Apport de l`analyse morpho- constitutionnelle des calculs urinaires

Apport de l’analyse morphoconstitutionnelle des calculs
urinaires et des cristalluries au
diagnostic étiologique des
pathologies lithiasiques
Michel DAUDON
Service de Biochimie A
Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
En cas de lithiase rénale, quelles sont les maladies
pour lesquelles le diagnostic étiologique est donné ou
suggéré immédiatement par l’analyse morphoconstitutionnelle du calcul ?
1.
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Cystinurie
Hyperparathyroïdie primaire
Hyperoxalurie entérique
Hyperoxalurie primaire
Maladie de Dent
Maladie de Cacchi-Ricci
Déficit en xanthine déshydrogénase
Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase
Déficit en alanine glyoxylate aminotransférase
Déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Maladie des laxatifs
INTRODUCTION
• Les calculs urinaires se forment sur des périodes de temps
plus ou moins prolongées (plusieurs semaines à plusieurs
années)
• Ils conservent l’empreinte des facteurs lithogènes qui se
sont exprimés au cours de cette période, ce qui n’est pas le
cas des explorations biologiques qui représentent un état
«instantané»
• La présence d’une anomalie biologique n’est pas la preuve
de son implication dans la formation du calcul
• Les causes d’un calcul peuvent évoluer dans le temps. Elles
peuvent être appréciées par sa morphologie et sa
composition cristalline, synthétisées à partir:
– d’un typage morphologique du noyau, de la section et de la surface
– de l’analyse de leur composition cristalline semi-quantitative obtenue
par spectrophotométrie infrarouge
Enfant de 9 ans: calcul pyélique de 18mm
bilan biologique = hypercalciurie … mais composition inhomogène
Urate NH4
Weddellite +
Whewellite
Carbapatite
= nucléation par hyperuricurie dans un contexte de diarrhées +
carence phosphorée => croissance secondaire par hyperoxalurie
(alimentation végétale + diurèse faible) => croissance finale par
hypercalciurie diététiq.
Surface IVc = Inf. urinaire, …
mais section du calcul différente
12 cm
H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique à germes uréasiques
Surface IVc = Inf. urinaire, …
mais section du calcul différente
12 cm
Section Ia =
Hyperoxalurie
H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique à germes uréasiques
Noyau Ic = Hyperoxalurie primaire
Surface IVc = Inf. urinaire, …
mais section du calcul différente
12 cm
Section Ia =
Hyperoxalurie
H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique à germes uréasiques
Type Ia
WHEWELLITE (Wh)
= oxalate de calcium
monohydraté (C1)
= oxalo-dépendant
(hyperoxalurie = 88%)
oxalate de calcium
Importance de la
composition
cristalline
WEDDELLITE (Wd)
= oxalate de calcium
dihydraté (C2)
= calcium-dépendant
(hypercalciurie = 86%)
Type IIa
Type Ic
whewellite = oxalate de
calcium monohydraté
= hyperoxalurie primaire
oxalate de calcium Grosses lames quadratiques
3
m
m
Importance de la
morphologie
weddellite
Type IIb
Hypercalciurie + hyperoxalurie +- hypocitraturie
Classification morpho-constitutionnelle
• Type
I
sous-type
Ia, Ib, Id
Ic
I actif
composition
whewellite
whewellite
whewellite
II
IIa, IIb, IIc
weddellite
III
IIIa, IIIb
IIIc
IIId
acide urique
urates divers
urate d’ammonium
IV
IVa, IVa2
IVb
IVc
IVd
carbapatite
carbapatite + struvite
struvite
brushite
V
VI
Va, Vb
cystine
VIa, VIb, VIc calculs riches en protéines
Quelques clés pour l’interprétation des données de
l’analyse morphologique et infrarouge (1)
Relations morphologie-étiologie pour la WHEWELLITE (1)
– le type Ia
correspond à des hyperoxaluries
intermittentes, essentiellement nutritionnelles ou par
défaut de diurèse (hyperoxalurie de concentration)
– le type Ic correspond essentiellement à des
hyperoxaluries d’origine génétique (hyperoxaluries
primitives de types I, II et non I-non II (~ 15% des
hyperoxaluries majeures)
– Le type I actif s’observe surtout dans les
hyperoxaluries
absorptives
des
pathologies
digestives inflammatoires avec stéatorrhée
– Le type Id traduit des situations de stase avec
confinement anatomique (obstruction, anomalies
anatomiques post-papillaires, diverticules caliciels)
Whewellite pure
Type Ia
Hyperoxaluries nutritionnelles intermittentes: >80% Ia
Whewellite pure
Type Ic
Hyperoxaluries primaires: 99% Ic
Whewellite pure
Type I actif
Hyperoxaluries absorptives: 80% I actif
Whewellite pure
Type Id
Hyperoxaluries de concentration avec stase et confinement anatomique
Quelques clés pour l’interprétation des données
de l’analyse morphologique et infrarouge (3)
•Relations morphologie-étiologie pour la WHEWELLITE (2)
– La présence d’une ombilication papillaire et d’un
dépôt phosphocalcique à l’intérieur de l’ombilication
témoignent d’un processus lithogène par nucléation
hétérogène sur plaque de Randall
=> l’origine de la plaque de carbapatite n’est pas
encore très claire, mais pourrait être liée à une
hypercalciurie
ancienne
(diététique
ou
thérapeutique)
– La pigmentation du calcul témoigne de son caractère
récent ou ancien, actif ou quiescent
– La présence d’un voile grisâtre à la surface d’un
calcul Ia témoigne que celui-ci est en phase active
PR
Carbapatite
Ombilication papillaire
Voile grisâtre
Plaque de
Randall
Ombilication sans PR
(détachée)
PR
Urate Na
Calcul jeune
Whewellite ~ pure
Quelques clés pour l’interprétation des données
de l’analyse morphologique et infrarouge (4)
•Les morphologies et/ou les compositions mixtes doivent
faire rechercher les étiologies associées à chaque type
morphologique:
•Calculs oxalo-phosphocalciques de morphologie mixte,
IIa+IVa, plus fréquents dans les hypercalciuries
résorptives, dont l’hyperparathyroïdie
•Si teneur en phosphates calciques > 40%, hypo-citraturie
fréquente, de même que les troubles de l’acidification
rénale
•Si calcul majoritaire en brushite, il faut rechercher une
hypercalciurie (83% des cas) et tout particulièrement une
hyperparathyroïdie primaire (14% des cas)
Carbapatite > Wh > Wd
Calculs majoritaires en
CARBAPATITE
Carbapatite > PACC
Type
IVa
Type
IVa+II
b
= Hyperparathyroïdie I
= Infection urinaire
Type
IVa2
Carbapatite >> Wh =>
Craquelures
caractéristiques
= Acidose tubulaire distale congénitale ou
acquise (validée dans ~ 90% des cas hors IU)
Acides
uriques
Type IIIb
Stase
Type IIIa
U NH4
Synd Met
Diabete
Urate d’ammonium
Carence
phosptate
+
NH4
Type IIId
Type IIIc
Fréquence des constituants majoritaires en cas de
diabète (n=631) (Daudon et coll, NDT 2005;20:468-469)
Composé
principal
Non diabétiques (2000-04)
Diabétiques
Hommes Femmes Hommes
Femmes
(n=193) (n=9254)
(n=438)
(n=4032)
Whewellite
52,5
33,7
50,1
42,9
Weddellite
13,9 *
6,2
24,8
13,8
Carbapatite
6,0
16,0
7,2
23,2
24,9 *
37,0 *
Struvite
0,7
3,6
1,1
2,2
Autres
4,3
4,4
5,9
10,9
Ac.Urique
* P < 0,0001 vs non diabétiques
10,9 (14,7°)
7,0 (9,7°)
(°) appariés pour l’âge
=> La femme diabétique est plus sensible que l’homme
diabétique au risque de lithiase urique
Différence de facteurs de risque lithogène
selon le statut des patients et le type de calcul
• Daudon et al [JASN 2006; 17: 386-92]
272 lithiasiques dont 25 diabétiques
Patients
Diabète (+)
Lithiase
AU
Ca
Diabète (-)
AU
Ca
Age
IMC (kg/m²)
Vol. urinaire
Glycémie
Ac.Ur sg (µmol/l)
Ac.Ur U (mmol/24h)
FeAU (%)
pH urinaire
Ca urinaire
Citrate urinaire
58,0
42,2* °
26,5
23,7* °
1,85
1,7*
5,4
5,2
376
307
3,66° 3,89
5,8°
8,1*
5,13 5,91*
5,02 7,51*
3,72
2,9*
56,7
28,7
2,3
9,1
348
5,38*
9,4*
5,07*
5,54*
5,46
53,4
30,0
2,1
7,8
360
4,26
6,9
5,52
8,52
3,98
° p < 0,001 D(-) / D(+)
* p < 0,001 Ca / AU
CRITÈRES D’INFECTION LITHOGÈNE DÉDUITS
DE L’ANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
Calculs souvent associés à une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcément responsable du calcul => Critères
permettant d’affirmer le rôle de l’infection dans la
formation du calcul:
1. Présence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
CRITÈRES D’INFECTION LITHOGÈNE DÉDUITS
DE L’ANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
Calculs souvent associés à une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcément responsable du calcul => Critères
permettant d’affirmer le rôle de l’infection dans la
formation du calcul:
1. Présence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
3.Association de CA et d’urate d’ammonium
=> Infection urinaire chronique par des
micro-organismes uréasiques
CRITÈRES D’INFECTION LITHOGÈNE DÉDUITS
DE L’ANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
Calculs souvent associés à une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcément responsable du calcul => Critères
permettant d’affirmer le rôle de l’infection dans la
formation du calcul:
1. Présence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
3.Association de CA et d’urate d’ammonium
4.Présence de whitlockite en proportions > 20%
=> Infection urinaire chronique par des
bactéries uréasiques ou non uréasiques
CRITÈRES D’INFECTION LITHOGÈNE DÉDUITS
DE L’ANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS
Calculs souvent associés à une infection urinaire, mais
celle-ci pas forcément responsable du calcul => Critères
permettant d’affirmer le rôle de l’infection dans la
formation du calcul:
1. Présence de struvite
2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%
3.Association de CA et d’urate d’ammonium
4.Présence de whitlockite en proportions > 20%
5.Calcul acide urique contenant filaments mycéliens
=> Infection urinaire chronique par des
champignons (Candidoses)
AUTRES CONSTITUANTS
ANALYSE INFRAROUGE DU CALCUL permet
immédiatement et facilement de:
• dépister des causes rares ou peu fréquentes de
lithiases:
- cystinurie
- déficit en APRT (calculs de dihydroxyadénine)
- xanthinurie congénitale (xanthine)
- métabolites de la caféine (acide méthyl-1-urique)
- médicaments
• ou d’orienter l’étiologie dans des contextes
cliniques particuliers:
- Phosphate octocalcique au cours de la grossesse
- Acide urique et syndrome métabolique ou, surtout,
diabète de type 2
Pourquoi étudier la cristallurie?
•
Parce que la cristallurie est l’étape intermédiaire entre les
anomalies biochimiques urinaires et la formation du calcul.
Elle peut donc aider à identifier les facteurs de risque
lithogènes ou les anomalies métaboliques, génétiques ou
non, qui favorisent la lithiase
•
Parce qu’en absence de calcul à analyser, elle peut orienter
vers la nature de celui-ci et vers des étiologies particulières
(déficit en APRT, en XD, en AGT,… IU chroniques à germes
uréasiques ou non, médicaments…)
•
Parce que la disparition de la cristallurie au cours du suivi
clinique est l’un des meilleurs critères pour juger de
l’efficacité des mesures diététiques et/ou thérapeutiques
proposées pour éviter les récidives
cystine
struvite
2,8-DHAd
whewellite
Pourquoi étudier la cristallurie?
1. Mars 2007: Enfant T, 4 mois
Retard de croissance – fièvre – IR modérée
Echographie: hyperéchogénicité rénale bilatérale sans calculs
ECBU => leucocytes = 105/ml – culture = colibacilles
Explor. métabolique complète (sg + urines, incluant oxalate et
acides aminés) => bilan normal => pas de cause lithogène
Etude de la cristallurie: 2,8-dihydroxyadénine (2,8-DHA)
=> déficit homozygote en APRT
2. Avril 2003: Vincent H, 19 ans: 1ère CN => 3 calculs rein G
Explor. métabolique complète (sg + urines, incluant oxalate et
acides aminés) => bilan normal => pas de cause lithogène
Etude de la cristallurie: 1500 cristaux de whewellite/mm3
=> hyperoxalurie primaire
3. Septembre 2004: Marc B, 34 ans: IRT + TR: Echec TR par
cristallisation intrarénale – ATCD: 1 calcul à 8 ans non analysé
=> analyse cristaux sur biopsie des reins = 2,8-DHA
Solubilité de la cystine en fonction de
sa concentration et du pH urinaire
Vcys < 100 µ3/mm3
Vcys ~ 6300 µ3/mm3
Vcys ~ 700 µ3/mm3
Vcys ~ 13000 µ3/mm3
Surveillance
1000000
VCys = N x d2 x 0,65
N=460 urines
N=57 sujets
100000
33 patients non
récidivants
3
Vcys moyen:
3000
8173 µ3/mm3
3
233 µ3/mm3
24 patients
=> 27 récidives
10000
Vcys max (µ /mm )
Vcys moyen:
Vcys max
1000
p < 0,001
100
Valeur
maximale du
Vcys max:
Valeur
minimale du
Vcys max:
10
2857 µ3/mm3
4284 µ3/mm3
1
Pas de récidive
Récidive
VCGcaox après TR OU THR dans
l’hyperoxalurie primaire (µm3/mm3)
Type
transplantation
Sujet 1
THR
Début du suivi cristallurique
+ hyperdiurèse
Hémodialyse+furosémide
+ hyperdiurèse
Hyperdiurèse
Hyperdiurèse + thiazide
Hémodialyse + thiazide
Evolution
Recul
(1) traitement initial
J3
Sujet 2
THR
J7
34094* 16500 (1)
(1)
Sujet 3
THR
Sujet 4
TR
Sujet 5
TR
J1
J1
J15
-
-
2500
390
+- 3000 +- 70
325
600
+- 370 +-750
3500
+- 2700 -
390
+- 70
92 (1)
+- 90
-
FRN cristaux
13 ans 2 ans
FRN
10 ans
245
+-385
1622 (1) +- 1830
17500 (1)
+- 6400
-
Cr 200 µmol/l rein
à 7 ans
perdu
de recul
FRN = fonction rénale normale
Agrégat volumineux ( >= 100 µm)
Nucléation hétérogène
Gros cristal de Weddellite (> 35 µm)
= hypercalciurie + hyperoxalurie
Conclusion:
profil cristallurique
de récidive lithiasique
Cristallurie et récidive lithiasique:
Multivariate Cox regression analysis
181 L calciques suivis pendant durée moyenne de 6 ans => 72 récidives
Facteur de risque
• Oxalurie (mM/L)
• Calciurie (mM/L)
• Présence Cacchi
• U Volume (L/j)
• Cristallurie >=50%
• Index cristallurique
(Nb C+ / Nb urine)
Z-value Hazard Ratio
(IC 95%)
2.20
1.24 ( 1.02-1.5)
2.12
1.12 (1.09-1.24)
2.97
2.15 (1.30-3.56)
-3.35
0.32 (0.16-0.62)
6.51
16.8 (5.9-48.1)
7.68
27.8 (10.2-75.6)
P
0.028
0.03
0.003
0.0008
< 0.00001
< 0.00001
Daudon et al, Kidney Int 2005;67:1934-43
Conclusion
•
•
•
•
•
L’analyse des calculs et des cristalluries permet d’identifier
les facteurs de risque impliqués dans le processus lithiasique
Elle révèle immédiatement les lithiases de composition
particulière qui justifient des explorations et/ou des prises en
charge spécifiques
La composition séquentielle des calculs permet de
reconstituer les grandes étapes de la lithogenèse chez un
sujet donné
L’étude de la cristallurie est un excellent outil de surveillance
et de détection précoce des risques de récidive
=> l’analyse des calculs et des cristaux doit aujourd’hui faire
partie des moyens de diagnostic et de surveillance
thérapeutique mis en œuvre chez un patient lithiasique, tout
particulièrement s’il s’agit d’un enfant
En cas de lithiase rénale, quelles sont les maladies
pour lesquelles le diagnostic étiologique est donné ou
suggéré immédiatement par l’analyse morphoconstitutionnelle du calcul ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Cystinurie
Hyperparathyroïdie primaire
Hyperoxalurie entérique
Hyperoxalurie primaire
Maladie de Dent
Maladie de Cacchi-Ricci
Déficit en xanthine déshydrogénase
Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase
Déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Maladie des laxatifs
Réponses correctes: 1 – 3 – 4 – 7 – 8 – 10 - 11