Facteurs pronostiques du cancer du sein et facteurs prédictifs de la

M
I
S
E
A
U
P
O
I
N
T
Facteurs pronostiques du cancer du sein
et facteurs prédictifs de la réponse au traitement
● M. Spielmann*, M. Riofrio*, L. Zelek*
e thème des facteurs pronostiques du cancer du sein
est sans aucun doute un sujet d’actualité si l’on se
réfère à la multitude de nouveaux facteurs biologiques
qui sont actuellement étudiés.
Cet article fait le point sur les facteurs cliniques et biologiques
qui sont entrés dans la pratique quotidienne de l’oncologue. Ils
sont des outils indispensables à l’évaluation du pronostic propre
à chaque cas de cancer du sein.
Le traitement du cancer du sein fait appel à différentes stratégies
thérapeutiques et, au stade métastatique de cette maladie, on traite
de plus en plus de patientes à la carte. L’étude des facteurs prédictifs de la réponse au traitement est un sujet passionnant en
cours d’exploration. Ces facteurs prédictifs devraient permettre
de mieux cibler les médicaments à utiliser en fonction des critères spécifiques et individuels de chaque patiente.
Nous verrons que, dans ce domaine, des progrès importants ont
été faits, laissant présager une meilleure prise en charge thérapeutique de nos patientes.
L
LES FACTEURS PRONOSTIQUES DU CANCER DU SEIN
Les facteurs pronostiques traditionnels
Envahissement ganglionnaire axillaire
L’envahissement ganglionnaire axillaire reste le critère le plus
important. Le taux de survie des patientes ayant des ganglions
envahis au curage axillaire (N+) est de 40 % à cinq ans, alors qu’il
est de 70-72 % pour les patientes N– quelles que soient leurs autres
caractéristiques (1). Il existe un parallélisme entre le nombre de
ganglions envahis et le risque de rechute, mais aussi entre la survie et le nombre de ganglions métastatiques : au-delà de 10 ganglions envahis, la survie à 5 ans est globalement très faible, inférieure à 25 % (1).
Ce facteur pronostique demeure le plus important, d’où l’intérêt
de continuer à réaliser un curage axillaire. Aujourd’hui certaines
équipes évaluent l’intérêt du ganglion sentinelle (2). L’objectif
est de savoir si ce premier relais ganglionnaire est envahi ou non.
Ceci est important car si ce ganglion sentinelle n’est pas envahi,
on peut éventuellement surseoir au curage. Des essais randomisés ont mis en place suite aux premiers résultats publiés d’une
étude pilote (3) : la négativité du ganglion sentinelle est prédictive à 95 % de l’absence d’envahissement ganglionnaire axillaire.
* Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif.
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
Cette information est à prendre en compte, car elle doit permettre
de mieux cibler les patientes pour lesquelles le curage axillaire
reste indiqué et d’éviter la morbidité d’un curage considéré
comme inutile. Quand ce relais ganglionnaire est atteint, le curage
est bien évidemment réalisé et reste, dans ce cas, thérapeutique.
L’ablation de ganglions envahis permet de limiter le risque
d’invasion ou de dissémination à distance par la voie lymphatique. Cette voie de dissémination métastatique n’est pas la seule
et la voie hématogène est aussi à l’origine des métastases. A côté
de l’envahissement axillaire, l’envahissement mammaire interne
n’est pas exceptionnel. Il est rare de faire ce type de curage (4).
Il est donc important, chez la patiente N+ axillaire, de réaliser un
curage complet afin de dénombrer les ganglions envahis et d’évaluer ainsi le risque métastatique pour choisir la thérapeutique
adjuvante la mieux adaptée.
Taille tumorale initiale
Le deuxième facteur pronostique dont la place est bien établie
est la taille tumorale : ce facteur est indépendant des autres. Une
taille tumorale de 40 mm est corrélée à un risque potentiel métastatique d’environ 50 % (5). À l’inverse, une patiente présentant
une tumeur de moins de 10 mm, sans envahissement ganglionnaire, a un potentiel métastatique très faible : 91 % de survie sans
rechute à dix ans (6).
Grade histopronostique de Scarff Bloom et Richardson (SBR)
Le troisième élément est le grade histopronostique de Scarff,
Bloom et Richardson. Il existe une différence pronostique nette
entre les grades 1 d’une part et les grades 2 et 3 d’autre part :
environ 10 à 15 % supplémentaires de gain de survie à dix ans
pour les grades 1 (7).
Le facteur histopronostique du grade SBR est composé de trois
éléments : le nombre des mitoses, l’architecture de la tumeur
(degré de différenciation) et l’anisonucléose, c’est-à-dire la forme
et la taille du noyau. L’activité mitotique est considérée comme
un facteur prédictif de réponse : il existerait une corrélation entre
un faible nombre de mitoses et l’hormonosensibilité de la tumeur.
À l’inverse, un nombre élevé de mitoses peut être prédictif d’une
bonne chimiosensibilité.
Ce sujet reste controversé : plusieurs études aux résultats divergents, dont celle de l’Institut Gustave-Roussy, en témoignent (7).
Aujourd’hui, au moment de la décision thérapeutique, et en particulier en situation métastatique, voire en situation adjuvante,
29
M
I
S
E
A
un nombre élevé de mitoses exprimé par un grade 3 dirige plus
volontiers la stratégie vers une chimiothérapie. Quand les
mitoses sont peu nombreuses, la tendance sera plutôt en faveur
de l’hormonothérapie. Le grade nucléaire basé sur les mitoses
et sur l’aspect du noyau est utilisé essentiellement aux ÉtatsUnis. En Europe, le grade SBR est le plus couramment utilisé.
Récepteurs hormonaux
Les récepteurs hormonaux sont un facteur pronostique d’autant
plus important que les patientes ont, par ailleurs, d’autres critères
de bon pronostic. Cette population N– a été étudiée dans deux
études princeps : l’étude du NSABP (8) et celle de McGuire (9)
ont trouvé une différence de survie d’environ 10 % en faveur des
cas où les récepteurs aux estrogènes sont positifs (RE+). Là
encore, c’est un facteur de choix thérapeutique important,
retrouvé dans la méta-analyse d’Oxford (10) : les patientes ayant
des récepteurs négatifs ont une plus grande chimiosensibilité, et
il existe une diminution de la mortalité plus importante après chimiothérapie adjuvante en cas de RH–. L’état des récepteurs hormonaux est donc à la fois un facteur pronostique et un élément
prédictif de la réponse au traitement.
Âge de la patiente
L’âge est un facteur pronostique. Deux études ont montré qu’un
âge inférieur à 35 ans était corrélé à un plus mauvais pronostic (11). Il semble bien que cela soit vrai pour les rechutes locales,
en particulier chez les patientes pour lesquelles un traitement
conservateur a été réalisé. Une des explications possibles peut
venir du fait que l’on a plus de temps à vivre quand on est jeune :
le temps d’observation plus long induit un risque de récidive plus
important. Cette hypothèse reste à démontrer et reflète une
impression personnelle : le temps d’observation serait important
dans l’évaluation du risque de récidive.
Dans l’étude des patientes N- réalisée par Héry, le jeune âge apparaît comme facteur de récidive locale précoce dans les cinq premières années, puis son influence s’estompe (12).
Le cas particulier des formes inflammatoires
Le caractère inflammatoire est un facteur pronostique très péjoratif. Ces formes cliniques sont souvent observées chez des
femmes plutôt jeunes, mais le caractère inflammatoire prime de
loin sur l’âge (7).
Les formes histologiques
Les formes tubuleuses, colloïdes et médullaires ont un meilleur
pronostic, mais elles sont assez rares (5 %) (13, 14). Une très
grande majorité des cancers du sein est représentée par des
carcinomes canalaires et, à un degré moindre, par des formes
lobulaires.
Les facteurs de cinétique cellulaire et leur apport actuel
Phase S
Plusieurs facteurs pronostiques biologiques sont utiles au quotidien, dont l’évaluation du pourcentage de cellules en phase S.
Elle permet de calculer le nombre de cellules qui sont en cours
de synthèse protéique, se préparant donc à la mitose. C’est un
30
U
P
O
I
N
T
facteur pronostique mais aussi un facteur de prédictivité de la
réponse à la chimiothérapie, comme l’a montré le travail de l’Institut Curie (15). L’analyse de la phase S permet d’évaluer la
vitesse de prolifération cellulaire. Ce paramètre semble important, mais reste difficile à analyser au quotidien.
Ki 67
L’évaluation de la cinétique de prolifération peut être abordée
grâce au Ki 67 : ce marqueur est très reproductible, facile à
doser en immunohistochimie et peu coûteux. Il est vraisemblable que le Ki 67 prendra le pas sur la phase S dans les années
à venir.
Les facteurs biologiques et leur apport actuel
Protéases
L’étude de certaines protéases devait refléter le potentiel métastatique. Ces espoirs ne semblent pas s’être concrétisés pour la
cathepsine D. Les plus prometteuses comme l’urokinase plasminogen activator (uPA) et le plasminogen activator inhibitor 1 (PAI1) sont peu utilisées en France actuellement (16, 17).
Angiogenèse
L’angiogenèse est en cours d’évaluation et serait un facteur de
mauvais pronostic (18). Il est difficile de l’apprécier correctement aujourd’hui car, en fonction de la zone tumorale explorée,
le nombre de vaisseaux peut être très différent.
En revanche, l’angiogenèse pourrait avoir un intérêt pour de
futures approches thérapeutiques : elle pourrait être la cible de
certains nouveaux agents “anti-angiogenèse”, qui agiraient en
bloquant la vascularisation tumorale, empêchant ainsi le développement et la croissance métastatiques.
Oncogènes et anti-oncogènes
Her-2/neu et ses retombées thérapeutiques
Parmi les oncogènes qui semblent émerger actuellement,
Her-2/neu, encore appelé C-erbB-2, est sans doute le plus intéressant. Her-2/neu est présent dans 20 à 30 % des tumeurs (19).
C’est un facteur de mauvais pronostic pour les patientes N+,
chez lesquelles il est souvent corrélé à une mutation de P53 (20).
De plus, il semble exister une corrélation entre des grades SBR
élevés et une surexpression de cet oncogène (21-23). Enfin,
Her-2/neu pourrait être également un facteur prédictif de la
réponse au traitement (24).
Plusieurs techniques de mise en évidence de l’amplification ou
de la surexpression de Her-2/neu existent, et le taux de positivité varie de 5 à 55 % (26 % en moyenne) en fonction de la
méthode utilisée (25). Seuls deux types de techniques ont été
approuvés par la FDA : l’immunohistochimie (Hercept Test,
Dakota Pharm) et les techniques d’hybridation par fluorescence
in situ, dites de FISH (Vysis FISH Test et Oncor FISH Test)
(26). La technique ELISA n’est pas homologuée par la FDA
(26). Bien que la positivité de Her-2/neu ne semble pas dépendante de la technique utilisée (25), l’absence actuelle de standardisation des tests de détection peut expliquer les résultats parfois divergents des études sur la valeur pronostique et prédictive
de cet oncogène (26).
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
Hormonothérapie
En situation adjuvante, Carlomagno (27) et Thor (28) ont
montré que les populations de patientes n’ont pas la même évolution à long terme selon que leurs tumeurs expriment ou non
Her-2/neu : la mise sous tamoxifène, en adjuvant, n’entraîne pas
la même réduction de mortalité. En revanche, l’essai du CALGB
ne retrouve pas de relation entre la surexpression de Her-2/neu
et l’efficacité du tamoxifène (29). De plus, dans l’étude de
Nordenskjöld, la non-surexpression de Her-2/neu serait un indicateur du bon effet du tamoxifène (30).
En phase métastatique, les études de Klijn (31) et Wright (32)
sont en faveur d’une résistance au tamoxifène chez les malades surexprimant Her-2/neu. L’hypothèse d’une augmentation de l’efflux du tamoxifène est avancée ainsi que celle
d’une dérégulation des récepteurs hormonaux. L’augmentation de la protéine circulante codée par Her-2/neu est corrélée à une diminution de l’efficacité du tamoxifène en phase
métastatique (33).
L’hypothèse selon laquelle, dans une population ciblée comme
hormonosensible (intervalle long), la sous-population présentant des récepteurs positifs ne devrait pas être traitée avec
les mêmes modalités selon que la tumeur surexprime ou
non Her-2/neu, ne semble pas encore pouvoir être retenue : il
n’est pas possible d’orienter le choix thérapeutique sur ce
critère.
Chimiothérapie
Il semble que les patientes présentent une certaine résistance aux
alkylants, et donc aux chimiothérapies de type CMF quand les
tumeurs surexpriment Her-2/neu. Deux études viennent appuyer
cette hypothèse (34, 35) alors que les résultats des travaux de
Ménard laissent penser que le CMF reste actif quel que soit l’état
d’expression de Her-2/neu (36). Il est donc difficile aujourd’hui
de conclure sur l’efficacité du CMF en fonction de l’expression
de cet oncogène.
En ce qui concerne les anthracyclines, la grande majorité des
essais ont des résultats cohérents, confirmant l’efficacité supérieure des anthracyclines en cas de surexpression de Her-2/neu
(28, 37-40). De plus, les résultats de Thor (28) semblent montrer
que seules les malades surexprimant Her-2/neu bénéficient des
hautes doses d’anthracyclines (> 50 mg/m2). Au total, ces données, bien qu’encore non conclusives, donnent du poids au
concept selon lequel les chimiothérapies à base d’anthracyclines
offrent un meilleur bénéfice en termes de survie sans rechute (40),
de survie globale (39) ainsi que de taux de réponses objectives
après chimiothérapie néoadjuvante (41), chez les patientes dont
les tumeurs surexpriment Her-2/neu.
Ces patientes seraient peut-être plus sensibles aux chimiothérapies fortement dosées en phase adjuvante, mais cela mérite d’être
confirmé (34, 43).
En phase métastatique, quelques études de phase II en faveur
d’une meilleure efficacité des taxanes quand la tumeur surexprime Her-2/neu (43) méritent d’être confirmées par des essais
prospectifs randomisés car ils sont peut-être la clé d’une stratégie thérapeutique plus précise en ce qui concerne le choix des
cytotoxiques à utiliser.
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
P53 et Bcl-2
Le caractère pronostique de p53 est probablement moins intéressant, car son poids statistique n’est pas considérable par rapport aux autres facteurs (28). P53 et Bcl-2 sont au stade de la
recherche et ne sont pas encore utilisés en pratique courante : ce
sont des facteurs en cours d’évaluation en termes d’hormono- et
de chimiosensibilité.
Il existe un axe de recherche intéressant pour Bcl-2 : Bcl-2 est
corrélé aux possibilités d’apoptose d’une cellule. Une haute
expression de Bcl-2 serait associée à une meilleure réponse au
tamoxifène. Dans une population de patientes RH+ ayant des
tumeurs exprimant ce marqueur, des résultats récents montrent
un meilleur taux de réponse, un temps jusqu’à progression plus
long et une survie prolongée chez les patientes traitées par
tamoxifène (45).
Le point sur l’envahissement médullaire
Il s’agit bien entendu d’un facteur de risque métastatique. Le problème actuel réside dans le fait que les anticorps utilisés reconnaissent des cellules épithéliales mais pas exclusivement des cellules tumorales.
La biopsie ostéomédullaire (BM) est un examen facile à réaliser
qui permet d’avoir des informations complémentaires sur le
risque métastatique. En effet, si l’on considère la population des
patientes N–, les examens du bilan d’extension visent à détecter
des micrométastases cliniquement, radiologiquement ou biologiquement décelables.
La BM entre dans ces examens de routine. Dans la méta-analyse
de Funke, elle est positive dans environ 35 % des cas (46). Cependant, ces patientes n’auront pas toutes des métastases, osseuses
ou autres. Cette constatation amène plusieurs commentaires.
Le premier est celui déjà évoqué précédemment, à savoir la faible
spécificité de l’anticorps utilisé (pourcentage de faux positifs).
Le second commentaire est intellectuellement plus séduisant :
certaines cellules tumorales médullaires seraient dans l’incapacité de migrer hors de ce compartiment. Les résultats récemment
publiés de Diel (47) sont à l’appui de cette théorie. Sur une population de malades sans envahissement ganglionnaire initial
(n = 302), une BM a été réalisée. Les patientes présentant une
BM+ ont été randomisées entre clodronate 1,6 g/p.o./j ou observation, afin d’évaluer l’effet protecteur de ce bisphosphonate sur
le risque de métastases osseuses. Les résultats sont plus qu’à la
hauteur de cet objectif. En effet, après un suivi médian de
36 mois, il existe une réduction significative du taux de métastases osseuses sous clodronate (17 % versus 8 %, p = 0,03), et
il en est de même pour les métastases viscérales (19 % versus
8 %, p = 0,03).
Le clodronate a une action anti-ostéoclastique, mais pourrait aussi
empêcher la migration des cellules tumorales vers l’extérieur du
compartiment médullaire osseux. D’autres études sont actuellement en cours pour confirmer ces résultats. En effet, si ce bénéfice du clodronate en adjuvant se trouvait établi, on pourrait espérer une synergie des effets avec la chimiothérapie adjuvante.
Celle-ci permettrait d’obtenir un bénéfice additif et la protection
d’une patiente sur deux ou trois en ce qui concerne l’apparition
ultérieure de métastases osseuses et autres.
31
M
I
S
E
A
CONCLUSION
Les facteurs pronostiques classiques (envahissement ganglionnaire,
taille tumorale...) sont bien connus et peu de changements sont
intervenus ces dernières années dans leur connaissance ou dans
l’analyse de leur impact.
En revanche, les études sont plus prometteuses en ce qui concerne
les facteurs de cinétique cellulaire : Her-2/neu est sans aucun doute
le plus intéressant à l’heure actuelle. La surexpression de cet oncogène est un marqueur à la fois d’hormonorésistance et de bonne
chimiosensibilité aux taxanes et aux anthracyclines.
LES FACTEURS PRÉDICTIFS DE LA RÉPONSE
AU TRAITEMENT EN SITUATION MÉTASTATIQUE
Facteurs cliniques
Importance de la rémission lors d’une première ligne de
traitement
Il y a quelques années, on pensait que toutes les patientes atteintes
d’un cancer du sein métastatique mourraient des suites de ce cancer. Depuis cinq à sept ans, on pense qu’il existe des patientes dont
la rémission va être très prolongée, au-delà de 15 ans (48, 49).
L’objectif est d’essayer d’amener à la rémission complète (RC)
un maximum de patientes dès la première ligne de traitement,
puisqu’un pourcentage d’entre elles seront vivantes et toujours en
rémission dix ans plus tard. Ces cas de rémission de longue durée
peuvent être induits par la chimiothérapie, mais aussi par une hormonothérapie. Les patientes susceptibles d’être mises en RC prolongée par l’un ou l’autre de ces traitements ne sont pas nécessairement les mêmes, et le choix du premier traitement, en première
ligne métastatique, est essentiel. Dans ce contexte palliatif, il faut
avoir à l’esprit la guérison et garder effectivement un esprit thérapeutique curateur. Si le premier traitement permet d’obtenir la
rémission complète, il faut ensuite chercher à la maintenir (50, 51).
Comment choisir entre hormonothérapie et chimiothérapie ?
D’abord, sur les éléments cliniques. Le facteur capital est l’intervalle libre entre le diagnostic de la tumeur primitive et l’apparition des métastases. Plus l’intervalle est long, plus la patiente a
une chance d’être sensible à l’hormonothérapie (52, 53). L’intervalle est probablement lié à la cinétique de prolifération tumorale. Quand la cinétique est lente, les cellules tumorales restent
quiescentes, sans apparition de métastases. Souvent, d’ailleurs,
dans ces situations, les métastases à intervalle long sont peu nombreuses, et de bon pronostic (métastases osseuses). Au-delà de
cinq ans, on peut dire que le pronostic est relativement bon et que
la maladie est hormonosensible. À ce propos, l’intervalle long est
peut-être aussi important que le fait d’avoir des récepteurs hormonaux positifs. Il existe des cas où les récepteurs sont négatifs
et où l’intervalle est très long. Ce sont des patientes que l’on considère parfois comme des “faux négatifs” ou avec des tumeurs
pauvres en récepteurs. Certaines patientes ont des tumeurs pauvres
en récepteurs (autour de 10), avec un grade SBR 2 et peu de
mitoses. Elles représentent un faible pourcentage de la population générale. Il faut reconnaître ces patientes car, pour elles, l’hormonothérapie a une bonne chance d’être efficace. En dessous de
deux ans, l’intervalle est considéré comme court et la chimiothé32
U
P
O
I
N
T
rapie est alors plus indiquée. Aujourd’hui, la majorité des patientes
reçoivent une chimiothérapie adjuvante comprenant une anthracycline : si l’intervalle est inférieur ou égal à 18 mois, le risque
de résistance à la chimiothérapie précédemment reçue en adjuvant est majeur. Dans ces circonstances où une anthracycline ne
peut être réintroduite, les taxanes deviennent des agents de choix.
La localisation métastatique
On ne doit pas traiter de la même façon une patiente avec des
métastases cutanées ou des métastases viscérales, hépatiques en
particulier.
Chez une patiente qui a des métastases hépatiques symptomatiques,
même si l’intervalle libre est long, il faut absolument obtenir une
réponse rapidement. C’est une excellente indication de la chimiothérapie : retarder sa mise en route, en tentant une hormonothérapie (même si cette dernière peut être efficace), risque d’être très préjudiciable à la patiente atteinte de métastases symptomatiques
viscérales. Les métastases représentent une urgence thérapeutique,
et la chimiothérapie va être la meilleure option de prise en charge
à ce moment là. L’urgence thérapeutique est caractérisée par la mise
en jeu du pronostic vital en cas de lésions hépatiques. L’apparition
d’un ictère est de pronostic très sombre car la grande majorité des
agents cytotoxiques sont éliminés par le foie, et l’élévation de la
bilirubinémie en cas de métastases hépatiques signe un tournant
gravissime de l’évolution. Dans la population étudiée par Greenberg (48), les patientes en longue rémission complète pouvaient
avoir des métastases osseuses, mais aussi des métastases viscérales.
Les métastases sont souvent multiples. Il faut alors raisonner en
fonction de la situation la plus grave potentiellement, c’est-à-dire
relevant de la plus grande urgence thérapeutique. Pour les patientes
ayant des métastases hépatiques et osseuses, on considère que la
priorité va au foie et donc plaide en faveur d’une chimiothérapie.
Une hormonothérapie peut être associée, alternée ou séquentielle,
son action étant attendue essentiellement sur les métastases osseuses.
Il n’y a jamais eu d’essai évaluant l’intérêt d’une hormonothérapie
de consolidation après l’arrêt d’une chimiothérapie ayant obtenu
une réponse objective, ce qui est regrettable car, en pratique, cette
stratégie thérapeutique est couramment mise en œuvre.
Influence du traitement de première ligne sur le choix thérapeutique en rattrapage
L’élément important demeure le choix du traitement de première
intention. Par exemple, en cas de métastases ganglionnaires et/ou
osseuses, une patiente en réponse sous hormonothérapie aura
environ 50 % de chances de réponse à une deuxième hormonothérapie après échappement (54). Cette constatation est moins
vraie pour la chimiothérapie. En deuxième ligne de chimiothérapie, on observe 25 à 30 % de réponses. L’arrivée des taxanes
permet d’être plus optimiste sur le taux de RO en deuxième ligne
de chimiothérapie (55-57).
L’âge
L’âge intervient aussi dans le choix du traitement de première intention. Chez une femme âgée, la tumeur est plus souvent
hormonosensible. L’âge supérieur à 75 ans rend prudent en matière
de chimiothérapie, mais n’est pas une contre-indication absolue.
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
Pour être complet, l’âge doit être pris en compte, mais aussi le statut ménopausique : ainsi, une femme proche de la ménopause
répond mieux à une manipulation hormonale comme la castration
qu’une femme de moins de 35 ans. Après 40 ans, le bénéfice est
en effet plus important (58). Il en est de même pour le tamoxifène,
qui est moins efficace dans les premières années suivant la ménopause que chez les femmes ménopausées depuis longtemps (59).
Aujourd’hui, on voit qu’il est essentiel que le traitement soit “à
la carte”. Dans les études prospectives, on doit homogénéiser une
population sur des critères définis pour avoir un poids en termes
de résultats. En pratique quotidienne, le traitement est de plus en
plus individualisé, le choix étant guidé par les résultats des essais
réalisés. Le choix thérapeutique peut aujourd’hui être affiné en
fonction de l’évaluation des chances de réponse aux traitements.
LE FACTEUR BIOLOGIQUE ÉMERGENT :
LA SUREXPRESSION DE HER-2/NEU,
LE TRAITEMENT CIBLÉ PAR LE TRASTUZUMAB
La question actuelle est : “Allons-nous utiliser le trastuzumab
chez les patientes surexprimant Her-2/neu ?”
Cette question est en train d’ouvrir un domaine très intéressant
de la recherche et de la thérapeutique.
Her-2/neu semble être un facteur de prédictivité de la réponse à
la chimiothérapie, mais il n’en est pas encore au stade d’une utilisation en pratique courante. En revanche, c’est un facteur pronostique bien établi du cancer du sein.
Her-2/neu n’est pas encore un facteur prédictif de la réponse
au traitement, qu’il s’agisse de l’hormonothérapie ou de la
chimiothérapie.
La surexpression de Her-2/neu ouvre la voie des traitements dirigés contre cet oncogène par des anticorps spécifiques. L’immunothérapie, en particulier par les anticorps monoclonaux anti-Her2/neu, est actuellement en plein essor. Le trastuzumab est
intéressant, car, chez des patientes lourdement prétraitées, il est
capable d’induire 16 à 18 % de RO en monothérapie (60). Des
études randomisées ont comparé doxorubicine et doxorubicine +
trastuzumab, ou encore, chez les patientes qui en avaient reçu en
adjuvant et n’étaient plus candidates aux anthracyclines, paclitaxel et paclitaxel + trastuzumab (61). Les résultats montrent un
bénéfice net en faveur de l’association trastuzumab + anthracycline ou trastuzumab + paclitaxel (62, 63) : taux de RO significativement supérieur (par rapport à la monochimiothérapie ou au
trastuzumab seul). Il semble exister une réelle synergie entre chimiothérapie et immunothérapie dans cet essai, qui se traduit sur
le plan des réponses objectives mais aussi en termes de survie, ce
qui est très important (62, 63). Le problème à résoudre est celui
de la toxicité cardiaque de cet agent. Elle est plus nette quand le
trastuzumab est associé à l’anthracycline. Le trastuzumab va bientôt passer dans l’arsenal thérapeutique de tous les médecins, soit
en association à la chimiothérapie, soit comme une stratégie différente. On peut alors penser qu’après une première ligne de chimiothérapie, et en présence d’une surexpression de Her-2/neu (25
à 30 % des tumeurs), le trastuzumab pourra être prescrit en monothérapie. Si les résultats américains sont confirmés, l’association
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
trastuzumab + chimiothérapie permettra d’optimiser les taux de
RO. Cet anticorps tue la cellule tumorale et ne fait pas que bloquer l’expression de l’oncogène. Il y a donc une double action
“killer” de la chimiothérapie et de l’anticorps qui fait tout l’intérêt de cette association.
CONCLUSION
Les facteurs prédictifs de la réponse au traitement dans le cancer du
sein métastatique sont la clé de toute la stratégie thérapeutique de
l’oncologue : pouvoir cibler et choisir la meilleure option devient
aujourd’hui une réalité de mieux en mieux appréhendée grâce à
l’avancée des connaissances.
Le choix du traitement de première ligne est capital, car il influencera le devenir de la patiente :
➦ La durée de l’intervalle libre (long/court) est le pivot de l’orientation thérapeutique. L’obtention d’une RC est l’objectif à atteindre.
➦ La présentation clinique de l’évolution métastatique et la notion
d’urgence thérapeutique des symptômes orienteront le traitement
vers une chimiothérapie (métastases viscérales symptomatiques) ou
une hormonothérapie (métastases indolentes).
➦ Enfin, la biologie contribue à donner un nouvel éclairage grâce à
l’avènement des oncogènes et des anti-oncogènes : Her-2/neu sera
peut-être un facteur prédictif de la réponse. En cas de surexpression,
le traitement à base de trastuzumab (anti-Her-2/neu), seul ou en
association à la chimiothérapie, ouvre l’ère des nouvelles combinaisons thérapeutiques ciblées.
CONCLUSION GÉNÉRALE
Nous sommes actuellement en mesure de bâtir une stratégie thérapeutique de prise en charge du cancer du sein de plus en plus
ciblée en fonction des facteurs pronostiques dépendant directement de la tumeur et de ceux liés à la patiente (âge, ménopause,
état des récepteurs...).
De nouveaux marqueurs biologiques tels que Her-2/neu éveillent
aujourd’hui un regain d’intérêt de par les perspectives de traitements spécifiques qu’ils ouvrent (anticorps anti-Her-2/neu), mais
aussi en tant que facteurs prédictifs.
Le choix thérapeutique en première ligne métastatique reste difficile. Il est peut-être aujourd’hui plus rationnel, car plus adapté
à un profil individuel.
L’enjeu est important, car l’avenir de la patiente en première
rechute métastatique dépend en partie du choix thérapeutique fait
en première intention.
■
LEXIQUE DES ABRÉVIATIONS
BM
: biopsie ostéomédullaire
BM+
: biopsie ostéomédullaire positive (envahissement)
CMF
: gyclophosphamide, méthrotrexate, vincristine
N+
: ganglions positifs (envahis)
N–
: ganglions négatifs (non envahis)
NSABP : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
PAI1
: plasminogen activator inhibitor 1
P.O.
: per os
RC
: rémission complète
RE
: récepteurs aux estrogènes
RH
: récepteurs hormonaux
RO
: réponse objective
SBR
: Scarff, Bloom et Richardson (classification SBR)
SBR2 : grade 2 de la classification SBR
uPA
: urokinase plasminogen activator
33
M
R
É
F
I
É
R
E
N
S
C
E
S
B
E
A
U
O
I
N
T
24. Niskanen E., Franssila K., Blomqvist C. et coll. The prognostic role of hisI
B
L
I
O
G
R
A
P
H
I
Q
U
E
S
1. Nemoto T., Vana J., Bedwani R.N. et al. Management and survival of
female breast cancer : results of a national survey by the American College of
Surgeons. Cancer 1980 ; 45 : 2917-24.
2. Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. The sentinel node in breast cancer.
A multicenter validation study. N Engl J Med 1998 ; 339 (14) : 941-6.
3. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel-node biopsy to
avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes.
Lancet 1997 ; 349 : 1864-7.
4. Bobin J.Y., Mayer M., Crozet B. et al. Place du curage mammaire interne
dans la stratégie moderne du traitement du cancer du sein opérable. Lyon Chir
1984 ; 180 : 141-4.
5. Koscielny S., Tubiana M., Lê M.G. et al. Breast cancer : relationship between the size of the primary tumour and the probability of metastatic dissemination. Br J Cancer 1984 ; 49 : 709-15.
6. Rosen P.P., Groshen S., Kinne D.W., Norton L. Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma : analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0
patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 1993 ; 11 (11) : 2090-100.
7. Contesso G., Mouriesse H., Friedman S. et al. The importance of histologic
grade in long-term prognosis of breast cancer : a study of 1 010 patients, uniformly treated at the Institut Gustave-Roussy. J Clin Oncol 1987 ; 5 (9) : 137886.
8. Fisher B., Redmond C., Fisher E.R., Caplan R. Relative work of estrogen or
progesterone receptor and pathologic characteristics of differentiation as indicators of prognosis in node negative breast cancer patients : findings from the
National Surgical Adjuvant Breast and bowel Project protocol B-06. J Clin
Oncol 1988 ; 6 (7) : 1076-87.
9. McGuire W.L., Clark G.M. Prognostic factors for recurrence and survival in
axillary node-negative breast cancer. J Steroid Biochem 1989 ; 34 (1-6) : 145-8.
10. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group Polychemotherapy
for early breast cancer : an overview of the randomized trials. Lancet 1998 ;
352 : 930-42.
11. De La Rochefordière A., Asslain B., Campana F. et al. Age prognostic
factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 1993 ; 341 : 1039-43.
12. Héry M., Teissier E., Ramaiola A. et coll. L’âge inférieur ou égal à 40 ans
est-il une contre-indication au traitement conservateur ? Étude de 141 cas
sans atteinte axillaire (N–). Cancer Radiother 1998 ; 2 (5) : 484.
13. Azzopardi J.G. Problems in breast pathology. In : Major problems in
pathology. WB Saunders ed. London 1979; 2 : 2.
14. Contesso G., Bertin S., Mathieu M.C. et coll. Anatomie pathologique des
cancers mammaires. Encycl Med Chir 1991 ; 865 (B 10) : 1-17.
15. Remvikos Y., Mosseri V., Asselain B. et al. S-phase fractions of breast cancer
predict overall and post-relapse survival. Eur J Cancer 1997 ; 33 (4) : 581-6.
16. Foekens J.A., Schmitt M., van Putten W.L.J. et al. Plasminogen activator
Inhibitor-1 and prognosis in primary breast cancer. J Clin Oncol 1994 ;
12 (8) : 1648-58.
17. Foekens J.A., Look M.P., Peters H.A. et al. Urokinase-type plasminogen
activator and its inhibitor PAI-1 : predictors of poor response to tamoxifen
therapy in recurrent breast cancer. J Nat Cancer Inst 1995 ; 87 (10) : 751-6.
18. Craft P.S., Harris A.L. Clinical prognostic significance of tumour angiogenesis. Ann Oncol 1994 ; 5 : 305-11.
19. Slamon D.J. et al. Human breast cancer : correlation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene. Science 1987 ; 235 : 177-82.
20. Nieto Y., Nawaz S., Cagnoni P.J. et al. Overexpression of Her 2/Neu
(H2N), but not P53 mutations is a poor prognostic factor of high-risk primary
breast cancer (HRPBC) treated with high-dose chemotherapy (HDC) and
autologous stem-cell transplant (ASCT). Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 :
abstr. 290.
21. Siegel R.S., Kothary N., Johnson M. et al. Analysis of 512 breast cancer in
which Her-2/Neu assessment was performed. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ;
18 : abstr. 312.
22. Scurr M., Cooke B., Lonergan D. et al. A single centre prospective study
of c-erbB-2 expression in early stage breast cancer. Its relationship with other
prognostic variables. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : abstr. 382.
23. Gancberg D., Lespagnard L., Rouas G. et al. Routine evaluation of Her2/Neu amplification and overexpression in breast cancer : correlation with
grade, proliferation and E-cadherin expression. Proc Am Soc Clin Oncol
1999 ; 18 : abstr. 2397.
34
P
tological grade and c-erbB-2 oncogene amplification in primary tumors of
metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1992 ; 11 (74) : S82
(abstr. 427).
25. Revillion F., Bonneterre J., Peyrat J.P. et al. erbB-2 oncogene in human
breast cancer and its clinical significance. Eur J Cancer 1998 ; 34 (6) :
791-808.
26. Perez E.A. Her-2 as a prognostic, predictive and therapeutic target in
breast cancer. Cancer Control 1999 ; 6 (3) : 233-40.
27. Carlomagno C., Perrone F., Gallo C. et al. C-erbB-2 overexpression decreases the benefit of adjuvant tamoxifen in early-stage breast
cancer without axillary lymph node metastases. J Clin Oncol 1996 ; 14 (10) :
2702-8.
28. Thor A.D., Berry D.A., Budman D.R. et al. ErbB-2, P53, and efficacy of
adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Nat Cancer Inst
1998 ; 90 (18) : 1346-60.
29. Muss H., Berry D., Thor A. et al. Lack of interaction of tamoxifen (T) use
and Erb-2/Her-2/Neu (H) expression in CALGB 8541 : a randomized adjuvant
trial of three different doses of cyclophosphamide, doxorubicin and fluorouracil (CAF) in node-positive primary breast cancer (BC). Proc Am Soc Clin
Oncol 1999 ; 18 : abstr. 256.
30. Nordenskjöld B., Hatschek A.C., Källström O. et al. Results for prolonged
tamoxifen therapy of breast cancer correlated to steroid receptor, S-phase and
erB-2 levels. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : abstr. 263.
31. Klijn J.G., Berns E.M., Bontenbal M., Foekens J.A. Cell biological factors
associated with the response of breast cancer to systemic treatment. Cancer
Treat Rev 1993 ; 19 (suppl. B) : 45-63.
32. Wright C., Nicholson S., Angus B. et al. Relationship between c-erbB-2
protein product expression and response to endocrine therapy in advanced
breast cancer. Br J Cancer 1992 ; 65 : 118-21.
33. Yamauchi H., O’Neill A., Gelman R. et al. Prediction of response to antiestrogen therapy in advanced breast cancer patients by pretreatment circulating levels of extracellular domain of the Her-2/c-neu protein. J Clin Oncol
1997 ; 15 (7) : 2518-25.
34. Allred D.C., Clark G.M., Tandon A.K. et al. Her-2/neu in node-negative
breast cancer : prognostic significance of overexpression influenced by the
presence of in situ carcinoma. J Clin Oncol 1992 ; 10 (4) : 599-605.
35. Gusterson B.A., Gelber R.D., Goldhirsch A. et al. Prognostic importance
of c-erbB-2 expression in Breast International (Ludwig) Breast Cancer Study
Group. J Clin Oncol 1992 ; 10 (7) : 1049-56.
36. Ménard S., Valagussa P., Pilotti S. et al. Benefit of CMF treatment in
lymph node-positive breast cancer overexpressing Her-2. Proc Am Soc Clin
Oncol 1999 ; 18 : abstr. 257.
37. Paik S., Bryant J., Park C. et al. ErbB-2 and Response to doxorubicin in
patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast
cancer. J Nat Cancer Inst 1998 ; 90 : 1361-70.
38. Elledge R.M., Green S., Ciocca D. et al. Her-2 expression and response to
tamoxifen in estrogen receptor-positive breast cancer : a Southwest Oncology
Group study. Clin Cancer Res 1998 ; 4 (1) : 7-12.
39. Vera R., Albanell J., Lirola J.L. et al. Her-2 overexpression as a predictor
of survival in a trial comparing adjuvant FAC and CMF in breast cancer. Proc
Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : abstr. 265.
40. Di Leo A., Larsimont D., Beauduin M. et al. CMF or anthracycline-based
adjuvant chemotherapy for node-positive (N+) breast cancer (BC) patients
(Pts) : 4-year results of a Belgian randomized trial with predictive markers
analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : abstr. 258.
41. Diéras V., De Crémoux P., Le Doussal V. et al. Is erb-2 a predictive marker for response to primary chemotherapy (CT) for operable breast cancer
(BC) ? Prospective study of a phase II randomized parallel study of doxorubicin/cyclophosphamide (AC) and doxorubicin/taxol® (paclitaxel) (AT). Proc Am
Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : abstr. 322.
42. Muss H.B., Thor A.D., Berry D.A. et al. C-erbB-2 expression and response
to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer. N Engl J
Med 1994 ; 330 (18) : 1260-6.
43. Baselga J., Seidman A.D., Rosen P.P., Norton L. Her-2 overexpression
and paclitaxel sensitivity in breast cancer: therapeutic implications. Oncology
1997 ; 11 (3 suppl. 2): 43-8.
44. Harris L.N., Trock B., Berris M. et al. The role of erbB-2 extracellular
domain in predicting response to chemotherapy in breast cancer patients. Proc
Am Soc Clin Oncol 1996 ; 15 : abstr. 96.
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
45. Elledge R.M., Green S., Howes L. et al. Bcl-2, p53, and response to
tamoxifen in estrogen receptor-positive metastatic breast cancer : a Southwest
Oncology Group Study. J Clin Oncol 1997 ; 15 (5) : 1916-22.
46. Funke I., Schraut W. Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases : an independent prognostic impact remains to be substantiated. J
Clin Oncol 1998 ; 16 (2) : 557-66.
47. Diel I.J., Solomayer E.F., Costa S.D. et al. Reduction in new metastases in
breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 1998 ;
339 (6) : 357-63.
48. Greenberg P.A., Hortobagyi G.N., Smith T.L. et al. Long-term follow-up
of patients with complete remission following combination chemotherapy for
metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996 ; 14 (8) : 2197-205.
49. Rahman Z.U., Frye D.K., Smith T.L. et al. Results and long term follow-up
for 1 581 patients with metastatic breast carcinoma treated with standard dose
doxorubicin-containing chemotherapy. Cancer 1999 ; 85 (1) : 104-11.
50. Tomiak E., Piccart M., Mignolet F. et al. Characterisation of complete
responders to combination chemotherapy for advanced breast cancer : a retrospective EORTC Breast Group Study. Eur J Cancer 1996 ; 32A (11) : 1876-87.
51. Falkson G., Gelman R.S., Pandya K.J. et al. Eastern Cooperative Oncology Group randomized trials of observation versus maintenance therapy for
patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment. J Clin Oncol 1998 ; 16 (5) : 1669-76.
52. Henderson I.C., Canellos G.P. Cancer of the breast. The past decade.
(First of Two Parts). N Engl J Med 1980 ; 302 (1) :17-30.
53. Henderson I.C., Canellos G.P. Cancer of the breast. The past decade.
(Second of Two Parts). N Engl J Med 1980 ; 302 (2) : 78-90.
54. Spielmann M. Stratégie thérapeutique des métastases du cancer du sein.
Cours Supérieur Francophone de Cancérologie 1995 ; 5 : 171-93.
55. Klaassen U., Wilke H., Hartrick A. et al. Paclitaxel in combination with
weekly 24-hour infusional 5-fluorouracil plus leucovorin in the second-line
La Lettre du Cancérologue - Volume IX - no 1 - février 2000
treatment of metastatic breast cancer : results of a phase II study. Ann Oncol
1998 ; 9 : 45-50.
56. Nicholson B., Paul D., Shyr Y. et al. Paclitaxel/5-fluorouracil/leucovorin
in metastatic breast cancer : a Vanderbilt Cancer Center phase II trial. Semin
Oncol 1997 ; 24 (4 suppl. 11) : S1120-3.
57. Valero V. Docetaxel as single-agent therapy in metastatic breast cancer :
clinical efficacy. Semin Oncol 1997 ; 24 (4 suppl. 13) : S1311-8.
58. Dao T.L. Ablation therapy for hormone-dependent 7026 tumors. Ann Rev
Med 1972 ; 23 : 1-18.
59. Ansfield F.J., Kallas G.J., Singson J.P. Clinical results with megestrol
acetate in patients with advanced carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 1982 ; 155 : 888-90.
60. Cobleigh M.A., Vogel C.L., Tripathy D. et al. Multinational study of
the efficacy and safety of humanized anti-Her-2 monoclonal antibody in
women who have Her-2-overexpressing metastatic breast cancer that has
progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999 ;
17 (9) : 2639-48.
61. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. et al. Addition of HerceptinTM
(humanized anti-Her-2 antibody) to first line chemotherapy for Her-2 overexpressing metastatic breast cancer (Her-2+/MBC) markedly increases anticancer activity : a randomized, multinational controlled phase III trial. Proc Am
Soc Clin Oncol 1998 : abstr. 377.
62. Fornier M., Seidman A.D., Esteva F.J. et al. Weekly (W) HerceptinTM (H)
+ 1 hour Taxol® (T) : phase II study in Her-2 overexpressing (H2+) and nonoverexpressing (H2–) metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin
Oncol 1999 : abstr. 482.
63. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. et al. Overall survival (OS)
advantage to simultaneous chemotherapy (CRX) plus humanized anti-Her-2
monoclonal antibody HerceptinTM (H) in Her-2-overexpressing (Her-2+) metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : abstr. 483.
35