traitement des lesions condylomateuses genitales par l`interferon

TRAITEMENT DES LESIONS CONDYLOMATEUSES
GENITALES PAR L’INTERFERON ALPHA SUBLINGUAL
JM DANGOU*, AA KASSE**, M.T. DIENG***, M. DEMBELE**
RESUME
En pratique gynécologique et en dermato-vénérologie,
le diagnostic des infections à PVH ne pose pas de problème majeur, mais par contre son traitement re s t e
sujet à controverse. Nous avons réalisé cette étude pour
apprécier l’efficacité et la tolérance de l’administration
de faibles doses d’Interféron alpha par voie sublinguale
(IMMUNOPLEX-N*) dans les infections condylomateuses de la sphère génito-anale.
Il s’agit d’une étude prospective ouverte non randomisée au cours de laquelle 29 patients tous sexes confondus ont été indus. Le diagnostic de lésion condylomateuse a été affirmé en dermatologie sur la présence de
végétations vénériennes (crêtes de coq) au niveau anogénitale, et, au niveau du col utérin sur la présence de
lésions colposcopiques de virose PVH ou de signes cytologiques d’infection à PVH. La prise journalière a été
de 400 UI d’Interféron alpha répartis en 2 prises (matin
et soir). Ce traitement durera plusieurs semaines avec à
intervalle régulier des contrôles clinique et para- clinique. Tous les sujets de sexe masculin présentaient des
condylomes acuminés (végétations vénériennes) d’évolution chronique comprise entre 7 mois et 10 ans. Il
s’agissait de lésions typiques souvent nombreuses (7 à
10) parfois innombrables, de localisation essentiellement génitale (10 cas), plus rarement anale (2 cas) et
intra-urétrale (1 cas). Après deux mois de traitement à
la posologie de 400 UI aucun résultat probant n’a été
observé les patients ont alors souhaité sortir de l’étude
devant l’absence de disparition des symptômes. Nous
avons alors opté pour une cryothérapie. Les sujets de
sexe féminin étaient 18, inclus sur la base de stigmates
de virose PVH à la colposcopie ou au frottis cervicovaginal. Après un mois de traitement 50 % des lésions
amorcèrent une régression qui se poursuivit lentement
jusqu’à disparition complète à la fin du 4ème mois.
Dans 18,75 % des cas aucune amélioration n’a été
o b s e rvée sur les lésions cerv i c o - u t é rines au-delà de
* Laboratoire d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, CHU A. Le
Dantec, Dakar.
4 mois de traitement alors que dans 31,25 % des cas, les
lésions avaient régressé avec quelques images résiduelles de virose en fin d’étude. Aucun effet secondaire indésirable n’a été noté suite à l’administration du produit.
Il apparaît à la lumière de ces résultats morphologiques et thérapeutiques, qu’au Sénégal, l’immunostimulation par l’Interféron alpha oral (IMMUNOPLEX-N*)
est une bonne solution aux problèmes posés par l’infection génitale par le PVH.
Mots-clés : condylome, col utérin, Immuoplex-N*.
SUMMARY
In gynaecological. practice and in dermato-venereology,
diagnosis HPV infections is relatively straightforward.
However, treatment remains controversial.
We carried out this study in order to assess the effectiveness and tolerance of sublingual administration of
low doses of Interferon alpha (IMMUNOPLEX-N ®) for
condylomatous in the anogenital region.
This non-randomised open prospective study included
29 patients fo both sexes. The diagnosis of condylomatous lesions were asserted in derm at o l ogy on the
basis of cockscomb ulcers in the anogenital region and,
in the uterine cervix region, of colposcopical lesions or
cytological signs of HPV infection. One 400 IU dose of
interferon alpha was administered daily (200 IU in the
morning and 200 IU in the evening).
This tre atment lasted seve ral weeks, with reg u l a r
clinical and biological controls. All made subjects presented condyloma acuminaturm of chronic evolution
between 7 months and 10 years. Numerous (7 to 10) and
sometimes countless typical lesions were observed, generally located in the genital region (10 cases) and more
rarely in the anal (2 cases) and intra-urethral (1 case)
regions. No convincing result could be noted after two
months of tre atment at a dosage of 400 IU, wh i ch
prompted patients to drop out of the study because of
the persistence of symptoms. We subsequently decided
** Institut du Caner, CHU A. Le Dantec, Dakar.
*** Service de Dermatologie, CHU A. Le Dantec, Dakar.
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to use cryotherapy. Eighteen female subjects were
included in this study, because they presented HPVrelated stigmas revealed by colposcopical examination or cervico-vaginal smear. After a month of treatment, half of the lesions had begun to recede gradually and all disap p e a red within four months. In
18,75 % of cases, no improvement was observed with
respect to fornix uteri lesions after four months of
t re atment, while in 31,25 % of cases, lesions had
receded with some residual images of viral infection
at the end of the study. No undesirable side effects
were noted following the administration of the drug.
In light of these morpholocical and therap e u t i c
results, it appears that, in Senegal, immunostimulation by way of oral interferon alpha (IMMUNOPLEX-N®) is a good solution to problems stemming
f rom HPV genital infections, espe cially in the
treatment of mucosal lesions.
L’OMS estime que dans les pays d’Afrique Occidentale
(Guinée, Mali, Côte d’Ivoire, Sénégal, Togo, Bénin, Mauritanie, Gambie, Burkina Faso et Iles du Cap-Vert) l’incidence du cancer du col est de 150.000 nouveaux cas par an
(1). C’est le cancer le plus fréquent de la femme dans les
pays en développement. Au Sénégal 75 % des sujets qui en
sont porteurs décèdent de leur maladie à plus ou moins
brève échéance. La plupart de ces cancers et de leurs préc u rs e u rs (les dysplasies cervicales) sont associés à des
i n fections à Papilloma Vi rus Humain (PVH) comme
l’attestent de nombreux travaux de la littérature (2, 3, 4).
Les infections à PVH réalisent des lésions condylomateuses du col utérin qui sont illustrées par un ensemble d’altérations aussi bien colposcopiques, que cytologiques et histologiques.
Leur relation avec les lésions précancéreuses et les cancers
rendent leur traitement capital.
Actuellement il existe de nombreuses méthodes thérapeutiques assez disparates allant de l’abstention thérapeutique
pure aux méthodes physiques de destruction radicale. Mais
aucune d’entre-elles n’est satisfaisante car agissant sur les
effets de l’infection et non sur la virose elle-même.
Parmi les méthodes médicales, l’immuno-stimulation est
une voie qui fait naître de grands espoirs. En effet, les
infections virales s’accompagnent d’une baisse de l’immunité à médiation cellulaire ce qui justifie l’utilisation d’In-
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terféron par voie parentérale dans les infections virales.
L’Interféron alpha administré oralement a été trouvé efficace dans différentes affections virales (5, 6, 7, 8, 9).
En pratique gynécologique et en dermato-vénérologie, le
diagnostic des infections à PVH ne pose pas de problème
majeur, mais par contre son traitement reste sujet à controverse.
C’est pourquoi nous avons réalisé cette étude pour apprécier l’efficacité et la tolérance de l’administration de faibles doses d’interféron alpha par voie sublinguale (IMMUNOPLEX N*) dans les infections condylomateuses de la
sphère génito-anale.
PATIENTS ET METHODES
Cadre de l’étude
Il s’agit d’un essai thérapeutique sous forme d’une étude
prospective ouverte non randomisée effectuée au Centre
Hospitalier et Universitaire A. Le Dantec de Dakar dans
les services de Dermatologie, de Cancérologie (Institut du
Cancer) et au Laboratoire d’Anatomie et de Cytologie
Pathologiques.
Patients
Nous avons inclus de juin 99 à janvier 2000, 29 patients
tous sexes confondus.
Les critères d’inclusion ont été la présence chez les sujets
de lésions condylomateuses des régions ano-génitales et
l’accord préalable à la participation à l’essai.
Sont exclus de l’étude les enfants, les femmes allaitantes,
les femmes enceintes, les malades recevant un autre traitement antiviral, les cas de dyspnée cervico-utérine, les cancers invasifs, les insuffisants rénaux, les patients présentant
des signes d’insuffisance cardiaque sévère et d’insuffisance
hépato-cellulaire majeure.
Méthodes
Les tests diagnostics de l’infection virale à P.V.H utilisés
ont été :
- un examen clinique : recherchant des antécédents pathologiques personnels (uro-génitaux), familiaux, la prise
de médicaments, les plaintes et surtout un examen
physique de la région ano-génitale associé à celle des
autres appareils,
- Une colposcopie mettant en évidence des lésions de
colpite virale associée à des transformations atypiques
de grade I ou II,
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- Un examen cytologique des sécrétions cervico-vaginales
à la recherche de dyskératocytes et de koïlocytes
et après la prise médicamenteuse. Cette prise a été biquotidienne.
Le diagnostic de lésion condylomateuse a été affirmé en
dermatologie sur la présence de végétations vénériennes
(crêtes de coq) au niveau ano-génital et au niveau du col
utérin sur la présence d’une colpite virale ou de signes
cytologiques d’infection à PVH.
RESULTATS
Pour avoir une population homogène toutes les femmes ont
été examinées par le même investigateur et la colposcopie
a été réalisée par le même opérateur. Un seul expert cytologique et anatomo-pathologjque a été désigné durant toute
l’étude de façon à garder une uniformité de lecture tant au
niveau de l’inclusion que de l’évolution des lésions.
Chaque patient inclus s’est vu administré de l’interféron
alpha oral (IMMUNOPLEX-N* des laboratoires DISTRIPHARMA sous licence Hoffman-La Roch e, Suisse),
comprimé sublingual dosé à 200 UI. La prise journalière
était de 400 UI d’Interféron alpha répartis en 2 pri s e s
(matin et soir) en respectant scrupuleusement les modalités
d’administration du fabricant. Ce traitement durera plusieurs semaines avec à intervalle régulier (tous les mois
pendant 4 mois) des contrôles clinique et paraclinique.
Des examens biologiques sanguins (transaminases, phosphatases alcalines, créatininémie et numération formule
sanguine) ont été réalisés surtout pour apprécier la tolérance biologique du médicament.
Les paramètres observés ont été :
- la régression des lésions cliniques (signes fonctionnels
et physiques),
- la régression des anomalies colposcopiques et cytologiques,
- les paramètres biologiques.
Le médicament
IMMUNOPLEX-N* a pour principe actif de l’interféron
alpha leucocytaire naturel et stabilisé. C’est un immunostimulateur se présentant dans le commerce sous forme de
comprimé dosé à 200 IU. Son administration sublinguale a
été accomplie par massage doux du comprimé dans la bouche sous la langue des patients jusqu’à dissolution complète. Les patients sont tenus de garder le produit dissout dans
la bouche perdant 4 à 5 minutes avant d’avaler la salive
permettant ainsi son absorption par la muqueuse. Ni nourriture, ni liquide ne doivent être absorbé 30 minutes avant
Notre population d’étude se composait de 29 sujets dont
11 de sexe masculin et 18 de sexe féminin.
1) Les sujets de sexe masculin
Tous les sujets de sexe masculin étaient des militaires de
carrière qui présentaient des condylomes acuminés (végétations vénériennes) d’évolution chronique comprise entre
7 mois et 10 ans. Il s’agissait de lésions typiques souvent
nombreuses (7 à 10) parfois innombrables, de localisation
essentiellement génitale (10 cas), plus ra rement anale
(2 cas) et intra-urétral (1 cas). A l’inclusion et au cours du
traitement à l’Interféron, le bilan hépatique et l’hémogramme étaient normaux. Après un mois de traitement l’évolution fut stationnaire dans 10 cas, une petite amélioration a
été notée chez le patient qui avait une localisation intraurétrale. Dans 3 cas, l’absence d’amélioration et surtout
l’accroissement en volume et en nombre des lésions, et sur
insistance des patients ont motivé un arrêt du traitement à
l’Interféron oral et la prescription d’un traitement physique
par cryothérapie. Huit malades ont poursuivi leur traitement pendant un deuxième mois, les tests biologiques sont
demeurés normaux. Aucune amélioration clinique n’a été
observée et les végétations ont augmenté en volume et en
nombre sans toutefois avoir le même profil que les 3 cas
précédents. Les patients ont tous souhaités sortir de cette
étude devant l’absence de disparition des symptômes.
Nous avons alors décidé d’opter pour une cryothérapie.
2) Les sujets de sexe féminin
Ils étaient 18, inclus sur la base de stigmates de virose
PVH à la colposcopie ou au frottis cervico-vaginal. La
répartition en fonction de l’âge est reprise au tableau I.
Tableau I - Répartition des sujets en fonction de l’âge
Age
20-30 ans
31-40 ans
41-50 ans
Femmes
4
9
3
Treize femmes étaient mariées, une célibataire, une divorcée et une veuve. Les résultats de la colposcopie et de
l’examen cytologique des frottis cervico-anaux sont repris
respectivement aux tableaux II et II.
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JM DANGOU, AA KASSE, M.T. DIENG, M. DEMBELE
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Tableau II : Résultats de l’examen colposcopique
Colpite
virale
Condylome
acuminé
Leucoplasie
TAG I
Colpite
bactérienne
Ectropion
Polype
J0
16
3
3
5
5
1
2
M1
16
2
4
5
6
2
1
M2
14
2
3
4
7
1
1
M3
11
1
2
2
4
-
1
M4
10
1
-
4
4
-
1
TAG I : Transformation atypique de grade I
J0 : 1er jour de traitement ;
M1, M2, M3 etM4 : après 1, 2, 3 et4 mois de traitement
Tableau III : Résultats de l’examen cytologique
J0
M1
M2
M3
M4
PVH+
PVH -
Inflammation
Normal
11
5
5
2
3
1
6
4
2
4
4
2
2
8
2
3
5
4
7
Le tableau IV décrit l’évolution des images de colpite
virale au cours du traitement par IMMUNOPLEX-N*.
Tableau IV : Evolution des lésions virales
à la colposcopie
Lésion
massive
Lésion
persistante
Lésion
régressive
Absence de
lésion
J0
16 (100 %)
M1
3 (18,75 %)
3 (18,75 %)
8 (50 %)
M2
3 (18,75 %)
3 (18,75 %)
9 (56,25 %)
2 (12,5 %)
M3
3 (18,75 %)
8 (50 %)
5 (31,25 %)
M4
3 (18,75 %)
5 (31,25 %)
8 (50 %)
3) La tolérance
Aucun effet secondaire indésirable n’a été noté suite à
l’administration du produit. Les examens biologiques en
p a rticulier la fonction hépat i q u e, la fonction rénale et
l’hémogramme sont restés normaux durant tout le déroulement de l’essai.
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DISCUSSION
S’il est vrai que dans la littérature certains travaux font état
d’une régression spontanée des infections par le PVH,
d’autres soulignent leur évolution cyclique avec des phases
de diagnostic morphologique positif alternant avec des
phases d’éclipses.
Les résultats que nous avons obtenus permettent de préciser que l’Interféron alpha sublingual stimule l’immunité et
a un effet virucide indirect dans les lésions condylomateuses du col utérin ; après un mois de traitement 50 % des
lésions amorcent une régression qui se poursuivra lentement jusqu’à disparition complète à la fin du 4ème mois.
Dans 18,75 % des cas aucune amélioration n’est observée
sur les lésions cervico-utérines au-delà de 4 mois de traitement alors que dans 31,25 % des cas, les lésions sont
régressives avec quelques images résiduelles de virose en
fin d’étude. Lorsque les lésions condy l o m ateuses sont
cutanées, sous formes de végétations vénériennes deux
mois de traitement à la posologie de 400 UI ne permettent
pas d’obtenir des résultats probants. Par contre les lésions
de la muqueuse urétrale pénienne évoluent favorablement
sous traitement.
La leucoplasie, la tra n s fo rm ation atypique de grade I
(TAG I), l’ectropion et le polype muqueux ne sont pas
influencés par le traitement par IMMUNOPLEX-N*. Les
infections bactériennes associées sont fréquentes et méritent aussi une prise en charge thérapeutique correcte, parallèlement à celle de la virose.
Il apparaît à la lumière de ces résultats morphologiques et
thérapeutiques, qu’au Sénégal, l’immuno-modulation par
l’Interféron alpha oral est une bonne solution aux problèmes posés par l’infection génitale par le PVH. Face à cette
infection sexuellement transmise qui fait le lit du cancer, il
est important de pouvoir la combattre à l’aide d’un traitement efficace et surtout faisant preuve d’une innocuité.
L’IMMUNOPLEX-N* serait cette solution applicable dans
tous les pays en développement où cette infection sévit.
D’autres études doivent permettre de revoir les doses administrées qui nous semblent faibles, tout traitement doit être
poursuivi pendant au moins 3 mois en y associant obligatoirement le partenaire Nous estimons que les réinfections
des femmes par leur part e n a i re généralement port e u r
asymptomatique de l’infection est une cause majeure de
régression ralentie et de réapparition des lésions. Dans nos
sociétés où les ménages polygames sont fréquents le traitement doit intéresser tous les conjoints.
LE TRAITEMENT DES LESIONS…
263
CONCLUSION
Par cette étude IMMUNOPLEX-N*, démontre son efficacité sur l’infection génitale par le Papilloma virus humain
surtout au niveau des lésions muqueuses. Ceci associée à
son excellente tolérance en fait un outil de choix dans le
traitement médicamenteux des lésions condylomateuses
génitales de la femme. Son utilisation à large échelle permettra un traitement des cas, une réduction de la dissémination de la maladie et par voie de conséquence des effets
réducteurs sur la néoplasie viro-induite.
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