Découverte du médicament I - ESI

ABCD
Découverte du Médicament - Approches et Défis
BCM 2505 - Biochimie
Daniel Lamarre PhD
Professeur,
Professeur département de médecine
Directeur de l'Unité de recherche en immunovirologie moléculaire
CRCHUM-- Université de Montréal
CRCHUM
[email protected]
9 février 2016
BCM 2505 - Approches et Défis
Introduction
•
Dé
Découverte
t ett Développement
Dé l
t de
d médicaments
édi
t
Biochaîne pharmaceutique
•
•
•
•
Cibles moléculaires
Molécules à visée thérapeutique
Optimisation et évaluation préclinique
Développement clinique
Infection au Virus de l’Hépatite C (VHC)
•
•
•
•
•
Besoin médical
Cible thérapeutique
Approche rationnelle d’inhibiteurs de la NS3 protéase
Découverte de la molécule BILN 2061
Essai clinique
ABCD
BCM 2505 - Approches et Défis
Introduction
•
Dé
Découverte
t ett Développement
Dé l
t de
d médicaments
édi
t
Biochaîne pharmaceutique
•
•
•
•
Identification et validation de cibles moléculaires
Identification de molécules à visée thérapeutique
Optimisation de molécules et critères précliniques
Développement clinique
Infection au Virus de l’Hépatite C (VHC)
•
•
•
•
•
Besoin thérapeutique
Cible enzymatique: NS3 protéase
Approche rationnelle d’inhibiteurs de la réplication du VHC
Découverte du candidat de développement BILN 2061
Preuve de concept clinique
ABCD
BCM 2505 - Approches et Défis
ABCD
• Un médicament est toute substance ou composition présentée
comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard
des maladies humaines ou animales.
• Par extension
extension, un médicament comprend toute substance ou
composition pouvant être utilisée chez l'homme ou l'animal ou
pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical
ou de
d restaurer,
t
corriger
i ou modifier
difi lleurs ffonctions
ti
physiologiques
h i l i
en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou
métabolique
q 1.
1 d'après l'Article L.5111-1 du Code de la Santé Publique, en France
Développement d’un médicament:
ABCD
Processus Complexe et hautement réglementé
Recherche
Pré-clinique
Plusieurs critères requis
Safetyy
CMC
(Chemistry,
(Chemistry
Manufacturing and
Controls)
Efficacy
Pharmacokinetics
Développement
Clinique
5
Coût de commercialisation d’un médicamentABCD
Cost to Bring One Product to Market
1400
1200
1000
800
$ MM
600
400
200
0
1997
2003
2009
6
Coût de commercialisation d’un médicamentABCD
-Selon l’industrie, chaque médicament coûte en moyenne 1,3 milliard de dollars (G$).
-Huit
Huit des plus importantes sociétés pharmaceutiques sur une période de 15 ans (2011)
ont dépensé 599G$ pour la commercialisation de 96 médicaments
- AstraZeneca : 5 médicaments pour 59G$US = 11,8G$
11 8G$ / médicament.
médicament
- Pfizer : 11 médicaments pour 84,7G$ = 7,7G$US / médicament
- Novartis : 4G$ / médicament
- Merck : 4-5 G$ / médicament
- Eli Lilly : 4-5 G$ / médicament
- Le médicament le plus vendu de toute l’histoire pharmaceutique a réalisé des ventes
annuelles de 12G$ à son sommet (Lipitor de Pfizer).
- Sovaldi
S ldi pour le
l traitement
t it
t de
d l’hépatite
l’hé tit C (forecast
(f
t 2016 sales
l off $31 billion)
billi )
http://www.lesaffaires.com/blogues/bernard-mooney/le-cout-prohibitif-pour-lancer-un-nouveau-medicament/542491
7
Fin de la Protection Intellectuelle
de Plusieurs Médicaments d’ici 2016
ABCD
Nombre de Nouvelles Substances Médicamenteuses
ABCD
(New Chemical Entity - NCE)
NCE) par année
NCE Approvals
NCE Approvals
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1999
2003
2009
Years
Le nombre de médicaments approuvés par la FDA a diminué constamment
jusqu’en 2005 pour ensuite se stabiliser entre 20 à 25 par année.
9
ABCD
Médicaments Homologués depuis 1993 par le FDA
Médicaments Homologués en 2014
ABCD
Médicaments Homologués en 2014
ABCD
Aggregated peak drug sales since 2004.
ABCD
FDA Approvals by Drug Type
ABCD
VOLUME 33 NUMBER 11 NOVEMBER 2015
NATURE BIOTECHNOLOGY
FDA Historic US Regulatory Approvals by
Lead Indication Area
ABCD
VOLUME 33 NUMBER 8 AUGUST 2015
NATURE BIOTECHNOLOGY
Top Ten disease groups by pipeline size - 4Q2015 ABCD
VOLUME 34 NUMBER 2 FEBRUARY 2016
NATURE BIOTECHNOLOGY
Approval 4Q15
ABCD
VOLUME 34 NUMBER 2 FEBRUARY 2016
NATURE BIOTECHNOLOGY
IPOs and venture capital funding
ABCD
In 2013
p
had ppulled off successful initial ppublic offerings
g ((IPOs))
54 biotech companies
around the world, raising $3.7 billion in funding
Top acquisitions in 2013
ABCD
The largest merger and acquisition (M&A) activity of the year was
Amgen's acquisition of Onyx and its multiple myeloma drug carfilzomib
for $10.4 billion
Top Mergers and Acquisitions with Value overABCD
US$5 billion in 2014
ABCD
Average industry attrition rates...
= Nombre de projets requis pour avoir 1
médicament approuvé tous les 10 ans
No. of
projects
4,2
2,0
1,1
1,2
0,4
Pré-Clinique
Optimisation
du Lead
Taux de
réussite cumulé
3%
0,1
Développement
Pré-clinique1)
6%
Phase I
Phase II
Phase III
11%
17%
55%
Soumission
87%
Selected Drugs Rejected or Withdrawn* from FDA
Review in 2014
ABCD
Setbacks (Q4 2015)
ABCD
VOLUME 34 NUMBER 2 FEBRUARY 2016
NATURE BIOTECHNOLOGY
Raisons de la Diminution des Taux de Succès
Sources internes aux Compagnies Pharmaceutiques
Compétition entre les projets à l’interne
l interne
pour les fonds disponibles
ABCD
Temps limité
Arriver les premiers sur le marché
Érosion de la durée de vie des brevets
Réduire les coûts de développement
Ressources limitées
Raisons de la Diminution des Taux de Succès
Sources externes
Maladies complexes (ex: CNS)
Efficacité/sécurité
Balance bénéfice/risque
Disparition du ‘ me too ’
Cibles thérapeutiques complexes
Critères plus astringents de sécurité
ABCD
BCM 2505 - Approches et Défis
Introduction
•
Dé
Découverte
t ett Développement
Dé l
t de
d médicaments
édi
t
Biochaîne pharmaceutique
•
•
•
•
Cibles moléculaires
Molécules à visée thérapeutique
Optimisation et évaluation préclinique
Développement clinique
Infection au Virus de l’Hépatite C (VHC)
•
•
•
•
•
Besoin médical
Cible thérapeutique
Approche rationnelle d’inhibiteurs de la NS3 protéase
Découverte de la molécule BILN 2061
Essai clinique
ABCD
Nouvelles Maladies – Un défis de taille
Caractéristiques
Défis
Pathophysiologie mal définie
Identification de la cible
moléculaire
Plusieurs agents étiologiques /systèmes
impliqués
Pathologie présente plusieurs années
avant ll’apparition
apparition de symptômes
Maladie très développée lors de
ll’initiation
initiation du traitement
Maladies dégénérative lentes
Étude d’efficacité
d efficacité à longue durée
Étapes du Processus de Découverte de
Médicaments
II - Molécules à visée thérapeutique
I - Cibles
Identification
Validation
HTS &
modèles
cellulaires
animaux
Optimisation
chimique
Identification
de lead
Sélection
candidats
prépré
clinique
III - Développement
Préclinique
Main Decision Points (DP)
Key DP
Milestones
DP1
MS1
Cible
thérapeutique
MS2
Essai
HTS
MS3
Lead
DP2
MS4
Pre Candidate
Drug
Candidate
Drug Approval
Clinique
Recherche PréPré-Clinique:
Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique
Recherche exploratoire
Cible
moléculaire
Maladie
• Besoin
Médical
Impact
économique
•
Protéines
associées et
impliquées
dans la
pathologie
ABCD
Découverte de molécules
Essaie
• In vitro et
In vivo
• Criblage de
collections de
composés
Optimization
Lead
•
Entités chimiques
servant de point
de départ
• Cycles réitératifs
de synthèse de
molécules
Nouveaux principes
actifs prometteurs
Phase Pré-clinique
Cancer Incidence Worldwide
The World Cancer Report tells us that cancer rates are set to increase
at an alarming rate globally. Cancer rates could further increase by
50% to 15 million new cases in the year 2020.
World Health Organization
Incidence per 100,000
CancerMondial: http://www-dep.iarc.fr/
Global Cancer Incidence
In Year 2007 (Canada ):
• 12 million
illi (159
(159,000)
000) new cancer cases
Other
Colon/Rectum
• 7.6 million (72,000) cancer-related deaths
• 20,000
20 000 deaths per day
15%
• 1 in 4 Canadians will die of cancer
40%
14%
I Y
In
Year 2020
Incidence: 15 million
Breast
15%
7%
• 5 types account for 60% of cancers
11%
Lung
• 40% across a large number of cancers
Stomach
Prostate
Cancer incidence & mortality
Survival benefit as key medical objective
500.000
Colon/Rectum
Lung
In
ncidence
400 000
400.000
Breast
Prostate
300.000
Stomach
Bladder
200.000
NHL
Pancreas
100.000
Liver
0
Kidney
0,2
0,4
0,6
0,8
Deaths / Incidence
1,0
Recherche Pré
Pré--Clinique
Clinique::
Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique
Recherche exploratoire
Cible
moléculaire
Maladie
• Besoin
Médical
Impact
économique
•
Protéines
associées et
impliquées
dans la
pathologie
Découverte de molécules
Essaie
• In vitro et
In vivo
• Criblage de
collections de
composés
Optimization
Lead
•
Entités chimiques
servant de point
de départ
• Cycles réitératifs
de synthèse de
molécules
Nouveaux principes
actifs prometteurs
Phase Pré-clinique
Thérapie
p Ciblée « Targeted
g
Therapy
py »
"specific
specific molecular target + drug = targeted therapy "
• Targeted therapy is based on molecular processes that are essential
and specific to a disease state (viral life cycle /tumor growth),
growth) resulting
in more effective and potentially less harmful medications
• HIV disease area: 5 classes of HIV
HIV-targeted
targeted inhibitors - 25 marketed
drugs in the last 25 years
• Cancer disease area: Bcr
Bcr--abl inhibitor Gleevec discovered in 1996
and approved in 2002
Target Identification and Validation
Assessment of target expression, localization and dependency level
Parameter
Ideal
Definition
Acceptable
Expression in tissues consistent with
role in disease
Expressed in diseased tissue not
in normal tissue
Some expression
also observed in
normal tissue
Function consistent with role in
disease
Expression and function not
predicted to lead to limiting
mechanistic toxicity
Cellular POP (Principle of
Pharmacology)
In-vivo POP (specific for project)
Definition
Undesirable
ABCD
Definition No Go
Widely
expressed
-
Pivotal function in disease,, e.g.,
g,
bottleneck
Pivotal function
in disease but
possible
redundant
mechanism
No direct link
bet een ffunction
between
nction
and disease
-
Only expressed in disease
Possible
physiological
function
Demonstrated
physiological
function
Demonstrated
vital function
Pharmacological and genetic
validation in multiple models
Pharmacological
or genetic
validation in at
least one model
No
pharmacological
tool available
and no genetic
validation
No
pharmacological
or genetic
validation
Pharmacological and genetic
validation in multiple
p models
Pharmacological
or genetic
validation in at
least one model
No
pharmacological
tool available
and
d no genetic
ti
validation
No
pharmacological
or g
genetic
validation
Develop New Targets for Prognosis
and Drug Development
 Link
basic research to clinical specimens
Elucidate the molecular basis
Tissue
Banks
of the disease (biology, genetic)
and disease-causing targets
New markers &
" ttargeted
t d molecular
l l th
therapeutics"
ti "
Basic
Research
Labs
Target Validation
• Target validation is one of the biggest
problems for the biopharmaceutical
industry.
• Target validation determines whether a
known candidate gene is responsible for a
disease and whether altering expression of
the gene is likely to result in a therapeutic
effect.
• RNA interference offers the prospect of
reducing this bottleneck and speeding the
drug development process
RNAi Screens to Identify Targets Controlling the
Hallmarks of Cancer
Utilizing RNA interference to enhance cancer drug discovery
Elizabeth Iorns et al ., Nature Reviews Drug Discovery 6, 556-568 (July 2007)
RNA interference (RNAi): A Powerful Approach for
Validation of Therapeutic
p
Targets
g
Drosophila
p
(16000 genes)
Human
& mouse
(16000 genes)
FUNCTIONAL GENOMICS
Gene silencing RNAi
Target
Target
Validation
HTS
IRIC HTS platform:
1.
Production of lentiviral shRNA libraries individually
arrayed 16,000 human genes and 16,000 mouse genes
(5 shRNAs / gene).
2.
Validation of lentiviral shRNA libraries by identification
off shRNA with greater gene silencing efficacy
ff
and
reduced off-target effects.
3.
HTS of genome scale validated shRNAs allowing lossof-function genetic screens in cells
Lead
SAR
Structure
Activity
Relationship
Preclinical
candidate
Clinical
Proof-OfConcept
Utilizing RNAi to Enhance Drug Discovery
ABCD
Using
U
i the
th C
Connectivity
ti it M
Map to
t id
identify
tif compounds
d
targeting the same pathways as RNAi-screen hits
Nature Reviews Drug Discovery 6, 556-568 (July 2007)
Recherche Pré
Pré--Clinique
Clinique::
Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique
Recherche exploratoire
Cible
moléculaire
Maladie
• Besoin
Médical
Impact
économique
•
Protéines
associées et
impliquées
dans la
pathologie
ABCD
Découverte de molécules
Essaie
• In vitro et
In vivo
• Criblage de
collections de
composés
Optimization
Lead
•
Entités chimiques
servant de point
de départ
• Cycles réitératifs
de synthèse de
molécules
Nouveaux principes
actifs prometteurs
Phase Pré-clinique
ABCD
Implementation of Assays for Lead Identification
• Sufficient target validation
• expressed in cells of interest in model species of choice
• Intervention at the target (RNAi) alters a functionally relevant
pprocess in vitro ((cells)) or in vivo ((animals))
• Present in human tissues of relevance to the disease
• Drug ability from a biological and chemical perspective
• Feasibility of establishing a robust assays (HTS)
• Most relevant polymorphism known
High Throughput Screening (HTS)
HTS: Screening Process
S it:
Soit:
Soit
1. le design et la mise en place d’essais automatisés (HTS)
2. le criblage chimique à haut débit (HTS)
3. l’identification de molécules « leads » (activités Hit-to-Lead)
Développement d’Essais de Criblage à Haute Densité
NS3 Serine Protéase
anthranilyl-DDIVPAbu[C(O)-O]AMY(3-NO2)TW-OH
NS3-NS4A protéase
± inhibiteur
anthranilyl-DDIVPAbu-COOH
+
5 µM
Substrat
fluorogénique
1.5 nM
45 min at 23 C
HO-AMY(3-NO2)TW-OH
Fluorescence
Tampon :
50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 0.25 M sodium citrate,
0.01% n-dodecyl- -D-maltoside, 1 mM TCEP
Essai automatisé et homogène
Produit
Z’ Definition
Z’ =
1- (
Z’ > 0.8
Z
(3 X SD Ctrl-) + (3 X SD Ctrl +)
(Ctrl +) - (Ctrl -)
Robust HTS assay
Z’ < 0.5
0 5 Screening essentially impossible
)
Variabilité d’un Essai HTS
Z’ = 0.876
Z
0 876
Assay variability / 96 well plate
1,2
Average : 0.974
SD: 0.028
% CV:2
CV:2.88
88
1
O.D.
0,8
• hit
0,6
0,4
0,2
0
0
20
40
60
Well
80
Z factor: 0.876
S/N 21.7
Average : 0.045
SD: 0.010
% CV: 23.11
100
Variabilité d’un Essai HTS
Z’ = 0.217
Z
0 217
Assay variability / 384 well plate
3
Average : 2.084
SD:0 472
SD:0.472
% CV:22.64
O .D.. (650nm)
25
2,5
2
Z factor: 0.217
S/N 12
12.26
26
1,5
1
0,5
Average : 0.17
SD:0.028
% CV:16.39
CV 16 39
0
0
50
100
150
200
Well
250
300
350
400
Chemical screen of compound
collection and
Hit-to-lead activities
FUNCTIONAL GENOMICS
Medicinal / Combinatorial
RNA interference (RNAi)
library
Chemistry
Lead
Identification
Target
Target
Validation
HTS
Lead
SAR
Structure
Activity
Relationship
Preclinical
candidate
Clinical
Cli
i l
Proof-OfConcept
Recherche PréPré-Clinique:
Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique
Recherche exploratoire
Cible
moléculaire
Maladie
• Besoin
Médical
Impact
économique
•
Protéines
associées et
impliquées
dans la
pathologie
ABCD
Découverte de molécules
Essaie
• In vitro et
In vivo
• Criblage de
collections de
composés
Optimization
Lead
•
Entités chimiques
servant de point
de départ
• Cycles réitératifs
de synthèse de
molécules
Nouveaux principes
actifs prometteurs
Phase Pré-clinique
Découverte de Médicaments
Identification d’inhibiteurs spécifiques:
p
q
"lead"
• Lead:
Substance dont la structure chimique est déterminée
possédant une activité biochimique (biologique),
(
)
un degré de spécificité et des possibilités de
développement
pp
• Approches:
A
h
- Criblage
C ibl
à haute
h t capacité
ité de
d composés
é (HTS)
- Design rationnelle (substrat, ligand)
Lead Identification
•
•
•
•
•
•
•
•
ABCD
Different chemical series with confirmed structure and known purity
Dose-related activity in a functional screen
Emerging Structure-Activity Relationship (SAR)
Selectivity in relation to appropriate secondary functional screens
Potency in vitro better than 10 M
Absence of undesirable chemical functionality
Physicochemical /structural properties amenable to lead optimization
Good Intellectual Property (IP) position
Approche Rationnelle
«Substrate
Substrate--based rational drug design »
Approche basée sur l’information fonctionnelle de la cible moléculaire:
• Enzyme / récepteur
- Structure du site actif
- Analyse des aspects de reconnaissance moléculaire
• Substrat enzymatique / ligand
• Mécanisme moléculaire de la fonction enzymatique
• Interaction avec le substrat /ligand
• Connaissance du mécanisme catalytique de l'enzyme
• Conceptualiser des entités chimiques avec une analogie
structurale avec un intermédiaire de transition
Life cycle of Flaviviridae viruses: RNA replication
ABCD
Nucleoside Analogues for Antiviral TherapiesABCD
Substrate--Based Design (NTP)
Substrate
ABCD
Nucleoside Analogues for Antiviral Therapies
Recherche Pré
Pré--Clinique
Clinique::
Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique
Recherche exploratoire
Cible
moléculaire
Maladie
• Besoin
Médical
Impact
économique
•
Protéines
associées et
impliquées
dans la
pathologie
Découverte de molécules
Essaie
• In vitro et
In vivo
• Criblage de
collections de
composés
Optimization
Lead
•
Entités chimiques
servant de point
de départ
• Cycles réitératifs
de synthèse de
molécules
Nouveaux principes
actifs prometteurs
Phase Pré-clinique
Chemical screen of
compound collection
and
Hit-to-lead activities
FUNCTIONAL GENOMICS
Medicinal / Combinatorial
RNA interference (RNAi)
library
Chemistry
Lead
Identification
Target
Target
Validation
HTS
Lead
SAR
Structure
Activity
Relationship
Preclinical
candidate
DMPK, Safety
Drug Delivery Pharmaceutics
Clinical
Cli
i l
Proof-OfConcept
Medicinal Chemistry
Development of new proprietary chemical entities having
biological activity and therapeutic efficacy
• Critical steps of the drug discovery process
• Complex and multi-step process of modifying the structure of a compound to optimize its
biological and pharmaceutical properties (bioavailability,
(bioavailability metabolic stability
stability, safety etc
etc…))
• Requires synthesis and evaluation of ~1000 compounds to identify a preclinical candidate
Lead optimization program
A success storyy
Discovery of dasatinib (BMS) for Chronic Myeloid Leukemia
Dual Src/Abl kinase inhibitor • Compound 1 identified by HTS for Lck inhibition
•Optimization at different positions of the aminothiazole scaffold led to 2 
potent pan-Src family/Jak3 inhibitor
• Optimization of 2 afforded 3 :
• pM activity against Lck, Src and Bcr-Abl kinases
• inhibition of T-cell proliferation and oral in vivo efficacy in a rat model
• antiproliferative activity against PC3 and K562 tumor cell lines
• Optimization of 3 to improve absorption properties and reduce protein binding
provided dasatinib
To identify each of these key compounds, several hundred
compounds were synthesized and analyzed
Lead Optimization
ABCD
• Structural novelty
• Amenable to chemical modification to rapidly improve potency,
potency
selectivity and DMPK properties
- Clear SAR within structural series
- Adequate selectivity in screens in vitro
• Satisfactory in vitro DMPK profile
 Intrinsic clearance
 Permeability
 undesired P450 inhibition
• Satisfactory in vivo DMPK profile
Multidisciplinary
p
y team of chemists,, biologists
g and ppharmacologists
g
Bio--chaîne Pharmaceutique
Bio
ABCD
Milestone Definition
Sommaire
Molécules à visée thérapeutique
Cibles
Identification
Récepteurs
Enzymes
Canaux ioniques
Criblage à haut Identification d’un Optimisation du
débit (HTS)
“lead”
“lead”
Librairie de
composés
chimiques
Structure/
Activity
Relationship
(SAR)
Développement
Candidats
pré-cliniques
Essais cliniques
in vitro / in vivo: Pharmacologie
Puissance
approfondie
Affinité de liaison Toxicité et PK
DMPK et Toxicité Pré-clinique
Main Decision Points (DP)
Key DP
Milestones
DP1
MS1
Cible
thérapeutique
MS2
Essai
HTS
MS3
Lead
DP2
MS4
Pre Candidate
Drug
Candidate
Drug Approval
Phases
I - II - III
Establish Comprehensive PrePre-clinical ABCD
DMPK Profile
Target
Identification
•
•
•
•
•
•
High Throughput
Screening
Lead
Identification
Lead
Optimization
Bioavailability in different species
K PK characteristics:
Key
h
t i ti Cmax, Tmax, T1/2 …
Tissue distribution (radiolabeled compound)
Route of elimination
Metabolite profiling
Induction/inhibition of liver enzyme
y activityy
Drug
Candidate
Establish Comprehensive PrePre-clinical ABCD
Toxicology Profile
Target
Identification
High Throughput
Screening
Lead
Identification
Lead
Optimization
Drug
Candidate
• Identify key toxicities/target organs
• Characterize dose-response/
dose response/ NOEL
• Determine toxicological significance: mechanism &
species specificity
• Determine relative exposure: animal/man
Risk to Man
Étapes de la Bio
Bio--chaîne Pharmaceutique
Décisions importantes et délivrables
Molécules à visée thérapeutique
Cibles
Identification
Récepteurs
Enzymes
Canaux ioniques
Criblage à haut Identification d’un Optimisation du
débit (HTS)
“lead”
“lead”
Librairie de
composés
chimiques
Structure/
Activity
Relationship
(SAR)
Développement
Candidats
pré-cliniques
in vitro / in vivo: Pharmacologie
Puissance
approfondie
Affinité de liaison Toxicité et PK
DMPK et Toxicité Pré-clinique
Essais cliniques
Phases
I - II - III
Main Decision Points (DP)
Key DP
Milestones
DP1
MS1
Cible
thérapeutique
MS2
Essai
HTS
MS3
Lead
DP2
MS4
Drug Candidate
Pre Candidate (DC) Approval
Drug
ABCD
Criteria for the Selection of a Drug Candidate (DC)
Target
Identification
High Throughput
Screening
Lead
Identification
Lead
Optimization
Drug
Candidate
Pharmacology
• The overall profile must give a clear advantage over
existing/emerging therapies.
• It meets the DC target profile. For an oral product, this would entail:
• Potency: oral ED50 < 1 mg/kg; in vitro EC50 < 10 nM
• Efficacy in the relevant disease model (better than competitor
mechanisms)
• Selectivity: >100-fold in vitro against related and unrelated
mechanisms; no adverse or unexpected observations in vivo
at 100 times the ED50
ABCD
Criteria for DC Selection
Target
Identification
High Throughput
Screening
Lead
Identification
Lead
Optimization
Drug
Candidate
DMPK
• PK/PD relationships and mechanisms of clearance/absorption understood
• Minimal probability for toxic metabolites and drug/drug interactions
• PK in animal species that allow for adequate plasma exposure upon single and
multiple dosing
• Predicted human dose (oral delivery) and PKs
• Major metabolising enzymes identified and the potential for drug-drug
interactions evaluated
•
Should not inhibit major human metabolising enzymes at concentrations less than 10 µM.
• No serious enzyme induction (P450 isozymes)
ABCD
Criteria for DC Selection
Target
Identification
High Throughput
Screening
Lead
Identification
Lead
Optimization
Drug
Candidate
Safety Assessment
Satisfactory outcome of toxicology studies:
• Mutagenicity in vitro (Ames test or genotoxicity test)
• Rat and dog oral dosing study to include clinical signs, haematology,
clinical chemistry, with kinetic support and limited pathology
• Safety pharmacology studies completed (core battery)
• Appropriate safety margin established
• Lack of QT liabilities
ABCD
Criteria for DC Selection
Target
Identification
High Throughput
Screening
Lead
Identification
Lead
Optimization
Drug
Candidate
Substance/Compound properties
• Single
g stereoisomer
• Acceptable physicochemical properties
• stability, absorption (for oral delivery) and preformulation
performance (aqueous solubility and stability,
stability suitable salt)
• Analytical methods available for substance characterisation
• Process R&D to ensure that a process adequate for preparation of the
IND/Phase I drug substance requirements
• Strong and non-limiting patent position established
(CMC: Chemistry,
Chemistry Manufacturing and Control)
Clinical Phase I Studies
•
•
•
•
•
ABCD
Assess safety & PK profile of drug in human subjects
g male healthyy volunteers
Generallyy yyoung
Healthy elderly volunteers for diseases of elderly
Establish MTD and food-effect
Assess effects on biomakers & PK/PD
Clinical Phase II Studies
•
•
•
•
ABCD
Assess ddrug safety
A
f & PK profile
fil in
i target population
l i
Assess drug pharmacological/clinical activity
Conduct dose-response
dose response & PK/PD
2-step approach:
Phase IIa
Phase IIb
Small sample size
Larger sample size
Biomarkers
Clinical endpoints
Clinical pproof-of-concept
p
Clinical efficacyy
Clinical Phase III Studies
•
•
•
•
•
ABCD
Confirm safety & efficacy of drug in target population
Pivotal studies to support
pp NDA
Large number of patients affected by disease
Primary Endpoints/Statistical analysis plan is critical
Usually 2 pivotal studies required
Consult with Regulatory Agencies throughout
Development
p
Stages
g
ABCD
Pre IND
Pre-IND
Present p
preclinical data & Clinical Development
p
plan
p
End of Phase II
Present Phase I & II data and Phase III study design
Pre NDA
Pre-NDA
Present Phase III data & discuss NDA filing
g
BCM 2505 - Approches et Défis
Introduction
•
Dé
Découverte
t ett Développement
Dé l
t de
d médicaments
édi
t
Biochaîne pharmaceutique
•
•
•
•
Cibles moléculaires
Molécules à visée thérapeutique
Optimisation et évaluation préclinique
Développement clinique
Infection au Virus de l’Hépatite C (VHC)
•
•
•
•
•
Besoin médical
Cible thérapeutique
Approche rationnelle d’inhibiteurs de la NS3 protéase
Découverte de la molécule BILN 2061
Essai clinique
ABCD