la surveillance.
Le pronostic du syndrome de SIPPLE est dominé par le
cancer médullaire de la thyroïde dont le traitement chirurgical est éventuellement radiothérapique.
Mots Clés : N.E.M - SIPPLE - C.M.T - Phéochromocytome Hyperparathyroïdie.
SUMMARY
THE SIPPLE SYNDROM : M.E.N TYPE IIa
The authors present the observation of a young woman
who has a medulary cancer of the thyroid associated with a
phéochromocytom.
The association of these two pathologies is in the context of
multiple endocrinian neoplasies of which the most frequent
type is type IIa or the Sipple syndrom.
This syndrom associates a medulary cancer of the thyroid
(100 %), a phéochromocytom (60%) and sometimes a
hyperparathyroidy.
The thyroId medulary cancer secretes the thyrocalcitonine
(TCT) that constitutes a biological marker to which is
associated a secretion of car c i n o - e m b ry o n a ry antigen
(C.E.A), allowing the diagnostic and the control.
The pronostic of the SIPPLE syndrom is dominated by the
m e d u l a ry cancer of the thyroId which the treatment is
surgical and Radiotherapic
* : Maîtres Assistants au C.H.U de RABAT.
** : Professeurs Agrégés en Médecine Interne du Val-de-Grâce
*** : Professeur d’Anatomie Patologique - C.H.U - RABAT.
**** : Professeur Agrégé au Val-de-Grâce - Médecin Chef des Services
Les NEM se définissent, chez un même sujet, par l’atteinte
d’au moins deux glandes endocrines sans lien fonctionnel
entre elles. Elles sont actuellement classées en 3 types dont
le plus fréquent est le type IIa ou syndrome de SIPPLE qui
va nous retenir aujourd’hui à l’occasion d’une observation
privilégiée.
NOTRE OBSERVATION
Cette observation concerne une patiente, âgée de 29 ans,
mariée et mère de 3 enfants, originaire d’Errachidia.
Dans ses antécédents personnels, on ne retient rien de
particulier, alors que dans ses antécédents familiaux on
retrouve la notion d’une intervention sur un goître chez sa
soeur, sans autre précision.
L’histoire de sa maladie débute en juillet 1987 par la
découverte d’un goitre multi-nodulaire euthyroïdien qui a
fait l’objet d’une thyroïdectomie subtotale dont l’étude
anatomo-pathologique met en évidence un carcinome
médullaire à stroma amyloïde.
Les suites opératoires sont marquées par l’apparition d’une
H.T.A paroxystique, contrôlée par la prise de 3 gélules de
NIFEDIPINE.
Par ailleurs, la patiente présentait régulièrement des douleurs abdominales avec palpitations, céphalées et angoisse.
La notion d’un cancer à stroma amyloïde chez cette jeune
femme hypertendue fait évoquer un phéochromocytome.
Parmi les examens biologiques pratiqués,on retient :
- une intolérance au glucose,
- une discrète polyglobulie,
- une élevation considérable des dosages des catecholamines.
En effet, les VMA sont très élevés à 320 mcmol/24 heures
ainsi que les métanéphrines urinaires à 88,6 mc mol/24
heures, soit plus de dix fois les taux normaux. L’adrénaline
Médicaux de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V - RABAT.
Tirés à part : Dr. L, HADRI - Service de Médecine B. Hôpital Militaire
d'Instruction Mohamed V. - RABAT.
Médecine du Maghreb 1992 n°31
L.HADRI, D.GHAFI, M.BOUNAASSE, F.TOLOUNE,
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et la noradrénaline sont également très élevées (4780 ml/l
pour l.l noradrénaline) tandis que la dopamine est tout à
fait normale.
Sur le plan morphologique, l’abdomen sans préparation
met en évidence une opacité se projetant sur l’aire rénale
droite.
L’échographie objective une tumeur hétérogène surrénalienne droite avec à l’U.I.V des signes de compression
extrinsèque du pôle supérieur du rein droit.
La T.D.M montre un aspect de tumeur hétérogène, de
densité tissulaire, mesurant 6,7 cm du grand axe avec
nécrose au centre, captant de façon inhomogène le produit
de contraste, siégeant au dessus du pôle supérieur du rein
droit.
La scintigraphie au M.I.B.G montre une très importante
fixation à ce niveau sans localisation extra-surrénalienne.
L’intervention chirurgicale est marquée par la survenue
d’une poussée hypertensive très sévère au début, suivie
d’un collapsus après l’ablation de la tumeur. Depuis, la tension artérielle est parfaitement stabilisée sans traitement.
La question du phéochromocytome réglée, reste le problème du cancer médullaire à stroma amyloïde puisque la
thyroïdectomie n’avait pas été réalisée de façon complète
et qu’à l’examen clinique au cours de l’hospitalisation,
était apparue une petite adénopathie jugulo-carotidienne
gauche. D’ailleurs les marqueurs tumoraux montraient une
élévation de l’antigène carcinoembryonnaire à 10,9 et
surtout des taux de thyrocalcitonine extrêmement élevés
lors du test à la pentagastrine, passant de 810 pg/ml à plus
de 12000. Il était donc indispensable de pratiquer un
complément de thyroïdectomie et un curage ganglionnaire
cervical gauche, dont l’examen anatomo-pathologique permet d’affirmer l’existence d’une métastase ganglionnaire
de ce type de cancer, tandis que le reste du corps thyroïde
n’est pas envahi.
Les suites opératoires sont là aussi très simples, sans
anomalies du métabolisme phospho-calcique, ni atteinte du
recurrent.
Cependant, le dosage post-opératoire de la calcitonine sous
pentagastrine montre encore des taux élevés à 2195 pg/ml.
C’est la raison pour laquelle une radiothérapie cervicale est
pratiquée . 35 séances totalisant une dose de 60g.
La recherche de métastases (osseuses, pulmonaires, hépatiques) est demeurée négative.
Sur le plan thérapeutique, la patiente est mise sous traitement hormonal substitutif (thyroxine).
L’enquête familiale n’a pu être pratiquée.
Médecine du Maghreb 1992 n°31
COMMENTAIRES
Le syndrome de SIPPLE entre dans le cadre de néoplasies
endocriniennes multiples dont les différents types sont
résumés dans le tableau I. (6)
Les néoplasies endocriniennes multiples ou apudomatoses
ou adénomatoses polyendocriniennes (APE) sont des
affections souvent familiales, génétiquement transmises,
avec développement simultané ou successif de lésions
hyperplasiques ou tumorales, bénignes ou malignes de
deux glandes endocrines au moins, non liées entre elles par
une inter-relation fonctionnelle.
Tableau I : Différents types de néoplasie
endocriennes multiple (N.E.M.)
NEM type I
(syndrome de
Werner)
. Adénome ou hyperplasie parathyroïdienne
. Tumeurs du pancréas endocrine
(gastrinome, insulinome, glucagonome…)
. Adénome hypophysaire
. Adénomes cortico-surrénaux
. Adénome thyroïdien
90 %
80 %
65 %
38 %
19 %
NEM type IIa
(Syndrome de
Sipple)
. Cancer médullaire de la thyroïde
. Phéochromocytome
. Adénome ou hyperplasie parathyroïdienne
100 %
50 %
35 %
NEM type IIb
(Syndrome de
Schimk ou de
Gorlin-Steiner)
. Cancer médullaire de la thyroïde
. Phéochromocytome
. Neuromatose :
- Névrome muqueux
- Hypertrophie des nerfs cornéens
- Hyperplasie des plexus nerveux intestinaux
. Syndrome dysmorphique
100 %
50 %
DIAGNOSTIC POSITIF DE LA NEM IIa
Le syndrome de SIPPLE associe :
- un cancer médullaire de la thyroïde,
- un phéochromocytome,
- un adénome ou une hyperplasie parathyroïdienne,
- et inconstamment, un syndrome de Cushing.
I) Cancer médullaire de la thyroïde (C.M.T)
Il s’agit d’un carcinome actuellement bien individualisé et
séparé des cancers anaplasiques de la thyroïde.
Il est le moins fréquent des cancers de la thyroïde (5 10 %). Cependant il est constant dans la NEM IIa (3, 4, 6)
et n’a pas de prédominance de sexe (3).
SYNDROME DE SIPPLE OU NEOPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE…
1°) Cliniquement :
Il s’agit d’un ou de plusieurs nodule(s) froid(s) thyroïdien(s) avec ou sans adénopathies cervicales. Le nodule est
unilatéral dans les formes sporadiques, toujours bilatéral
dans les formes familiales. Les radiographies sans préparation du cou peuvent mettre en évidence des calcifications
intra-tumorales. Dans 5 à 25 % des cas, on constate une
diarrhée motrice dûe à la sécrétion par la tumeur thyroïdienne d’une substance accélératrice du transit et un syndrome carcinoïde (6, 8).
2°) Histologiquement
Il s’agit d’un carcinome, développé à partir des cellules C
parafolliculaires issues de la crête neurale et sécrètant la
calcitonine (1, 7, 9).
Ce cancer a une tendance métastatique par voie lymphatique aux ganglions cervicaux et mediastinaux puis à
distance : osseuse, pulmonaire et hépatique. Ces métastases
sont parfois révélatrices (6).
3°) Biologiquement
Le C.M.T sécrète la calcitonine, dont le taux s’éléve dans
le plasma, et constitue par conséquent un marqueur spécifique (T.C.T).
Dans les formes précoces du C.M.T où le dosage de la
T.C.T est mis en défaut, un test de stimulation à la pentagastrine rend l’hyperthyrocalcitoninémie évidente et
certifie le diagnostic.
A cette hormone spécifique, s’associe la sécrétion d’un
deuxième marqueur biologique, moins spécifique, mais
possèdant une valeur pronostique : c’est l’Antigène carcino-embryonnaire (A.C.E).
L’intérêt de ces tests pour le dépistage du C.M.T chez les
patients souffrant de phéochromocytome et lors des enquêtes familiales.
En post-opératoire, le taux de la T.C.T se normalise vite et
celui de l’A.C.E lentement (4, 6). Si des métastases apparaissent, on assiste à une réascension des taux plasmatiques
de la T.C.T et de l’A.C.E.
4°) Sur le plan génétique
Qu’il soit isolé ou qu’il fasse partie d’une NEM, le C.M.T
évolue dans 30 à 50 % des cas (4, 6), sous la forme d’une
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affection familiale transmise selon un mode autosomique
dominant avec un haut degré de pénétrance, mais une
expression clinique très variable, qui pourrait dépendre de
l’intervention complémentaire de facteurs acquis.
5°) Sur le plan pratique
Chez tout malade, atteint de C.M.T, il apparaît nécessaire
de faire une enquête familiale afin de détecter l’affection
chez d’autres membres. Cette détection peut être très précoce, à un stade infraclinique ou même à un stade précancereux caractérisé par une hyperplasie des cellules C, grâce
à l’aide des marqueurs tumoraux (T.C.T et A.C.E). La
découverte d’un nouveau cas clans la famille est sanctionnée par une thyroïdectomie totale.
II) Le phéochromocytome
Sa fréquence est estimée à environ 5 % des cas. L’âge
moyen de découverte est à 34 ans (4), mais son âge de
survenue par rapport au C.M.T est variable selon le sujet.
La tumeur est située le plus souvent au niveau de la médullosurrénale, presque toujours de façon bilatérale.
Le phéochromocytome est rarement malin mais souvent
précédé d’une hyperplasie surrénalienne hautement évocatrice de N.E.M.
Le tableau clinique habituel peut s’observer (céphalées,
douleurs abdominales, crises sudorales et HTA permanente
comportant des paroxysmes), mais le plus souvent, le
phéochromocytome demeure latent (4), découvert lors d’un
accident intercurent (angiographie), systématiquement
dans les familles des CMT, voire même à l’autopsie.
Les dosages biologiques urinaires répétés sont indispensables (catécholamines, acide vanyl-mandélique, méthoxydérivés, dopamine) et le dosage éventuel des catécholamines sanguines permettent un diagnostic précoce au stade
d’hyperplasie.
Les tests pharmacodynamiques sont peu utiles et parfois
dangereux : test à la régitine, à la clonidine, au pentolium.
Les examens radiologiques, échographiques et scanographiques compléteront le bilan à la recherche de la tumeur
en tenant compte de la fragilité hémodynamique particulière de ces patients et en évitant donc les gestes agressifs.
La scintigraphie à la méthyl-iodo-benzyl-guanidine
(MIBG) est d’autant plus importante que le phéochromocytome peut être extrasurrénalien.
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III)
L’ h y p e r p a r a t h y roïdie (HPT) et l’atteinte du
cortex surrénal
La fréquence de l’HPT est diversement appréciée (25 à
60 %) la prévalence augmente avec l’âge, et les enfants
sont exceptionnellement atteints.
Les lésions histologiques sont classiquement décrites comme multiples, asymétriques et précédées d’une phase d’hyperplasie.
L’HPT est souvent asymétrique ; rarement, on assiste à une
faiblesse musculaire, une asthénie, une anorexie, une
constipation et un syndrome polyuro-polydypsique. Les
atteintes rénales (lithiase et néphrocalcinose) sont moins
fréquentes que dans les HPT isolées. les formes osseuses
sont rares (4).
Sur le plan biologique, l’existence d’une hypercalcémie
modérée avec hypophosphoremie est rare. Les autres modifications biologiques, notamment, l’augmentation de la
parathormone (PTH) inapropriée à la calcémie, sont intéressantes quand les résultats précédents ne sont pas
démonstratifs. Il n’y a pas de corrélation entre l’importance
des lésions anatomiques et les perturbations biologiques.
Le syndrome de Cushing, rare (2 - 4) est lié à une sécrétion
ectopique d’A.C.T.H par le C.M.T.
PHYSIOPATHOLOGIE
Elle n’est pas encore définitivement élucidée les principales théories s’affrontent sur des bases génétiques, biochimiques, embryologiques et hormonale, mais aucune
d’entre elles n’est convaincante à l’état actuel (4, 5).
2°) Théorie du gène pleiotrope
WERNER explique la disparité des atteintes glandulaires
en reprenant la théorie du gène pleiotrope dont l’activation
se fait grâce à des facteurs cytoplasmiques communs ou
analogues dans des tissus variés, produisant ainsi des
lésions multifocales. Cette théorie est admise pour d’autres
affections telles que la sclérose tubéreuse de Bourneville
ou la polypose colique familiale.
B/ Théorie des apudomatoses
Se basant sur le fait que les atteintes endocriniennes ont
une origine embryologique c’est le système .A.P. U . D .
(Amin Precursor Uptake Decarboxylation ), sachant que la
majorité des glandes endocrines dérivent de la crête neurale, PAGES (1955 ) puis PEARS ont imaginé que certains
clones cellulaires de la crête neurale se dispersent puis
s’hyperplasient pour en fin se maligniser. Mais cette théorie reste contestable puisque les glandes parathyroïdies,
entre autres, ne dérivent pas de la crête neurale.
C/ La théorie hormonale
Suppose que le primum movens serait une hyperplasie pancréatique, mais elle n’expliquerait pas les autres atteintes ;
de même que l’hyperparathyroïdie secondaire au C.M.T
(sécrétant la T.C.T à l’origine d’une hypocalcémie), car
l’une existe sans l’autre.
TRAITEMENT ET PRONOSTIC
DES NEM TYPE IIA
A/ 1ère théorie : Possibilité d’une atteinte héréditaire
1°) Survenue d’une double mutation :
. L’une atteint les cellules germinales et s’exprime par
l’hyperplasie,
. L’autre intéresse les cellules somatiques et produit la
transformation hyperplasie-néoplasie.
Cette théorie permet de se rendre compte des particularités
anatomo-pathologiques et la coexistence des formes familiales et sporadiques. Ceci est corrélé par la suspicion de
l’existence de marqueurs cytogénétiques consistant en une
délétion du bras court du chromosome.
A noter que le système HLA n’est actuellement pas corrélé.
Médecine du Maghreb 1992 n°31
Le traitement du phéochromocytome (surrénalectomie
bilatérale) précède celui du C.M.T (Thyroïdectomie totale
avec curage ganglionnaire).
La chimiothérapie est peu efficace sur le C.M.T, et la
radiothérapie serait indiquée en cas de métastases ganglionnaires (6,11)
Des cas de guérison ont pu être obtenus lorsque la thyroïdectomie a été effectuée avant l’âge de 12 ans.
La thyroïdectomie préventive chez les sujets à risque n’est
pas retenue par tous.
L’unanimité n’est pas faite sur la nécessité de la parathyroïdectomie systématique.
Des statistiques récentes évaluent la survie entre 70-77 % à
5 ans et entre 50 et 71 % à 10 ans.
SYNDROME DE SIPPLE OU NEOPLASIE ENDOCRINIENNE MULTIPLE…
23
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