Exposition intra-utérine aux SSRI et syndrome de sevrage néonatal

Hinweise / Informations
Vol. 17 No. 4 2006
Exposition intra-utérine aux SSRI
et syndrome de sevrage néonatal:
Un recensement des mères traitées et un
suivi du développement psychomoteur
de l’enfant sont-ils nécessaires?
Marine Jequier1, Laura E. Rothuizen2, Thierry Buclin2, Patrick Hohlfeld3,
et Jean-François Tolsa4, CHUV Lausanne; René Tabin5, CHCVs Sion
1
Service de Pédiatrie, 2Division de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques,
Service de gynécologie obstétrique, 4Unité de Néonatologie, 5Service de Pédiatrie
3
Antidépresseurs SSRI
et grossesse
et 8.4 millions chez des femmes en âge de
procréer.
Les inhibiteurs du recaptage sélectif de
la sérotonine (SSRI=selective serotonin
reuptake inhibitors) – fluoxétine, sertraline, paroxétine, citalopram/escitalopram
et fluvoxamine – sont des antidépresseurs
largement prescrits depuis 15 ans. Ces
substances sont liposolubles, présentent
un grand volume de distribution et passent
la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Elles sont fortement métabolisées
par oxydation hépatique (au niveau des cytochromes 2D6, 3A4, 2C9 ou 2C19 selon la
substance), pour certaines secondairement
glucuroconjuguées, puis les métabolites
sont éliminés par voie urinaire et dans les
selles. Malgré une forte liaison aux pro­
téines plasmatiques, elles sont excrétées
dans des proportions détectables dans le
lait maternel. Les médicaments de cette
classe sont considérés comme antidépresseurs de choix dans les traitements des
troubles de l’humeur chez la femme enceinte, notamment en raison:
● d’une bonne tolérance, car contrairement aux antidépresseurs tricycliques
ils n’ont pas d’effets anticholinergiques,
en particulier la constipation à prévenir
lors de grossesse; et que les risques de
surdosage sont moins importants.
● de l’absence de tératogénicité démontrée jusqu’ici chez la femme enceinte.
Risque tératogène
Aux USA, la fluoxétine, commercialisée sous
le nom de Prozac® (Fluctine® en Suisse)
représente 20 % du marché des SSRI. En
2002 26.7 millions d’ordonnances ont été
prescrites avec ce médicament, dont 1.2
millions chez des patients d’âge pédiatrique
Au cours des dix dernières années, de nombreux rapports de cas et métaanalyses sur
l’usage de SSRI chez la femme enceinte et
les implications de cette exposition in utero
sur le nouveau-né tendent à remettre en
cause l’innocuité de ce traitement.
● Investigations chez l’animal: Une revue
publiée en 20051) de la tératogénicité
après exposition maternelle à une dose
journalière de citalopram dépassant
la dose journalière ajustée au poids
recommandée chez l’adulte révèle des
malformations des systèmes cardiovasculaire et ostéo-articulaires des foetus,
ainsi qu’un faible poids de naissance.
Pour les autres SSRI (fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine et sertraline), les
études animales ne révèlent pas de risque tératogène démontré. Ont été rapportés cependant une incidence significativement accrue de malformations
dans la descendance suite à de telles
expositions, ainsi qu’une fréquence de
petits poids de naissance et une mortalité à la naissance augmentées.
● Investigations chez l’homme: Jusqu’à
récemment, aucun risque tératogène
n’a été imputé aux SSRI chez l’homme.
Cependant, la notice de sécurité de la
paroxétine a été récemment modifiée
aux Etats-Unis et en Suisse en ce qui
concerne la femme enceinte2). Ceci fait
suite aux résultats d’études rétrospectives portant sur 5956 enfants nés de
5791 femmes exposées à la paroxétine
ou à un autre antidépresseur durant le
34
premier trimestre, qui montrent une augmentation du risque malformatif sous
paroxétine en comparaison à d’autres
antidépresseurs [risque relatif (RR) 1.82;
95% IC: 1.17–2.82]. Des malformations
cardiovasculaires (communication interventriculaire et interauriculaire) ont été
notées chez 1.5% à 2% des nouveau-nés
concernés (pour une incidence de base
de 1% dans la population générale). A
ce jour, d’après ces données, on considère qu’il existe une augmentation
estimée limitée du risque malformatif
global individuel, ne justifiant nullement
une interruption de grossesse chez les
femmes exposées, ni une interruption
brutale du traitement si son bénéfice est
notable.
Par ailleurs, les résultats d’une étude
prospective menée entre 1998 et 20033)
montrent une association entre prise
maternelle de SSRI durant le troisième
trimestre et hypertension pulmonaire
persistante du nouveau-né.
Effets sur le nouveau-né
et syndrome de sevrage
Chez la femme enceinte, la revue d’études
de cohortes de patientes traitées par différents SSRI met en évidence des complications néonatales sous la forme d’un
syndrome sérotoninergique ou d’un syndrome de sevrage, principalement lors
de prise maternelle au cours du troisième
trimestre et à l’approche du terme4)–7). Selon
les signes pris en compte, on parle également de «neonatal behavioral syndrome»
ou syndrome comportemental néonatal4).
Les tableaux 1 et 2 décrivent respectivement la symptomatologie présentée par les
nouveau-nés après exposition intra-utérine
aux SSRI et leur fréquence d’apparition4).
Ces symptômes peuvent apparaître dès la
naissance et durent entre deux et 28 jours.
Certains signes sont plus évocateurs d’une
imprégnation résiduelle au médicament
chez l’enfant (signes cliniques ressemblant
à ceux de l’adulte dans le cadre d’une intoxication aux SSRI, tels que sédation, difficultés ventilatoires, hypothermie) et sont
décrits comme «toxicité néonatale à la sérotonine»7). D’autres symptômes traduisent
soit une imprégnation médicamenteuse,
soit un syndrome de sevrage médicamenteux (troubles de l’alimentation, irritabilité).
Cette distinction est d’autant plus difficile
à établir que des taux plasmatiques indé-
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Substances
Dose maternelle
Symptômes
Début des symptômes
Durée des
symptômes
Paroxetine
10–120 mg/dose
Trémulations, hypertonie, troubles alimentaires, troubles respiratoires, hyperréflexie, pleurs incoerscibles, troubles du sommeil
Naissance
jusqu’à 5 jours
2 à 28 jours
Citalopram
Trémulations, hypertonie
Naissance
Plus de 7 jours
Sertraline 200 mg/dose
Troubles respiratoires, irritabilité, hyperréflexie, pleurs incoerscibles, troubles du sommeil
3 semaines
2 jours
Fluoxétine
20–60 mg/dose
Trémulations, hypertonie, troubles alimentaires,
agitation/irritabilité, troubles respiratoires, hyperréflexie, pleurs incorrcibles,
troubles du sommeil
Naissance jusqu’à 3 jours
4 à 21 jours
Venlafaxine
75 mg/dose
Trémulations, hypertonie, troubles alimentaires, agitation/irritabilité
1er jour
8 jours
20–30 mg/dose
1
Résumé des symptômes néonataux après exposition in-utéro aux SSRI, d’après les cas rapportés de 1993 à 2003
(d’après Moses-Kolko & al, JAMA 2005, Vol 293, N° 19)
Tableau 1:
1
Anoter que pour la sertraline les signs de sevrage ont été observés après un traitement maternel conjoint de sertraline, lithium et hicridazine
tectables ont été retrouvés chez tous les
nouveau-nés ayant présenté ce syndrome1),
même si cette observation oriente en priorité vers un syndrome de sevrage.
Une revue pharmacologique récente et
détaillée rapporte l’association entre une
exposition intra-utérine aux SSRI et des
effets indésirables (à première vue spontanément résolutifs) sur l’adaptation néonatale: scores d’Apgar bas, hypoglycémies et
convulsions. L’incidence d’une adaptation
néonatale médiocre est estimée à 29%;
celle-ci s’élève à 39% lorsque le SSRI (en
particulier la paroxétine) est associé à une
benzodiazépine9).
Enfin, certaines présentations critiques de
syndrome de sevrage à la paroxétine vont
jusqu’à faire poser un diagnostic différentiel
d’encéphalopathie néonatale aiguë10).
Même si aucune mort néonatale n’a été
rapportée en association avec ce syndrome
néonatal aux SSRI4), il comprend un tableau
clinique différencié qu’il faut connaître et
identifier, afin d’opter pour une attitude
décisionnelle expectative associée à un
traitement de soutien.
Allaitement maternel
Tous les SSRI sont excrétés dans le lait
maternel (rapport des taux [lait]/[plasma]
maternel allant de 0.5 à 1.9 selon le SSRI).
Cependant, l’exposition pour l’enfant ne dépend pas uniquement de ce passage, mais
également des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, de sa biodisponibilité orale, de sa demi-vie, de la présence
ou non d’un métabolite actif, ainsi que de
la maturation des voies métaboliques de
l’enfant dont dépendra son élimination (risque accru d’accumulation en cas de prématurité). D’une manière générale, l’exposition
du nourrisson est généralement limitée,
inférieure ou avoisinant 10% de la dose
maternelle ajustée au poids, seuil considéré
comme relativement sûr pour l’enfant11).
Avec une telle exposition, des répercussions
cliniques notables chez l’enfant ne sont en
principe pas attendues. Lors de traitement
par fluoxétine et norfluoxétine, on retrouve
chez l’enfant les concentrations plasmatiques les plus élevées (28–340ng/ml).
Ceci représente pour la fluoxétine une dose
relative chez l’enfant qui dépasse le 10% de
la dose maternelle moyenne adaptée au
poids, raison pour laquelle ce traitement
n’est pas considéré comme un traitement
de choix pendant l’allaitement.
Une étude de cohorte a également rapporté
un retard de croissance du nourrisson en
association avec un allaitement sous prise
maternelle de fluoxétine1).
Dans les études concernant la paroxétine et la sertaline, aucune concentration
plasmatique n’a pu être démontrée chez
l’enfant, de même qu’aucun effet indésirable pour l’allaitement sous prise de ces
substances9).
Développement psychomoteur
Les SSRI sont fortement lipophiles. Il existe
peu de données sur leur concentration
dans le LCR, de telles données étant diffi-
35
cile à obtenir, ne serait-ce que du fait de
la difficulté du prélèvement. Des données
animales sont éventuellement extrapolables
à l’homme (p. ex. pour citalopram: la concentration dans le LCR est égale à la moitié
de la concentration dans le plasma).
Un cerveau exposé si tôt à la variation de
régulation d’un des principaux neurotransmetteurs se développe-t-il de la même
manière qu’un cerveau non exposé? Le recul
actuel reste insuffisant pour une appréciation chez l’être humain de l’influence d’une
exposition aux SSRI in utero ou pendant
l’allaitement sur d’éventuels troubles subtils
du développement psychomoteur ultérieur
(«tératogenèse comportementale»).
Chez la souris adulte, une inhibition transitoire du transport de la sérotonine durant
le développement précoce produit une
comportement émotionnel anormal, et
mime le phénotype comportemental des
souris adultes génétiquement déficientes
pour l’expression du transporteur de la
sérotonine, ce qui met en évidence le rôle
prépondérant de la sérotonine dans la
maturation des systèmes cérébraux modulant la fonction émotionnelle12). Ces
résultats sont confirmés par une étude
récente chez le rat exposé chroniquement
au citalopram durant la période néonatale.
On retrouve chez ces rats une diminution
importante de l’enzyme de synthèse de
la sérotonine (tryptophane hydrolase) au
niveau du raphé dorsal, ainsi qu’une diminution de l’expression du transporteur
de la sérotonine au niveau cortical, qui
persistent à l’âge adulte13).
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Fréquences d’apparition des signes spécifiques du syndrome de sevrage au
SSRI chez le nouveau-né. D’après Moses-Kolko EL & al «Neonatal signs after late in
utero exposure to serotonin reuptake inhibitors» JAMA 2005 p. 2376; n=57 enfants.
Tableau 2:
On ne sait pas dans quelle mesure ces effets chez l’animal peuvent être extrapolés
à l’homme. Il a déjà été démontré qu’une
exposition plus tardive aux SSRI, l’utilisation
de la paroxétine dans le traitement de la
dépression chez l’enfant et l’adolescent,
augmente le risque suicidaire chez ces
patients. Ces cas ont été recensés depuis
2003 au Royaume-Uni, mais également en
2004 par la FDA aux USA14).
La survenue d’un trouble maniaque est un
effet secondaire présumé peu fréquent du
traitement aux SSRI chez l’enfant. Sa fréquence de présentation, inversement proportionnelle à l’âge, suggère une influence
sur la plasticité cérébrale plus grande chez
l’enfant plus jeune15).
L’exposition in utero aux SSRI peut avoir des
conséquences non soupçonnées jusqu’ici
sur le développement comportemental à
long terme.
Nécessité d’un recensement
des mères traitées et
d’un suivi adéquat
Le syndrome de sevrage néonatal aux SSRI
est une complication potentielle maintenant
reconnue du traitement antidépresseur maternel. Les résultats des dernières revues
de la littérature et des études pharmacologiques montrent qu’il s’agit d’une complication qui n’est pas rare.
La prise en charge reste symptomatique. Un
dosage du taux de SSRI chez le nouveau-né
de mère traitée ne présente pas un grand
intérêt, d’autant plus que ce taux est sou­
vent indétectable. Au niveau décisionnel,
ceci n’apporterait pas d’élément contributif
pour la prise en charge de l’enfant.
Les répercussions à moyen et à long terme
sur les systèmes cérébraux régulant le
comportement émotionnel d’une exposition aux SSRI durant le développement
précoce in-utéro, mais également durant
la période néonatale ne sont actuellement
pas connus mais sont sources d’attention
et de soucis depuis peu. Le traitement
par antidépresseurs SSRI chez la femme
enceinte n’est donc pas un traitement ano­
din, et l’évaluation de son indication doit
être précise. Les risques encourus par le
nouveau-né doivent être discutés avec la
future mère. Il faut bien entendu prendre
en considération l’importance du traitement
anti-dépresseur chez une femme présentant
une maladie psychiatrique, dont la sévérité
représente un des paramètres les plus
relevant concernant la décision thérapeutique, comprenant entre autres le risque de
suicidalité ou d’infanticide, la répercussion
de l’attitude maternelle dans la dynamique
du développement de l’enfant. Une étude
prospective récente démontre que la grossesse n’a pas d’effet «protecteur» contre le
risque de rechute des troubles dépressifs
chez la femme interrompant son traitement
en prévision de la grossesse à venir16).
Nous proposons donc de ne poursuivre le
traitement qu’en cas d’indication péremp-
36
toire et à la plus faible posologie efficace. Si
le traitement est indiqué, la poursuite d’un
SSRI peut se justifier, mais si la clinique le
permet, un sevrage progressif au cours du
troisième trimestre devrait être entrepris.
Compte tenu des données récentes de
la littérature, un désir de grossesse chez
une patiente sous paroxétine nous fait
recommander, par principe de précaution,
un changement du traitement (autre SSRI,
tricyclique). Sous réserve de leur mauvaise
tolérance clinique, les antidépresseurs tricycliques représentent une alternative tout à
fait recommandable chez la femme enceinte
du point de vue de leur sécurité d’emploi.
On considère qu’ils n’augmentent pas le
risque malformatif, mais présentent pour
l’enfant, comme tout psychotrope, un risque
d’imprégnation ou de sevrage possible. En
ce qui concerne le millepertuis, nous ne
recommandons pas sa prescription comme
substitution à un traitement antidépresseur,
en raison notamment des nombreux effets
indésirables (photosensibilité, constipation,
vertiges, xérostomie, interactions médicamenteuses reconnues), mais surtout en
raison du risque tératogène inconnu.
Il semble cependant clair que les nouveauxnés de mères traitées nécessitent une surveillance attentive. Ces enfants devraient
être suivis plus intensivement sur le plan
neurodéveloppemental et comportemental
à moyen, voir à long terme, puisqu’un doute
sérieux subsiste quand à l’influence d’une
exposition précoce sur le développement
cérébral.
Afin de mieux identifier ces enfants et de
les suivre, il nous paraît important que le
traitement maternel soit connu de tous
les intervenants (gynécologues, pédiatres
hospitaliers, médecins traitants).
Conclusion
Une prise en charge et un suivi clinique
des nouveaux-nés exposés précocement
aux SSRI nous apparaissent aujourd’hui
très importants, tant sur le plan clinique,
qu’épidémiologique. La mobilisation des
grands organismes de santés (FDA, OMS),
ainsi que l’intérêt des recherches entreprises nous montrent la nécessité d’un
recensement des cas précis et d’un suivi
neurodéveloppemental.
Sur un plan pratique, une étude des répercussions sur le développement psychomoteur comporte des difficultés majeures en
terme de faisabilité. En effet, un recense-
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ment simple ne permettrait pas d’apporter
de réponses, puisque l’imputabilité du médicament serait indissociable de l’influence
liée au fait d’avoir une mère dépressive,
des perturbations précoces des relations
mère enfant ou de facteurs génétiques
éventuellement transmis. Seule une étude
randomisée en début de grossesse chez
la femme dépressive traitée par SSRI, en
«intention to treat» contre placebo, avec
un suivi ultérieur prospectif sur une durée
prolongée des enfants (cohorte) permettrait de déceler une telle influence sous
des conditions impliquant un minimum
de biais.
Le recensement des cas garde donc toute
son importance. Il devrait en ressortir des
données de pharmacovigilance nationales
et internationales. L’annonce de tels cas aux
autorités compétentes (en Suisse: divisions
de pharmacologie clinique régionales, cas
transmis par la suite de manière anonyme
à Swissmedic, puis ultérieurement transmis
à la banque de donnée internationale de
pharmacovigilance d’Uppsala) permet de
détecter de telles complications.
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Korrespondenzadresse:
Dr M. Jequier
Cheffe de clinique adj.
Département de pédiatrie
CHUV – 1011 Lausanne
[email protected]
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