rbp/traitement medicamenteux de l`ostéoporose post

Transcription

Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
janv ier 2006
TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DE L’OSTÉOPOROSE
POST-MÉNOPAUSIQUE
ARGUMENTAIRE
Actualisation 2006
Afssaps - 143/147, bd Anatole France F-93285 Sai nt-Denis Cedex – tél. +33 (0)1 55 87 30 00 – www.afssaps.sante.fr
janv ier 2006
GROUPE DE TRAV AIL
Pr ROUX Christian, rhumatologue, Président du groupe,
Paris
Dr BRIOT Karine, rhumatologue, Chargée de projet, Paris
Dr BOURGOIN Michel, généraliste, Gémenos
Dr CHAPURLAT Roland, rhumatologue, Lyon
Pr CHRISTIN-MAITRE Sophie, endocrinologue, Paris
Dr CORTET Bernard, rhumatologue, Lille
Mme COSTAGLIOLA Dominique, épidémiologiste, Paris
Dr DIEBOLT Vincent, généraliste, Obernai
Dr LACOIN François, généraliste, Albens
Dr LETOMBE Brigitte, gynécologue, Lille
Dr OBERLIN Flavien, rhumatologue, Sarcelles
Pr ORCEL Philippe, rhumatologue, Paris
Pr RAVAUD Philippe, épidémiologiste, Paris
Dr SERET Patrick, rhumatologue, Angers
Pr THOMAS Thierry, rhumatologue, Saint-Etienne
Dr VOGEL Jean Yves, généraliste, Husseren Wesserling
Dr BARNA Alexandre, HAS
Dr DUMARCET Nathalie, Afssaps
Mr NOUYRIGAT Emmanuel, Afssaps
Mme VEYRIES Marie-Laure, Afssaps
Dr Y OLDJIAN Isabelle, Afssaps
GROUPE DE LECTURE
Pr AUDRAN Maurice, rhumatologue, Angers
Dr BENHAMOU Claude-Laurent, rhumatologue, Orléans
Dr BOUTET Gérard, gy nécologue, La Rochelle
Dr BREUIL Véronique, rhumatologue, Nice
Dr CERLES Jean-François, rhumatologue, Villefranche-deRouergue
Pr COMBE Bernard, rhumatologue, Montpellier
Dr DARAGON Alain, rhumatologue, Bois-Guillaume
Dr DEBRAY Mathieu, gériatre, Annecy
Pr De GENNES Christian, rhumatologue, Paris
Pr DELMAS Pierre, rhumatologue, Ly on
Dr DEMEAUX Jean-Louis, généraliste, Bordeaux
Dr DUPASQUIER Jean-Pierre, généraliste, Lyon
Pr FARDELLONE Patrice, rhumatologue, Amiens
Dr FECHTENBAUM Jacques, rhumatologue, Paris
Dr JAVIER Rose-Marie, rhumatologue, Strasbourg
Dr LASSOUED Slim, rhumatologue, Cahors
Dr LECOQ D’ANDRE France, rhumatologue, Paris
Dr LEMASSON Jean-Louis, généraliste, Castillon-la-Bataille
Dr LISTRAT Véronique, rhumatologue, Saint-Michel-sur-Orge
Pr LOPES Patrice, gy nécologue-obstétricien, Nantes
Pr MARCELLI Christian, rhumatologue, Caen
Dr MARTIN Michel, généraliste, Montgeron
Pr MEUNIER Pierre-Jean, rhumatologue, Ly on
Dr MEYRAND Bruno, généraliste, Saint-Galmier
Dr MORLOCK Gilles, rhumatologue, Carcassonne
Dr MOURA Bertrand, rhumatologue, Paris
Dr OLAY A Emile, généraliste, Annonay
Dr PARTOUCHE Henri, généraliste, Saint-Ouen
Dr RAZONGLES Pierre, généraliste, Toulouse
Pr RIBOT Claude, endocrinologue, Toulouse
Dr TREMOLLIERES Florence, endocrinologue, Toulouse
Pr WERYHA Georges, endocrinologue, Vandoeuvre-lès-Nancy
Dr RINGA Virginie, épidémiologiste, Villejuif
Dr TAILLANDIER Jean, gériatre-rhumatologue,Villejuif
Dr VERLHAC Bernard, gériatre-rhumatologue, Paris
COMITE DE VALIDATION
Pr CAULIN Charles, Président, thérapeutique, Paris
Pr BERGMANN Jean-François, Vice-Président,
thérapeutique, Paris
Pr VITTECOQ Daniel, infectiologue, Paris, Président de la
Commission d’Autorisation de Mise sur le Marché
Pr BOUVENOT Gilles, thérapeutique, Marseille, Président
de la Commission de la Transparence
Pr CARON Jacques, pharmacologue, Lille, Président de la
Commission de Pharmacovigilance
Pr JOLLIET Pascale, pharmacologue, Nantes, Présidente
de la Commission de la Publicité
Pr AMBROSI Pierre, cardiologue, Marseille
Dr ATLAN Pierre, généraliste, Paris
Pr BANNWARTH Bernard, pharmacologue, Bordeaux
Dr CAMELLI Bruno, généraliste, Paris
Dr CUCHERAT Michel, pharmacologue, Lyon
Pr DIQUET Bertrand, pharmacologue, Angers
Dr GUEYFFIER François, cardiologue, Ly on
Dr LE ROUX Gérard, généraliste, Epinay -sous-Sénart
Dr LIEVRE Michel, pharmacologue, Lyon
Pr PETIT Michel, psychiatre, Sotteville-lès-Rouen
Dr REVEILLAUD Olivier, généraliste, Bièv res
Pr RICHÉ Christian, pharmacologue, Brest
Dr TREMOLIERES François, infectiologue, Mantes-la-Jolie
Pr TROUVIN Jean-Hugues, Afssaps
Dr WONG Oliv ier, généraliste, Paris
Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
janv ier 2006
SOMMAIRE
METHODOLOGIE .................................................................................................................................. 1
INTRODUCTION .................................................................................................................................... 3
1. INDICATIONS DE L’OSTEODENSITOMETRIE.................................................................................... 5
Références.......................................................................................................................................... 7
2. TRAI TEMENT MEDICAMENTEUX DE L’OSTEOPOROSE................................................................... 7
2.1. B ISPHOSPHONATES ............................................................................................................................ 7
2.1.1. Alendronate .................................................................................................................................. 7
2.1.1.1. Etudes retenues pour leur méthodologie.................................................................................... 8
2.1.1.2. Densité osseuse....................................................................................................................... 9
2.1.1.3. Fractures............................................................................................................................... 10
2.1.1.4. Effets indésirables.................................................................................................................. 11
2.1.1.5. Nombre de patientes à traiter.................................................................................................. 11
2.1.1.6. Forme galénique .................................................................................................................... 12
2.1.1.7. Durée du traitement................................................................................................................ 12
2.1.2. Risédronate ................................................................................................................................ 13
2.1.2.1. Etudes retenues pour leur méthodologie.................................................................................. 14
2.1.2.2. Densité osseuse..................................................................................................................... 15
2.1.2.3. Fractures............................................................................................................................... 15
2.1.2.6. Forme hebdomadaire ............................................................................................................. 16
2.1.2.7. Durée prolongée du traitement................................................................................................ 17
2.1.3. Etidronate ................................................................................................................................... 18
2.1.3.1. Etudes retenues pour leur méthodologie.................................................................................. 18
2.1.3.2. Densité osseuse..................................................................................................................... 18
2.1.3.3. Fractures............................................................................................................................... 19
2.1.4. Comparaison alendronate-risédronate .......................................................................................... 20
2.1.4.1. Les études............................................................................................................................. 20
2.1.4.2. La DMO, les marqueurs du remodelage osseux et le profil de tolérance..................................... 21
2.1.5 Ibandronate.................................................................................................................................. 21
2.1.5.1. Prévention de l’ostéoporose postménopausique....................................................................... 21
2.1.5.2. Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique...................................................................... 22
2.1.5.3. Tolérance .............................................................................................................................. 24
2.1.6 Traitements combinés comportant un biphosphonate...................................................................... 24
2.1.6.1 Bisphosphonate-THM.............................................................................................................. 24
2.1.6.2 Bisphosphonates et raloxifène.................................................................................................. 25
2.2. SERM : RALOXIFENE ........................................................................................................................ 28
2.2.1. Présentation................................................................................................................................ 28
2.2.2. Etudes retenues pour leur méthodologie....................................................................................... 28
2.2.3. Densité osseuse .......................................................................................................................... 29
2.2.4. Fractures.................................................................................................................................... 30
2.2.4.1. Fractures vertébrales.............................................................................................................. 30
2.2.4.2. Col fémoral et fractures périphériques...................................................................................... 31
2.2.5. Effets extra-osseux...................................................................................................................... 31
2.2.5.1. Risque cardiovasculaire.......................................................................................................... 31
2.2.5.2. Raloxifène et risque de cancer du sein..................................................................................... 31
2.2.5.3. Raloxifène et endomètre......................................................................................................... 32
2.2.5.4. Raloxifène et tolérance générale ............................................................................................. 32
2.2.6. Nombre de patientes à traiter....................................................................................................... 32
2.3. PTH : LE TERIPARATIDE .................................................................................................................... 33
2.3.1. Etudes utilisées pour leur méthodologie........................................................................................ 33
2.3.2. La densité minérale osseu se ........................................................................................................ 33
2.3.3. Fractures.................................................................................................................................... 33
janv ier 2006
2.3.5. Comparaison alendronate-tériparatide .......................................................................................... 34
2.3.6. Effet secondaires......................................................................................................................... 34
2.3.7. A l’arrêt du traitement................................................................................................................... 34
2.4. RANELATE DE STRONTIUM .................................................................................................................. 35
2.4.1. Les études.................................................................................................................................. 35
2.4.2. Prévention de la perte osseuse .................................................................................................... 36
2.4.3. Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique........................................................................... 36
2.4.3.1. Densité minérale osseuse....................................................................................................... 36
2.4.3.3. Fractures périphériques.......................................................................................................... 36
2.4.3.4. Analyse des données des études SOTI et TROPOS................................................................. 37
2.4.4. Effets extra-osseux...................................................................................................................... 37
Références........................................................................................................................................ 38
2.5. L E TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE ..................................................................................... 38
2.5.1. Effet sur la densité osseuse ......................................................................................................... 38
2.5.1.1. Les études............................................................................................................................. 38
2.5.1.2. Effets sur la DMO................................................................................................................... 39
2.5.2. Effets sur les fractures................................................................................................................. 41
2.5.2.1. Les études............................................................................................................................. 41
2.5.2.2. Effet sur les fractures.............................................................................................................. 41
2.5.3. Utilisations.................................................................................................................................. 43
2.5.3.1. Formes et voies d’administration ............................................................................................. 43
2.5.3.2. Posologie............................................................................................................................... 43
2.5.4. Effets extra- osseux..................................................................................................................... 44
2.5.4.1. Risque cardiovasculaire.......................................................................................................... 44
2.5.4.2. Risque thromboembolique ...................................................................................................... 45
2.5.4.3. Risque de cancer du sein........................................................................................................ 45
2.5.4.4. Maladie d’Alzheimer ............................................................................................................... 46
2.5.4.5. Cancer du colon..................................................................................................................... 46
2.6. CALCIUM ......................................................................................................................................... 52
2.6.1. Ration calcique alimentaire .......................................................................................................... 52
2.6.1.1. Densité osseuse..................................................................................................................... 52
2.6.1.2. Fractures............................................................................................................................... 52
2.6.2. Supplémentation calcique ............................................................................................................ 53
2.6.2.1. Densité osseuse..................................................................................................................... 53
2.6.2.2. Fractures............................................................................................................................... 54
2.7. V ITAMINE D..................................................................................................................................... 55
2.7.1. Présentation................................................................................................................................ 55
2.7.2. Densité osseuse .......................................................................................................................... 55
2.7.3. Fractures.................................................................................................................................... 55
3. PREVENTION NON PHARMACOLOGIQUE DES FRACTURES OSTEOPOROTIQUES ...................... 58
3.1. P ROTECTEURS EXTERNES DE HANCHE ................................................................................................. 58
3.1.1. Etudes........................................................................................................................................ 58
3.1.2. Efficacité antifracturaire................................................................................................................ 59
3.1.3. Observance ................................................................................................................................ 59
3.2. L’EXERCICE PHYSIQUE ...................................................................................................................... 60
3.2.1. Les études.................................................................................................................................. 60
3.2.2. Effets des exercices sur la DMO................................................................................................... 61
3.2.2.1. Les exercices physiques d’endurance (impacts intenses et efforts brefs) ................................... 61
3.2.2.2. Les exercices dynamiques effectués contre résistance ............................................................. 61
3.2.2.3. Intérêt de la marche................................................................................................................ 61
3.2.2.4. Association exercice physique et traitement anti-ostéoporotique................................................ 61
3.2.2.5. Effet du Taï Chi...................................................................................................................... 61
janv ier 2006
Références........................................................................................................................................ 62
4. STRATEGIES THERAPEUTIQUES POUR LA PREVENTION ET LE TRAI TEMENT DE
L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE ......................................................................................... 62
4.1 DECISION THERAPEUTIQUE ................................................................................................................. 63
4.1.1. La mesure du T score.................................................................................................................. 63
4.1.2. Facteurs de risque cliniques de fracture........................................................................................ 63
4.1.3. Intérêt des marqueurs du remodelage osseux ............................................................................... 64
4.1.3.1. Présentation........................................................................................................................... 64
4.1.3.2. Intérêt des marqueurs pour la décision thérapeutique............................................................... 65
4.1.4. Facteurs de risque de fracture vertébrale et périphérique............................................................... 65
4.1.5. Approche multifactorielle du risque fracturaire - Index de risque fracturaire...................................... 65
4.2. S UIVI DU TRAITEMENT ....................................................................................................................... 66
4.2.1. Densité minérale osseuse ............................................................................................................ 66
4.2.2. Autres méthodes de suivi............................................................................................................. 67
4.2.3. Les marqueurs biologiques du remodelage osseux........................................................................ 67
4.2.3.1. Effet des traitements............................................................................................................... 67
4.2.3.2. Intérêt clinique........................................................................................................................ 68
4.3. REGLES HYGIENO -DIETETIQUES .......................................................................................................... 70
4.4. S TRATEGIES THERAPEUTIQUES ........................................................................................................... 70
4.4.1. La durée de ces traitements......................................................................................................... 70
4.4.1.1. Bisphosphonates.................................................................................................................... 70
4.4.1.2. Raloxifène.............................................................................................................................. 72
4.4.1.3. Tériparatide............................................................................................................................ 73
4.4.1.4. Ranélate de strontium............................................................................................................. 74
Références........................................................................................................................................ 74
4.5. S TRATEGIES THERAPEUTIQUES PROPOSEES ......................................................................................... 75
4.5.1. Recommandations en cas de fracture........................................................................................... 75
4.5.2 Recommandations en l’absence de fracture................................................................................... 76
FIGURE 1 : S TRATEGIE THER APEUTIQUE EN C AS D’OSTEOPOROSE POST -MENOPAUSIQUEEN CAS DE FR ACTURE .... 79
FIGURE 2 : S TRATEGIE THER APEUTIQU E EN CAS D’OSTEOPOROSE POST-MENOPAU SIQUE EN L’ ABSENCE D E
FRACTURE .............................................................................................. ERREUR ! SIGNET NON DEFINI.
ANNEXES............................................................................................................................................ 81
A NNEXE 1.............................................................................................................................................. 82
A NNEXE 2.............................................................................................................................................. 84
A NNEXE 3.............................................................................................................................................. 84
A NNEXE 4.............................................................................................................................................. 85
A NNEXE 5.............................................................................................................................................. 88
A NNEXE 6.............................................................................................................................................. 90
A NNEXE 8.............................................................................................................................................. 94
A NNEXE 9.............................................................................................................................................. 96
A NNEXE 10............................................................................................................................................ 97
A NNEXE 11............................................................................................................................................ 99
METHODOLOGIE
Les recommandations de bonne pratique et les références médicales définissent une stratégie médicale
optimale en fonction de l’état actuel des connaissances et précisent ce qu’i l est utile ou inutile, voire
dangereux, de faire dans une situation clinique donnée. Les recommandations de bonne pratique et les
références médicales résultent de l'analyse des données actuelles de la science issues de la littérature et
prennent en compte les évaluations réalisées pour délivrer l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des
médicaments concernés, apprécier le service médical rendu (SMR) et élaborer les fiches de transparence.
Le groupe de travail de l’Afssaps a regroupé des experts de compétence (rhumatologie, endocrinologie,
gynécologie, santé publique, épidémiologie clinique, médecine générale), de mode d'exercice (hospitalouniversitaires, hospitaliers ou libéraux) et d'origine géographique divers, ainsi que des représentants de
l’Afssaps. Les experts ont analysé la littérature et rédigé le document sous la direction d’un président de
groupe et l’encadrement d’un responsable de projet.
Plusieurs sociétés savantes : Société Française de Rhumatologie, Société Française d’Endocrinologie,
Société Française de Gynécologie, Société Française de Gériatrie et de Gérontologie, Société Nationale
Française de Médecine Interne, Société Française de Médecine Générale, Association Française pour
l’Etude de la Ménopause, ont été consultées pour proposer des représentants susceptibles de participer à
l’élaboration de cette recommandation.
Elle a été réalisée par interrogation des banques de données Medline, Embase, Pascal et Cochrane. Elle a
identifié préférentiellement les recommandations thérapeutiques, les conférences de consensus, les essais
cliniques, les méta-analyses, les analyses de décisions et les revues de synthèse, publiés en langue
française ou anglaise de 1990 à 2005.
La recherche bibliographique automatisée était basée sur les mots clés suivants :
Osteoporosis and Review / Osteoporosis and Consensus Conference / Osteoporosis and drug therapy /
Osteoporosis and guidelines Osteoporosis / Estrogens, Oestrogen or Hormone replacement therapy and
human clinical trial / Estrogens, Oestrogen or Hormone replacement therapy and cardiovascular disease /
Estrogens, Oestrogen or Hormone replacement therapy and breast cancer risk / Estrogens, Oestrogen or
Hormone replacement therapy and osteoporosis / Estrogens, Oestrogen or Hormone replacement therapy
and serum lipid / Estrogens, Oestrogen or Hormone replacement therapy and coagulation factor
Osteoporosis and nutritional factors / O steoporosis and PTH and clinical trial or Osteoporosis and Vitamine
D and clinical trial or Osteoporosis and calcitonine and clinical trial or Osteoporosis and calcium and clinical
trial or Osteoporosis and biphosphonates and clinical trial or Osteoporosis and tibolone and clinical trial or
Osteoporosis and anabolic steroid and clinical trial or Osteoporosis and fluor salt and clinical trial or
Osteoporosis and physical activity and clinical trial.
Elle a été complétée par une recherche manuelle. Au total, 250 références d’articles originaux, revues de la
littérature ou ouvrages de référence ont été utilisées pour l’élaboration définitive du texte.
L'argumentaire et les recommandations de ce travail ont été établis par le groupe selon la méthodologie de
la médecine fondée sur les preuves proposée par l'ANAES (ANAES : Les recommandations pour la pratique
clinique – Base méthodologique pour leur réalisation en France – 1999 ; Guide d’analyse de la littérature et
gradations des recommandations - 2000). Les grades A, B et C sont attribués aux recommandations selon le
niveau de preuve scientifique attribué aux études sur lesquelles elles reposent (cf. tableau infra). Lorsque les
données de la littérature sont insuffisantes ou incomplètes, les recommandations sont basées sur un accord
professionnel pour prendre en compte l'état des pratiques et les opinions d'experts.
Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d'être finalisé par le groupe de travail. Le groupe de
lecture était composé d’e xperts de compétence, de mode d'exercice et d'origine géographique divers. Les
experts de ce groupe de lecture, consultés par courrier, ont apprécié la qualité méthodologique et la validité
scientifique des propositions, ainsi que la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte.
Le texte a été soumis à la validation du Comité de Validation des Recommandations et Références
Médicales de l’Afssaps.
1
janv ier 2006
Niveau de preuve scientifique de la littérature et force des recommandations selon l’ANAES
Niveau de preuve scientifique des études
Niv eau
-
1:
Essais comparatifs randomisés de forte puissance
Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
Analyse de décision basée sur des études bien menées
Niv eau
-
2:
Essais comparatifs randomisés de faible puissance
Etudes comparativ es non randomisées bien menées
Etudes de cohorte
Force des recommandations
(grade)
A
Preuv e scientifique établie
B
Présomption scientifique
Niv eau 3 :
Etudes cas-témoin
Niv eau
-
4:
Etudes comparativ es comportant des biais importants
Etudes rétrospectives
Séries de cas
Etudes épidémiologiques descriptives (transv ersale,
longitudinale)
C
Faible niv eau de preuve scientif ique
ABREVIAT IONS
Afssap s :
ANAES :
ALD :
AMM :
DMO :
DS :
ECE :
ET :
FESF :
IC :
NNT :
RLX :
RR :
PTH :
THM :
Agence National d’Accréditation et d’Evaluation en Santé
alendronate
Autorisation de Mise sur le Marché
Densité Minérale Osseuse
Déviation standard
Estrogènes conjugués équins
Ecart-type
Fracture de l’extrémité supérieure du fémur
Intervalle de confiance
Nombre de patientes à traiter (« Number needeed to treat »)
Raloxifène
Risque relatif
Parathormone
Traitement hormonal de la ménopause
2
janv ier 2006
INTRODUCTION
L’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette, caractérisée par une diminution de la résistance
osseuse entraînant un risque accru de fracture. La résistance osseuse est la résultante à la fois de la densité
et de la qualité osseu se définies par de nombreux paramètres (1).
•
Epidémiologie
L’ostéoporose, par sa fréquence, constitue un important enjeu de santé du fait des conséquences
potentiellement graves des fractures, dont elle augmente le risque (2). Les principales données
épidémiologiques datent d’au moins 10 ans.
En France, au début des années 90, l’i ncidence annuelle des FESF était estimée à 50 000 (3). 150 000
événements fracturaires devraient survenir annuellement en 2050 du fait du vieillissement de la population
(4). Après 50 ans, le risque de fracture du fémur double tous les 5 à 7 ans. Les fractures sont deux à quatre
fois plus fréquentes chez la femme que chez l’homme et l’âge médian de survenue des fractures de
l’extrémité supérieure du fémur est de 81 ans (5).
Des données récentes portant sur une population européenne de 6 500 sujets (hommes et femmes)
suggèrent que l’incidence des fractures vertébrales augmente exponentiellement avec l’âge à partir de 50
ans (6) Mais la fréquence est en fait difficile à évaluer car près de deux tiers des fractures vertébrales sont
asymptomatiques, et le diagnostic n’est pas toujours fait sur les radiographies. Si on prend en compte les
résultats des études réalisant des radiographies systématiques du rachis, et donc le diagnostic radiologique,
la prévalence des fractures est de 22% chez les femmes caucasiennes de plus de 75 ans dans la cohorte
EPIDOS (Epidémiologie de l’ostéoporose) (7). Dans l’étude prospective européenne de l’ostéoporose,
conduite chez 14 011 femmes et hommes âgés de plus de 50 ans, l’i ncidence annuelle des fractures
vertébrales est de 10,7/1000 pour les femmes et de 5,7/1000 pour les hommes (8).
Aux USA, un million et demi de fractures attribuables à l’ostéoporose surviennent annuellement (9). Elles se
répartissent en 700 000 fractures vertébrales, 250 000 fractures du poignet (Pouteau-Colles) ; 250 000
fractures de l’extrémité supérieure du fémur et 300 000 fractures d’autres sites.
Sur l’ensemble de sa vie après 50 ans, chaque femme court un risque global de fracture de 40% (hanche,
rachis ou poignet) (10).
Tableau 1 : Risque de fracture après 50 ans
Femmes
Hommes
17,5
6,0
Fracture v ertébrale
15,6
5,0
Poignet
16
2,5
Toutes
39,7
13,1
Risque après 50 ans (%)
Extrémité supérieure du f émur
(FESF)
•
Conséquences des fractures
L’ostéoporose peut atteindre tous les sites osseux. Les fractures caractéristiques de la maladie sont celles
des vertèbres, de l’extrémité supérieure du fémur et de l’extrémité distale de l’avant-bras. Tous les os
peuvent être le siège d’une fracture ostéoporotique, sauf le crâne, les os de la face, le rachis cervical, les
chevilles, les mains et les orteils (11).
La survenue d’une première fracture ostéoporotique, quel qu’e n soit le site, augmente le risque de survenue
d’une deuxième fracture notamment à l’extrémité supérieure du fémur. Cette dernière constitue la pathologie
la plus lourde en termes de conséquences médicales et socio-économiques. Les déformations vertébrales
sont responsables d’une augmentation de fréquence des rachialgies chroniques et d’une diminution des
capacités fonctionnelles, notamment respiratoires. Les déformations vertébrales prévalentes augmentent le
risque de fractures vertébrales et périphériques. L’incidence des fractures ostéoporotiques augmente
rapidement après la ménopause.
3
janv ier 2006
•
Définition de l’ostéoporose selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)
L’ostéoporose et l’ostéopénie ont été définies en 1994 par un groupe d’experts de l’Organisation Mondiale
de la Santé sur un résultat densitométrique :
- l’ostéopénie se caractérise par une densité minérale osseuse (DMO) mesurée au rachis lombaire
et/ou à l’extrémité supérieure de la hanche comprise entre 1 et 2,5 écarts-type au-dessous de la
moyenne des jeunes adultes ; cet écart par rapport à la moyenne des jeunes adultes est appelé T
score ;
- l’ostéoporose se caractérise par une densité osseu se mesurée au rachis lombaire et/ou à l’e xtrémité
supérieure de la hanche abaissée de plus de 2,5 écarts-type au dessous de la moyenne des jeunes
adultes (T ≤ - 2,5).
L’ostéopénie ne désigne pas une maladie osseuse et n’est pas, quand elle est isolée, une indication à un
traitement médicamenteux. En revanche, l’ostéopénie densitométrique peut refléter une fragilité osseuse
lorsqu’elle est découverte en présence d’u ne fracture survenue pour un traumatisme faible.
Pour l'ostéoporose, il s'agit d'une définition de la maladie, mais pas d'un seuil de décision thérapeutique. En
effet, la fraction attribuable à l'ostéoporose densitométrique pour le risque de fractures est de 10 à 44% (en
fonction du site osseux mesuré et de la fracture considérée) (12). A titre de comparaison, elle est de 10 à
35% pour les facteurs de risque reconnus que sont l'hypertension artérielle et l'hypercholestérolémie dans le
cas de maladies cardiovasculaires. La décision thérapeutique au cours de l'ostéoporose ne peut pas
seulement se fonder sur le résultat densitométrique mais repose sur une analyse de l’ensemble des facteurs
de risque de fracture..
Références
1. NIH Consensus Dev elopment Panel on Osteoporosis. JAMA 2001 ; 285: 785-95.
2. Cummings SR, Melton III LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic f ractures. Lancet 2002 ; 359: 1761-1767.
3. Baudoin C, Fardellone P, Sebert JL. Effect of sex and age on the ratio of cervical to trochanteric hip f racture. A metaanalysis of 16 reports on 36,451 cases. Acta Orthop Scand. 1993; 64: 647-53.
4-Baudoin C, Fardellone P, Thelot B, Juvin R, Potard V, Bean K, Sebert JL. Hip f ractures in France: the magnitude and
perspective of the problem. Osteoporos Int 1996; 6: 1-10.
5. Van Staa TP, Dennison EM, Leuf kens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone. 2001;
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6. Hasserius R, Karlsson MK, Nilsson BE, Redlund-Johnell I, Johnell O, European Vertebral Osteoporosis Study.
Prev alent vertebral def ormities predict increased mortality and increased f racture rate in both men and women: a 10-y ear
population-based study of 598 indiv iduals from the Swedish cohort in the European Vertebral Osteoporosis Study.
Osteoporos Int. 2003; 14: 61-3.
7. Grados F, Marcelli C, Dargent-Molina P, Roux C, Vergnol JF, Meunier PJ, Fardellone P. Prev alence of vertebral
fractures in French women older than 75 y ears from the EPIDOS study. Bone. 2004; 34: 362-7.
8. European prospectiv e osteoporosis study. Incidence of vertebral f racture in Europe from the European Prospectiv e
Osteoporosis Study (EPOS). J Bone Miner Res. 2002; 17: 716-24.
9. Riggs BL, Melton LJ 3rd. The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology. Bone 1995; 17:
505S-511S.
10. Melton LJ 3rd, Chrischilles EA, Cooper C, Lane AW, Riggs BL. Perspectiv e. How many women hav e osteoporosis?
Bone Miner Res 1992; 7: 1005-10.
11. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessement of f racture risk. Lancet 2002; 359: 1929-36.
12. Stone KL, Seeley DG, Cauley JA, Ensrud K, Browner QS et al f or the study of Osteoporotic Fractures Research
Group. BMD at multiple sites and risk of f ractures of multiples ty pes: long term results f rom the Study of Osteoporotic
Fractures. J Bone Miner Res 2003; 18: 1947-1954.
4
janv ier 2006
1. INDICATIONS DE L’OSTEODENSITOMETRIE
Ces indications ont été définies par l’ANAES dans ses Recommandations pour la Pratique Clinique :
« L'ostéoporose chez les femmes ménopausées et chez les sujets traités par corticoïdes : méthodes
diagnostiques et indications » (avril 2001) (1). Cet examen a été proposé à l'inscription à la Nomenclature
Générale des Actes Professionnels en décembre 2002 ; il n'est pas remboursé par l'Assurance Maladie à la
date d’avril 2005.
Il est nécessaire de distinguer :
- les facteurs de risque d'ostéoporose, qui permettent de discuter la réalisation d'une densitométrie (1) ;
- les facteurs de risque de fracture, qui permettent de discuter l'indication d'un traitement (2).
-
Extrait des Recommandations pour la Pratique Clinique de l’ANAES : « L'ostéoporose chez les femmes
ménopausées et chez les sujets traités par corticoïdes : méthodes diagnostiques et indications » (1) :
« Chez la femme ménopausée :
Il est recommandé de réaliser une ostéodensitométrie devant :
- la découverte radiologique d’u ne fracture vertébrale sans caractère traumatique ni tumoral évident,
- un antécédent personnel de fracture périphérique survenue sans traumatisme majeur (sont exclues de
ce cadre, les fractures du crâne, des orteils, des doigts et du rachis cervical),
- des antécédents documentés de pathologies potentiellement inductrices d’ostéoporose en particulier :
hypogonadisme prolongé, hyperthyroïdie évolutive non traitée, hypercorticisme et hyperparathyroïdie
primitive.
La réalisation d’une ostéodensitométrie peut être proposée chez la femme ménopausée, en présence d’u n
ou de plusieurs des facteurs de risque suivants :
- les antécédents de fracture vertébrale ou du col fémoral sans traumatisme majeur chez un parent au
premier degré,
2
- un indice de masse corporel* < 19 kg/m ,
- ménopause avant 40 ans quelle qu’e n soit la cause ou ménopause iatrogénique,
- antécédent de corticothérapie prolongée (> 3 mois) à la dose de corticoïde équivalent prednisone 8 à
7,5 mg/j.
Il n’est pas recommandé de réaliser une ostéodensitométrie chez une femme ménopausée chez laquelle le
traitement hormonal substitutif (THS) est indiqué, prescrit à dose efficace (pour assurer une prévention de
l’ostéoporose) et est bien suivi.
Lorsque le résultat de l’ostéodensitométrie est normal et qu’aucun traitement n’est institué, une deuxième
ostéodensitométrie peut être proposée 2 à 5 ans après la réalisation de la première et ce, en fonction de
l’ancienneté de la ménopause, du résultat de la première mesure et de la persistance ou de l’apparition de
facteurs de risque. »
*Indice de masse corporel : Poids ( kg/) / Taille exprimée en m²
Il est à noter que ces Recommandations ne tiennent pas compte de l’évolution des thérapeutiques, en
particulier du traitement hormonal de la ménopause (THM).
-
Facteurs de risque à prendre en considération pour l'estimation du risque fracturaire, et la décision
thérapeutique (2) :
-
Indépendants de la densité minérale osseuse :
- Age+++,
- Antécédent personnel de fracture,
- Corticothérapie ancienne ou actuelle,
- Antécédent de fracture de l'extrémité supérieure du fémur chez les parents de premier degré,
- Diminution de l'acuité visuelle,
2
- Insuffisance de masse corporelle (< 19 kg/m ),
5
janv ier 2006
- Troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,
- Consommation de tabac,
- Mauvais état de santé ; plus de trois maladies chroniques,
- Hyperthyroidie,
- Polyarthrite rhumatoïde,
- Cancer du sein,
- Tabagisme,
- Augmentation du remodelage osseux : élévation des marqueurs de résorption.
-
Liés à la densité minérale osseuse :
- Ménopause prématurée,
- Aménorrhée primaire ou secondaire,
- Immobilisation prolongée,
- Carence vitamino-calcique.
Le but de ce travail est de présenter des propositions pragmatiques de traitement de l’ostéoporose postménopausique à partir d’une analyse de la littérature médicale.
Ce travail s’est intéressé aux produits ayant une AMM dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique. Les principales indications et les libellés d’AMM sont joints dans l’Annexe 1.
D’autres moyens thérapeutiques sont importants (prévention des carences nutritionnelles et
d’ensoleillement, prévention des chutes, maintien de l’a ctivité physique, traitement des pathologies
associées…). Une prévention efficace de la fracture de l’extrémité supérieure du fémur peut être assurée
chez les femmes âgées à haut risque (en particulier en institution) par des protecteurs externes de hanche.
Tableau 2 : Traitements étudiés dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
Réducteurs de résorption
- Bisphosphonates
- alendronate
- risédronate
- étidronate
- ibandronate
- zolédronate
- pamidronate
- clodronate
- tiludronate
- Raloxifène
- Œstrogènes ± progestatifs
- Tibolone
- Calcium
- Calcitonine
Autres :
- Vitamine D
- calciférol
- calcitriol
- alf acalcidol
- Diurétiques thiazidiques
Stimulateurs de la formation
- Parathormone
Réducteur de la résorption et stimulateur de la
formation
- ranélate de strontium
Ici est rapporté l’effet des traitements sur :
- la densité minérale osseuse au rachis et au fémur essentiellement,
- les fractures : périphériques et vertébrales ; pour ces dernières, le critère de jugement est le nombre de
patientes ayant présenté une ou des fractures. Le nombre de fractures observé n’est pas un critère
d’évaluation pertinent en raison de l’absence d’indépendance des événements fracturaires entre eux.
Le nombre de patientes à traiter (NNT : « number needed to treat ») a été précisé pour certaines études. Il
dépend des caractéristiques de la population étudiée et par conséquent ne doit pas être utilisé pour
comparer l’efficacité respective des traitements.
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janv ier 2006
Il est rappelé que l’efficacité d’un traitement dans l’ostéoporose se juge par son action antifracturaire.
Références
1.
Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation en Santé. L'ostéoporose chez les f emmes ménopausées et chez
les sujets traités par corticoïdes : méthodes diagnostiques et indications. Recommandations pour la pratique
clinique. Paris: ANAES; avril 2001.
2.
Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of f racture risk. Lancet. 2002; 359: 1929-36.
2. TRAITEMENT MEDICAMENTEUX DE L’OSTEOPOROSE
Les produits ayant une AMM dans ces indications ont été évalués sur leur capacité à agir sur la densité
minérale osseuse au rachis et au fémur et à prévenir la survenue de fractures ostéoporotiques.
Ne seront pas abordés :
- certains bisphosphonates (pamidronate, tiludronate)
- tibolone
- calcitonine
L’efficacité des traitements de l’ostéoporose se juge sur leur capacité à réduire la survenue de fracture, et
pas seulement sur leurs effets biologiques et densitométriques qui sont des critères intermédiaires
d’efficacité.
2.1. BISPHOSPHONAT ES
Les bisphosphonates sont des composés synthétiques, analogues structuraux du pyrophosphate
inorganique. Le radical P-C-P est re sponsable des propriétés physico-chimiques de la molécule, en
particulier de son affinité pour l’o s. L’effet biologique dépend de la chaîne latérale de la molécule. In vitro, ils
inhibent la résorption osseuse avec une puissance variant largement d’une molécule à l’autre. Cet effet
différent sur la résorption osseuse in vitro ne préjuge pas de leur efficacité clinique. On distingue différents
types de bisphosphonates en fonction de la structure de leur chaîne latérale :
- les amino-bisphosphonates : alendronate, pamidronate, ibandronate ;
- les bisphosphonates cycliques : risédronate (qui contient un atome d’a zote), zoledronate ;
- les bisphosphonates non aminés : étidronate, clodronate.
L’absorption digestive des bisphosphonates administrés par voie orale est faible (inférieure à 3%). La
présence d’a liments ou de minéraux (en particulier le calcium) au cours de la même prise réduit encore cette
faible absorption. La sensibilité de la muqueuse œsogastrique aux bisphosphonates a pu conduire dans de
rares cas à des épisodes d’œsophagite ou de gastrite. Cette possibilité d’événements indésirables justifie,
pour les bisphosphonates, le respect des conditions d’administration et des contre-indications. Le comprimé
doit être pris chaque jour (une fois par semaine pour les formes hebdomadaires) au lever, à jeun, 30 minutes
à 1 heure avant le premier repas, avec un grand verre d’eau peu minéralisée en position debout ou assi se.
Seuls l’étidronate, l’alendronate et le risédronate disposent à ce jour d’une AMM dans le traitement de
l’ostéoporose post-ménopausique. L’ibandronate vient d’o btenir un avis favorable du Comité des
médicaments à usage humain (CHMP) en Europe. Le zolédronate est en cours de développement.
2.1.1. Alendronate
®
L’alendronate (Fosamax ) est un amino-bisphosphonate ayant l’AMM concernant l’o stéoporose postménopausique :
- pour le comprimé à 5 mg : la prévention de l’o stéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque
élevé (non remboursable) ;
®
- pour le comprimé à 10 mg : traitement de l’ostéoporose post-ménopausique ; Fosamax 10 mg réduit le
risque de fractures vertébrales et de la hanche (remboursé par l’assurance maladie) ;
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-
®
pour le comprimé à 70 mg : traitement de l’ostéoporose post-ménopausique ; Fosamax 70 mg réduit le
risque de fractures vertébrales et de la hanche (remboursé par l’assurance maladie).
2.1.1.1. Etudes retenues pour leur méthodologie
-
Hosking (1) : étude EPIC, randomisée contrôlée contre placebo. Comparaison de l’é volution de la
densité osseuse durant deux ans chez 1 609 femmes entre 45 et 59 ans non ostéoporotiques en 4 bras :
placebo, alendronate 2,5 mg, alendronate 5 mg, association estrogènes conjugués équins 0,625 mg/j et
acétate de médroxyprogestérone 5 mg/j (ECE /AMP), association 17ß-estradiol (dose 1 à 2 mg/j) et
acétate de noréthistérone 1 mg/j (17ß-estradiol / ANE).
-
Mc Clung (2) : étude randomisée contrôlée comparant sur 3 ans chez 447 femmes ménopausées depuis
6 mois à 3 ans et non ostéoporotiques : alendronate 1 mg, alendronate 5 mg, alendronate 10 mg,
alendronate 20 mg et calcium 500 mg/j.
-
Ravn (3) : extension à 4 ans des résultats de l’étude EPIC randomisée contrôlée.
-
Weiss (4) : étude contrôlée sur 5 ans étudiant la densité osseuse et comparant 5 mg d'alendronate/jour
chez 52 femmes versu s placebo chez 56 femmes récemment ménopausées et non ostéoporotiques.
-
Liberman (5) : étude randomisée contrôlée étudiant masse osseuse et fractures chez 994 femmes
ostéoporotiques (DMO < -2,5 DS) dont 20% avaient au moins une fracture vertébrale comparant 4 bras :
placebo, alendronate 5 mg, alendronate 10 mg/j pendant 3 ans, alendronate 20 mg/j pendant 2 ans puis
5 mg par jour pendant 1 an.
-
Tonino (6) : étude densitométrique à 7 ans, prolongeant les données de l’étude de Liberman (5).
-
Bone (7) : étude randomisée contrôlée comparant l’évolution de la densité osseuse chez 359 femmes
ostéoporotiques âgées de 60 à 85 ans réparties en 4 groupes : placebo, alendronate 1 mg, 2,5 mg,
5 mg/j durant 2 ans.
-
Black (8) : étude FIT 1, randomisée contrôlée d’une durée totale de 3 ans, comparant chez 2 027
femmes âgées de 55 à 81 ans, ayant une ostéoporose fémorale et au moins une fracture vertébrale,
alendronate 5 mg/j pendant 2 ans, puis 10 mg/j la troisième année, versus placebo ; le critère principal
d’efficacité de cette étude est l’incidence des nouvelles fractures vertébrales radiologiquement
décelables.
-
Ensrud (9) : sous-groupe de l’étude FIT 1 s’intéressant au taux de fractures chez les femmes à haut
risque fracturaire (2 027 femmes).
-
Karpf (10) : méta-analyse d’études de phases 2 et 3 du développement de la molécule, randomisées
contrôlées, étudiant les taux de fractures.
-
Pols (11) : étude FOSIT, randomisée contrôlée contre placebo multicentrique comparant chez 1 908
femmes ménopausées d’âge moyen 63 ans avec DMO < -2 DS alendronate 10 mg versus placebo
durant 1 an.
-
Cummings (12) : étude FIT 2, contrôlée randomisée comparant chez 4 432 femmes de 54 à 81 ans
ayant une ostéoporose fémorale mais sans fracture vertébrale, durant 4 ans, alendronate 5 mg/j pendant
2 ans puis 10 mg/j pendant 2 ans, contre placebo. Le critère principal d’efficacité de cette étude est
l’incidence des nouvelles fractures cliniques (périphériques et vertébrales).
-
Black (12 bis) : analyse des données de l’étude FIT de 3 958 femmes ostéoporotiques (T score ≤ -2,5)
sans fractures vertébrales ayant été traitées pour une durée de 3 à 4 ans par alendronate 10 mg/j.
-
Stock (13) : étude de la variation de densité osseuse 1 an et 2 ans après l’arrêt de l’alendronate.
-
Hoscherg (14). Etude à partir des données de l’étude FIT 1, de la relation entre la variation de la DMO
sur l’incidence fracturaire.
-
Schnitzer (15) : étude prospective comparant, sur des critères densitométriques, l’e ffet de 70 mg
d’alendronate une fois par semaine, versus alendronate 10 mg une fois par jour.
-
De Groën (16) : étude décrivant les complications œsophagiennes observées chez les patientes
recevant de l’alendronate.
8
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-
Bone (17) ; étude densitométrique à 10 ans, prolongeant les données de l’étude de Liberman (5). 59%
(350) de ces patientes ont été suivies à 7 ans (6) et 25% ont été suivies pendant 10 ans. L’évaluation
des événements fracturaires n’a de plus concerné, la plupart du temps, que les fractures périphériques
qui étaient colligées comme « événements indésirables ».
-
Ensrud (18) : deuxième étude de suivi d’un traitement prolongé par alendronate. L’étude FIT a été
prolongée pendant 5 ans (étude FLEX FIT long term extension). 1 099 femmes (39%) de l’étude initiale
ont été suivies pendant 8,6 ans en moyenne (10). Après un intervalle libre d’environ 1 à 2 ans pendant
lequel la plupart des femmes randomisées dans les groupes alendronate et placebo avaient bénéficié de
la poursuite (ou de l’initiation) d’un traitement par l’alendronate « en ouvert », un sous-groupe de
femmes volontaires a été à nouveau randomisé pour recevoir en double insu, soit l’a lendronate, soit un
placebo pour une durée complémentaire de 5 ans. Cette méthodologie explique une perte de puissance
pour l’interprétation des résultats et l’impossibilité d’é valuer avec certitude l’efficacité anti-fracturaire à
long terme du fait de l’a bsence d’un véritable suivi longitudinal contre placebo. L’évaluation des
événements fracturaires n’a de plus concerné, la plupart du temps, que les fractures périphériques qui
étaient colligées comme « événements indésirables » et non en tant qu’o bjectif principal de l’étude.
L’étude FLEX (pour FIT long-term extension) (11,12) qui représente l’extension de l’essai FIT comporte
des données sur les fractures vertébrales cliniques et morphologiques.
-
Greenspan (19) essai contrôlé randomisé contre placebo étudiant la tolérance de la prise hebdomadaire
d’alendronate chez 450 femmes ostéoporotiques pendant 3 ans.
-
Cranney (20) : méta-analyse de 11 essais randomisés contre placebo étudiant l’efficacité
densitométrique et l’effet antifracturaire de l’alendronate.
-
Papapoulos (20 bis) : métanalyse de 6 essais randomisés étudiant l’efficacité de l’alendronate sur le
risque de fracture de hanche.
2.1.1.2. Densité osseuse
L’alendronate a un effet favorable sur la densité osseuse à tous les sites, sauf au radius.
•
En prévention de la perte osseuse
L’étude EPIC (1) montre des gains respectifs de DMO lombaire et fémorale de 2,3 ± 0,2% et 1,06% pour
alendronate 2,5 mg, 3,5 ± 0,2% et 1,9 ± 0,1% pour alendronate 5 mg, 4,0 ± 0,3% et 1,8 ± 0,3% pour
ECE /AMP, 5,1 ± 0,5% et 3,2 ± 0,3% pour E2 /ANE. L’augmentation de DMO aux deux doses d’alendronate
est surtout marquée pendant la première année de traitement. La perte osseuse dans le groupe placebo est
de –1,8 ± 0,2% au rachis lombaire et –1,4 ± 0,1% à la hanche. Le gain de DMO rachidien est plus important
sous THM que sous alendronate 5 mg dans les centres américains (4% versu s 2,9%). Dans les centres
européens la différence est de 5,1% versus 3,3%. Pour la hanche, la différence de DMO entre les deux
groupes THM et alendronate 5 mg est, dans les centres européens, de 3,2% versus 1,6%.
Si l’on estime à 2% le seuil de variation de DMO permettant de distinguer la variation biologique de l’erreur
de mesure, alors le pourcentage de femmes bénéficiant du traitement est important :
Tableau 3 : Perte osseuse supérieure à 2% en 2 ans
Placebo
ALN 5 mg
Rachis
Fémur
46%
40%
5%
6%
L’étude Ravn (3), extension à 4 ans des résultats de l’étude EPIC, montre avec l’alendronate 5 mg un gain
total de densité osseuse au rachis lombaire de 3,78%, au col fémoral, de 2,9% et au corps entier de 0,9%.
Durant la même période la diminution de DMO est sous placebo de 2,65% au rachis lombaire et de 1,69%
au col fémoral. L’effet observé sous alendronate reste comparable à celui observé sous ECE /AMP mais
inférieur à celui observé avec E2 /ANE.
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L’étude Mc Clung (2) montre une augmentation de DMO sous alendronate 5 mg de 2,89 ± 0,46% au rachis
lombaire et 3,95 ± 0,39% au rachis lombaire avec alendronate 10 mg ; l'augmentation de DMO au col
fémoral est de 1% avec alendronate 5 mg et 2% avec l'alendronate 10 mg. La différence est significative par
rapport au groupe placebo (calcium seul).
L’étude Weiss (4) avec un recul de 5 ans montre un gain de DMO rachidienne de 2,9% et une diminution de
4% sous placebo après 3 ans.
•
Traitement de l’ostéporose
L’étude Libermann (5) montre une augmentation de la densité osseu se significative par rapport au placebo à
36 mois de 8,8% au rachis, 7,8% au trochanter, 5,9% au col fémoral et 2,5% au corps entier. Selon Tonino
(6) l’augmentation de densité osseuse rachidienne dans cette population se poursuit pendant les 7 ans
d’administration de l’alendronate 10 mg/j ; la densité osseuse se maintient aux autres sites.
L’étude Bone (7), sur une population de plus de 60 ans, montre que l’alendronate 5 mg permet un gain de
DMO à tous les sites, persistant lorsque le traitement est poursuivi une deuxième année.
L’étude FIT 1 (8) confirme une augmentation de DMO de même amplitude avec 4,1% au col fémoral et 6,2%
au rachis.
L’étude FIT 2 (12) montre une augmentation de DMO à tous les sites de même amplitude quel que soit le
niveau initial de DMO. En 4 ans le gain est de +4,6% au col fémoral pour les patientes avec DMO inférieure
à –2,5 (T score), de +4,8% pour DMO comprise entre -2 et -2,5 T score, et de +4,8% pour DMO comprise
entre –1,6 et –2 T score. Le gain est de 6,8% au rachis lombaire.
Dans le méta-analyse de Cranney (20), après 3 ans de traitement par 10 mg d’alendronate, la différence
entre les variations de DMO du groupe alendronate et du groupe placebo est de 7,48% (IC 95% : 6,12-8,85)
pour le rachis lombaire, de 5,60% (IC 95% : 4,80-6,39) pour la hanche, de 2,08% (IC 95% : 1,53-2,63) pour
l’avant-bras.
Selon Schnitzer (15) l’effet densitométrique au rachis, au fémur et au squelette complet, est comparable
lorsque l’a lendronate est administré à la dose de 70 mg en une prise par semaine, ou 10 mg en une prise
par jour. Sous réserve des précautions habituelles, il n’y a pas de différence d’i ncidence d’effets secondaires
entre ces deux traitements.
A l’arrêt du traitement, il n’y a pas de perte osseuse accélérée (6, 13) : la diminution de DMO est identique à
celle observée sous placebo après un an d’arrêt pour des traitements antérieurs de 5 et 10 mg
d’alendronate, après deux ans d’arrêt pour des posologies de 20 à 40 mg d’alendronate/jour.
2.1.1.3. Fractures
•
Fractures vertébrales
L’étude FIT 1 (8) montre une réduction de 47% de l’i ncidence des fractures vertébrales (Niveau 1) [(RR =
0,53 (IC 95% : 0,41–0,68)] : 78 femmes sur 1 022 (8%) ont eu au moins une nouvelle fracture dans le
groupe traité par alendronate 5 puis 10 mg contre 145 sur 1 005 (15%) dans le groupe placebo. On note en
particulier :
- une diminution de 55% de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales symptomatiques [RR =
0,45 (IC 95% : 0,27–0,72)] : 23 femmes (2,3%), dans le groupe alendronate contre 50 (5%), dans le
groupe placebo (Niveau 1).
- une diminution de 90% de l’i ncidence de fractures multiples (Niveau 1).
La réduction du risque de fracture vertébrale et de fracture symptomatique est équivalente quel que soit
l’âge, la DMO au col fémoral, et le nombre de fractures prévalentes.
Dans l’étude FIT 2 (12) l’incidence des fractures vertébrales morphométriques est un critère secondaire. On
note une diminution du risque de fracture vertébrale de 44% [RR = 0,56 (IC 95% : 0,39-0,80)] et une
diminution du risque de fracture vertébrale clinique de 36% dans le sous-groupe avec T score < -2,5 : [RR =
0,64 (IC 95% : 0,5-0,82)]. Le risque de fracture vertébrale est significativement réduit de 48% chez les
femmes à risque ayant au moins 2 fractures vertébrales (9) (Niveau 1).
10
janv ier 2006
•
Fractures périphériques
Dans l’étude FIT 1 (8) il existe une diminution de l’i ncidence de fracture de hanche : 22 patientes dans le
groupe placebo contre 11 dans le groupe traité : [RR = 0,49 (IC 95% : 0,23-0,99)] (Niveau 1). Un bénéfice
comparable a été montré pour les fractures du poignet : 41 (4,1%) versus 22 (2,2%) dans le groupe traité
[RR = 0,52 (IC 95% : 0,31-0,87)].
L’étude FOSIT (11) montre également une réduction de 47% du nombre de fracture non vertébrale après un
an d’alendronate 10 mg/j (19 dans le groupe alendronate versus 37 dans le groupe placebo) (Niveau 1).
Dans l’étude FIT 2 (12), il n’existe pas de réduction significative de l’incidence des fractures périphériques :
14,1% des femmes du groupe placebo et 12,3% des femmes du groupe traité ont eu une fracture au cours
de l’étude [RR = 0,86 (IC 95% : 0,73-1,01)]. Le résultat en fait dépend de la valeur de la densité fémorale. En
effet, le bénéfice thérapeutique apparaît net dans le sous-groupe des patientes ayant au départ un T score <
–2,5 DS. Dans ce sous-groupe à risque, défini a posteriori, le risque relatif de fracture clinique est de [RR =
0,64 (IC 95% : 0,5-0,82)]. Il n’existe pas d’effet anti-fracturaire chez les femmes ayant une densité
supérieure à ce seuil.
L’analyse de Black (12 bis) montre que la prise d’alendronate pendant 3-4 ans s’associe à une réduction
significative du risque de fracture de hanche : RR = 0,47 (IC 95% 0,26-0,79), de fractures vertébrales
morphométriques : RR = 0,52 (IC 95% : 0,42-0,66) et du risque de fractures cliniques : RR = 0,70 (IC 95% :
0,59-0,82).
Les résultats de la méta-analyse de Cranney (20) confirment les résultats : réduction du risque de fracture
vertébrale de 48% pour l’alendronate à 5mg/j ou plus (RR = 0,52 ; IC 95% 0,43-0,65), de 49% pour les
fractures périphériques (RR = 0,51 ; IC 95% 0,38-0,69). L’effet antifracturaire est plus important dans le
groupe traité par 10 mg d’alendronate (Niveau 1).
Les résultats de la métaanalyse de Papapoulos (20 bis) montrent que l’alendronate réduit le risque de
fracture de hanche :
-chez les patientes ayant un T score ≤ -2 avec une fracture vertébrale : 45% (IC 95% 16-64%, p=0,007)
-chez les patientes ostéoporotiques (OMS) : 55% (IC 95% 29-72%, p=0,0008).
2.1.1.4. Effets indésirables
Dans les essais thérapeutiques il n’y a pas de différence entre les groupes traités et les groupes placebo en
terme de tolérance. Cependant, les notifications de pharmacovigilance ont mis secondairement en évidence
des œsophagites. Dans l’étude de De Groen (16) sur 475 000 patientes traitées, 1 213 ont eu des effets
indésirables dont 199 œsophagites.
Pour 51 patientes (26%), l’œsophagite était sévère et pour 32 (16%), elle nécessitait une hospitalisation. Il
convient donc de respecter les conditions d’administration de l’a lendronate pour améliorer l’efficacité
(absorption maximum à jeun une demi-heure avant le petit déjeuner), et la tolérance (absorption avec un
grand verre d’eau du robinet sans se recoucher). Dans l’étude de Greenspan, la tolérance de la forme
hebdomadaire d’alendronate est comparable à celle du groupe placebo (19).
La tolérance est bonne après 10 ans d’un traitement continu par alendronate (17)
2.1.1.5. Nombre de patientes à traiter
Dans l’étude Liberman (5), où l’âge moyen de la population est de 64 ans, il faut traiter 33 femmes
ménopausées, avec T score < -2,5 durant 3 ans, pour éviter une fracture vertébrale. Dans le sous-groupe
avec antécédent de fracture, il faut traiter 17 femmes, et dans le groupe sans antécédent de fracture il faut
traiter 100 femmes pour éviter un nouvel événement fracturaire.
ème
Dans l’étude FIT 1 (8), il faut traiter 14 femmes par alendronate (5 mg/j pendant 2 ans, puis 10 mg/j la 3
année) durant 3 ans pour éviter une nouvelle fracture vertébrale radiologique, et 37 femmes pour éviter un
nouveau fracture vertébrale clinique.
11
janv ier 2006
Dans l’étude FIT 2 (12), le nombre de patientes à traiter par alendronate (5 mg/j pendant 2 ans, puis 10 mg/j
pendant 2 ans) pour éviter une fracture ostéoporotique vertébrale ou périphérique est directement fonction
de la densité osseuse lors de la visite initiale selon une analyse a posteriori :
Tableau 4 : Densité osseuse
Nombre de patientes de 65 ans en moyenne à traiter
-1,6 > T > -2
363
-2 > T > -2,5
59
T < -2,5
35
2.1.1.6. Forme galénique
®
Une forme galénique d’alendronate dosée à 70 mg (Fosamax 70) et administrée en une prise unique
hebdomadaire est disponible. L’alendronate 70 mg/semaine a un bénéfice densitométrique et biochimique
comparable à l’a lendronate 10 mg/j (Niveau 1) (15).
2.1.1.7. Durée du traitement
Le traitement prolongé par alendronate 10 mg pendant 10 ans s’a ssocie à une poursuite de l’augmentation
de la DMO lombaire et à une stabilisation de la DMO fémorale (17, 18) (Niveau 2). Chez les femmes traitées
quotidiennement pendant 10 ans par de l’a lendronate 10 mg, le gain de DMO au rachis progresse de façon
linéaire et prolongée sans plateau atteignant 14% à 10 ans contre 9,8% dans le groupe alendronate 5 mg,
témoignant d’un effet dose. L’augmentation de la DMO au rachis durant les années 8 et 10 reste significative
(+2,3%). La densité osseuse mesurée à la hanche augmente puis se stabilise : +6,7% au fémur total et
+5,4% au col fémoral à 10 ans.
Le suivi des patientes de l’étude FIT pendant 8,6 années a montré un gain de DMO de 3,1% à la hanche et
de 12,9% au rachis chez les femmes continuant à recevoir de l’a lendronate 5 ou 10 mg (Niveau 2). Nous ne
disposons pas de données publiées permettant de juger de l’effet anti-fracturaire de la prise prolongée de
l’alendronate dans l’étude FLEX (18).
Chez les patientes traitées par alendronate pendant 5 ans puis par placebo les 5 années suivantes, la DMO
lombaire reste stable : 9,8% après 5 ans. En revanche, des diminutions significatives ont été observées à la
hanche totale et au col du fémur après 5 ans d’arrêt. Mais la DMO du rachis lombaire, du trochanter, de la
hanche totale reste significativement supérieures aux valeurs de départ (17, 18). A l’arrêt du traitement, les
taux des marqueurs ont augmenté en un an : le NTX urinaire et les phosphatases alcalines osseuses sont
passées d’une réduction de -73% à -57% (IC 95% : -52,6 ; -63,1) et de -55% à -36% (IC 95% : -32,4 ; -40,9)
mais les valeurs moyennes sont restées inférieures aux valeurs de départ (Niveau 2)
Les données sur la réduction du risque fracturaire sont disponibles à 3 ans contre placebo (5). Tonino (6) et
Bone (17) ont étudié l’é volution de la DMO avec un traitement prolongé par alendronate pendant 7 et 10
ans. Ces études n’ont pas étudié l’effet antifracturaire, les fractures étaient recueillies comme un effet
secondaire. Le maintien de la DMO ne permet pas de conclure sur l’efficacité antifracturaire d’un traitement
prolongé par 10 ans d’alendronate.
12
janv ier 2006
Tableau 5 : Indices cumulés des fractures vertébrales et périphériques chez les patientes ostéoporotiques
traitées par alendronate à 3, 7 et 10 ans
Etude de 3 ans
Groupes Alendronate
(n = 597)
Placebo
(n = 397)
3,2% (p = 0,03)
6,2%
8,5%
10,7%
Incidence cumulée :
- Fractures v ertébrales
- Fractures non vertébrales
ère
1
extension : 4–5 ans
ALN 5 mg/j
(n = 151)
ALN 10 mg/j
(n = 145)
ALN 5 mg/j*
(n = 143)
-
ALN 5 mg/j
(n = 113)
ALN 10 mg/j
(n = 122)
Placebo
(n = 115)
-
6,2%
6,6%
7%
-
7,1%
7,6%
7,8%
ALN 5 mg/j
(n = 78)
ALN 10 mg/j
(n = 86)
Placebo
(n = 83)
-
13,9%
5%
6,6%
-
11,5%
8,1%
12%
ème
2
extension : 6-7 ans
ème
3
extension : 8-10 ans
Conclusion
L’alendronate prévient la perte osseuse post-ménopausique au rachis lombaire et à l’extrémité
supérieure du fémur. Dans cette indication, l’AMM a été accordée à la dose 5 mg/j. L’alendronate est
disponible à 5 mg/j dans la prévention de l’ostéoporose et à 10 mg/j (ou 70 mg/semaine) dans le
traitement. Il réduit l’incidence des fractures vertébrales cliniques après un an de traitement et non
vertébrales après deux ans de traitement chez les femmes ostéoporotiques d’âge moyen 70 ans, l’effet
étant surtout net chez les femmes ayant déjà souffert d’une fracture vertébrale. Il n’y a pas de données
effectuées dans un groupe spécifique de femmes âgées de plus de 80 ans mais l’étude FIT co mprenait
des femmes de plus de 80 ans. L’efficacité densitométrique de la forme hebdomadaire (70 mg) est
similaire à celle obtenue avec la prise journalière (10 mg/j).
La preuve d’un effet antifracturaire a été démontrée à 4 ans (contre placebo) mais il n’est pas possible de
conclure sur une éventuelle efficacité antifracturaire au-delà de ce délai même si le gain de masse
osseuse persiste après 10 ans d’un traitement quotidien par 10 mg. La tolérance est bonne mê me à long
terme.
2.1.2. Risédronate
Le risédronate (5 mg quotidien) est un pyridinyl-biphosphonate cyclique ayant l’A MM dans :
- le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales
®
(Actonel 5 mg et 35 mg) ;
- le traitement de l’o stéoporose post-ménopausique avérée pour réduire le risque de fracture de hanche
®
(Actonel 5 mg et 35 mg) ;
- la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé d’o stéoporose
®
(Actonel 5 mg)
Le risédronate 5 mg a l’indication pour la prévention primaire et l’o stéoporose cortisonique.
13
janv ier 2006
-
Mortensen (21) : étude chez 111 femmes ménopausées depuis 6 à 60 mois, comparant risédronate
séquentiel 5 mg/j (deux semaines de traitement, puis deux semaines d’arrêt) à risédronate continu
5 mg/j versus placebo durant 2 ans.
-
Clemmensen (22) : étude comparant chez 132 femmes ostéoporotiques avec fracture vertébrale,
risédronate séquentiel 2,5 mg/j (2 semaines toutes les 12 semaines) risédronate en continu 2,5 mg/j
versus placebo pendant 3 ans.
-
Harris (23) : VERT-NA : étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique,
américaine, de 3 ans comparant chez 2 458 femmes ménopausées ostéoporotiques ambulatoires avec
au moins une fracture vertébrale initiale, risédronate 2,5 mg/j, ou 5 mg/j versus placebo. Le groupe
2,5 mg/j a été arrêté par amendement pendant l’étude.
-
Reginster (24) : VERT-MN : étude multinationale de 3 ans, randomisée contrôlée contre placebo
conduite chez 1 226 femmes ménopausées ostéoporotiques ayant au moins 2 fractures vertébrales :
risédronate 2,5 mg/j ou 5 mg/j ou placebo.
-
Mc Clung (25) : étude prospective randomisée de 3 ans, contre placebo, ayant pour critère principal
d’efficacité l’incidence de la fracture de l’extrémité supérieure du fémur. Les patientes ont été incluses en
2 groupes : 5 445 femmes âgées de 70 à 79 ans ayant un T score du col fémoral < -4 ou < -3 avec un
facteur clinique de risque de fracture, et 3 886 femmes âgées de plus de 80 ans ayant au moins un
facteur clinique de risque de fracture du col fémoral..
-
Fogelman (26) : étude prospective randomisée en double aveugle contre placebo versus ri sédronate 2,5
mg ou 5 mg/j chez 543 femmes âgées en moyenne de 65 ans, suivies 2 ans ; le critère principal
d’efficacité était la densité rachidienne.
-
Harrington (27) : analyse poolée des données des études de phase III du risédronate (VERT-NA, VERTMN, McClung (25), Fogelman (26)) étudiant le délai de réduction des fractures non vertébrales chez 608
femmes traitées par risédronate par rapport au groupe placebo (564).
-
Watts (28) : analyse poolée des données des 2 études randomisées, double aveugle contre placebo
(VERT-MN, VERT-NA) étudiant l’effet du risédronate sur le risque de fracture vertébrale chez 3684
patientes ostéoporotiques à risque (T score ≤ -2,5, ≥ 2 fractures vertébrales)
-
Cranney (29) méta-analyse de 8 essais randomisés contre placebo étudiant l’e fficacité densitométrique
et l’effet antifracturaire du risédronate. Dans cette analyse ont été utilisées les données de risédronate
en prise cyclique ou à des dosages inférieurs à ceux de l’AMM.
-
Brown (30) : étude randomisée, en double aveugle, comparant le risédronate administré une fois par
semaine (35 et 50 mg) au risédronate 5 mg/j pendant 2 ans chez 1 456 femmes ; le critère principal était
la densité osseuse du rachis lombaire.
-
Sorensen (31) : l’effet à long terme du risédronate à 5 ans contre placebo est connu par la prolongation
de l’é tude contrôlée contre placebo VERT conduite chez 1 226 femmes ostéoporotiques (20) ; 21% des
patientes de l’étude VERT ont été suivies pendant 5 ans .
-
Mellstrom (32) : l’effet à long terme du risédronate à 7 ans est connu par la prolongation de l’é tude
contrôlée contre placebo VERT conduite chez 1 226 femmes ostéoporotiques ; 18% ont été suivies
pendant 7 ans dans une étude ouverte .
-
Heaney (32 bis) : étude de la réduction du risque de première fracture vertébrale chez des femmes
ostéoporotiques (T score moyen= -3,3) : 328 recevait 5 mg de risedronate/j et 312 le placebo
-
Roux C (32 ter) : étude sur l’efficacité du risédronate 5 mg/ j dès 6 mois comparativement au placebo
chez 2442 femmes ménopausées ayant un antécédent de fracture vertébrale
-
Taggart (33) : études de la tolérance du risédronate dans les essais
contrôlés randomisés contre placebo conduits de 1993 à 1998. L’analyse a été
conduite chez 10 068 hommes et femmes (5048 recevant le placebo et 5020 le
risédronate) pendant une durée de 3 ans.
Boonen (33 bis) : efficacité et tolérance du risédronate (5 mg/j) chez 1392 femmes ostéoporotiques (T
score ≤ -2,5 et/ou fracture vertébrale) âgées de plus de 80 ans, à partir de l’analyse poolée des données
de 3 études randomisés contrôlées en double aveugle HIP, VERT-MN, VERT-NA. Le groupe placebo
recevait une supplémentation en calcium (1 000 mg) et en vitamine D (500 UI). L’efficacité a été évaluée
sur la réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales à 1 an.
-
14
janv ier 2006
L’étude de Mortensen (21) montre après deux ans une augmentation de la DMO au rachis lombaire de 1,4%
dans le groupe 5 mg en continu, 2,6% au trochanter et 1,3% à 9 mois de traitement au col fémoral, un
maintien de la DMO lombaire dans le traitement discontinu, une diminution de 4,3% au rachis lombaire sous
placebo. La différence observée entre le groupe traité et le groupe placebo est significative au rachis
lombaire et au trochanter pour les femmes recevant le risédronate en continu.
L’étude de Clemmensen (22) montre une augmentation de la DMO au col fémoral : 2,9% à 2 ans, dans le
groupe risédronate continu. Dans le groupe risédronate séquentiel il existe une augmentation de la DMO
rachidienne (2,3%) à 3 ans de traitement et une diminution de la DMO de 2,4% du col fémoral.
L’étude de Harris (23), confirme l’augmentation significative de la DMO du groupe traité comparativement au
placebo pendant 3 ans au rachis lombaire 5,4% versus 1,1%, au col fémoral 1,6% versus –1,2%, au
trochanter 3,3% versus –0,7%.
Dans l’étude de Reginster (24) sous ri sédronate, augmentation de 5,4% de la densité au rachis et 1,6% au
col fémoral contre 1,1% et –1,2% sous placebo à 3 ans.
Dans l’étude de Fogelman (26), le risédronate augmente la densité osseuse du rachis lombaire de 4%
(groupe 5 mg) et 1,4% (groupe 2,5 mg). Il n’y a pas de variation dans le groupe placebo recevant 1 g/j de
calcium. Au col fémoral, la variation en 2 ans est 1,3%, 0,9%, et –1% dans les groupes risédronate 5 mg, 2,5
mg et placebo.
-
Dans la méta-analyse de Cranney (29), les variations de DMO sont significatives pour le rachis lombaire
4,54% (IC 95% : 4,12-4,97 p ≤ 0,01, pour le col du fémur 2,75% (IC 95% : 2,32-3,17 p ≤ 0,01) et pour le
trochanter 4,38% (IC 95% : 3,51-5,25 p ≤ 0,01).
2.1.2.3. Fractures
Les 2 études conduites chez des femmes ostéoporotiques ayant des fractures vertébrales montrent une
diminution significative de l’incidence des fractures vertébrales. Les patientes avaient en moyenne 69 ans (23)
et 71 ans (24), 2,5 fractures vertébrales et un T score à – 2,4 au rachis (23), et 4 fractures vertébrales et un T
score à – 2,8 au rachis (24).
Dans l’étude de Harris (23) : diminution de 41% de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales sur 3 ans,
avec diminution de 65% après un an. L’i ncidence cumulée des fractures non vertébrales à 3 ans diminue de
39% (0,61 ; 0,39-0,94) par rapport au placebo (Niveau 1).
Dans l’étude de Reginster (24), le bénéfice thérapeutique est comparable à celui de l’é tude américaine avec
réduction de 49% du risque de nouvelle fracture vertébrale et de 61% (0,67 ; 0,44-1,04) dès la fin de la
première année. Le risque de fracture périphérique est réduit de 33% (Niveau 1).
L’étude de Mac Clung (25) avait pour critère principal d’efficacité l’i ncidence des fractures de l’e xtrémité
supérieure du fémur, avec un suivi complet de 64% des patientes. Elle montre une réduction du risque de
30% [RR = 0,7 (IC 95% : 0,6-0,9)]. Cet effet est expliqué par une réduction nette du risque chez les femmes
de 70 à 79 ans incluses sur le critère d’ostéoporose fémorale densitométrique. Il n’y a pas d’effet
thérapeutique chez les femmes de plus de 80 ans incluses sur des critères cliniques de risque de chute
(Niveau 1).
D’après la méta-analyse de Cranney (29), le risque de fracture vertébrale est réduit de 36% (RR = 0,64 ; IC
95% : 0,52-0,77) et le risque de fracture non vertébrale est réduit de 27% (RR = 0,73 ; IC 95% : 0,61-0,87).
Dans cette analyse ont été utilisées les données de risédronate en prise cyclique ou à des dosages
inférieurs à ceux de l’AMM.(Niveau 4).
15
janv ier 2006
D’après l’analyse post-hoc de Watts (28), le risque de fracture vertébrale est de 62% à 1 ans (IC 95% : 0,250,56 ; p ≤ 0,001) dans le groupe risédronate 5 mg/j. Le risque de multiples fractures vertébrales de 90% (IC
95% : 0,04-0,26 p ≤ 0,001). Le risque de fracture vertébrale est réduit de 68% dans le sous-groupe de 673
femmes ayant plus de 2 fractures vertébrales recevant risédronate 5 mg/j (683 femmes dans le groupe
contrôle).
Dans l’étude poolée de Harrington (27) le risédronate 5 mg/j réduit significativement le risque de fracture non
vertébrale dès 6 mois de traitement. Après 1 an de traitement, le risque de fracture non vertébrale est réduit
de 74% (p = 0,001) comparativement au groupe placebo La réduction du risque de fracture vertébrale de
68% dans le sous-groupe de 673 femmes ayant plus de 2 fractures vertébrales recevant RIS 5mg (683
femmes dans le groupe contrôle) (Niveau 1).
Dans l’étude de Heaney (32 bis) le risque de première fracture vertébrale à 3 ans est réduit de 75% (IC 95%,
37%-90%), p=0,002
Dans l’étude de Roux et al (32 Ter), Le risédronate 5 mg/j réduit significativement le risque de fractures
vertébrales cliniques à 6 mois : RR= 0,08, IC 95% 0,01-0,63, et à 1 an de 69% (RR=0,31, IC 95%, 0,120,78). Le risque de fracture vretébrale radiographique est significativement réduit à 1 an de 71% (RR=0,29,
IC 95% 0,16-0,54)
Dans l’étude poolée de Boonen (33 bis), le risédronate (5 mg/j) réduit significativement le risque de fractures
vertébrales de 81% par rapport au groupe placebo (IC 95% : 60-91% ; p ≤ 0,001) chez les femmes
ostéoporotiques âgées de plus de 80 ans (Niveau 1). La tolérance est bonne.
Dans les essais cliniques, la majorité de effets indésirables a été d’i ntensité légère à modérée et n’a
généralement pas nécessité l’interruption du traitement. Ils sont similaires à ceux observés avec les autres
bisphosphonates.
Le comprimé doit être pris chaque jour, soit le matin à jeun, 30 minutes avant le premier repas ou la
®
®
première boisson (Actonel 5 mg et Actonel 35 mg), soit à tout autre moment de la journée, à au moins 2
heures de distance de toute prise d’aliments ou de boissons et au moins 30 minutes avant le coucher
®
(Actonel 5 mg), avec un grand verre d’eau peu minéralisée en calcium et en magnésium, en position
debout ou assise. Les patient(e)s ne doivent pas s’allonger au cours des 30 minutes qui suivent la prise du
comprimé. Le traitement prolongé par risédronate est bien toléré. L’incidence des effets secondaires en
particulier digestifs après 3, 5, 7 de traitement est identique à celle observée dans le groupe placebo (31, 32,
33).
Dans l’étude américaine (23) il faut traiter 20 femmes ostéoporotiques avec antécédent fracturaire vertébral
pendant 3 ans par risédronate 5 mg pour prévenir une fracture vertébrale.
Dans l’étude multinationale (VERT-MN) (24) il faut traiter 10 femmes ostéoporotiques avec antécédent
fracturaire vertébral pendant 3 ans par risédronate 5 mg/j pour prévenir une fracture vertébrale. Cette
différence s’explique par la sévérité plus grande de l’ostéoporose dans cette population (densité plus basse
et plus grand nombre de fractures vertébrales).
2.1.2.6. Forme hebdomadaire
®
Une forme galénique de risédronate dosé à 35 mg (Actonel 35) administrée en une prise unique
hebdomadaire est disponible ; le risédronate 35 mg a un bénéfice densitométrique et un effet biochimique
comparables au risédronate 5 mg quotidien (Niveau 1) (30).
16
janv ier 2006
2.1.2.7. Durée prolongée du traitement
•
Densité minérale osseuse
L’utilisation de risédronate pendant 5 ans entraîne une augmentation de la DMO de +9,3% au rachis contre
+2% dans le groupe placebo (p ≤ 0,001), +2,2% au col du fémur contre -2% (p < 0,05) (31). Le traitement
par risédronate pendant 7 ans est associé à un maintien de l’augmentation de la DMO au rachis : +11,5%
contre 6,1% chez les patientes ayant reçu le placebo pendant 5 ans puis le risédronate pendant 2 ans. Le
gain de DMO au fémur reste stable à 7 ans (+6,1 au trochanter, +4,2% au col) (32).
•
Fractures
Dans une étude randomisée contre placebo de 5 ans, le risédronate réduit le risque de nouvelle fracture
vertébrale de 59% contre 49% à 3 ans (Tableau 6). L’i ncidence des fractures non vertébrales diminue de
manière non significative de 41% (31) (Niveau 1). L’incidence annuelle des fractures vertébrales observée
pendant les années 6 et 7 (+3,8%/an) est comparable à celle observée pendant les années 0-3 (4,7%/an) et
4-5 (5,2%/an) (32). Le nombre de fractures non vertébrales durant les années 6-7 est faible (6-7.4%) et
semble comparable à l’i ncidence observée durant les 3 premières années de traitement (Niveau 2).
Tableau 6 : Etude VERT MN (n = 1226)
Risédronate
Placebo
n = 407
n = 407
18%*
29%*
10,9
16%*
n = 130
n = 130
13,8%*
28,2%*
3 ans (24)
4-5 ans (31)
5,2%
8,5%
n = 81
n = 83
(Placebo/risédronate)
6,0%
6,2%
6,0%
7,4%
6-7 ans (32)
*Il existe une différence significative entre l e groupe risédronate et le groupe plac ebo (p ≤ 0,05).
•
A l’arrêt du traitement
Le risédronate n’apparaît pas avoir d’effet rémanent prolongé, tout au moins après une durée de traitement
de 2 ans. L’arrêt d’u n traitement par risédronate 5 mg/j chez des femmes en début de ménopause (51-52
ans) a été associé à une reprise de la perte osseuse vertébrale de –3,7% après 1 an d’arrêt, comparable à
la perte osseuse enregistrée dans le groupe placebo au cours de la première année (32). Il faut cependant
remarquer que nous ne disposons pas de données d’évolution osseu se pour des femmes traitées plus de 2
ans ou à distance de la ménopause.
L’évolution du risque fracturaire à l’arrêt d’un traitement par risédronate n’est pas connue.
17
janv ier 2006
Conclusion
Le risédronate 5 mg/j augmente la densité osseuse des femmes ostéoporotiques au rachis lombaire et à
l’extrémité supérieure du fémur. Il réduit de manière significative l’incidence des fractures vertébrales et
des fractures périphériques chez les femmes ayant déjà eu une fracture vertébrale. Il est efficace dans la
prévention de la fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les femmes de 70 à 79 ans ayant une
ostéoporose fémorale densitométrique. Il réduit le risque de fractures vertébrales chez les femmes
ostéoporotiques âgées de plus de 80 ans. L’efficacité densitométrique de la forme hebdomadaire (35 mg)
est similaire à celle obtenue avec la prise journalière (5 mg/j).
La preuve d’un effet antifracturaire (contre placebo) a été démontré à 5 ans. Il n’est pas possible de
conclure à un bénéfice antifracturaire au delà de ce délai. L’expérience clinique est de 7 ans.
2.1.3. Etidronate
®
L’étidronate (Didronel ) a l’autorisation de mise sur le marché en France pour le traitement de l’o stéoporose
post-ménopausique avec présence d’au moins une fracture vertébrale. Dans cette indication le schéma
proposé est la prise séquentielle à raison de 400 mg pendant 14 jours avec arrêt de 12 semaines ; pendant
cet arrêt l’a pport en calcium et vitamine D doit être au moins égal aux recommandations. Ce cycle est
répété.
-
Storm (34) : étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant la densité osseuse et l’incidence
fracturaire chez 66 femmes ménopausées ostéoporotiques avec au moins une fracture vertébrale,
durant 3 ans, sous étidronate ou placebo.
-
Storm (35) : suite de l’é tude de 1990, ouverte, où les deux bras précédents ont été traités par étidronate
séquentiel et suivis deux ans.
-
Watts (36) : étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant la densité osseuse et l’incidence
fracturaire chez 429 femmes ayant au moins une fracture vertébrale et une ostéopénie radiologique,
durant 2 ans, randomisées en quatre groupes : étidronate et phosphore, étidronate et placebo,
phosphore et placebo, ou double placebo.
-
Harris (37) : même étude que la précédente (25) suivie d’une année en aveugle pour 357 patientes puis
d’une année en ouvert avec étidronate séquentiel (soit un total de 4 ans).
-
Herd (38) : étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant sur deux ans, chez 152 femmes
ménopausées avec densité osseuse initialement normale, étidronate séquentiel versus placebo.
-
Pouillès (39) : étude randomisée contrôlée comparant sur deux ans chez 109 femmes ménopausées
depuis moins de 6 mois, la densité osseuse avec étidronate séquentiel versus placebo.
-
Meunier (40) : étude randomisée contrôlée en double aveugle comparant chez 54 femmes récemment
ménopausées depuis 2,3 ans la densité osseuse avec étidronate séquentiel versus placebo sur 2 ans.
-
Van Staa (41) : étude d’observation sur 7 977 patientes traitées par étidronate séquentiel et 7 977
patientes ostéoporotiques appariées pour l’âge.
-
Miller (42) : étude randomisée contrôlée reprenant l’é tude Watts 1990 (25) et Harris 1993 (26) en
randomisant pour 2 ans supplémentaires 193 patientes après 3 ans en aveugle et 2 ans en ouvert avec
étidronate séquentiel ; étude de suivi sur l’e fficacité et la tolérance de l’étidronate pendant 7 ans au total.
Parmi les études citées dans ce rapport, certaines évaluent l’e ffet densitométrique des traitements chez des
femmes récemment ménopausées, et sont appelées « études de prévention ». D’autres évaluent l’effet
densitométrique chez des femmes ayant une ostéopénie ou une ostéoporose et sont appelées « études de
traitement ».
18
janv ier 2006
•
Prévention
L’étude Herd (38) montre une augmentation de DMO au rachis lombaire de 2,14% après deux ans de
traitement comparativement à une diminution de 1,7% dans le groupe placebo. L’augmentation est
également significative au col fémoral.
L’étude Pouillès (39) montre un maintien de la DMO lombaire dans le groupe étidronate avec une diminution
de 2,53% dans le groupe placebo ainsi qu’une augmentation de la densité osseuse du trochanter ; il n’y a
pas de différence au col fémoral ou au radius distal.
L’étude Meunier (40) montre une augmentation statistiquement significative à 6 mois pour la densité
osseuse au rachis lombaire dans le groupe étidronate par rapport au placebo. A 2 ans il existe une
augmentation significative avec une différence de +2,93% au rachis lombaire (p < 0,01) et +2,02% au col
fémoral (p < 0,03).
•
Traitement
L’étude Storm (34) montre un gain de DMO au rachis de 5,3% après 3 ans de traitement par l’é tidronate et
une diminution de 2,7% de DMO dans le groupe placebo. La DMO au col fémoral n’est pas mesurée.
Ce gain de DMO rachidienne est maintenu chez les patientes initialement traitées par étidronate et la DMO
est augmentée chez toutes les patientes non traitées initialement, recevant l’étidronate, lors du suivi (35).
L’étude Watts montre dans les deux premières années de traitement une augmentation de la densité
osseuse rachidienne de 4 à 5% sur 2 ans (1,8% par an) dans le groupe étidronate et une stabilisation la
troisième année (36).
Les études Storm (35) et Miller (36) donnent des résultats à long terme : dans la première, gain significatif de
DMO rachidienne de 6,9% après 5 ans. Dans la deuxième, les malades traités par étidronate durant 7 ans
ou durant les 4 dernières années ont des gains significatifs de DMO. La DMO des patientes qui ont arrêté
l’étidronate depuis 2 ans ou depuis 5 ans reste stable. Ces résultats sont à interpréter avec précaution
compte tenu de la méthodologie de l’étude et du faible nombre de patientes suivies 7 ans.
2.1.3.3. Fractures
•
L’étude Storm (34) montre à 3 ans un taux de fractures vertébrales sous étidronate significativement plus
faible que sous placebo (6 fractures vertébrales versus 54 pour 100 patients/année avec p = 0,023). Ce
mode d’expression du résultat est méthodologiquement critiquable (cf. supra).
Dans l’étude Storm (35), le taux de fractures reste plus faible pendant les deux années d’étude en ouvert
dans les deux groupes placebo et étidronate initiaux comparativement au taux de fractures du groupe
témoin des 3 premières années. Le taux de fracture vertébrale dans le groupe initial placebo décroît
significativement de 103 à 27 pour 100 patients/année alors que le taux de fracture dans le groupe initial
étidronate est inchangé (38 et 33 pour 100 patients/année). Ces résultats sont d’interprétation difficile
compte tenu du très petit nombre de sujets étudiés.
L’étude Watts (36) montre à 2 ans un taux de fractures vertébrales 2 fois moins important : 8 fractures parmi
les 195 femmes traitées et 17 parmi les 183 femmes sous placebo. Le taux de fractures vertébrales est donc
faible chez les femmes ostéoporotiques non traitées : 0,06 fracture par patient/année versus 0,03 fracture
par patient/année. De plus, on assiste, la troisième année, à une inversion du taux des fractures vertébrales
entre les 2 groupes avec 18 fractures sur 169 dans le groupe placebo (10,7%) versu s 17 fractures sur 151
dans le groupe étidronate (11,3%) : la réduction d’i ncidence des fractures n’est pas significative lorsque l’o n
considère les 3 ans d’étude : 18/169 pour le groupe placebo (10,7%) versus 17/151 pour le groupe
étidronate (11,3%) (37).
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•
Col fémoral
Dans l’étude Watts (36) il n’y a pas de réduction du taux de fracture fémorale dans le groupe traité (le
nombre de fractures est de 3 dans le groupe étidronate et 0 dans le groupe placebo).
Les données épidémiologiques (d’observation) de Van Staa (41), montrent une diminution de l’incidence des
fractures du col fémoral chez les patients recevant de l’étidronate [RR = 0,66 (IC 95% : 0,51 – 0,85)]. Ce
résultat n’a pas été confirmé dans une étude contrôlée.
•
Autres fractures périphériques
L’étude d’observation Van Staa (41) ne montre pas de diminution significative des fractures du poignet dans
le groupe traité. Il n’e xiste pas de données sur les fractures périphériques dans les études randomisées.
La tolérance digestive est bonne. Dans toutes les études, il n’y a pas de différence d’effets secondaires par
rapport au placebo avec un recul de 7 ans. Au plan histologique, il existe une augmentation de la prévalence
des anomalies à type d’ostéomalacie microscopique sans conséquence clinique (43).
Dans l’étude Watts (36) il faut traiter pendant 2 ans 19 femmes ménopausées ayant déjà eu 1 à 4 fractures
vertébrales pour éviter la survenue d’une nouvelle fracture vertébrale radiologique.
Conclusion
L’AMM n’a pas été accordée à l’étidronate dans l’indication de la perte osseuse post-ménopausique au
rachis lombaire en raison du faible nombre de femmes à risque incluses dans les études. Les gains de
DMO sont significatifs par rapport aux groupes placebo. La tolérance est satisfaisante. Deux études
randomisées contrôlées montrent une diminution significative du taux de nouvelles fractures vertébrales
sous traitement à 2 ans, mais l’effectif est faible et cet effet ne se trouve plus la troisième année. Aucun
essai contrôlé ne démontre une réduction de risque fracturaire à la hanche ou au poignet. L’interprétation
de ces résultats doit tenir compte :
- de l’absence de preuve d’efficacité à plus long terme (3 ans et au-delà)
- de la très faible incidence fracturaire dans les populations étudiées ; en particulier l’existence d’une
ostéoporose chez toutes les patientes de l’étude Watts (36) n’est pas assurée.
En conclusion, la place de l’étidronate est aujourd’hui très réduite compte tenu du niveau de preuve antifracturaire inférieur à celui des autres bisphosphonates.
2.1.4. Comparaison alendronate-risédronate
2.1.4.1. Les études
Hosking (44) : essai randomisé en double aveugle et contre placebo de 1 an comparant l’efficacité de la
forme hebdomadaire d’a lendronate (70 mg/j) et de risédronate journalier (5 mg/j) chez 549 femmes
ostéoporotiques postménopausées. Le critère primaire d’évaluation était les marqueurs du remodelage, la
DMO au rachis lombaire et à la hanche étaient recueillies comme des critères secondaires.
Rosen (45) : étude prospective randomisée de 1 an en double aveugle contre placebo , comparant
l’efficacité de l’alendronate 70 mg au risédronate 35 mg chez 1053 femmes ménopausées, ostéoporotiques
(T score = -2). Le critère principal d’évaluation était la DMO mesurée au trochanter, les critères secondaires
étant la DMO au col du fémur, au fémur total et au rachis et les marqueurs du remodelage osseux.
20
janv ier 2006
2.1.4.2. La DMO, les marqueurs du remodelage osseux et le profil de tolérance
Hosking (44) la prise hebdomadaire d’alendronate 70 mg entraîne une augmentation de la DMO
significativement plus importante que chez les patientes traitées par risédronate 5 mg à 6 mois et à 12 mois,
au rachis lombaire (+4,8% versus +2,8%, p ≤ 0,001) et au fémur (+2,7% versus +0,9%, p ≤ 0,001). Dès 3
mois, l’alendronate 70 mg entraîne une réduction significative et plus importante des marqueurs de
résorption (NTX urinaire -52% versus -32%). Cette réduction se maintient jusqu’à 12 mois. La tolérance est
identique dans les 2 groupes.
Rosen (45) : le gain de DMO à 6 mois et à 1 an est significativement plus important chez les femmes
recevant l’alendronate 70 mg/sem comparativement à celles recevant le risédronate 35 mg/sem. A 1 an,
l’augmentation de la DMO est de : +3,4% versus +2,1% au trochanter, 2,2% versus 1,2% à la hanche totale,
1,6 versus 0,9% au col du fémur, 3,7 versus 2,6% au rachis lombaire (p ≤ 0,001). La diminution de
marqueurs du remodelage est significativement plus importante chez les femmes traitées par alendronate
dès 3 mois et jusqu’à 1 an, que ce soit pour les marqueurs résorption : NTX urinaire (-53% versus -40%, p
≤0,001), et CTX sérique (-74% versus -55%, p ≤ 0,001) et pour les marqueurs de formation : PAL (-41%
versus -28%, p ≤ 0,001), PINP (-64% versus -48%, p ≤0,001). La tolérance est identique dans les 2 groupes.
Il n’existe aucune étude comparant directement l’efficacité antifracturaire des bisphosphonates entre eux.
Conclusion
Les données de ces études ne permettent pas de conclure quand à la supériorité d’un bisphosphonate
sur l’autre sur l’effet antifracturaire.
2.1.5 Ibandronate
L’ibandronate appartient à la famille des aminobisphosphonates et a donc la même mécanisme d’action que
l’alendronate. L’ibandronate est approuvé sous forme quotidienne (2,5 mg/j) et sous forme mensuelle (150
mg/mois). L’efficacité de l’i bandronate a d’abord été démontrée dans le traitement de l’o stéoporose
postménopausique avec la forme journalière. Il a récemment été montré que la forme orale 150 mg/mois
avait un effet densitométrique et biologique, et une tolérance comparable à celle de la forme journalière.
L’ibandonate n’est pas commercialisé à la date de parution de ce document et n’apparait donc pas dans les
stratégies thérapeutiques proposées dans le texte de recommandations.
2.1.5.1. Prévention de l’ostéoporose postménopausique
-
Les études
Tanko (46): étude de phase II-III randomisée double aveugle contre placebo conduite chez 630 femmes
ménopausées, étudiant l’efficacité, la tolérance et la dose optimale d’i bandronate administrée toutes les
semaines. Les femmes étaient randomisées pour recevoir l’i bandronate 5 mg/semaine (N=159), 10
mg/semaine (N=154), 20 mg/semaine (N=159) ou le placebo (N=158) pendant 2 ans. Elles ont toutes reçues
du calcium 500 mg/j.
McClung MR (47) : étude de phase II-III randomisée contre placebo conduite chez 653 femmes
ménopausées non ostéoporotiques (DMO lombaire ≥-2,5), étudiant l’efficacité, la tolérance et la dose
optimale d’ibandronate administré quotidiennement, dans la prévention de la perte osseu se chez les
femmes ménopausées. Les femmes étaient randomisées pour recevoir le placebo (N=162), l’i bandronate
0,5 mg/j (N=162), 1 mg/j (N=162) ou 2,5 mg/j (N=163) pendant 2 ans. Toutes les femmes recevaient du
calcium 500mg/j.
Ravn (48): étude de phase II, randomisée contre placebo conduite chez 180 femmes ménopausées
ostéopéniques, destinée à déterminer la dose optimale d’ibandronate oral pris quotidiennement (0,25 mg,
0,5mg, 1,mg, 2,5mg, 5mg) comparativement au placebo durant 1 an. L’efficacité a été jugée sur les
variations de la densité osseu se lombaire et fémorale à 1 an. Toutes les femmes ont reçu du calcium 1000
mg/j.
21
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-
Densité osseuse
-Tanko (46) ; après 2 ans de traitement l’ibandronate est à l’o rigine d’u ne augmentation de la DMO lombaire
et fémorale significative et dose dépendante. L’augmentation la plus importante est observée avec la dose
de 20 mg/semaine : +4% au rachis et +2,7% au fémur (p≤0,0001). Elle est observée chez les femmes
ostéopéniques, ménopausées depuis au moins 3 ans. La tolérance est bonne quelque soit la dose.
-McClung (47) : Après 2 ans de traitement, l’a ugmentation de la DMO lombaire est significative et dose
dépendante : +1,9%, +0,3%, -0,5%, -1,2%, respectivement dans les groupes 2,5 mg/j, 1 mg/j, 0,5 mg/j et
placebo. L’augmentation la plus importante est observée avec la dose 2,5 mg/j. La DMO au fémur total
augmente significativement à 2 ans: +1,2%, 0,0%, -0,5%, -0,6% dans les groupes 2,5 mg/j, 1 mg/j,
comparativement aux groupes 0,5 mg/j, et placebo. Le gain de DMO au fémur total est significatif dès 6 mois
(P=0,00002) dans le groupe 2,5 mg/j.
-Dans l’étude de phase II de Ravn (48), l’i bandronate provoque une augmentation de la densité osseu se,
dose dépendante. La dose de 2,5 mg/j est la dose la plus efficace : +4,6% au rachis lombaire (p<0,001) et
+1,9% au fémur total (P<0,001) à 1 an.
2.1.5.2. Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
2.1.5.2.1 Ibandronate 2,5 mg/j
-
Les études
-Riis (49): étude randomisée double aveugle de phase II conduite chez 240 femmes ménopausées avec
ostéopénie sévère (T score ≤-2) destinée à comparer l’efficacité et la tolérance de l’i bandronate 2,5 mg/j, de
l’ibandronate pris de façon séquentielle (20mg/j 1 jour sur deux, 24 jours tous les 3 mois) par rapport au
placebo. Après 12 mois de traitement les femmes qui recevaient le placebo ont reçu l’ibandronate2,5 mg/j ou
le traitement séquentiel (20mg/j 1 jour sur 2 pendant 24j tous les 3 mois). L’étude a duré 2 ans. Toutes les
patientes recevaient le calcium 500 mg/j et la vitamine D 400 UI/j.
-Tanko (50): étude multicentrique randomisée de 48 semaines conduite chez 213 femmes ménopausées
ostéoporotiques (T score ≤-2,5) destinée à comparer l’effet densitométrique de l’i bandronate 2,5 mg pris 60
min avant le repas contre 30 min.
-Cooper (51): étude de phase III multicentrique, randomisée conduite chez 235 femmes ménopausées
ostéoporotiques (T score≤-2) étudiant la non infériorité de l’ibandronate oral administré toutes les semaines
(20 mg) par rapport à l’i bandronate 2,5 mg/j. La durée de l’étude est de 48 semaines. Toutes les femmes ont
reçu du calcium (500 mg/j) et 400 UI de Vit D.
-Chesnut III CH (BONE Trial) (52): étude randomisée contre placebo en double aveugle conduite chez 2946
femmes âgées de 55 à 80 ans, avec un T score ≤-2 et 1 à 4 fractures vertébrales prévalentes. Les patientes
étaient randomisées pour recevoir soit le placebo (N=982) soit l’ibandronate quotidiennement (2,5 mg/j
N=982) ou l’i bandronate pris de façon séquentielle (20 mg/j 1 jour sur 2, 24 jours tous les 3 mois, N=982).
Toutes les patientes ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de Vit D. La durée de l’étude était de 3 ans.
-
Densité osseuse
-Dans l’étude de phase II de Riis (49), la densité minérale osseuse a augmenté après 1 et 2 ans de
traitement au rachis lombaire quelque soit le rythme d’administration de l’ibandronate: +5,6% et +5,5% dans
les groupes ibandronate 2,5mg/j ou ibandronate séquentiel (20 mg/j 1 jour sur deux pendant 24j suivies tous
les 3 mois) à 2 ans. L’augmentation de la DMO au fémur total est de +3,4% dans les 2 groupes traités par
ibandronate.
-Dans l’étude de Tanko (50), l’augmentation de la densité osseuse est plus importante dans le groupe ayant
pris l’ibandronate 60 min avant le repas, que ce soit au rachis lombaire (4,95% vs 3,07%), et au fémur total
(3,21% vs 2,35%). Un délai de 60 min entre la prise de l’i bandronate et le petit-déjeuner est donc nécessaire
pour s’assurer de l’efficacité du traitement à la dose considérée dans cette étude. Ce point sera respecté
dans les études « fractures ».
22
janv ier 2006
-Dans l’étude de Cooper (51), la prise quotidienne ou hebdomadaire d’i bandronate (2,5 mg ou 20 mg)
entraîne une augmentation comparable de la DMO lombaire de +3,47% et de +3,53%, respectivement. La
forme quotidienne et hebdomadaire d’ibandronate ont une efficacité et une tolérance comparable.
-Dans l’étude de phase III de Chesnut (52): l’i bandronate entraîne une augmentation significative de la DMO
au rachis à 3 mois : +6,5% et +5,7% dans les groupes ibandronate 2,5 mg/j et ibandronate séquentiel (20
mg/j 1 jour sur deux 24 jours tous les 3 mois) versus +1,3% dans le groupe placebo, et une augmentation
significative au fémur total : +3,4%, +2,9% versus –0,7% respectivement.
-
Efficacité antifracturaire
-Dans l’étude de Chesnut (52): l’i bandronate réduit significativement le risque de fractures vertébrales
morphométriques de 62% dans le groupe traité par ibandronate 2,5 mg/j (p=0,0001) et de 50% dans le
groupe recevant l’ibandronate de façon séquentielle (20mg/j 1 jour sur 2, 24 jours tous les 3 mois)
(p=0,0006) comparativement au groupe placebo à 3 ans (Niveau 1). Le risque de fractures vertébrales
cliniques est significativement réduit : 49 et 48% respectivement dans les groupes ibandronate 2,5 mg/j et
ibandronate séquentiel. Aucune efficacité n’a été démontrée sur les fractures non vertébrales. Dans une
analyse à postériori chez les patientes à haut risque (T score< -3 au col fémoral), le risque de fracture non
vertébrale est réduit de 69% (p=0,012) chez les femmes traitées quotidiennement par ibandronate 2,5 mg à
3 ans. .
Conclusion
L’ibandronate 2,5 mg/jour réduit significativement le risque de nouvelles fractures vertébrales cliniques
et morphométriques chez les femmes ménopausées ostéoporotiques avec un antécédent de fracture
vertébrale. (Niveau 1). Une efficacité antifracturaire vertébrale versus placebo a également été démontrée
avec une forme à administration dans la même population de patientes (Niveau 1).
2.1.5.2.2 Ibandronate 150mg mensuel
-
Les études
-Reginster (53): étude de phase I, randomisée, double aveugle, contre placebo de 3 mois (Monthly Oral Pilot
Study MOPS trial) conduite chez 144 femmes ménopausées (âge 55-80 ans) ostéoporotiques pour
déterminer la dose mensuelle optimale d’i bandronate par voie orale. Les patientes ont été randomisées en 5
groupes.
- placebo 1 fois/ mois pendant 3 mois
-50 mg/ mois pendant 3 mois
-50 mg le premier mois, et 100 mg/mois les 2 mois suivants
-100 mg/mois pendant 3 mois
-150 mg/mois pendant 3 mois.
L’efficacité a été jugée sur les variations des marqueurs de résorption : CTX sérique et urinaire.
-L’étude de phase III (MOBILE Trial) (53 bis) dont les résultats sont disponibles sur le site de l’European
Medicine Agency (EMEA) (54) est une étude randomisée double aveugle, d’une durée de 2 ans conduite
chez 1609 femme ménopausées ostéoporotiques (T score≤-2,5) de non infériorité jugée sur la DMO
lombaire de l’i bandronate 150 mg/mois par rapport à l’i bandronate 2,5 mg/j. Les patientes ont été
randomisées en 4 groupes :
-prise quotidienne d’i bandronate 2,5mg/j et d’un placebo mensuel
-prise d’ibandronate 100 mg 1 fois par mois en une prise et d’u n placebo quotidien
-prise de 50mg d’i bandronate pendant 2 jours/mois consécutifs et d’un placebo quotidien.
-prise de 150 mg d’ibandronate 1 fois par mois en une prise et d’u n placebo quotidien.
-
Densité osseuse
Dans l’étude de phase III, les résultats à 1 an montrent que l’i bandronate 150 mg est au moins aussi efficace
que l’i bandronate 2,5 mg/j en terme de gain de densité osseuse. L’augmentation de la DMO lombaire à 1 an
est de +3,9% dans le groupe ibandronate 2,5 mg/j, et de +4,9% dans le groupe ibandronate 150 mg/mois.
Le gain de la DMO à la hanche totale à 1 an est de +2,0% et de +3,1% dans les groupes ibandronate 2,5
mg/jour et 150 mg/mois. L’augmentation de la DMO lombaire à 2 ans est de 5% dans le groupe ibandronate
23
janv ier 2006
2,5 mg/j et de +6,6% dans le groupe 150 mg/mois. Le gain de DMO à la hanche totale à 2 ans est de +2,5%
et de +4,2% dans les groupes ibandronate 2,5mg/j et 150 mg/mois.
Dans une analyse prospective planifiée, l’i bandronate 150 mg/mois est supérieure à l’ibandronate 2,5
mg/jour dans le gain de DMO lombaire à 1 an (p=0,002) et à 2 ans (p ≤0,001) (Niveau de preuve I).
-
Marqueurs du remodelage osseux
-Dans l’étude Reginster (53), l’i bandronate mensuel entraîne une diminution des marqueurs de résorption
osseuse à 3 mois par rapport à la valeur initiale (dosage réalisé 30 jours après la prise précédente). :
-CTX sérique: -56,7% et 40,7 (p<0,0001) pour les doses de 150 mg et 100 mg/mois.
-CTX urinaire : -54,1% et 34,6% (p<0,0001) pour les doses de 150 mg et 100 mg/mois.
-Dans l’étude de phase III (53 bis) (54), le CTX sérique diminue de façon significative à 3, 6, 12, 24 mois. A 1
an, la diminution médiane est de -76% et de -67% dans les groupes ibandronate 150mg/mois et 2,5 mg/j. A
2 ans, la réduction médiane est de -68% (ibandronate 150 mg/mois) et de -62% (ibandronate 2,5 mg/j).
2.1.5.3. Tolérance
La tolérance de l’ibandronate 2,5 mg/jour a été évaluée chez 1251 patientes issues de 4 études contre
placebo. Le profil de tolérance est similaire à celui du placebo : 19,8% versus 17,9% d’effets indésirables
dans le groupe placebo. La tolérance générale de l’ibandronate 150 mg/mois est comparable à celle de
l’ibandronate 2,5 mg/j (54). Ces symptômes ont généralement disparu lors de la poursuite du traitement sans
nécéssité de mesures particulières. Il y avait cependant plus de symptômes pseudo-grippaux et
d’événements musculosquelettiques. La tolérance digestive des deux formes d’ibandronate est comparable.
Conclusion
La forme mensuelle d’ibandronate 150 mg a le mê me effet sur la densité osseuse et les marqueurs du
remodelage osseux que la forme 2,5 mg/j. Aucune efficacité anti-fracturaire n’a été démontrée de manière
directe avec l’ibandronate 150 mg/mois (ce qui est également le cas des formes à administration
hebdomadaire des bisphosphonates). L’indication de ces formes à ad ministration intermittente repose donc
sur une analogie d’efficacité avec les formes journalières évaluée sur des paramètres intermédiaires. Les
données actuelles sur l’ibandronate n’ont pas montré de réduction de l’incidence des fractures
périphériques, en particulier du col fémoral. La tolérance à moyen terme (3 ans) est bonne.
2.1.6 Traitements combinés comportant un biphosphonate
2.1.6.1 Bisphosphonate-THM
•
Etudes
-
Wimalawansa (55) : étude prospective randomisée sur 4 ans comparant chez 58 femmes récemment
ménopausées d’âge moyen 52,6 ans 4 groupes : THM (n = 15), étidronate intermittent (n = 14), THM +
étidronate (n = 15), calcium seul (n = 14)
-
Hasling (56) : randomisée contrôlée sur 3 ans chez 74 femmes ménopausées ostéoporotiques
fracturaires de 52 à 75 ans (âge moyen 66,5 ans) comparant 4 groupes : THM, calcium 2 g/jour,
étidronate séquentiel et combinaison hormones thyroïdiennes/étidronate sans placebo.
-
Lindsay (57) : étude randomisée sur 428 femmes ménopausées avec DMO au rachis ou au col fémoral
< -2 DS malgré THM bien suivi depuis plus d’un an comparant 2 groupes : alendronate 10 mg ou
placebo. Suivi DMO à 12 mois.
-
Bone (58) : étude prospective randomisée chez 475 femmes ménopausées hystérectomisées avec 4
groupes traités durant 2 ans par respectivement un placebo, de l'alendronate (10 mg/j), des œstrogènes
équins conjugués (0,625 mg/j) et l'association alendronate 10 mg + estrogènes équins conjugués
0,625 mg/j.
Harris (59) : étude prospective randomisée chez 524 femmes ménopausées avec 2 groupes traités une
année soit par l'association risédronate 5 mg/j + estrogènes équins conjugués (0,625 mg/j), soit par les
estrogènes équins conjugués (0,625 mg/j) seuls.
-
24
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•
Densité osseuse
L’étude de Wimalawansa (55) montre un gain de DMO sur 4 ans, important pour le traitement combiné
(+10,9% au rachis et 7,25% au fémur), différent des gains sous THM seul (6,7% au rachis, +4% au fémur),
et sous étidronate seul (+6,79% au rachis, et 1,2% au fémur). Le groupe calcium perd 3,81% au rachis et
4,96% au fémur après 4 ans.
L’étude Hasling (56) montre un gain de DMO lombaire de 5% après 1 an et 2 ans de traitement par THM
mais un retour à la DMO initiale après 3 ans de traitement. Pas de différence de DMO pour les autres
groupes.
L’étude de Lindsay (57) montre que THM + alendronate 10 mg/j est plus efficace que THM seul avec un gain
densitométrique à 1 an de 3,6% versus 1% et 2,7% versus 0,5% respectivement au rachis lombaire et au
trochanter ; il n’y a pas de différence au col fémoral. Dans cette étude les marqueurs du remodelage osseux,
normaux au départ chez ces femmes substituées, ont diminué dans le groupe alendronate.
•
Fractures
Il n’existe pas d’étude sur l’i ncidence fracturaire au cours d’association bisphosphonates et THM.
2.1.6.2 Bisphosphonates et raloxifène
Johnell (60) : Les effets de l’u tilisation combinée de l’alendronate (ALN) 10 mg/j en combinaison avec le
raloxifène (RLX) 60 mg/j ont été étudiés dans une étude de 1 an randomisée double aveugle, contre placebo
conduite chez 331 femmes ostéoporotiques (T score ≤ -2) (51). La DMO au rachis lombaire augmente
significativement de 2,1%, 4,3%, 5,3% chez les femmes traitées respectivement par le raloxifène,
l’alendronate, et raloxifène+ alendronate. La différence est significative entre le groupe traité par raloxifène
et le groupe traité par raloxifène + alendronate (p < 0,05). Le gain de DMO au fémur dans le groupe
ALN+RLX est plus important (+3,7%) que celui observé avec l’ALN (+2,7%, p = 0,02) et avec le RLX (+1,7%,
p ≤ 0,001). La réduction du niveau du remodelage osseux est significativement plus importante dans le
groupe traité par ALN+RLX. Il n’y a pas de données sur l’efficacité antifracturaire.
•
Fractures
Il n’existe pas d’étude sur l’incidence fracturaire au cours d’association bisphosphonates et THM et
bisphosphonates-raloxifène
Conclusion
Ces données montrent que l’association d’un bisphosphonate avec le THM ou le raloxifène n’augmente
que faiblement le bénéfice densitométrique de chacun de ces traitements. Il n’y a pas à ce jo ur de preuve
d’un bénéfice antifracturaire supérieur. Il n’y a pas d’indication à associer ces traitements.
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2.2. SERM : RALOXIFENE
2.2.1. Présentation
®
®
Le chlorhydrate de raloxifène (Evista , Optruma ) est un modulateur spécifique de l’activation des
récepteurs des œstrogènes (SERM : selective estrogen receptor modulator), indiqué dans la prévention et le
traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. La molécule a un effet tissu-spécifique sur les récepteurs
des œstrogènes. Le raloxifène est agoniste sur l’os et sur le métabolisme lipidique et antagoniste sur le sein
et l’endomètre.
2.2.2. Etudes retenues pour leur méthodologie
-
Delmas (1) : étude multicentrique, prospective randomisée en double aveugle contre placebo, étudiant la
densité minérale osseuse, la cholestérolémie, et l’épaisseur de l’endomètre. Durant deux ans, 601
femmes, d’â ge moyen 55 ans, ménopausées depuis 5 ans, réparties en 3 groupes recevant raloxifène
(30, 60, 150 mg/j) et un groupe placebo, ont été étudiées. A l’inclusion, le T score était compris entre 2,5 et +2,5.
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-
Ettinger (2) : étude multicentrique, prospective, randomisée en double aveugle contre placebo, ayant
pour critère principal d’efficacité l’incidence des fractures vertébrales radiologiques (étude MORE) :
7705 femmes, d’â ge moyen 67 ans, ont été suivies durant 3 ans (40 mois pour les effets secondaires
sévères). Elles étaient ménopausées depuis 17 à 21 ans (en fonction des sous-groupes : voir cidessous) ; ostéoporotiques (au rachis et/ou au fémur) et ont été randomisées en 3 groupes : raloxifène
60 mg, 120 mg et placebo. Toutes les patientes ont reçu une supplémentation vitamino-calcique
(calcium 600 mg et vitamine D 400 à 600 UI/jour). Les résultats à 3 ans intéressent 6 828 femmes.
L’étude est partagée en 2 sous groupes : MORE 1 chez les femmes ostéoporotiques sans fracture
vertébrale à l’entrée dans l’étude et MORE 2 chez les femmes avec fractures vertébrales (prévalentes) à
l’entrée dans l’étude.
-
Cummings (3) : étude de l’i ncidence du cancer du sein, chez les femmes ménopausées, à partir de
l’étude MORE, pour laquelle il s’agit d’un critère secondaire.
-
Walsh (4) : étude prospective, randomisée contrôlée en double aveugle contre placebo d’une durée de 6
mois. Elle étudie l’effet du raloxifène sur les lipides et les facteurs de la coagulation chez des femmes
ménopausées. Elle porte sur 390 femmes réparties en 4 groupes : raloxifène 60 mg/j, raloxifène
120 mg/j, THM (ECE 0,625 mg/j et AMP 2,5 mg/j), et placebo.
-
Draper (5) : étude prospective, randomisée contrôlée en double aveugle contre placebo. Elle étudie
l’effet du raloxifène sur l’os, les lipides et l’endomètre chez les femmes ménopausées. Elle intéresse, sur
8 semaines, 251 femmes réparties en 4 groupes : raloxifène 200 mg/j, 600 mg/j, œstrogènes (ECE
0,625 mg/j), placebo.
-
Meunier (6) : étude prospective randomisée contrôlée contre placebo. Elle évalue sur 2 ans l’effet
densitométrique du raloxifène 60 ou 150 mg/j chez 129 femmes âgées de 60 ± 6 ans, ayant un T score
moyen de – 2,8.
-
Siris (8) : à partir des données de l’é tude MORE ; étude de l’e ffet du raloxifène sur la sévérité des
fractures vertébrales.
-
Maricic M (9) : étude de l’e ffet du raloxifène sur la réduction précoce du risque de fracture vertébrale
clinique à partir des données de l’étude MORE.
-
Delmas (10) : efficacité du raloxifène sur le risque de fracture vertébrale à 4 ans à partir du suivi des
patientes suivies dans l’étude MORE.
-
Delmas (11) étude de la réduction du risque de fracture vertébrale et non vertébrale chez les femmes
ayant des fractures vertébrales sévères à partir des données de l’étude MORE.
-
Martino (12) : l’essai CORE (pour Continuing Outcomes Relevant to Evista) est une extension de 4 ans,
pour une durée totale de 8 ans de l’é tude MORE. Cette extension a été possible par le fait que
l’anonymat du traitement n’a pas été levé immédiatement après la fin de l’essai MORE. Après un délai
moyen de 10,6 mois entre la fin de MORE et le début de CORE, 4 011 femmes parmi celles initialement
incluses ont repris en double aveugle le traitement pour lequel elles avaient été initialement
randomisées. Il faut cependant prendre en compte que l’o bjectif principal de cette extension concernait
le risque mammaire à long terme et que les effets osseux n’ont été colligés qu’en tant qu’ « effets
indésirables ».
2.2.3. Densité osseuse
Dans l’étude Delmas (1) il existe une augmentation de la densité osseuse quel que soit le site (rachis
lombaire, col fémoral, corps entier) et la dose étudiée. Le gain est significatif mais modéré par rapport au
placebo : différence de 2,4% de la DMO au rachis lombaire et à la hanche par rapport au placebo et de 2%
au corps entier à la posologie quotidienne de 60 mg/j.
Dans l’étude MORE (2), le raloxifène augmente significativement la densité osseuse (au col fémoral :
raloxifène 60 mg/j : 2,1%, 120 mg/j : +2,4% ; au rachis lombaire : raloxifène 60 mg/j : +2,6%, 120 mg/j :
+2,7%).
29
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Dans l’étude Meunier (3) le raloxifène augmente la densité osseuse. A la dose de 60 mg/j, l’augmentation
est de 3,2 et 1,6% respectivement au rachis lombaire et à la hanche comparativement au groupe placebo
(p = 0,05). Au rachis lombaire, une perte osseuse supérieure à 2% a été observée chez 12% de l’ensemble
des femmes traitées par raloxifène et chez 40% des femmes recevant le placebo. A la hanche, une perte
osseuse supérieure à 2% a été observée chez 6% des femmes recevant 60 mg de raloxifène, 0% des
femmes du groupe 150 mg de raloxifène, et 25% des femmes du groupe placebo.
Après 4 ans de traitement par raloxifène 60 mg (10) : la DMO augmente de 2,6% au rachis lombaire et de
2.1% au col du fémur comparativement au groupe placebo (p ≤ 0,001). Les variations ne sont pas
significatives entre la 3 ème et la 4 ème année (p = 0,11) (11).
2.2.4. Fractures
2.2.4.1. Fractures vertébrales
Le raloxifène réduit l’i ncidence des fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques (Niveau 1).
Dans l’étude MORE (2), le raloxifène, après 36 mois de traitement, réduit significativement l’i ncidence des
fractures vertébrales définies par morphométrie vertébrale. 7,4% des femmes ont eu au moins une nouvelle
fracture : 231/2292 femmes (10,1%) dans le groupe placebo, 148/2259 (6,6%) dans le groupe raloxifène
60 mg, 124/2277 (5,4%) dans le groupe raloxifène 120 mg. Le risque relatif de fracture vertébrales
morphométriques est de 0,7 (IC 95% : 0,5-0,8) pour le raloxifène 60 mg et 0,5 (IC 95% : 0,4-0,7) pour le
raloxifène 120 mg, pour toute la population de l’étude, quel que soit le statut fracturaire prévalent à l’e ntrée.
La différence entre les deux posologies n’est significative que dans le groupe avec fractures vertébrales
prévalentes.
Dans le sous-groupe MORE 1 (sans fracture vertébrale préalable), 3 006 femmes étaient traitées contre
1 522 sous placebo. 1 490 femmes suivaient le traitement par raloxifène 60 mg. A cette posologie, la
réduction du pourcentage de fracture a été significative : 2,3% des femmes du groupe raloxifène ont fait une
fracture vertébrale contre 4,5% des femmes du groupe placebo (RR = 0,5 ; IC 95% : 0,4-0,8). (Niveau 1)
Dans le sous-groupe MORE 2 (avec antécédent de fracture vertébrale, 1 534 femmes sont traitées par
raloxifène contre 1 770 par placebo, 769 femmes suivent le traitement par raloxifène 60 mg. Pour cette
posologie, la réduction du risque de fracture est significative : 113 fractures (14,7%) pour le groupe
raloxifène 60 mg contre 163 (21,2%) pour le groupe placebo : RR = 0,7 (IC 95% : 0,6-0,9). La réduction du
risque est plus nette dans le groupe 120 mg avec 82 fractures (10,7%) pour le groupe raloxifène contre 163
(21,2%) dans le groupe placebo : RR = 0,5 (IC 95% : 0,4-0,5), mais cette posologie n’a pas l’AMM.
Dans l’étude MORE (8), le raloxifène 60 mg diminue le risque de fractures vertébrales modérées et sévères
de 61% (RR = 0,39 ; IC 95% : 0,17-0,69) chez les femmes sans fractures vertébrales et de 37% chez les
femmes ayant des antécédents de fractures vertébrales (RR = 0,63 ; IC 95% : 0,49-0,83) à 3 ans (Niveau 1).
La réduction du risque de fracture vertébrale clinique à 1 an est précoce, de 68% (IC 95% : 20-87%) chez
les femmes sans fracture vertébrale comparativement au groupe placebo et de 66% (IC 95% : 23-89%) chez
les femmes ayant une fracture vertébrale (9).
Ces données ont été confirmées à 4 ans. La réduction du risque cumulé de fracture vertébrale est de 36%
(RR = 0,64 ; IC 95% : 0,53-0,76) avec le raloxifène 60 mg. Au cours de la quatrième année, le risque de
fracture vertébrale est de 39% (IC 95% : 0,43-0,88), ce qui n’est pas significativement différente du RR
observé dans les trois premières années (Niveau 1) (11).
30
janv ier 2006
2.2.4.2. Col fémoral et fractures périphériques
Il n’y a pas de réduction de l’incidence des fractures périphériques (12 catégories de fractures ont été
analysées, et seule l’i ncidence des fractures de cheville est diminuée par le traitement). L’étude trouve 240
(9,3%) nouvelles fractures dans le groupe placebo, contre 225 (8,7%) dans le groupe raloxifène (RR = 0,92 ;
IC 95% : 0,8-1,1)].
Dans une analyse a posteriori chez les femmes ostéoporotiques ayant des antécédents de fractures
vertébrales sévères, le raloxifène 60 mg réduit le risque de fracture vertébrale de 26% (RR = 0,74 ; IC 95% :
0,54-0,99 ; p = 0,048) et non vertébrale de 47% (RR = 0,53; IC 95% : 0,29-0,99 ; p = 0,046) à 3 ans. Le NNT
à 3 ans est de 11 pour les fractures vertébrales et est de 18 pour prévenir une fracture non vertébrale (10).
2.2.5. Effets extra-osseux
2.2.5.1. Risque cardiovasculaire
Dans l’étude Draper (5) il a été observé une diminution significative du cholestérol total sous raloxifène par
rapport au groupe THM, une diminution significative du LDL-Cholestérol (LDL-C) dans les groupes
estrogènes et raloxifène versus placebo, une augmentation significative du HDL-cholestérol (HDL-C) dans le
groupe estrogène, sans variation pour le raloxifène. Une augmentation significative du ratio HDL-C/LDL-C a
été trouvée dans les groupes estrogènes et raloxifène.
Dans l’étude de Walsh (4), on note une diminution du LDL-C (comme celle observée avec un THM), des
lipoprotéines (moindre que sous THM), et du fibrinogène (pas de diminution sous THM), ainsi qu’une
augmentation de la fraction HDL-C sans augmentation de la triglycéridémie.
Dans l’étude Delmas (1), le cholestérol total et sa fraction LDL-C diminuent significativement sous raloxifène
sans modification de la fraction HDL-C et des triglycérides plasmatiques dans les 3 groupes étudiés.
Dans l’étude MORE (2), il existe une augmentation du risque thrombotique veineux et d’embolie pulmonaire
(RR = 3,1 ; IC 95% : 1,5-6,2). Le risque parait plus élevé au cours des 6 premiers mois de traitement.
Toutefois le risque absolu sous raloxifène est de l’ordre de 28 cas pour 100 000 patientes. Cette
augmentation du risque thrombotique est comparable à celle décrite avec les traitements hormonaux
substitutifs de la ménopause.
Dans la même étude avec un suivi de 4 années (7) le raloxifène ne modifie pas le risque d’événements
cardio-vasculaires ; au contraire, dans un sous-groupe (défini a posteriori) de femmes à risque vasculaire, le
risque est diminué par le traitement (RR = 0,60 ; IC 95% : 0,38–0,95). Il n’y a pas de variation de risque au
cours de la première année de traitement.
2.2.5.2. Raloxifène et risque de cancer du sein
Dans l’étude MORE (3), le risque relatif de cancer du sein invasif sous raloxifène est de 0,24 (IC 95% : 0,130,44), avec 13 nouveaux cancers sur 5 129 patientes traitées par raloxifène contre 27 nouveaux cancers sur
2 576 femmes traitées par placebo. Sur 54 cancers au total, on compte 12 cancers in situ (5 dans le groupe
placebo, 3 dans le groupe raloxifène 60 mg, 4 dans le groupe raloxifène 120 mg), 40 cancers invasifs et 2
non classé s. Sur 54 cancers au total, 24 sont RE+ (avec récepteurs estrogéniques) et 11RE- (sans
récepteur). 20 cancers invasifs sont RE+ dans le groupe placebo contre 4 dans le groupe raloxifène : RR =
0,10 (IC 95% : 0,04-0,24) comptant pour une diminution de 90% de cancers invasifs. Par contre, le
raloxifène n’i nflue pas sur le risque de cancer invasif RE-.
Il faut souligner que la randomisation des patientes dans l’étude MORE avait pour but l’équilibre des groupes
vis-à-vis du risque fracturaire, et non vis-à-vis du risque de cancer du sein, ce qui en toute rigueur ne permet
pas d’affirmer le rôle protecteur du raloxifène vis-à-vis de ce risque. L’e ffet de l’arrêt du raloxifène sur ce
risque, n’est pas connu.
Dans l’étude CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) (12), la réduction du risque de cancer invasif
RE+ est maintenue chez les femmes au terme des 8 ans de suivi. La poursuite du raloxifène pendant les 4
ans de CORE a été associée à une réduction de 59% des cancers RE+ (RR = 0,41 ; IC 95% 0,24–0,71). Au
31
janv ier 2006
terme des 8 ans, le raloxifène avait réduit de 66% l’incidence des cancers invasifs RE+ par rapport au
placebo (RR = 0,34 ; IC 95% 0,22-0,50) mais n’influe pas sur le risque de cancer invasif RE-.
2.2.5.3. Raloxifène et endomètre
Le raloxifène ne provoque ni augmentation d’é paisseur endométriale mesurée par échographie
endovaginale (1, 5), ni augmentation de fréquence des cas d’endomètre prolifératif ou hyperplasique à la
biopsie.
L’incidence des saignements vaginaux est comparable entre le groupe raloxifène et le groupe placebo dans
l’étude de Delmas (8), et dans l’étude MORE (2, 3).
Dans l’étude CORE (12), la tolérance endométriale est restée très satisfaisante avec une incidence des
saignements vaginaux, de l’hyperplasie endométriale ou du cancer de l’endomètre comparable entre les
femmes recevant le raloxifène ou le placebo.
2.2.5.4. Raloxifène et tolérance générale
Les bouffées de chaleur et les crampes des jambes sont plus fréquentes sous raloxifène (augmentation de
fréquence de 3,3% et 2% respectivement) par rapport au placebo. Ces effets sont bénins et n’a boutissent
pas le plus souvent à un arrêt du traitement. L’incidence de bouffées de chaleur sous raloxifène est dose
dépendante.
Dans l’étude CORE (12), le seul effet secondaire notable est représenté par la persistance d’une
augmentation du risque thrombo-embolique veineux au cours de l’étude CORE (RR = 2,17 ; IC 95% : 0,83–
5,70). Par ailleurs et comme dans l’essai MORE, une fréquence plus élevée des crampes musculaires
(14,9% versus 11,8%) et des bouffées de chaleur (12,5% versus 6,9%) a été rapportée chez les femmes
traitées par raloxifène pendant 8 ans que chez celles recevant le placebo.
2.2.6. Nombre de patientes à traiter
Chez des femmes à risque de fracture (T score=-3, 3 fractures vertébrales prévalentes, âge 70 ans), le NNT
à 3 ans est de 11 pour les fractures vertébrales et est de 18 pour prévenir une fracture non vertébrale (11).
Conclusion
Le raloxifène (60 mg/j) augmente la densité osseuse post-ménopausique et réduit l’incidence des
fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques, avec ou sans fracture vertébrale prévalente. Les
études actuelles n’ont pas montré de réduction de l’incidence des fractures périphériques, en particulier
du col fémoral, ce qui doit être pris en considération lorsque cette prescription est envisagée. Le profil de
tolérance à court et long terme est favorable.
Références
1. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Rav oux A, Shah A, Huster W, et al. Effects of raloxifène on bone mineral
density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;
337: 1641-1647.
2. Ettinger B, Black DM, Mitlakj BM, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of v ertebral f racture
risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifène. Results f rom a 3 years randomized clinical trial.
JAMA 1999; 282: 637-645.
3. Cummings SR, Eckert S, Krueger K, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxif ène on risk of breast
cancer in postmenopausal women. Results f rom the MORE randomized trial. JAMA 1999; 281: 2189-2197.
4. Walsh BW, Kuller LH, Wild Ran Paul S, Farmer M, Lawrence JB, et al. Effects of raloxifène on serum lipids and
coagulation factors in healthy postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 1445-1451.
32
janv ier 2006
5. Draper MW, Flowers DE, Huster WJ, Neild JA, Harper KD, Arnauld C. A controled trial of raloxif ène (LY 139481)
HCL: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 1996; 11 :
835-842.
6. Meunier PJ, Vignot E, Garnero P, Confav reux E, Paris E, Liu-Leage S, Sarkar S, Lin T, Wong M, Draper MW.
Treatment of post menopausal women with osteoporosis or low bone density with raloxifene. Osteoporosis int 1999; 10:
330-336.
7. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegy i A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharjn P, Harper KD. Raloxif ene
and cardiov ascular ev ents in osteoporotic post menopausal women. Four year results f rom the MORE randomized trial.
JAMA 2002 ; 287 : 847-857.
8. Siris E, Adachi JD, Lu Y , Fuerst T, Crans GG, Wong M, Harper KD, Genant HK. Effect of raloxif ene on f racture
sev erity in postmenopausal women with osteoporosis: results from the MORE study. Osteoporos Int 2002; 13: 907-913.
9. Maricic M, Adachi J, Sarkar S, Wu W, Wong M, Harper K. Early effects of raloxif ene on clinical vertebral f ractures at
12 months in postmenopausal women with osteoporosis. Arch Intern Med 2002; 162: 1140-1143.
10. Delmas PD, Ensrud K, Adachi JD, Harper KD, Sarkar S, Gennari C, Reginster JY, Pols HP, Recker RR, Harris ST,
Wu W, Genant HK, Black DM, Eastell R. Efficacy of raloxifene on v ertebral f racture risk reduction in postmenopausal
women with osteoporosis: four y ear results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 36093617).
11. Delmas PD, Genant HK, Crans GG, Stock JL, Wong M, Siris E, Adachi JD. Sev erity of prevalent vertebral fractures
and the risk of subsequent v ertebral and non vertebral f ractures: results f rom the MORE trial. Bone 2003; 33: 522-532.
12. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to Ev ista: breast cancer incidence in
postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1751-1761.
2.3. PTH : LE T ERIPARATIDE
Le tériparatide (fragment 1-34 de la parathormone humaine recombinante -Forsteo ) est un agent
anabolisant indiqué dans le traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée. Le tériparatide est
remboursé dans la prise en charge de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant au moins 2
fractures vertébrales et une DMO inférieure à –2,5 T score, dans le respect des contre-indications. La durée
maximale de traitement doit être de 18 mois. Le produit s'administre en une injection sous-cutanée
quotidienne, à la dose de 20 µg/j, et ce rythmeest nécessaire pour l'obtention d'une action anabolique
osseuse de la parathormone.
2.3.1. Etudes utilisées pour leur méthodologie
-
Neer (1) : essai thérapeutique randomisé contre placebo testant l’efficacité du tériparatide 20 µg/j
conduit chez 1637 femmes ostéoporotiques réparties en 3 groupes 20 µg, 40 µg et placebo pendant 19
mois.
-
Crandall (2) : Analyse systématique des articles portant sur l’efficacité et la tolérance du tériparatide
-
Lindsay R (3) : suivi des patientes de l’étude de Neer (1) : étude de l’i ncidence des fractures vertébrales
18 mois après l’arrêt du tériparatide.
-
Marcus R, (4) : étude des principaux déterminants : âge, T score initial, nombre de fractures vertébrales
de l’effet anti-fracturaire du tériparatide à partir des résultats de Neer (1)
2.3.2. La densité minérale osseuse
La densité minérale osseuse augmente de +9,7 ± 7,4% au rachis lombaire, de 2,6 ± 4,9% au fémur total, de
2,8 ± 5,7% au col fémoral, de 3,5 ± 6,8% au trochanter après 18 mois de tériparatide 20 µg/j (Neer (1))
(Niveau 1).
2.3.3. Fractures
Le traitement par tériparatide est associé à une diminution du risque de fracture vertébrale de 65% (IC 95% :
0,45-0,78 ; p ≤ 0,001) et de 77% (IC 95% : 0,09-0,60) pour les fractures vertébrales multiples (Niveau 1).
33
janv ier 2006
Le risque de fracture périphérique est diminué de 53% (RR = 0,47 ; IC 95% : 0,25-0,88). Aucun effet n’a été
démontré sur les fractures du col fémoral (1) (Niveau 1).
Dix-huit mois après la fin du traitement par tériparatide, la réduction du risque de fracture vertébrale reste
significative 41% (0,004) comparativement au groupe placebo. Quarante-sept % des femmes ont eu recours
à un traitement anti-ostéoporotique (3) (Niveau 2).
Le tériparatide réduit de façon significative le risque de fracture vertébrale indépendamment du T score
initial, de l’âge et du nombre de fractures vertébrales (4).
D’après les résultats de l’étude de Neer (1) dans une population dont l’âge moyen est de 69 ans, le nombre
de femmes à traiter (NNT) pour éviter une fracture vertébrale est de 11 (IC 95% : 8,9-13,5) et est de 20 pour
prévenir une fracture périphérique.
2.3.5. Comparaison alendronate-tériparatide
Dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo conduite chez 146 femmes ménopausées
ostéoporotiques, l’efficacité de l’a lendronate 10 mg/j a été comparée à celle du tériparatide 40 µg/j pendant
14 mois (5). Le critère d’évaluation était la DMO au rachis lombaire. L’augmentation de la DMO au rachis
lombaire est significativement plus importante dans le groupe recevant le tériparatide (+12,2%) contre
+5,6%, (p < 0,001) dans le groupe ALN. L’a ugmentation est significative dès les 3 premiers mois (p < 0,001)
(Niveau 2). L’augmentation de la DMO au col fémoral et au fémur total est significativement plus importante
dans le groupe tériparatide. Les fractures ont été recueillies comme critères secondaires. L’incidence des
fractures périphériques est moins importante dans le groupe tériparatide (4,1%) que dans le groupe
alendronate (13,7%) (p = 0,05) (Niveau 2).
Cette étude conduite avec un petit effectif ne permet pas de conclure quant à la supériorité de l’un des 2
traitements.
2.3.6. Effet secondaires
Les effets secondaires sont modérés et entraînent rarement l’arrêt du traitement (1) :
-
-
Des crampes des membres inférieurs sont les effets secondaires les plus fréquents, des nausées et des
céphalées sont notées de façon occasionnelle.
Le risque d’élévation de la calcémie est exceptionnel à la dose de 20 µg/j. Un bilan phosphocalcique
avant traitement est nécessaire.
La survenue sous traitement de sarcomes osseux dans une lignée de rat avait conduit à l’i nterruption
des essais cliniques en cours. Mais ces tumeurs ont été observées chez les animaux dont le
métabolisme osseux diffère de celui de l’homme, et à des doses fortes pendant plus de la moitié de leur
vie. Les résultats ne sont pas transposables à l’espèce humaine et aucun cas de cancer osseux n’est
apparu dans les suites des essais cliniques réalisés chez les humains.
Restrictions d’usage : le tériparatide ne doit pas être prescrit chez l’enfant, l’adulte jeune, antécédent de
tumeur osseuse, radiothérapie, hyperparathyroïdie primitive, ostéopathie type Maladie de Paget,
ostéomalacie, insuffisance rénale sévère.
2.3.7. A l’arrêt du traitement
1262 patientes traitées pendant 18 mois par le tériparatide (20 ou 40 µg) (1) ont été suivies dans une étude
observationnelle pendant 18 mois (3). Les patientes étaient toujours en aveugle du traitement qu’elles
avaient reçu. Après 18 mois de tériparatide 20 µg, la réduction du risque de fracture vertébrale se poursuit
(41% contre placebo, p = 0,004). Quarante-sept pour cent ont eu recours un traitement de l’ostéoporose.
34
janv ier 2006
Conclusion
Le tériparatide constitue un traitement initial des formes sévères d’ostéoporose postménopausique quand
il existe déjà au moins 2 fractures vertébrales avec un T score ≤ -2.5. Il réduit de façon significative le
risque de fracture vertébrale et périphérique sans effet sur les fractures du col fémoral. La durée de
traitement est limitée à 18 mois. Il n’existe aucune donnée sur le retraitement.
Références
1.
Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY , Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S,
Genant HK, Wang O, Mitlak BH. Effect of parathy roid hormone (1-34) on f ractures and bone mineral density in
postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434-1441.
2.
Crandall C. Parathy roid hormone f or treatment of osteoporosis. Arch Intern Med 2002; 162: 2297-2309.
3.
Lindsay R, Scheele WH, Neer R, Pohl G, Adami S, Mautalen C, Reginster JY, Stepan JJ, My ers SL, Mitlak BH.
Sustained v ertebral f racture risk reduction af etr withdrawal of teriparatide in postmenopausal women with
osteoporosis. Arch Intern Med 2004; 164: 2024-2030.
4.
Marcus R, Wang O, Sarrewhite J, Mitlak B. The skeletal response to teriparatide is largely independent of age, initial
bone mineral density, and prevalent vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner
Res 2003; 18: 18-23.
5.
Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, Kulkarni PM, Miller PD, Peretz A, Dore RK, Correa-rotter R, Papaioannou A,
Cumming DC, Hodsman AB. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide (recombinant
human parathy roid hormone 1-34) with alendronate in postmenopausal with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 4528-4535.
2.4. RANEL ATE DE STRONTIUM
Le ranélate de strontium (RS) (PROTELOS), molécule porteuse de deux atomes de strontium, a un
mécanisme d’action double : il agit à la fois sur l’ostéoformation et la résorption. Les études précliniques
conduites in vitro et chez les animaux ont montré qu’après sa fixation sur le cristal osseux, le ranélate de
strontium agit à la fois sur l’ostéoformation et sur la résorption ostéoclastique. A la dose de 2 g/j, la
disponibilité du ranélate de strontium est de 25%. Les concentrations maximales sont obtenues 3 heures
après la prise. La prise simultanée d’a liments et de calcium réduit la biodisponibilité du ranélate de strontium
de 60 à 70%. (http://www.emea.eu.int). Le ranélate de strontium 2 g/j doit être administré en une prise le
soir, 2 heures après le dîner. Le ranélate de strontium est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique ; il réduit le risque de fracture vertébrales et de la hanche (selon RCP). L’effet clinique du
ranélate de strontium a été testé en prévention de la perte osseuse post-ménopausique et comme traitement
de la perte osseuse. La dose quotidienne est de 2 g/j.
2.4.1. Les études
-
Reginster (1) : étude de phase II destinée à déterminer la dose minimale efficace de ranélate de
strontium en prévention de la perte osseuse chez 160 femmes récemment ménopausées, et à évaluer la
tolérance. Des doses de 125, 500, 1000 mg/j de ranélate de strontium, ont été comparées à un placebo.
-
Meunier (2) : étude dose-réponse de phase II, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
contre placebo de 2 ans, conduite chez 353 femmes ayant au moins une fracture vertébrale, et
ostéoporotique (DMO basse, T score < -2,4) (Etude STRATOS). Cette étude compare 3 doses
quotidiennes de ranélate de strontium (500 mg, 1000 mg, 2000 mg) à un placebo. Toutes les patientes
recevaient du calcium (500 mg) et de la vitamine D (800 UI).
-
Meunier (3) : l’étude SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic intervention) est une étude de phase III
multicentrique, conduite chez 1 649 femmes d’âge moyen 70 ans en période post-ménopausique,
ostéoporotiques (DMO basse ; T score = -2,4) et ayant au moins une fracture vertébrale, ayant été
randomisées pour recevoir le RS 2 g/j ou le placebo pendant 3 ans. Toutes les patientes ont reçu une
supplémentation vitamino-calcique.
-
Reginster (4) : l’étude TROPOS (Treatment of peripheral Osteoporosis) est une étude de phase III
multicentrique, conduite chez 5 091 femmes postménopausées, ostéoporotiques (DMO col fémoral
35
janv ier 2006
abaissée), une fracture vertébrale chez plus de la moitié d’entre elles et d’âge moyen 77 ans. Les
patientes ont été randomisées pour recevoir soit le RS à 2 g/j ou le placebo pendant 3 ans.
2.4.2. Prévention de la perte osseuse
Selon Reginster (1), le ranélate de strontium 1 g/j administré pendant 24 mois chez 160 femmes
ménopausées âgées en moyenne de 54 ans avec un T score = -1,4 entraîne une augmentation significative
de la DMO lombaire de 5,5% dans le groupe RS versus -0,75% dans le groupe placebo (p ≤ 0,001), de
+3,2% au fémur total (vs -0,88% ; p ≤ 0,001). A la dose de 1 g/j, le RS est bien toléré.
2.4.3. Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
2.4.3.1. Densité minérale osseuse
L’étude de phase II (2) a montré que la dose quotidienne de 2 g/j représente la posologie optimale en terme
d’augmentation de la DMO à 2 ans : +14,6% (soit 7,3%/an) au rachis lombaire et +3,05%/an en 2 ans au
fémur.
Dans l’étude SOTI (3), l’a ugmentation de la DMO lombaire est significative : +14,4% à 3 ans par rapport au
groupe placebo (p ≤ 0,001). L’augmentation de la DMO au col fémoral est également significative par rapport
au groupe placebo : +8,3% (p ≤ 0,001).
Dans l’étude TROPOS (4) : l’augmentation de la DMO est significative : +14,7% au rachis lombaire et +8,2%
au col fémoral par rapport au groupe placebo après 3 ans de traitement.
Dans l’étude SOTI, le ranélate de strontium réduit significativement le risque de fracture vertébrale de 49%
dès la fin de la première année (26-64, p<0,001) et de 41% à 3 ans (27-52, p <0,001). La réduction du
risque de fracture vertébrale clinique est de 52% dès la fin de la première année (20-71, p=0,003) et de 38%
à 3 ans (17-53, p < 0,001) (3) (Niveau 1).
Dans l’étude TROPOS, la réduction du risque de fracture vertébrale est significative de 39% (27-49,
p < 0,001) qu’il s’agisse de femmes ayant ou non un antécédent de fracture vertébrale (4) (Niveau 1).Une
diminution du risque relatif de première fracture vertébrale de 45% a été observé.
Tableau 7 : En cas de fracture vertébrale prévalente/ DMO < -2,5
Placebo
RS
n = 723
n = 719
Nouv elle fracture vertébrale sur 1 an
11,8%
6,1%
49% (26-64), p < 0,001
Nouv elle fracture vertébrale sur 3 ans
32,8%
20,9%
41% (27-52), p <0,001
Nouv elle fracture vertébrale clinique sur 1 an
6,4%
17,4%
3,1%
11,3%
52% (20-71) p=0,003
38% (17-53), p <0,001
SOTI
Nouv elle fracture vertébrale clinique sur 3 ans
n = 1823
TROPOS
Nouv elle fracture vertébrale sur 3 ans
20,0%
Réduction du risque
relatif
n = 1817
12,5%
39% (27-49), p < 0,001
2.4.3.3. Fractures périphériques
Dans l’étude TROPOS, le risque de fracture non vertébrale est réduit de 16%, (RR = 0,84 ; IC 95% : 0,7020,995 ; p = 0,04) dans le groupe traité. Le risque est significativement réduit de 19% pour les fractures
ostéoporotiques majeures (hanche, poignet, bassin, sacrum, côtes, sternum, clavicule, humérus) (p = 0,031)
36
janv ier 2006
dans le groupe ranélate de strontium par comparaison au groupe placebo (Niveau 1). La diminution du
risque de fracture du col fémoral (critère secondaire de l’étude TROPOS dont le nombre de patientes
incluses avait été calculé pour démontrer un effet sur l’ensemble des fractures non vertébrales dans leur
globalité) de 15% n’e st pas significative (RR = 0,85 ; IC 95% 0,61-1,19 ; p = 0,33).
Population à haut risque :
Analyse des données d’un sous-groupe de l’é tude TROPOS : le risque de fracture du col fémoral diminue
significativement de 36% dans une sous population de 1 977 femmes dites à haut risque (âge ≥ 74 ans et T
score <-3 ou -2,4 DS selon la classification de NHANES III) (4) (http://www.emea.eu.int) (Niveau 1).
2.4.3.4. Analyse des données des études SOTI et TROPOS
-
En cas d’ostéopénie et en l’absence de fracture vertébrale
L’analyse post-hoc des études TROPOS et SOTI chez 176 femmes a montré en l’absence de fracture
vertébrale et ostéopénie que, le RS réduit le risque de fracture vertébrale de 72% à 3 ans (site EMEA).
-
Chez les femmes de plus de 80 ans
Chez les femmes de plus de 80 ans ayant été traitées dans les études SOTI et TROPOS, le RS diminue le
risque de fractures vertébrales de 32% sur 3 ans (incidence de 19,1% dans le groupe RS contre 26,5% dans
le groupe traité par placebo) et diminue le risque de fracture non vertébrales de 31% sur 3 ans (incidence de
14,2% dans le groupe RS contre 19,7% dans le groupe traité par placebo) (selon RCP).
2.4.4. Effets extra-osseux
Dans l’étude SOTI, la tolérance du ranélate de strontium est comparable à celle observée chez les patientes
recevant le placebo. Les effets secondaires les plus fréquents sont les nausées et la diarrhée (6,1% contre
3,6% dans le groupe placebo). La différence entre les 2 groupes disparaît après 3 mois de traitement (3).
Dans l’étude TROPOS, des nausées (7,2 contre 4,4%), diarrhée (6,7 contre 5,0%), céphalées (3,4% contre
2,4%) dermatoses et eczéma (5,5 contre 4,1%) sont plus fréquemment rapportés chez les patientes traitées
par le ranélate de strontium, mais là encore ces effets secondaires sont transitoires et disparaissent après 3
mois (4).
Lors des études de phase III, l’i ncidence annnuelle des évènements thromboemboliques veineux observée
sur 4 ans a été approximativement 0,7% avec un risque relatif de 1, 42 (IC 95% 1,02-1,98, p=0,036) chez les
patientes traitées par le ranélate de strontium par rapport au placebo (selon RCP). Sur les 4 années des
études de phase III, des atteintes du système nerveux ont été rapportées chez les patientes traitées par
ranélate de strontium : confusion (2,5% contre 2,0%), crises d’épilepsie (0,3% contre 0,1%), et perte de
mémoire (2,4% contre 1,9%) (http://www.emea.eu.int). Le mécanisme de ces complications n’est pas connu.
L’élimination du ranélate de strontium est rénale. Il n’existe aucune donnée pharmacologique chez les
patients avec insuffisance rénale sévère. Aucune modification de posologie n’est nécessaire chez les
patientes atteintes d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30-70
ml/min). L’administration du ranélate de strontium est déconseillée chez les patients avec insuffisance rénale
sévère (< 30 ml/min) (http://www.emea.eu.int).
D’après les résultats de l’étude SOTI, 9 patientes doivent être traitées pendant 3 ans, pour prévenir 1
fracture vertébrale.
Conclusion
Le ranélate de strontium à la dose de 2 g/j réduit efficacement le risque de nouvelles fractures vertébrales
et non vertébrales à 3 ans chez les femmes ostéoporotiques. L’efficacité antifracturaire a également été
montrée chez les femmes âgées de plus de 80 ans. La tolérance est bonne à 3 ans. Des précautions
37
janv ier 2006
d’utilisation sont nécessaires chez les patientes à risque de complications thromboemboliques veineu
ses.
Références
1.
Reginster JY , Deroisy R, Dougados M, Jupsin I, Colette J, Roux C. Prev ention of early postmenopausal bone loss
by strontium ranélate: the randomised, two-y ear, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial.
Osteoporos Int 2002; 13: 925-931.
2.
MeunierPJ, Slosman DO, Delmas PD, Sebert JL, Brandi ML, Albanese C, Lorenc R, Pors-Nielsen S, de Vernejoul
MC, Roces A, Reginster JY. Strontium ranélate: dose-dependent effects in established postmenopausal v ertebral
osteoporosis. A 2 y ear randomised placebo controlled (STRATOS) trial. JCEM 2002; 87: 2060-2066.
3.
Meunier PJ Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, Cannata J, Balogh A, Lemmel EM, PorsNielsen S, Rizzoli R, Genant HK, Reginster JY . The effects of strontium ranelate on the risk of v ertebral f racture in
women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004; 350: 459-468.
4.
Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, Devogelaer JP, Curiel MD, Sawicki
A, Goemaere S, Sorensen OH, Felsenberg D, Meunier PJ. Strontium ranelate reduces the risk of nonv ertebral
fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J
Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2816-22.
5.
http://www.emea.eu.int
2.5. LE TRAIT EMENT HORMONAL DE L A MENOPAUSE
Le traitement hormonal de la ménopause (THM) ralentit ou supprime la perte osseuse liée à la carence
estrogénique. Le THM peut comporter des estrogènes seuls ou l’a ssociation d’estrogènes et de progestatifs.
Les estrogènes sont anti-ostéoclastiques : ils réduisent le remodelage osseux. Les progestatifs n’ont pas
d’effet anti-estrogénique sur l’os. L’effet du ralentissement du métabolisme osseux persiste aussi longtemps
que dure le traitement.
2.5.1. Effet sur la densité osseuse
-
Christiansen (1) : étude randomisée, contrôlée contre placebo étudiant la DMO à l’avant-bras chez 94
femmes saines ménopausées depuis 6 mois à 3 ans, durant deux ans avec un groupe 17ß-estradiol
séquentiel continu et un groupe placebo ; puis pendant un an randomisation en 4 groupes avec THM
continu, placebo à l’arrêt du THM, placebo continu, THM à l’arrêt placebo.
-
Munk-Jensen (2) : étude randomisée, contrôlée en double aveugle contre placebo chez 151 femmes
ménopausées depuis 6 mois à 2 ans, d’une durée de 18 mois, étudiant la DMO du rachis et de l’avantbras ; randomisation en 3 groupes : traitement combiné estroprogestatif per os en continu, traitement
combiné œstroprogestatif séquentiel et placebo.
-
Trémollières (3) : étude prospective ouverte chez 40 femmes ménopausées depuis moins de 5 ans
étudiant le 17ß-estradiol 1,5 mg/j en gel avec progestatif 10 jours/mois.
-
Devogelaer (4) : étude prospective contrôlée étudiant l’estradiol percutané chez 39 femmes sur deux
ans.
-
Palacios (5) : étude ouverte contrôlée étudiant, chez 37 femmes, œstrogènes conjugués équins
0,625 mg/j contre 17ß-estradiol 1,5 mg/j.
-
Castelo-Branco (6) : étude prospective randomisée, d’une durée de 1 an, chez 118 femmes
ovariectomisées, réparties en 4 groupes : estrogènes conjugués équins 0,625 mg/j 25 jours, 17ßestradiol 50 µg/j transdermique, estrogènes conjugués équins 0,625 mg/j en continu, pas de traitement.
-
Stevenson (7) : étude randomisée prospective (18 mois) comparant 2 estrogènes (conjugués estradiol
par voie transdermique) avec un groupe de estrogènes conjugués équins oraux, et 17 témoins non
traités, chez 96 femmes ménopausées depuis 6 mois à 7 ans.
-
Hillard (8) : même étude que Stevenson avec résultats à 3 ans.
38
janv ier 2006
-
Ribot (9) : étude ouverte contrôlée chez 94 femmes ménopausées depuis moins de 2 ans avec 3
groupes : 17ß-estradiol estradiol transdermique 50 µg/j, 17ß-estradiol gel 1,5 mg/j, groupe témoin.
-
Ettinger (10) : étude randomisée contrôlée sur 2 ans chez 73 femmes récemment ménopausées depuis
6 à 36 mois comparant : estrogènes conjugués équins 0,3 mg.
-
Field (11) : étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, de détermination de dose, sur 2 ans,
étudiant trois dosages du 17ß-estradiol transdermique (25, 50 et 100 µg/j) chez 127 femmes avec
ménopause chirurgicale récente (ovariectomie).
-
Ettinger (12) : étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, de détermination de dose, sur 18
mois, étudiant trois dosages du 17ß-estradiol (0,5, 1 et 2 mg/j) chez 51 femmes.
-
Genant (13) : étude prospective randomisée en double aveugle contre placebo de détermination de
dose d’estrogènes conjugués équins, chez 406 femmes récemment ménopausées, pendant 2 ans.
-
Recker (14) : étude prospective (3,5 ans) randomisée, en double aveugle, contre placebo, étudiant l’effet
d’une demi-dose d’estrogènes conjugués équins 0,3 mg/j chez 128 femmes de plus de 65 ans.
-
Lindsay (14 bis) : étude randomisée en double aveugle contre placebo comparant 8 groupes de
patientes (total 822) recevant une association d’estrogènes conjugués équins et d’acétate de
médroxyprogestérone à des doses variant de 0,300 à 0,625 mg/j pour l’estrogène et 1,5 à 2,5 mg/j pour
le progestatif.
-
Delmas (15) : étude randomisée en double aveugle contre placebo comparant l’effet de 50, 75 ou
100 mg/j de 17ß-estradiol transdermique, associés à la dydrogestérone durant deux années, chez 292
femmes âgées en moyenne de 53 ans.
-
Cooper (16) : étude randomisée en double aveugle contre placebo comparant l’e ffet de 25, 50 et 75 mg/j
de 17ß-estradiol transdermique associés à la dydrogestérone, durant 2 ans, chez 277 femmes âgées en
moyenne de 53 ans.
-
Delmas (17) : étude randomisée en double aveugle contre placebo comparant 2 associations : 1 mg de
17ß-estradiol et 0,25 mg d’acétate de noréthistérone ou 1 mg de 17ß-estradiol et 0,5 mg d’acétate de
noréthistérone, chez 135 femmes, durant 2 ans.
2.5.1.2. Effets sur la DMO
•
Densité osseuse et THM en cours
Quelle que soit la voie d’administration, le traitement provoque au début de son administration une
augmentation de densité osseuse.
L’étude Christiansen (1) montre une augmentation de DMO de 3,7% à l’avant-bras à 3 ans contre une perte
de 5,7% à 3 ans dans le groupe placebo.
L’étude Munk-Jensen (2) montre une augmentation de la DMO rachidienne de 6,4% par le traitement
estroprogestatif continu et de 5,4% par traitement séquentiel en 12 mois, avec parallèlement une diminution
de la DMO rachidienne d’e nviron 3% dans le groupe placebo. Il n’y a pas de corrélation entre la mesure de
DMO au rachis et à l’avant-bras. Il n’y a pas de différence entre les deux traitements.
L’étude Trémollières (3) montre une augmentation de DMO lombaire de 5% en deux ans.
L’étude Devogelaer (4) montre une augmentation de DMO rachidienne de 1,2% par an avec arrêt de la perte
osseuse au col fémoral.
L’étude Castelo-Branco (6) montre une augmentation de 2,8% de la DMO rachidienne en 1 an dans le
groupe 17ß-estradiol transdermique comme dans le groupe estrogènes conjugués équins en continu, par
contre l’étude montre une augmentation de 1,8% dans le groupe estrogènes conjugués équins cycliques.
Parallèlement on retrouve une perte de 1,9% de DMO dans le groupe témoin.
L’étude Stevenson (7) trouve une efficacité comparable sur la DMO des deux traitements (voie
transdermique patch 50 µg et orale) avec à 18 mois une augmentation de 2,5% au rachis lombaire et de 1%
au col fémoral.
39
janv ier 2006
L’étude Hillard (8) confirme à 3 ans les résultats antérieurs de Stevenson avec un gain de 3,5% de DMO
rachidienne et de 2% de DMO au col fémoral sans différence entre les deux traitements. On note une perte
à 3 ans de 4% de DMO rachidienne et de 5% de DMO au col fémoral dans le groupe non traité.
L’étude Ribot (9) montre une efficacité comparable des voies transcutanées pour le 17ß-estradiol avec un
gain à 2 ans de DMO rachidienne de 4,4% pour le patch et 5,2% pour le gel. Il existe une perte de DMO
rachidienne de 4% dans le groupe témoin.
Dans l’étude Framingham (31), chez les femmes âgées, seules celles substituées depuis plus de 7 ans ont
une DMO fémorale et rachidienne supérieure au groupe témoin. Le gain dépend aussi de l’âge. Chez les
femmes de moins de 75 ans sous traitement depuis plus de 7 ans, la DMO est de 11,2% supérieure à celle
des femmes non traitées. En revanche, chez les femmes de plus de 75 ans avec un traitement hormonal
supérieur à 7 ans, le gain n’e st que de 3,2% par rapport aux femmes non traitées.
L’effet de la dose d’œstrogènes a été évalué dans 6 études :
Dans l’étude de Genant (13), chez 406 femmes, la prévention de la perte osseuse est assurée par les
estrogènes conjugués équins, avec un effet dose : à la dose de 0,3 mg/j, la variation est de 1,76 ± 0,55% et
0,35 ± 0,61% au rachis et au col fémoral (contre 2,81 ± 0,46 et 1,54 ± 0,88%, à la dose de 0,625 mg/j).
Pour Recker (14) 0,3 mg/j d’estrogènes conjugués équins sont efficaces au rachis (3,5% après 3,5 ans) chez
des femmes de plus de 65 ans. Dans cette étude il n’y a pas de différence avec le groupe placebo sur l’effet
sur le col fémoral,
Pour Lindsay (14 bis) 0,3 mg/j d’e strogènes conjugués équins sont suffisants pour protéger le rachis, chez
des femmes de 40 à 65 ans. Après 2 ans, le gain rachidien est de 2,43% pour 0,625 mg/j et 1,33% pour
0,300 mg/j (p = 0,02). L’addition de 2,5 mg/j d’acétate de médroxyprogestérone améliore le résultat. Au
fémur, les résultats ne sont pas différents entre les deux doses d’estrogènes.
Dans l’étude de Delmas (15) le gain densitométrique, au rachis, en 2 ans est 4,0 ± 0,4, 5,4 ± 0,4 et
5,6 ± 0,4% dans les groupes 50, 75 et 100 µg/j de 17ß-estradiol respectivement. Au fémur, la variation
correspondante est 2,2 ± 0,4, 2,1 ± 0,3 et 3,1 ± 0,3%.
Dans l’étude de Cooper (16), le bénéfice densitométrique par rapport au placebo, au rachis lombaire, en 2
ans, est de 4,7%, 7,3% et 8,7% aux doses 25, 50 et 75 mg/j de 17ß-estradiol respectivement.
Dans l’étude de Delmas (17) 1 mg de 17ß-estradiol permet une protection osseuse, en cas d’a ssociation à
l’acétate de noréthistérone (NETA) : la variation au rachis lombaire est de 5,2% (avec 0,25 mg NETA) et
5,4% (avec 0,50 mg NETA). A l’extrémité supérieure du fémur la variation est de 3,1 (avec 0,25 mg NETA)
et 3,3% (avec 0,50 mg NETA).
•
THM arrêté
L’évolution de la densité minérale osseuse à l’arrêt du THM a fait l’objet de trois études.
Dans une étude (1), la perte de DMO est identique dans le groupe placebo initial et dans le groupe
initialement traité, puis prenant un placebo pendant deux ans. Selon Trémollières (64), dans un suivi de 50
femmes ayant arrêté le THM depuis 18 mois, la perte osseuse rachidienne est comparable à celle observée
dans les suites d’une ménopause naturelle. Dans une telle situation, on peut estimer que le bénéfice osseux
diminue avec le temps : dans un modèle de Markov, l’effet anti-fracturaire du THM devient nul si le bénéfice
densitométrique s’annule en 5 ans (29).
•
Association à un bisphosphonate
Dans une étude d’un an, Lindsay (28) a montré que l’alendronate 10 mg/j augmentait la densité osseuse du
rachis lombaire (mais pas du fémur) chez des femmes ménopausées recevant depuis au moins un an, un
THM. A la visite initiale, les marqueurs du remodelage osseux étaient pourtant dans la zone normale des
femmes non ménopausées, indiquant un bon effet du THM sur ce remodelage.
Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
40
janv ier 2006
En conclusion
Il existe une augmentation significative de la densité minérale osseuse de 2 à 4% au cours des 12-24
premiers mois de traitement par un œstrogène ; au-delà, la densité minérale osseuse se maintient en
plateau du fait d’une diminution globale de l’activité de remodelage osseux. A l’arrêt du THM la densité
minérale osseuse diminue.
2.5.2. Effets sur les fractures
-
Lufkin (18) étude randomisée en double aveugle contre placebo sur un an, étudiant chez 75 femmes
ménopausées de 47 à 75 ans, le 17ß-estradiol 100 µg/j transdermique (J1 à J2) associé à l’acétate de
médroxyprogestérone 10 jours/mois (J11 à J21).
-
Weiss (19) : étude cas-témoins chez 327 femmes de 50 à 74 ans, traitées pour fracture du col fémoral
ou de l’avant-bras.
-
Paganini-Hill (20) : étude cas-témoins chez 91 femmes de moins de 80 ans ayant eu une fracture du col
fémoral.
-
Naessen (21) : étude de cohorte chez 23 246 femmes avec 163 cas de première fracture du col fémoral
sur 16 ans.
-
Felson (22) : étude de cohorte (Framingham) chez 670 femmes d’âge moyen 76 ans.
-
Kiel (23) : étude de cohorte chez 2 873 femmes reprenant également la cohorte Framingham.
-
Maxim (24) : étude cas-témoins de 245 femmes prenant un THM prolongé jusqu’à 17 ans.
-
Pepi (25) : étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, sur 3 ans, contrôlée, intéressant 875
femmes en bonne santé de 45 à 64 ans, comparant : placebo, estrogènes conjugués équins 0,625 mg,
estrogènes conjugués équins 0,625 mg associés à l’AMP 10 mg/j 12 jours/mois, estrogènes conjugués
équins 0,625 mg associés l’AMP 2,5 mg/j et estrogènes conjugués équins 0,625 mg/j plus progestérone
micronisée 200 mg/j 12 jours/mois.
-
Cauley (26): étude prospective de cohorte, de 9 704 femmes de plus de 65 ans.
-
Anderson et al (26 bis) : étude de l’effet des estrogènes seuls contre placebo chez 10 739 femmes
ménopausées ayant eu une hystérectomie. Les femmes sont randomisées pour recevoir soit 0,625 mg/d
d’estrogènes conjugués équins ou le placebo. La durée moyenne de suivi a été de 6,8 ans.
-
Michaelsson (27): étude cas témoins de 1 327 femmes âgées de 50 à 81 ans, ayant une fracture du col
fémoral, comparées à 3 262 témoins.
-
L’étude de la Women’s Health Initiative (54 bis): est une étude prospective contrôlée randomisée portant
sur 16 608 femmes, suivies 5,2 ans, et recevant soit estrogènes conjugués équins 0,625 mg/j et acétate
de médroxyprogestérone 2,5 mg/j, soit un placebo.
2.5.2.2. Effet sur les fractures
Il est admis que le THM prévient les fractures. La preuve de cet effet a été apportée, en particulier, pour la
fracture du col fémoral par l’é tude de la Women’s Health Initiative (54 bis) (Niveau 1), et pour les fractures
vertébrales par une seule étude randomisée contre placebo portant sur un très faible nombre de patientes
(18) (Niveau 2) Toutes les autres données sont issues d’études de cohorte, d’études cas témoins et d’é tudes
de suivi épidémiologique (Niveaux 3 et 4). On constate :
a) Le bénéfice anti-fracturaire rapporté varie d’une étude à l’autre.
b) La nature du THM est imprécise. Dans la plupart des études le traitement estrogénique est prescrit seul
(estrogènes conjugués équins ou 17ß-estradiol) sans progestatif associé. Dans l’étude Naessen (21)
(suivi prospectif de cohorte) où le bénéfice fracturaire est identique aux autres études, 41% des
patientes recevaient un traitement estroprogestatif.
c) La dose minimale d’estrogène nécessaire à l’effet anti-fracturaire n’e st pas connue. Ces études
épidémiologiques reflètent les variations de doses prescrites en pratique au cours des dernières
décennies (24).
d) L’absence d’effet sur les fractures est le plus souvent rapportée lorsque le traitement est arrêté depuis
plus de 5 ans.
41
janv ier 2006
L’étude de Lufkin (18) montre un bénéfice densitométrique : un gain rachidien de 5,3% contre 0,2% dans le
groupe placebo, un gain trochantérien de 7,6% contre un gain de 2,1% dans le groupe placebo, un gain au
radius de 1% contre une perte de –2,6% dans le groupe placebo. Il n’existe pas de différence significative au
col fémoral (2,6% contre 1,4%). Sur le plan fracturaire, 8 nouvelles fractures vertébrales chez 7 femmes
traitées (23 fractures pour 100 patientes/année) contre 20 nouvelles fractures chez 12 femmes sous placebo
(58 fractures pour 100 patientes/année).
Dans cette courte étude d’un an, sur une série limitée (36 patientes traitées versus 39 placebos), l’efficacité
anti-fracturaire est démontrée mais avec des doses élevées d’estrogènes transcutanés (100 µg/j).
Une diminution du risque de fracture vertébrale a été rapportée dans l’étude rétrospective de cohorte de
Maxim (24).
•
Fractures du col fémoral
L’étude Weiss (19) montre un risque relatif dépendant de la durée du traitement : [RR = 0,8 (IC 95% : 0,541,40)] (NS) pour un traitement de 3 à 5 ans, [RR = 0,38 (IC 95% : IC, 27-0,66)] pour un traitement de 6 à 9
ans, et [RR = 0,46 (IC 95% : 0,30-0,69)] pour un traitement de plus de 10 ans.
L’étude Paganini-Hill (20) montre un risque relatif de [RR = 0,42 (IC 95% : 0,18-0,98)] si le traitement est
suivi plus de 5 ans.
L’étude Naessen (21) montre un risque relatif de [RR = 0,79 (IC 95% : 0,68-0,93)] de fracture du col fémoral
dans le groupe traité. L’effet le plus important est retrouvé pour les fractures trochantériennes parmi les
patientes traitées par 17ß-estradiol ou estrogènes conjugués équins ayant moins de 60 ans à l’entrée dans
la cohorte. L’estriol est sans effet.
Michaelsson (27) confirme ces résultats : le risque de fracture du col fémoral est diminué chez les
utilisatrices de THM [RR = 0,35 (IC 95% : 0,24-0,53)] et chez les ex-utilisatrices, dans une moindre mesure
[RR = 0,76 (IC 95% : 0,57-1,01)]. Le bénéfice diminue 5 ans après l’arrêt. Les résultats sont les mêmes pour
les voies orales et transcutanée. Dans cette étude, les doses inférieures aux doses recommandées (c’est-àdire inférieures à 2 mg d’estradiol oral, ou 0,625 mg d’estrogènes conjugués équins) n’assurent pas de
protection vis-à-vis de la fracture du col fémoral.
Cauley (26) montre que le THM diminue le risque de fracture périphérique [RR = 0,66 (IC 95% : 0,54-0,80)].
En revanche, il n’y a pas de protection chez les ex-utilisatrices, même si le traitement a été prolongé. Cet
auteur considère que le THM est efficace dans la prévention des fractures s’il est pris à vie.
Dans l’étude PEPI (25) il n’a pas été observé de bénéfice sur la fracture du col fémoral.
L’étude de Maxim (24), étude cas-témoins de 245 femmes sous THM prolongé jusqu’à 17 ans, montre un
risque relatif de fracture au col fémoral : [RR = 0,57 (IC 95% : 0,41-0,80) sans réduction du risque de
fracture de l’extrémité supérieure du fémur après 80 ans.
Dans l’étude de la Women’s Health Initiative (54 bis), chez les 8506 femmes ayant reçu un THM, il a été
observé 650 fractures non vertébrales dont 44 fractures de l’extrémité supérieure du fémur ; chez les 8102
patientes recevant un placebo, il a été observé 788 fractures dont 62 fractures de l’extrémité supérieure du
fémur. Pour cette fracture, l’i ncidence annualisée est de 0,10% dans le groupe traité et de 0,15% dans le
groupe placebo. Il y a donc eu 106 fractures du col fémoral d’observées sur les 2 groupes de traitement.
Cette étude démontre la réduction du risque de la fracture du col fémoral avec l’association de 0,625 mg/j
d’estrogènes conjugués équins et de 2,5 mg/j d’a cétate de médroxyprogestérone [RR = 0,66 (IC 95% : 045 –
0,98)]. De même, le risque de fractures vertébrales est diminué [RR = 0,66 (IC 95% : 0,44 – 0,98)] ainsi que
celui des autres fractures ostéoporotiques [0,77 (0,69-0,86)]. Le risque de toutes fractures confondues est
diminué de 24% [RR = 0,76 (IC 95% : 0,69 – 0,85)] (Niveau 1).
42
janv ier 2006
Le THM prévient les fractures ostéoporotiques. Ce résultat repose principalement sur les résultats de deux
études randomisées, dont la plus importante est l’é tude WHI (54 bis) (Niveau 1) (cf. Tableau 8). Dans
plusieurs études épidémiologiques (études de cohorte, études cas-témoins) (Niveaux 3 et 4) la réduction
observée de risque de fractures est de l’ordre de 50%. Les caractéristiques du THM dans ces études (dose,
durée) sont imprécises et le plus souvent le traitement estrogénique a été prescrit seul (estrogènes
conjugués équins ou 17ß-estradiol) sans progestatif associé.
2.5.3. Utilisations
2.5.3.1. Formes et voies d’administration
L’étude Palacios (5) montre un effet comparable des estrogènes conjugués équins oraux et du 17ß-estradiol
en gel sur le gain de densité minérale osseuse rachidienne.
L’étude Ribot (9) montre une efficacité du 17ß-estradiol par voie cutanée comparable transdermique et du
gel.
L’étude Stevenson (7) montre une efficacité identique du 17ß-estradiol transdermique et des estrogènes
conjugués équins oraux, au rachis et au fémur.
Aussi l’estrogénothérapie peut s’administrer par voie orale (estrogènes conjugués équins ou 17ß-estradiol)
ou par voie cutanée (17ß-estradiol en gel ou transdermique), ainsi que par voie nasale (17ß-estradiol) (29
bis) ; quel que soit le mode d’administration, le traitement augmente la densité osseuse.
2.5.3.2. Posologie
Les doses classiquement recommandées sont :
- Estrogènes conjugués équins : 0,625 mg/j,
- 17ß-estradiol par voie orale : 1 à 2 mg/j,
- Valérate d’e stradiol par voie orale : 2 mg/j,
- 17ß-estradiol transdermique : 50 µg/j,
- 17ß-estradiol en gel : 1,5 mg/j,
- 17ß-estradiol par voie nasale : 0,3 mg/j
Il existe un effet-dose : dans l’étude Christiansen (1), le 17ß-estradiol 4 mg/j per os est plus efficace sur la
densitométrie au radius que 2 mg/j par voie orale. Dans l’é tude de Genant (13), 0,625 mg d’estrogènes
conjugués équins sont plus efficaces que 0,3 mg sur la densité du rachis et du fémur. Le même résultat est
observé, sur les paramètres densitométriques et biochimiques, par Lindsay (14 bis).
Il n’y a pas de preuve que la diminution de posologie en cours de traitement permette de maintenir le
bénéfice initial.
L’existence d’u n effet-seuil est discutée. La recherche d’u ne dose minimale efficace n’est pas aisée et ne
peut se faire que sur un critère densitométrique. L’étude Field (11) dans une population de femmes
ovariectomisées montre que 25 µg de 17ß-estradiol transdermique n’e mpêche pas la perte osseuse au
rachis et au radius. L’étude d’Ettinger (12) suggérait que 1 500 mg de calcium par jour permettrait de
diminuer la dose d'estrogènes conjugués équins à 0,3 mg/j, mais ce résultat n’a pas été confirmé. Dans
l’étude de Genant (13), l’e ffet de 0,3 mg d’estrogènes conjugués équins prévient la perte osseuse. On note
toutefois que la variation densitométrique au fémur est 0,3 ± 0,6% (contre –1,01 ± 0,65 et 1,54 ± 0,88% dans
les groupes placebo et 0,625 mg respectivement) indiquant qu’une partie des patientes ainsi traitées a une
perte osseuse en cours de traitement. Dans l’étude de Recker (14), chez des femmes de plus de 65 ans,
l’effet de 0,3 mg d’estrogènes conjugués équins n’est pas supérieur à celui de l’association calcium-vitamine
D sur le col fémoral. Dans l’étude de Lindsay (14 bis), on ne peut conclure, en l’absence d’e xpression des
résultats en pourcentages de répondeurs. Pour Delmas (15), le pourcentage de femmes ayant un gain
osseux rachidien, c’est-à-dire une augmentation de DMO ≥ 2,4% est de 65,6%, 76,8% et 81,0% pour les
patchs dosés à 50 et 75 et 100 µg/j respectivement (15). Ce pourcentage n’est que de 4,9% dans le groupe
placebo. Pour Cooper (16), les proportions, pour un gain ≥ 2%, sont de 63,8%, 76,7%, 88,9% et 8,2%
respectivement pour les patchs dosés à 25, 50 et 75 µg/j et le placebo. Dans cette étude, le pourcentage de
femmes ayant une perte osseuse > 2% dans le groupe recevant le patch à 25 µg/j est de 17,2% au rachis,
43
janv ier 2006
31% au col fémoral et 19,6% pour l’ensemble de l’extrémité supérieure du fémur (contre 41%, 45,9% et
36,2% dans le groupe placebo respectivement (16).
Delmas (17) : Une augmentation significative de la DMO lombaire est observée chez les patientes traitées
par 17 béta estradiol (E2) 1mg/ NETA 0,25 mg (5,2%) et par 17 béta estradiol (E2) 1 mg/NETA 0,5 mg
(5,4%) comparativement au groupe placebo (-0,9%). La DMO au fémur total augmente significativement au
fémur dans le groupe E2 (1mg)/NETA 0,25 mg (3,1%) et dans le groupe E2 1mg/NETA 0,5 mg (3,3%)
comparativement au groupe placebo. Les variations ne sont pas significatives au col fémoral. La
combinaison D’E2 1 mg et de NETA 0,25 ou 0,5 mg prévient la perte osseuse au rachis lombaire, au fémur
chez les femmes ménopausées. Rappelons que dans l’é tude de Michaelsson (27), les doses dites faibles
d’estrogènes (en particulier les doses d’e stradiol oral < 2 mg et les patchs < 50 µg) n’ont pas d’effet
antifracturaire
Des dose s inférieures peuvent avoir un effet bénéfique rachidien ; ce bénéfice est incertain au niveau du col
fémoral. Il n’existe pas de preuve d’effet antifracturaire des doses inférieures (Niveau 2). L’addition de
progestérone naturelle ou de progestatifs de synthèse ne modifie pas la réponse osseuse aux est rogènes ;
l’acétate de noréthistérone peut avoir un effet propre favorable sur la densité osseuse.
•
Addition d’un progestatif
Les progestatifs sont des agents anti-estrogéniques sans effet délétère sur l’os et n’empêchant pas le
bénéfice osseux de l’estrogénothérapie. L’addition d’u n progestatif chez les femmes non hystérectomisées
est jugée nécessaire pour prévenir l’h yperplasie de l’endomètre induite par les estrogènes et le risque de
cancer de l’endomètre. Les études sont discordantes, semblent manquer de puissance, et ne permettent
pas de conclure à une augmentation du risque de cancer des ovaires liée au THM (27 bis). L’addition de
progestérone naturelle ou de progestatifs de synthèse ne modifie pas la réponse osseuse aux estrogènes, à
l’exception de l’acétate de noréthistérone qui peut avoir un effet spécifique sur l’os (17). La plupart des
progestatifs utilisés en France peuvent être considérés comme sans effet.
•
Durée du traitement
Il n’y a pas d’étude densitométrique prospective poursuivie au-delà de 3 ans. La durée optimale du
traitement doit être déterminée par les résultats de l’effet anti-fracturaire. Les études de cohorte de
Framingham (Kiel (23) et Felson (22)) montrent que chez les femmes âgées en moyenne de 76 ans (68 à
96), seules les femmes substituées pendant plus de 7 ans ont eu un gain significatif de densité osseuse par
rapport aux femmes non traitées. L’étude Weiss (19) a montré que le risque relatif de fracture diminue à 0,8
seulement si le traitement a été suivi moins de 4 ans, mais diminue à 0,4 dès que le traitement a été
poursuivi plus de 5 ans. L’étude Paganini-Hill (20) a montré un risque relatif de fracture diminué à 0,42 dans
le cas d’un traitement supérieur à 5 ans. Dans l’étude de la Women’s Health Initiative, la réduction du risque
fracturaire est significative chez des femmes traitées 5 ans (54 bis). Selon Cauley (26), un traitement à vie
est nécessaire.
2.5.4. Effets extra- osseux
L’instauration d’u n traitement hormonal ne peut être décidée sans avoir considéré l’e nsemble des effets
extra-osseux, à l’échelon individuel. Le traitement a un effet clinique favorable sur les bouffées de chaleur et
les symptômes du climatère (Niveau 1).
2.5.4.1. Risque cardiovasculaire
Bien que les études observationnelles de Grodstein (30), Stampfer (31) et Grady (32) aient suggéré un effet
bénéfique du THM sur le risque artériel même chez les femmes à faible risque cardiovasculaire, deux études
prospectives contrôlées ont montré au contraire une augmentation de coronaropathies [RR = 1,29 (1,02–
1,63)] et du risque d’accident vasculaire cérébral [RR = 1,41 (1,07–1,85)] (Niveau 1) (33, 34, 54 bis). Il est
important de souligner que les effets cardiovasculaires associés au THM et rapportés dans l’étude WHI sont
différents selon que le bras concernait les oestro-progestatifs ou les estrogènes seuls (26 bis). 10 739
femmes ménopausées et ayant eu une hystérectomie, ont été randomisées pour recevoir soit le placebo soit
44
janv ier 2006
0,625 mg/d d’estrogènes conjugués équins. Après un suivi de 6,8 ans, le risque de maladies
cardiovasculaires n’est pas modifié RR= 0,91 (IC 95% 0,75-1,12). Il existe dans le groupe estrogènes un
excès d’accidents vasculaires cérébraux RR=1,39 (IC 95% 1,10-1,77). Le THS par estrogènes seuls
n’exerce pas d’effet protecteur sur la maladie coronarienne et ne protège pas du risque cérébro-vasculaire.
2.5.4.2. Risque thromboembolique veineux
Plusieurs études épidémiologiques et contrôlées ont montré une augmentation du risque thromboembolique
veineux sous THM par voie orale (35, 36). Le risque relatif d’embolie pulmonaire est de 2,13 (1,39–3,25)
dans l’é tude WHI (Niveau 1) (37). Selon une étude cas-témoins, il n’y aurait pas d’augmentation du risque
thrombo-embolique veineux avec les estrogènes administrés par voie cutanée, contrairement aux
estrogènes par voie orale. La voie transdermique semble offrir une plus grande sécurité vis-à-vis du risque
de maladie thromboembolique veineuse (Niveau 2) (38).
2.5.4.3. Risque de cancer du sein
Un groupe d’é pidémiologistes (39) a étudié dans les données de 51 études menées dans 21 pays
concernant 52 705 cancers du sein et 108 411 témoins. 7 830 femmes avaient suivi un THM dont 34% plus
de 5 ans. Chez les utilisatrices du THM ou chez celles qui l’a vaient arrêté depuis moins de 4 ans, le risque
relatif du cancer du sein est augmenté : [RR = 1,23 (IC 95% : 1,11-1,36)]. Le risque relatif est de [RR = 1,35
(IC 95% : 1,21-1,49)] pour les femmes ayant utilisé le THM pendant 5 ans ou plus longtemps. Cinq années
ou plus après l’arrêt du THM, l’a ugmentation du risque a disparu. Le nombre supplémentaire de cancers du
sein diagnostiqués chez les femmes traitées a été de 2 cas pour 1 000 femmes pour 5 années de THM, 6
pour 1 000 pour 10 années de THM et 12 pour 1 000 femmes pour 15 années de THM.
Depuis cette méta-analyse, 4 études (2 cas témoins et 2 cohortes) ont été publiées (41, 41, 42, 43). Elles
séparent les données sur les estrogènes seuls et les estrogènes associés aux traitements progestatifs.
C’était l’objectif de l’étude de Schairer : 46 355 femmes ménopausées (âge moyen 58 ans au moment de
l’inclusion) ont été suivies entre 1980 et 1995 pendant en moyenne 10 ans dans 39 centres de dépistage
américains (44). Pendant l’étude, 2 082 cas de cancer du sein ont été détectés. Le risque relatif de cancer
du sein chez les femmes en cours de traitement ayant arrêté depuis moins de 4 ans a été de [RR = 1,2 (IC
95% : 1,0-1,4)] sous estrogènes seuls et de [RR = 1,4 (IC 95% : 1,1-1,8)] sous estrogènes et progestatifs.
Les auteurs ont calculé que le risque augmente de 0,01 par année d’utilisation de la monothérapie et de
0,08 en cas d’association estroprogestative.
Une augmentation du diagnostic de cancer du sein chez les femmes traitées par THM est donc observée audelà de 5 années de traitement. Le risque relatif est de [RR = 1,35 (IC 95% : 1,21 – 1,49)] dans la métaanalyse du Lancet (39) et de [RR = 1,46 (IC 95% : 1,22-1,74)] dans la Nurse Health Study de Boston (40)
(Niveau 1).
Dans l’étude de la Women’s Health Initiative, le risque de cancer du sein invasif est de [RR = 1,26 (IC 95% :
1,00–1,59)] (cf. Tableau 9), soit 8 cancers supplémentaires attribuables au traitement pour 10 000 femmesannée. C’est d’ailleurs cette augmentation significative qui a entraîné l’arrêt de cette étude après un suivi
moyen de 5,2 ans, alors que le suivi prévu était de 8,5 ans (Niveau 1).
Une augmentation du nombre de diagnostics de cancer du sein chez des femmes traitées par THM est
observée dans des études de 5 ans et plus (Niveau 1); les RR varient de 1,24 (IC 95% : 1,01–1,54) à 1,46
(IC 95% : 1,22-1,74) (Niveau 1) (37, 45). Ces résultats ont tous été obtenus avec des estrogènes conjugués
équins (± acétate de médroxyprogestérone) peu prescrits en France.
Dans une étude observationnelle rancaise E3N qui concerne près de 55 000 femmes ménopausées, un surrisque de cancer du sein a été observé suivant le type de THM. Tous traitements confondus, l’a nalyse des
résultats montre une augmentation du risque de cancer du sein (RR= 1,2 (IC 95% 1,1-1,4) chez les
utilisatrices de THM après 2,8 ans de traitement. Le risque relatif est de 1,1 (IC 95%0,8-1,6) pour les
estrogènes utilisés seuls et de 1,3 (IC 95% 1,1-1,5) lorsqu’ils sont associés à des progestatifs. Le risque est
significativement plus important pour les THM associant des progestatifs de synthèse aux estrogènes (RR=
1,4 (IC 95% 1,2-1,75) que our ceux associant de la progestérone naturelle micronisée aux estrogènes (RR=
45
janv ier 2006
0,9 IC 95% 0,7-1,2). Ces résultats suggèrent que le sur-risque de cancer du sein lié au THM estroprogestatif
pourrait varier en fonction du type de progestatif.
Dans une étude observationnelle ouverte de cohorte conduite en Grande-Bretagne sur 828 923 femmes,
recevant différents traitements hormonaux tels qu'ils sont conduits en Europe, et suivies pendant 2,6 ans, le
risque relatif de cancer du sein est de 1,66 (IC 95% : 1,60-1,72) chez les patientes en cours de traitement.
Dans cette étude, le risque revient à la normale après interruption du traitement. Le risque augmente avec la
durée d'administration, et est plus élevé pour l'association œstro-progestatif RR = 2 ; IC 95% : 1,91-2,09)
qu'avec les estrogènes seuls (RR = 1,30 ; IC : 95% : 1,22-1,38) (46).
Il est important de souligner que les effets mammaires associés au THM et rapportés dans l’étude WHI sont
différents selon que le bras concernait les oestro-progestatifs ou les estrogènes seuls (26 bis) Après un suivi
de 6,8 ans, il existe une possible réduction du cancer du sein invasif RR=0,77 (IC 95% 0,59-1,01) (P=0,06)
mais qui n’e st pas confirmée.
Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS oestroprogestatif. Les études sont
discordantes et ne permettent de conclure si les estrogènes majorent le risque de cancer du sein.
2.5.4.4. Maladie d’Alzheimer
Quelques études d’observation ont suggéré un rôle du THM dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
(48-51). Ces résultats ont été contredits récemment par des études randomisées (52-55).
2.5.4.5. Cancer du colon
La Nurse Health Study, étude prospective, cas-témoins, conduite de 1980 à 1994 chez 59 000 femmes
ménopausées ayant rempli un questionnaire semestriel, indique une diminution du risque de cancer du
colon sous THM : [RR = 0,65 (IC 95% : 0,5-0,83)]. L’effet disparaît 4 ans après la fin du traitement (53).
Une méta-analyse (54) portant sur 18 études épidémiologiques montre une réduction de 20% des cancers
du colon et 19% des cancers du rectum chez les femmes sous THM : respectivement [RR = 0,8 (IC 95% :
0,74-0,86)] et [RR = 0,82 (IC 95% : 0,72-0,92)]. Ces études d’observation suggèrent une réduction du risque
surtout pour les utilisatrices en cours, mais ne sont pas ajustées sur la présence d’autres facteurs de risque.
Le bénéfice a été confirmé dans l’étude de la Women’s Health Initiative (suivi de 5 ans) : [RR = 0,63 (IC
95% : 0,43-0,92)] (54 bis) (Cf. Tableau 9).Cet effet protecteur reste discuté pour les oestrogènes seuls [RR=
1,08 (IC 95%0,75-1,55)] (26 bis).
Tableau 8 : Bénéfices et risques d’un THM [0,625 mg/j d’estrogènes conjugués équins (ECE) et 2,5 mg/j
d’acétate de médroxy progestérone (AMP)] comparé à un placebo, pendant 5 ans Etude prospective contrôlée
de 16 608 femmes âgées de 50 à 79 ans (54 bis)
Risque relatif
(IC à 95%)
Phlébite et embolie
pulmonaire
Accident v asculaire
cérébral
Nombre absolu
Différence de risque d'événements dans
absolu pour 10 000
le groupe ECE +
patientes/année
AMP
(n = 8506)
Nombre absolu
d'événements dans
le groupe placebo
(n = 8102)
2,11 (1,58–2,82)
+18
151
67
1,41 (1,07–1,85)
+8
127
85
Coronaropathie
1,29 (1,02–1,63)
+7
164
122
Cancer du sein inv asif
1,26 (1,00–1,59)
+8
166
124
Cancer de l’endomètre
0,83 (0,47–1,47)
--
22
25
Cancer colorectal
0,63 (0,43–0,92)
-6
45
67
46
janv ier 2006
Fracture de l’extrémité
supérieure du fémur
0,66 (0,45–0,98)
-5
44
62
Toutes f ractures
0,76 (0,69-0,83)
-47
733
896
Dans l’étude WHI, 66% des femmes incluses avaient plus de 60 ans, dont 21% plus de 70 ans ; 69% des
femmes incluses avaient un indice de masse corporelle > 25 et 34% un indice de masse corporelle > 30. De
plus, 36% des patientes prenaient un traitement antihypertenseur.
Tableau 9 : Bénéfices et risques d’un THM [0,625 mg/j d’estrogènes conjugués équins (ECE) seuls comparés à
un placebo, dans l’étude WHI (26 bis)
Risque relatif
(IC à 95%)
Accident v asculaire
cérébral
1,39 (1,10–1,77)
Coronaropathie
Nombre absolu
Différence de risque
d'événements dans
absolu pour 10 000
le groupe ECE +
patientes/année
(n =5310)
+12
Nombre absolu
d'événements dans
le groupe placebo
(n = 5429)
158
118
0,91 (0,75–1,12)
177
199
-Cancer du sein inv asif
0,77 (0,59–1,01)
94
124
Cancer colorectal
1,08 (0,75–1,55)
61
58
Fracture de l’extrémité
0,61 (0,41–0,91)
-6
38
64
Fractures totales
0,70 (0,63-0,79)
-165
503
724
Tableau 10 : Effet osseux du THM (54 bis)
Caractéristiques
étudiées
des
patientes THM
Placebo
Age
63,2
63,3
Fractures prévalentes
38,8%
39,1%
Hanche
0,7%
0,7%
Poids insuffisant
12,7%
12,3%
T score hanche
-0,94%
-0,91%
T score rachis
-1,30%
-1,26%
Ostéoporotiques
4%
6%
total
733 (8,6%)
896 (11,1%)
-24%
hanche
52
73
-35%
v ertèbres (cliniques)
41
60
-34%
Fractures incidentes
Conclusion
Le THM prévient les fractures ostéoporotiques. Ce résultat repose principalement sur les résultats de deux
études randomisées, dont la plus importante est l’étude WHI (54 bis) (Niveau 1) (cf. Tableau 8). Dans
plusieurs études épidémiologiques (études de cohorte, études cas-témoins) (Niveaux 3 et 4), la réduction
observée de risque de fractures est de l’ordre de 50%.
D’après les conclusions de l’audition publique organisée par l’ANAES et l’Afssaps (30/04/04) (27 bis), le
THM est aujo urd’hui indiqué
47
janv ier 2006
- en première intention chez une femme présentant des troubles du climatère gênants ou vécus comme tel,
quelque soit le statut de la patiente vis-à-vis de l’ostéoporose. La durée de prescription est fonction des
troubles, après discussion du rapport bénéfice/risque avec la patiente. La poursuite du traitement doit
régulièrement réévaluée. Si les doses utilisées sont inférieures aux doses recommandées pour la protection
osseuse, une densitométrie osseuse doit être répétée après 2 ou 3 ans de traitement.
- en l’absence de troubles du climatère, le THM n’est indiqué qu’en cas d’intolérance ou inefficacité des
autres traitements (raloxifène, bisphosphonates, ranélate de strontium).
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Tableau 10 : Effet des traitements sur le risque de fracture périphérique
Traitement
Etude
Durée
Risque Relatif
THM
WHI [1]
5 ans
Toutes f ractures : 0,76 (0,69- Inclut les f ractures
0,85)
v ertébrales cliniques
Hanche 0,66 (0,45-0,98)
Raloxif ène
MORE [2]
3 ans
0,9 (0,8-1,1)
Post-HOC dans un groupe
sélectionné à haut risque
0,53 (0,29-0,99)
Alendronate
FIT 1 [3]
3 ans
0,80 (0,63-1,01)
Hanche : 0,49 (0,23-0,99)
Poignet : 0,52 (0,31-0,82)
Mais av ec un nombre très
f aible de fracture
0,88 (0,74-1,04)
FIT 2 [4]
ère
4 ans
0,71 (0,50-0,997)
3 ans
0,51 (0,38-0,69)
Vert NA [7]
3 ans
0,61 (0,39-0,94)
Vert MN [8]
3 ans
0,67 (0,44-1,04)
Hip
(hanche seulement) [9]
3 ans
0,60 (0,4-0,9)
1
méta-analyse [5]
ème
2
Risedronate
méta-analyse [6]
Commentaires
FIT 2 exclue de cette analyse
Patientes av ec au moins une
fracture v ertébrale.
Patientes av ec au moins
deux f ractures vertébrales.
Seulement chez les f emmes
ostéoporotiques de 70-79
50
janv ier 2006
Tériparatide
Ranélate
strontium
ans.
Méta-analyse
Sujets de plus de 80 ans [10]
3 ans
NS
Neer [11]
18 mois
0,47 (0,25-0,88)
3 ans
0,84 (0,702-0,995)
de TROPOS [12]
Hanche : 0,85 (0,61-1,19)
pour l’ensemble de la
population et 0,64 (0,4120,997) chez les femmes à
risque.
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janv ier 2006
2.6. CALCIUM
Les apports recommandés de calcium sont indiqués dans le tableau 11. Ils seront évalués par un
interrogatoire orienté. Ils doivent être assuré s lors de l’administration des traitements de l’ostéoporose au
mieux par l’alimentation ou à défaut par un apport médicamenteux. L’a pport insuffisant de calcium diminue la
quantité de calcium absorbé, augmente le taux de parathormone sérique et peut augmenter la perte
osseuse. L’absorption de calcium diminue avec l’â ge. Les apports calciques doivent être faits à distance de
la prise de bisphosphonates (risque de chélation) et de la prise de ranélate de strontium (diminution de la
biodisponibilité).
Pour juger des liens entre calcium et ostéoporose, on peut tenter de distinguer l’e ffet de la ration calcique
alimentaire et l’effet des supplémentations.
Tableau 11 : Apports calciques recommandés en fonction de l’âge (Source : Agence Française de Sécurité des
Aliments)
Population (femmes)
Apport calcique quotidien optimum (mg)
adultes
grossesse – allaitement
> 65 ans
> 75 ans
900
1 000
1 200
1 200
2.6.1. Ration calcique alimentaire
Chez l’e nfant et l’adolescent en croissance, il existe un bilan calcique osseux fortement positif. Peu d’é tudes
ont quantifié l’intérêt d’un apport en calcium pour optimiser le pic de masse osseuse (1). Une étude contrôlée
a étudié l’effet de l’augmentation de la ration calcique chez les sujets jeunes de façon indépendante sur le
remodelage physiologique osseux (2). Il s’agit d’une étude contrôlée contre placebo en double aveugle
intéressant 149 filles pré-pubères d’âge moyen 7,9 ans recevant 850 mg/j de calcium ou un placebo ajoutés
dans des aliments. Dans le groupe recevant le calcium, il existe une augmentation significative de la densité
osseuse surtout radiale et fémorale chez les jeunes filles dont la ration calcique journalière habituelle était
inférieure à 880 mg/j. Il reste à savoir si cette augmentation permet d’atteindre plus vite le pic de masse
osseuse (fixé, pour un individu par exemple par son patrimoine génétique) ou permet d’augmenter
réellement la valeur de ce pic.
En 1990, Cumming (3) a analysé les résultats de 24 études d’observation sur la relation entre ration
alimentaire calcique et masse osseuse des femmes adultes. Parmi les 8 études longitudinales, 3 montrent
une absence de relation, 2 une relation inverse, et 3 une corrélation positive. La méta-analyse de ces études
transversales montre un coefficient de corrélation de 0,04.
Il n’est donc pas possible d’établir un lien entre ration calcique et masse osseuse.
2.6.1.2. Fractures
Quatre études prospectives ont étudié la relation entre ration alimentaire calcique et fractures. Dans l’une
(4), le risque de fracture du col fémoral dans une population de 957 hommes et femmes de 50 à 79 ans est
diminué lorsque la ration calcique est supérieure à 765 mg/j. Mais le nombre faible de fractures (n = 33)
observé en 14 années rend l’i nterprétation difficile. Deux autres études (5, 6), dont l’une porte sur une
cohorte de 13 987 femmes, ne confirment pas ces résultats. L’étude du NHANES (National Health and
Nutrition Examination Survey) (7) conclut à l’a bsence d’effet de la ration calcique chez 4 342 hommes et
femmes de plus de 50 ans. En revanche, il existe une réduction non statistiquement significative du risque
de fracture du col fémoral dans le sous-groupe des femmes ménopausées depuis plus de 6 ans et dont
l’apport calcique est élevé.
52
janv ier 2006
Les résultats d’une autre étude sont paradoxaux (8), retrouvant une incidence de fracture plus élevée dans
les pays où l’apport calcique est plus élevé (Scandinavie) et plus faible dans les pays où cet apport est plus
faible (Asie). Cependant les biais sont multiples car il n’y a pas de prise en compte des apports calciques
non lactés, des autres apports nutritionnels (protéines, calories…) et la représentativité des populations
étudiées est sujette à caution.
Les études épidémiologiques ne permettent donc pas de conclure quant au lien entre ration calcique
alimentaire et risque de fracture.
2.6.2. Supplémentation calcique
Il est difficile de faire la part du calcium seul sur l’effet mesuré car la plupart des études utilisent l’a ssociation
du calcium à la vitamine D (cf. Annexe n°2).
La supplémentation calcique n’a pas les mêmes effets à chaque âge de la vie. Johnston et coll ont montré,
en étudiant des jumeaux (9), que le jumeau recevant 718 mg de calcium pendant 2 ans avant la puberté, a
une densité osseuse supérieure de 5% à celle de son jumeau ayant reçu un placebo pendant la même
période. Ceci n’est vrai que chez les enfants non pubères, l’effet hormonal semblant ensuite prédominer sur
l’effet nutritionnel. La supplémentation calcique à l’âge adulte a un intérêt négligeable (10). L’étude de Baran
(11) montre un effet favorable de l’apport des produits lactés sur la densité osseuse vertébrale, mais dans
une population très restreinte (20 femmes non ménopausées comparées à 17 témoins).
L’étude de Dawson Hughes (12) s’intéressant à l’effet du calcium sur la densité osseuse à la ménopause
porte sur 301 femmes ménopausées en bonne santé randomisées en trois groupes : placebo, 500 mg de
citrate maléate de calcium ou 500 mg de carbonate de calcium. Chez les femmes ménopausées depuis
moins de 5 ans, le calcium n’a pas d’effet sur la perte osseuse au rachis évaluée après 2 ans. Chez les
femmes ménopausées depuis plus de 6 ans, la perte osseuse spontanée est plus rapide lorsque la ration
calcique est inférieure à 400 mg/j (au rachis : -3% versus –1,6%). Le citrate de calcium, chez ces femmes
consommant moins de 400 mg/j de calcium, prévient la perte osseu se avec une différence statistiquement
significative par rapport au placebo (après 2 ans, les variations sont au rachis de 2,8% versus –0,4% au col
fémoral de +0,9% versus –2,1%, au radius de +1% versus –2,3%). On trouve les mêmes résultats pour le
carbonate de calcium au fémur et au radius.
La même équipe a étudié la supplémentation vitamino-calcique (13) chez 176 hommes et 213 femmes de 65
ans et plus, autonomes et non institutionnalisés, en comparant sur 3 ans la prise de 500 mg de calcium et de
700 unités de vitamine D par jour, à la prise de placebo. Il existe une différence statistiquement significative
pour le groupe calcium-vitamine D à tous les sites à 1 an. Le bénéfice se maintient seulement sur la mesure
corps entier à 2 et 3 ans.
L’étude de Elders (14) analyse des doses plus élevées de calcium en comparant 295 femmes entre 46 et 55
ans sur 2 ans reparties en 3 groupes : calcium 1000 mg, calcium 2000 mg et témoin sans placebo. L’effet de
la supplémentation calcique est significative pendant la première année seulement.
L’étude de Reid (15) étudie la densité minérale osseuse du squelette entier, au rachis lombaire et au col
fémoral chez 122 femmes ménopausées depuis moins de 3 ans et randomisées en 2 groupes : calcium
1000 mg/j ou placebo. La masse osseu se a diminué de 1% par an dans le groupe placebo à tous les sites et
le calcium a provoqué une réduction du tiers ou de la moitié de cette perte. A 2 ans, il existe une différence
de 0,5 à 1% selon les sites par rapport au placebo. Cette étude va donc dans le sens d’un ralentissement de
la perte osseuse axiale et périphérique, certes minime, sous calcium à la ménopause.
L’étude d’Aloïa (16) compare les bénéfices d’un traitement de 3 ans par œstroprogestatif calcium ou placebo
chez 118 femmes ménopausées depuis 3 à 6 ans et randomisées dans les 3 groupes. A 3 ans, le calcium
est efficace pour réduire la perte osseuse au col fémoral et le contenu calcique total. Il n’y a pas de
différence entre le calcium et le placebo sur le rachis.
53
janv ier 2006
Les résultats d’une méta-analyse de Shea (26), réunissant les résultats de 15 essais randomisés ont montré
que la supplémentation calcique réduisait significativement la perte osseu se après 2 ans ou plus de
traitement : différence de 1,66% (IC 95%, 0,92-2,39) au rachis lombaire à 2 ans, 1,60% (IC 95% 0,78-2,41)
pour le fémur.
2.6.2.2. Fractures
La prescription de calcium est indispensable en association aux traitements de l’ostéoporose lorsque les
apports alimentaires sont insuffisants.
L’étude de Chevalley (18), chez des sujets âgés en moyenne de 72 ans, montre que l’apport de 800 mg par
jour de calcium chez des sujets dont le statut en vitamine D est initialement normal, peut diminuer l’incidence
des fractures vertébrales de façon statistiquement significative. Sur 93 patients inclus initialement sans
fracture, on retrouve 6 nouvelles fractures vertébrales chez 54 patients traités pendant 18 mois contre 4
chez 25 patients placebo soit un taux de 74,3 nouvelles fractures pour 1 000 patients traités contre 106,2
nouvelles fractures pour 1 000 patients placebo. Pour ces mêmes auteurs, la variabilité de réponse osseuse
à l’apport calcique peut s’expliquer par une prédisposition génétique liée à un polymorphisme du gène
codant le récepteur à la vitamine D.
Recker (24) a conduit une étude prospective randomisée en double aveugle contre placebo chez des
femmes de plus de 60 ans, testant l’effet de 1,2 g de calcium pendant 4,3 ans. Le calcium a diminué
l’incidence des fractures vertébrales chez les femmes ayant des fractures prévalentes, sans effet chez les
femmes de même âge indemnes de fracture.
Dans la méta-analyse de Shea (26) (15 essais thérapeutiques conduits chez des femmes ménopausées
ostéoporotiques), la supplémentation calcique est associée à une réduction du risque de fractures
vertébrales (0,79 ; IC 95% : 0,54-1,09). La réduction du risque de fractures non vertébrales n’est pas
significative (RR = 0,86; IC 95% : 0,43-1,72).
Les effets secondaires de la prise orale de calcium sont rares (8% d’effets gastro intestinaux dans une étude
(18). L’observance du traitement est bonne.
Conclusion
L’étude de la littérature impose de bien distinguer les données physiologiques des résultats des études
cliniques. En toute rigueur, on ne peut conclure au bénéfice du calcium qu’au sein de populations
particulières, surtout les sujets âgés en institution. Les études épidémiologiques ne permettent pas de
conclure quant au lien entre la prise de calcium et le risque de fracture. Au mieux, les apports recommandés
doivent être atteints par l’alimentation. On peut mettre en évidence l’intérêt de la supplémentation en calcium
en l’absence d’intervention des stéroïdes sexuels c’est-à-dire en particulier avant la puberté et chez les
femmes à distance de la ménopause, dans les situations fréquentes de carence alimentaire calcique, et en
association avec la vitamine D à dose physiologique.
On notera que les variations de densité osseuse dues au calcium se cantonnent aux limites de la
reproductibilité des techniques de mesure et qu’il n’est donc pas possible de mettre en évidence un bénéfice
individuel du traitement.
54
janv ier 2006
2.7. V ITAMINE D
Les vitamines D seules n’ont pas d’AMM pour la prévention ou le traitement de l’ostéoporose. Leurs
principales formes sont rappelées dans l’Annexe 3.
2.7.1. Présentation
Considérée comme une vitamine liposoluble ayant un pouvoir antirachitique, et dont la carence entraîne des
conséquences pathologiques, la vitamine D n’est pourtant apportée par l’alimentation qu’en petite quantité.
La majeure partie de la vitamine D utilisée par l’o rganisme provient d’une synthèse cutanée à partir du 7
déhydrocholestérol, transformé en cholécalciférol (vitamine D3). La vitamine D3 endogène et exogène est
hydroxylée en 25 dans le foie et en 1 dans le rein pour donner la 1,25-(OH)2-vitamine D3, métabolite actif de
la vitamine D.
La vitamine D augmente l’absorption intestinale du calcium et du phosphore. La vitamine D3 est bien
absorbée par voie orale et sa demi-vie plasmatique est inférieure à 24 heures. La 25-OH-vitamine D3 est la
principale forme circulante de la vitamine D3 et sa demi-vie plasmatique est de 19 jours. Les vitamines D
proprement dites D2 ou D3 doivent être prescrites en première intention. Les vitamines D hydroxylées ne
présentent un avantage que s’il existe un trouble de l’hydroxylation.
2.7.2. Densité osseuse
L’étude de Dawson Hughes (18) a montré l’influence d’une supplémentation hivernale de vitamine D. 249
femmes en bonne santé, ménopausées depuis plus de 10 ans et d’âge moyen 61,5 ans sont randomisées
en 2 groupes : vitamine D 400 unités par jour ou placebo ; toutes les femmes ont reçu 377 mg/j de citrate
maléate de calcium. La variation de densité osseuse rachidienne est de -0,54% versus 1,22% durant la
période hivernale dans les groupes placebo et vitamine D, respectivement.
L’étude de Heikkinen (19) compare la masse osseuse chez 72 femmes ménopausées en bonne santé
âgées de 52 ans en moyenne réparties en 4 groupes : THM seul, vitamine D seule 300 unités/jour, THM et
vitamine D, et placebo. Après 2 ans et demi, la densité osseuse au col fémoral et au rachis a diminué dans
le groupe vitamine D seule et placebo, sans changement significatif pour les deux groupes avec THM.
L’étude suggère que de petites doses de vitamine D n’ont qu’un effet marginal sur le métabolisme osseux de
femmes en bonne santé récemment ménopausées.
2.7.3. Fractures
Chapuy (20, 21) a montré que la supplémentation quotidienne par 1 200 mg de calcium et 800 UI de
cholécalciférol sur 18 mois était associée à une diminution significative du risque de fracture du col fémoral
et des autres fractures non vertébrales chez 2 790 femmes institutionnalisées âgées de 84 ± 6 ans. Ces
résultats ont été confirmés à 3 ans chez 2 303 femmes de cette cohorte : risque de fracture du col fémoral
OR = 0,70 (0,62–0,78) et risque de fracture non vertébrale OR = 0,70 (0,51-0,91). Dans cette étude, les taux
ème
mois, puis sont restés en plateau pendant toute l’étude
circulants de 25 OH D3 ont augmenté dès le 6
indiquant la bonne tolérance de ce traitement. En miroir a été observé une diminution des taux circulants de
parathormone (PTH) (Niveau 1)
Les résultats de Lips (22) contredisent cette étude : chez 2 578 hommes et femmes âgés en moyenne de 80
ans, dont la moitié vivaient de manière indépendante et dont la ration alimentaire calcique quotidienne
dépassait 1000 mg, le traitement quotidien par 400 unités de vitamine D ne réduit pas l’i ncidence de la
fracture du col fémoral à 3 ans (Niveau 2)
L’injection intra-musculaire annuelle unique de vitamine D (150 000 unités d’ergocalciférol) (23) chez des
sujets finlandais âgés de plus de 75 ans institutionnalisés ou non, réduit de manière significative le nombre
de fractures des membres supérieurs. Dans cette étude ouverte, on retrouve 10 nouvelles fractures des
membres supérieurs sur 341 sujets traités (2,9%) contre 28 sur 458 dans le groupe témoin (6,1%)
(différence significative).
55
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Dans une population d’âge moyen de 71 ans, comptant 176 hommes et 213 femmes, Dawson-Hughes a
montré que la supplémentation vitamino-calcique (700 unités et 500 mg/j) réduisait sur 3 ans l’incidence de
fractures non vertébrales : 26 fractures dans le groupe placebo contre 11 dans le groupe traité, p = 0,02
(13). Il faut noter que parmi les fractures, certaines ne sont habituellement pas considérées comme
ostéoporotiques.
La comparaison des conclusions des deux premières études, contradictoires, indique que l’i ntérêt de la
supplémentation vitamino-calcique est net dans les populations carencées. Dans l’étude Lips, l’i ncidence de
nouvelles fractures est de 29 pour 1000 participantes contre 40 pour 1000 participantes dans l’étude Chapuy
chez les femmes de plus de 85 ans. Il faut noter que dans l’étude Lips, la carence initiale était moins
profonde, se traduisant par un pourcentage de réduction des taux circulants de PTH plus faibles : 15% et
50% dans l’étude Chapuy (20, 21, 22).
La méta-analyse de Papadimitropoulos (25) (25 essais thérapeutiques de 1996 à 1999) a montré que la
prise de vitamine D diminuait significativement le risque de fractures vertébrales (RR = 0,63 ; IC 95% : 0,450,88, p < 0,01). La réduction du risque de fracture non vertébrale n’était pas significative (RR = 0,77 ; IC
95% : 0,57-1,04, p = 0,09).
La métaanalyse de Bischoff-Ferrari (27) (5 essais thérapeutiques sur les fractures de hanche; 7 essais sur
les fractures non vertébrales soit n=9820) montre que la supplémentation en vit D (700 à 800 UI/j) réduit
significativement le risque de fracture de hanche de 26% (RR= 0,74 ; IC 95% 0,61-0,88) et le risque de
fractures non vertébrales de 23% (RR= 0,77 IC 95% 0,68-0,87) comparativement au calcium seul ou au
placebo. Aucun bénéfice n’a été observé avec la vitamine D 400 UI. La supplémentation en vitamine D 700
à 800 UI réduit le risque de fracture de hanche et de fractures non vertébrales (Niveau 1).
L’étude de Porthouse (28) est un essai randomisé contrôlé conduit chez 3314 femmes âgées de plus de 70
ans étudiant l’intérêt de la supplémentation en calcium 1000 mg et en vitamine D 800 UI dans la prévention
primaire des fractures. 69% des patientes ont complété le suivi de 24 mois. La supplémentation en calcium
et en vitamine D n’entraîne pas de réduction significative du risque de fractures clinique (RR=1,01 IC 95%
0,71-1,43). Le réduction du risque de fracture de hanche est non significatif : RR=0,75 (IC 95% 0,71-1,43)
(Niveau 1).
Enfin, l’étude RECORD (29) a évalué l'intérêt d'une supplémentation quotidienne en calcium (1000 mg),
isolément ou en association à de la vitamine D3 (800 UI), dans la prévention des fractures peu traumatiques
(en comparaison avec la prise d'un placebo) dans une population de sujets âgés de plus de 70 ans (5 292,
dont 85% de femmes). Dans les 24 à 62 mois suivants, 13% des sujets étudiés sont victimes de fractures
(fractures de hanche chez 4% d'entre eux). L'incidence des fractures en général ne diffère pas
significativement selon les groupes de traitement : 12,6% de fractures chez les patients qui ont reçu du
calcium, 13,3% dans le groupe calcium-vitamine D3, 12,6% dans le groupe placebo. Il n'y a de même
aucune différence dans l'incidence des fractures de hanche selon les groupes de traitement. L'observance
du traitement est jugée plus faible chez les patients recevant du calcium en raison de troubles gastrointestinaux (Niveau 1).
Chapuy a estimé, pour un traitement associant vitamine D 800 UI/jour et calcium 1,2 g/j, le nombre de
femmes à traiter pour éviter une fracture du col fémoral, chez des femmes âgées institutionnalisées :
- à 1 an : 120
- à 3 ans : 40
- à 5 ans : 24
- à 10 ans : 12
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Conclusion
La prévention tardive de la perte osseuse est utile. La fragilité osseuse des sujets âgés est due en partie à
une hyperparathyroïdie secondaire, à la carence en vitamine D et en calcium. Cette carence doit être traitée.
Chez les femmes âgées, institutionnalisées, cette mesure réduit le risque de fracture de l’extrémité
supérieure du fémur (Niveau 1).
Il n’existe pas de preuve de réduction du risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez des
femmes âgées non institutionnalisées par le seul apport en vitamine D (Niveau 2).
Références (calcium et vitamine D)
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3. PREVENTION NON PHARMACOLOGIQUE DES FRACTURES OSTEOPOROTIQUES
3.1. P ROTECTEURS EXTERNES DE HANCHE
Les protecteurs de hanche sont des dispositifs, placés en regard des trochanters qui réduisent l’énergie
cinétique reçue par l’extrémité supérieure du fémur lors d’une chute.
3.1.1. Etudes
-
Lauritzen (1) : étude randomisée comparant le risque de fracture du col fémoral chez les sujets âgés
institutionnalisés portant les protecteurs de hanche (n = 240) contre ceux qui n’en portent pas (n = 318)
pendant 9 mois.
-
Kannus (2) : étude randomisée comparant le risque de fracture du col fémoral chez les sujets âgés
institutionnalisés portant les protecteurs de hanche (n = 653) contre ceux qui n’en portent pas
(n = 1 148) pendant 24 mois.
-
Parker (3) : méta-analyse de six essais randomisés conduits chez patients âgés vivant en institution,
comparant les patients portant le protecteur de hanche et un groupe placebo. Les données étaient
disponibles pour 1 752 patients.
-
Meyer (4) : étude randomisée conduite chez des patients de plus de 70 ans à haut risque de chutes :
459 vivant dans des institutions mettant à disposition des résidents des protecteurs de hanche et
participant à un programme d’éducation et 483 vivant dans des institutions au sein desquelles le port de
protecteurs de hanche était suggéré mais non encadré.
-
Van Schoor (5) : étude conduite chez 571 patientes âgées de 85 ans, institutionnalisées, à faible masse
osseuse et à haut risque de fracture, randomisées pour porter le protecteur de hanche ou non. La
prévention de la première fracture du fémur a été étudiée sur 1 an, avec une analyse en intention de
traiter.
-
Birks (6) : étude randomisée conduite chez 2 371 femmes ambulatoires de plus de 70 ans randomisées
pour porter ou non les protecteurs de hanche pendant 24 mois.
58
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3.1.2. Efficacité antifracturaire
Lauritzen (1) a montré que la réduction du risque de fracture du col est de 66% (RR = 0,44 ; IC 95% : 0,210,94). Les fractures du fémur observées dans le groupe portant les protecteurs de hanche sont survenues
chez les patients qui ne portaient les protecteurs au moment de leur chute.
Pour Kannus (2), le risque de fracture du fémur est significativement réduit dans le groupe portant les
protecteurs : 21,3% contre 46,0% dans le groupe placebo (RR = 0,4 ; IC 95% : 0,2-0,8), p = 0,008). Cette
réduction approche les 80% si les patients portent leurs protecteurs au moment de la chute (RR = 0,2 ; IC
95% : 0,05-0,5 ; p = 0,002).
Parker (3) a montré que le taux de fracture du fémur était de 2,4% dans le groupe portant le protecteur de
hanche contre 6,6% dans le groupe placebo. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes car
analyse difficile du mode de randomisation différente suivant les études.
Pour Meyer (4), après un an de suivi, le taux de fractures de hanche est de 4,6% dans le groupe intervention
contre 8,1% dans le groupe contrôle (RR = 0,57 ; différence absolue de -3,5% ; IC 95% : –7,3%-0,3% ;
p = 0,07). Cette différence est significative après ajustement en fonction du risque de chute (p = 0,0001).
Van schoor (5) a montré qu’il n’y avait pas de réduction significative du risque de fracture du fémur (18
fractures) dans le groupe portant le protecteur de hanche comparativement au groupe placebo (20
fractures) : RR = 1,05 (IC 95% : 0,55-2,03). Cependant au moment de la fracture, seuls 22% des sujets
portaient leur protecteur au moment de la chute.
Pour Birks (6), il n’y a pas de réduction significative du risque de fracture du col fémoral chez les sujets
vivant en institution (RR = 1,19 ; IC 95% : 0,8-1,78 ; p = 0,40), même chez les plus adhérents au traitement.
3.1.3. Observance
L’obervance du port des protecteurs de hanche est mauvaise, variant de 32% (6) à 59% (4).
NNT = 41 pour prévenir une fracture du fémur à 1 an. Le NNT estimé à 5 ans est de 8 (7).
Conclusion
Les protecteurs de hanche réduisent le risque de fracture de hanche dans un groupe de patients à risque, âgés, vivant
en institutions, sous réserve d’ une bonne observance (Niveau 1). La discordance des études s’ explique en grande partie
par le mode de rando misation. La plupart des études négatives ont utilisé une randomisation individuelle alors que les
études positives ont utilisé une randomisation par centre. Il est probable que les centres utilisant les protecteurs se soit
assurés régulièrement de la bonne utilisation. En effet les protecteurs ne sont efficaces que s’ ils sont portés de façon
continue (jour et nuit) et bien portés. Le manque d’ observance est fréquent, les protecteurs étant le plus souvent non
portés pour des raisons non médicales.
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3.2. L’EXERCICE PHYSIQUE
Il existe de nombreuses études transversales ou prospectives démontrant l’effet bénéfique de l’exercice
physique sur la masse osseu se. Ces études sont hétérogènes en ce qui concerne les populations étudiées,
les activités physiques effectuées, la durée de l’activité.
3.2.1. Les études
-
Grove (1) : étude randomisée de 1 an étudiant les effets des exercices à haut impact versus faible
impact (20 min 3 fois par semaine) sur la DMO au rachis lombaire, chez 15 femmes ménopausées. Les
femmes étaient randomisées en 3 groupes : pas d’exercice, exercices à faible impact, exercices à fort
impact.
-
Bravo (2) : étude de 1 an étudiant les effets d’un programme d’exercices (exercices en charge,
endurance) (60 min 3 fois/semaine) sur la DMO, la qualité de vie physique et psychologique, chez 124
femmes âgées de 50 à 70 ans ménopausées.
-
Heinonen (3) : étude randomisée de 18 mois étudiant chez 105 femmes âgées de 52-53 ans les effets
de 2 types d’entraînement : exercices physiques d’endurance (marche, vélo, montée d’e scaliers) et
entraînement de type « calisthénique » (renforcement musculaire) sur la densité minérale osseuse au
rachis lombaire et au fémur.
-
Kerr (4) : effets de 2 ans d’exercices en charge d’endurance (3 fois par semaine) sur la DMO chez 126
femmes ménopausées.
-
Mayoux-Benhamou (5) : étude randomisée étudiant les effets d’exercices répétés contre résistance du
psoas (exercices répétés de flexion de hanche) pendant 3 ans sur la DMO chez 24 femmes
-
Nelson (6) : étude randomisée contrôlée de 1 an étudiant les effets des exercices dynamiques contre
résistance effectuées 2 fois par semaine, sur la densité minérale osseuse au fémur et au radius. Cette
étude a été conduite chez 39 femmes ménopausées âgées de 50 à 70 ans.
-
Iwamoto (7) : étude randomisée étudiant les effets de la pratique d’exercices pendant 2 ans ou pendant
1 an, chez 35 femmes ménopausées ostéoporotiques sur la DMO.
-
Hatori (8) : étude randomisée visant à déterminer le niveau d’intensité optimale des exercices chez 33
femmes ménopausées suivi pendant 7 mois. Les femmes étaient randomisées en 3 groupes : contrôle,
1 exercice (intensité moyenne), 2 exercices (intensité élevée).
-
Martin (9) : étude randomisée de 1 an étudiant les effets de la marche associée à une supplémentation
calcique chez 76 femmes, sur la DMO au rachis lombaire et à l’avant-bras.
-
Uusi-Rasi (9) : étude randomisée double aveugle contre placebo de 1 an étudiant les effets de
l’alendronate et de l’e xercice physique seuls ou en combinaison sur la DMO, le risque de chutes, l’état
cardiorespiratoire, chez 164 femmes ménopausées.
-
Villareal (10) : étude prospective de 9 mois contrôlée étudiant les effets de l’exercice physique chez 28
femmes âgées de plus de 75 ans recevant un THM, sur la DMO et la force musculaire. Deux types
d’exercices ont été testés : exercices d’endurance supervisés et exercices de souplesse.
-
Qin (11) : étude cas contrôle étudiant les effets du Taï Chi pratiqué pendant 4 ans sur la DMO chez 17
femmes ménopausées.
60
janv ier 2006
3.2.2. Effets des exercices sur la DMO
3.2.2.1. Les exercices physiques d’endurance (impacts intenses et efforts brefs)
-
Grove (1) : les exercices à faible et fort impact (20 min, 3 fois par semaine pendant 1 an) sont capables
de ralentir la perte osseuse au rachis (Niveau 3).
-
Bravo (2) : les exercices en charge ralentissent la perte osseu se au rachis mais pas au fémur
(Niveau 3).
-
Heinonen (3) : les exercices d’endurance (50 min, 3 fois par semaine pendant 18 mois) sont capables de
maintenir la DMO au fémur (p = 0,043) de façon significative par rapport au groupe non entraîné.
L’entraînement « calisthénique » n’a pas d’effet. (Niveau 3)
-
Kerr (4) confirme les précédents résultats : les exercices d’endurance ralentissent la perte osseuse à la
hanche (+0,9 ± 2,6%, p < 0,05 versus groupe non entraîné).
3.2.2.2. Les exercices dynamiques effectués contre résistance
La réponse ostéogénique est surtout marquée aux sites les plus soumis aux contraintes mécaniques.
-
Mayoux-Benhamou (5) : le travail quotidien dynamique du psoas pendant 3 ans contre résistance réduit
3
la perte osseuse lombaire (perte osseuse lombaire de –3,26 ± 28,45 mg/cm dans le groupe entraîné,
3
contre -16,79 ± 8,51 mg/cm non entraîné).
-
Nelson (6) confirme ces résultats : les exercices effectuées contre résistance ont un effet bénéfique sur
2
la masse osseuse à 1 an : +0,005 ± 0,039 g/cm
(0,9% ± 4,5% au rachis lombaire et
2
+0,009 ± 0,033 g/cm (1,0% ± 3,6%) au fémur, comparativement au groupe placebo (p = 0,02 et 0,04).
La masse, la force et l’équilibre musculaire ont significativement augmentés dans le groupe entraîné
(p = 0,03), expliquant l’effet bénéfique sur la masse osseu se.
-
Iwamoto (7) : l’entraînement permet un maintien de la DMO au rachis lombaire. Le bénéfice osseux
disparaît à l’a rrêt des exercices.
3.2.2.3. Intérêt de la marche
-
Hatori (8) : 7 mois de marche (intense, au dessu s du seuil d’anaérobie) sont bénéfiques sur le plan
osseux (+1,1 ± 2,9% dans le groupe faisant des exercices intenses contre -1,7 ± 2,7% dans le groupe
contrôle).
-
Martin (8) confirme qu’un exercice prolongé (≥ 45 min, 3 fois par semaine) et intense (au dessu s du seuil
d’aérobie) comme la marche a un effet bénéfique osseux au rachis lombaire : +0,81 ± 4,53% versus 0,61 ± 3,40% dans le groupe non entraîné.
3.2.2.4. Association exercice physique et traitement anti-ostéoporotique
-
Uusi-Rasi K (9) : l’alendronate augmente la DMO au rachis lombaire (alendronate versus placebo :
3,5% ; IC 95% : 2,2-4,9%) et à la hanche (1,3% ; IC 95% : 0,2-2,4%). L’exercice physique seul n’a pas
d’effet sur la DMO. L’e xercice physique diminue le risque de chutes et améliore l’état cardiorespiratoire.
-
Villaréal (10) : la réalisation d’e xercices physiques chez les femmes recevant le THM augmente la DMO.
L’augmentation de la DMO au rachis lombaire est significativement plus importante chez les femmes
faisant les exercices d’e ndurance versus exercices d’assouplissement (3,5% versus 1,5%, p = 0,04). la
différence n’e st pas significative à la hanche. Dans le groupe ayant fait les exercices d’endurance, la
force musculaire est significativement augmentée (9-30%, p < 0,05).
3.2.2.5. Effet du Taï Chi
-
Qin (9) : le groupe ayant pratiqué le Taï Chi a une DMO plus haute (10,1%-14,8%, p < 0,05) que le
groupe n’ayant pas pratiqué le Taï Chi. (Niveau 4). Ces résultats demandent à être confirmés.
61
janv ier 2006
Conclusion
Ces études prospectives montrent le rôle bénéfique de l’exercice physique sur la DMO. Mais ces études
concernent un petit effectif et sont hétérogènes (type de populations étudiées, durée d’entraînement, type
d’activités). Il est difficile de conclure quant au type d’activité physique le plus efficace. L’activité physique
doit être réalisée en charge, 1 heure, 3 fois par semaine. En dehors de l’éventuel bénéfice osseux,
l’entretien de la musculature et de l’équilibre diminue le risque de chutes et de fractures.
Références
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women: a case control study. Arch Phys Med Rehabil 2003; 83: 1355-1359.
4. STRATEGIES THERAPEUTIQUES POUR
L’OSTEOPOROSE POSTMENOPAUSIQUE
LA
PREVENTION
ET
LE
TRAI TEMENT
DE
L’objectif du traitement doit être de prévenir la survenue de fractures. L’indication repose sur l’estimation de
ce risque dans les 5 à 10 années.
Les preuves du bénéfice anti-fracturaire des traitements de l’o stéoporose ont été établies dans des
populations définies par des critères densitométriques et/ou par l’existence d’une fracture (Niveau 1).
En dehors du THM, il n’existe pas de preuve du bénéfice anti-fracturaire des traitements administrés à des
patientes non ostéoporotiques (Niveau 1).
Il convient de souligner l’i mportance de la prévention des chutes (ergonomie du lieu de vie, programmes
d’activité physique) et de leurs conséquences chez les sujets âgés. Toutefois les preuves de l’efficacité antifracturaire de ces mesures non pharmacologiques n’ont pas été apportées, sauf en ce qui concerne les
protecteurs externes de hanche (Niveau 1).
62
janv ier 2006
Le diagnostic d’ostéoporose densitométrique ou fracturaire impose de s’assurer de l’a bsence d’autres
causes d’ostéopathie fragilisante.
4.1 DECISION THERAPEUTIQUE
Le diagnostic densitométrique de l’ostéoporose n’est pas le seul élément à prendre en compte pour la
décision thérapeutique. La mesure du T score et d’autres facteurs de risque de fracture, cliniques et
biologiques, sont à prendre en compte lors de la décision thérapeutique.
4.1.1. La mesure du T score
La mesure de la densité minérale osseuse (DMO) constitue la base du diagnostic d’ostéoporose en
applicant la technique du T score. C’est également un facteur de risque majeur de survenue d’u ne fracture
(1-4). Il existe un gradient de risque entre la diminution de la densité osseu se et l’a ugmentation du risque de
fracture : dans une population pour toute diminution d’une déviation standard de la densité osseuse par
rapport aux témoins, le risque de fracture est multiplié par deux (5-6).
Une diminution de la DMO mesurée au fémur est fortement prédictive du risque de fracture à tous les sites
(rachis et autres atteintes périphériques). La DMO mesurée au fémur est également prédictive du risque de
fracture à long terme (20 ans) (3). Ce s valeurs prédictives restent significatives après ajustement des
données sur l’âge.
Cependant l’utilisation de la densité minérale osseuse pour estimer le risque fracturaire présente quelques
limites :
- La mesure de la DMO possède une sensibilité faible (7) Elle ne peut identifier un grand nombre de
femmes qui sont susceptibles d’avoir une fracture. Si l’on veut sélectionner les 15% des femmes les plus
à risque de fracture, la DMO au col fémoral aura une spécificité de 85% mais une sensibilité faible à
45%. Cela veut dire que la majorité des fractures survient chez les femmes à faible risque (selon le
critère densitométrique). Ceci a d’ailleurs été confirmé par l’étude NORA, portant sur 140 000 femmes
américaines: la majorité des fractures sont survenues chez des femmes ostéopéniques (-2,5 <T score
≤ -1) (mesures osseuse s réalisées en sites périphériques) (8).
- L’utilisation systématique de la densitométrie pour un dépistage de masse n’est pas justifiée car un tel
dépistage ne réduit pas la mortalité et la morbidité (9), et dépend de la prévalence de la maladie et donc
de l’âge.
- Le risque attribuable à la densitométrie dans la survenue de l’événement fracturaire est faible, compris
entre 10 et 44% ; ce qui est par exemple très éloigné du risque attribuable au tabac dans le cancer du
poumon évalué à 80% (4, 10). Mais ceci est comparable au risque attribuable aux facteurs de risque
classiques dans le domaine cardiovasculaire (dyslipidémie, hypertension artérielle). La DMO n’explique
pas tout. Il est probable que d’autres facteurs interviennent.
4.1.2. Facteurs de risque cliniques de fracture
Les principaux facteurs de risque sont présentés dans le chapitre 1 (11). Il ne faut pas les confondre avec
les facteurs de risque utilisés dans les recommandations de l’ANAES servant à poser l’indication d’une
mesure de la DMO.
Lors de la décision, les éléments à prendre en compte sont :
- âge*
- origine caucasienne
- ménopause avant 40 ans
- aménorrhée primaire ou secondaire
- antécédent familial de fracture par fragilité osseuse*
- antécédent personnel de fracture*
- faible poids*
- troubles de l'acuité visuelle*
- troubles neuromusculaires*
- immobilisation très prolongée*
63
janv ier 2006
-
tabagisme*
corticothérapie*
faible apport calcique
carence en vitamine D
consommation excessive d’alcool
* facteurs de risque de fr acture ostéoporotique indépendant de la DMO
Il est difficile de distinguer les facteurs de risque de fractures périphériques et vertébrales. L’âge est le plus
important des facteurs de risque de fractures. Il est associé au risque de fracture, indépendamment de la
DMO. Le suivi des femmes âgées de plus de 55 ans dans la Rotterdam Study montre que le risque de
fracture périphérique et notamment de fracture du col fémoral commence sa progression exponentielle à
partir de la tranche d’âge 70-75 ans et diminue après l’âge de 80 ans, à cause de la diminution de
l’espérance de vie (12).
4.1.3. Intérêt des marqueurs du remodelage osseux
4.1.3.1. Présentation
A la ménopause, la carence œstrogénique entraîne une augmentation de la fréquence des cycles du
remodelage osseux à l’o rigine d’une déplétion osseuse.
Le remodelage osseux peut être évalué de manière non invasive par différents paramètres biologiques.
Certains sont spécifiques de la formation (ostéocalcine, phosphatase alcaline osseuse, peptides d’extension
du procollagène І), et d’a utres de la résorption osseuse (déoxypyridinoline libre ou conjuguée à des
peptides). Les différents marqueurs utilisés sont présentés dans le Tableau 12. Les plus performants sont :
- pour l’ostéoformation : la phosphatase alcaline osseuse, l’ostéocalcine, et les propeptides N-terminaux
du collagène Ι ;
- pour la résorption : les produits de dégradation du collagène comme la déoxypyridinoline libre et les
télopeptides associés (CTX et NTX).
Tableau 12 : Les différents marqueurs du remodelage osseux
Formation
Résorption
Non collagéniques
Dosa ges uniquement sériques
Phosphatases alcalines totales (PAL)
Phosphatase acide tartrate résistante (TRAP)
Phosphatase alcaline osseuse (PAO)
Ostéocalcine (OC)
Collagéniques
Dosa ges sé riques
Peptide d’extension C terminal du procollagène І (P1CP)
Peptide d’extension N terminal du procollagène І (P1NP)
Dosa ges sé riques e t urina ires
Déoxy pyridinoline (DPD)
Py ridinoline (PY D)
Télopeptides C-terminaux (CTX) du collagène I
Dosa ges urina ires
Hy droxyprolinurie
Télopeptide N-terminaux (NTX) du collagène
64
janv ier 2006
4.1.3.2. Intérêt des marqueurs pour la décision thérapeutique
Dans l’évaluation du risque d’ostéoporose, les valeurs des marqueurs ne permettent ni le diagnostic, ni
l’estimation de la valeur de la densité osseuse (13). Pour certains, le degré de perte osseuse après la
ménopause pourrait être prédit à partir de l’augmentation de résorption et/ou de formation. Chez des
femmes ménopausées suivies pendant 12 ans, le taux de phosphatase alcaline osseuse prédirait le taux de
perte osseuse. (14). Ces ré sultats sont cependant controversés et n’ont pu être confirmés à l’échelon
individuel en raison de la variabilité intra-individuelle des marqueurs osseux.
L’utilisation des marqueurs permet de prédire le risque fracturaire : les résultats de l’étude EPIDOS conduite
chez des sujets âgés de plus de 75 ans (15) montrent que l’augmentation de l’excrétion urinaire de
déoxypyridinoline libre et surtout du CTX urinaire est corrélée à une augmentation du risque de fractures
liées à l’ostéoporose avec un risque relatif de 2,2 (IC 95% : 1,3-3,6).
Les résultats de l’étude prospective OFELY conduites dans une population de 408 femmes plus jeunes,
âgées de 50 à 89 ans (62 ans en moyenne) confirment ces résultats. L’augmentation de l’e xcrétion urinaire
du CTX et de ses isoformes est corrélée significativement à l’augmentation du risque de tous les types de
fractures (16).
La valeur prédictive des marqueurs est indépendante de la mesure de la DMO (15, 16). La présence d’une
DMO basse et d’une concentration de marqueur de résorption au dessus des valeurs double le risque de
fracture (cf. Tableau 13).
Les limites de marqueurs portent sur leur interprétation clinique qui doit prendre en compte la variabilité de
ces paramètres. Certains facteurs de variabilité comme l’â ge, le sexe, la fonction hépatique et rénale,
l’existence d’une fracture récente ne sont pas « contrôlables ». D’autres facteurs comme les conditions de
prélèvement (heure, nature, mode de conservation, et influence des repas) sont eux parfaitement
standardisables. La variabilité intra-individuelle des marqueurs sériques de la formation et de la résorption
est plus faible (de l’ordre de 5 à 10%) que celle des marqueurs urinaires de la résorption (de l’ordre de 15 à
20%).
A l’h eure actuelle, il n’y a pas de marqueurs qui pourraient prédire le résultat de l’o stéodensitométrie. Les
études publiées ne retrouvent pas de façon reproductible de marqueur qui soit associé avec une
augmentation du risque de fracture bien que l’u tilisation conjointe des marqueurs avec la mesure de la DMO
puisse améliorer la prédiction. La combinaison de plusieurs marqueurs entre eux et/ou avec d’autres
facteurs de risque pourrait améliorer leur pertinence dans la prédiction de la fragilité osseuse.
En cas de situation difficile il peut être utile de doser un marqueur de résorption osseuse (déoxypyridinoline,
CTX) après avis d’un spécialiste.
4.1.4. Facteurs de risque de fracture vertébrale et périphérique
Il est difficile de distinguer les facteurs de risque de fractures vertébrales, des facteurs de risque des
fractures périphériques, et donc d’identifier les femmes plus à risque de fracture vertébrale et/ou
périphérique. Chez les femmes ménopausées fracturées, le risque de fracture périphérique augmente avec
l’âge et l’association de facteurs de risque comme le nombre et la sévérité des fractures vertébrales,
l’antécédent de fracture périphérique, la diminution de la densité osseu se fémorale et le risque de chute (2,
17 bis, 17 ter). L’i ncidence des fractures de l’extrémité supérieure du fémur commence sa progression
exponentielle à partir de la tranche d’âge 70-75 ans
4.1.5. Approche multifactorielle du risque fracturaire - Index de risque fracturaire
La mesure de la densité minérale osseuse e st indispensable mais reste insuffisante dans la décision
thérapeutique. Le risque attribuable à la densité osseuse dans la survenue de fractures n’est que de 15% à
44% (17). Le T score est un seuil diagnostique et ne doit pas être considéré comme un seuil de décision
thérapeutique. La prise en compte des facteurs de risque clinique est indispensable pour estimer au mieux le
risque de fracture. L’approche du risque fracturaire doit être multifactorielle, Des indices fracturaires ont été
récemment proposés mais non validés. Ils établissent un poids différent pour chacun des facteurs de risque
cliniques et le T score (18). Le calcul du score permet d’estimer la probabilité de fracture à court terme à
l’échelon individuel. La principale limite de certaines de ces stratégies vient d’un biais de sélection. Les
sujets des différentes cohortes sont soit des sujets en bonne santé, vivant autonomes à leur domicile, soit
des populations vivant en institutions et/ou dans un état de santé précaire. Chaque score s’applique à la
population étudiée et nécessite une validation extrinsèque, dans une autre population. En dehors de l’i ndice
65
janv ier 2006
fracturaire développé par Black (18), les stratégies n’ont pas été validées dans des populations différentes
de la cohorte dont ils sont issu s.
Tableau 13 : Indice fracturaire de Black (18)
Critères
Points
Age
- moins de 65 ans
- 65-69 ans
- 70-74 ans
- 75-79 ans
- 80-84 ans
- plus de 85 ans
0
1
2
3
4
5
Antécédent personnel de fracture
- oui
- non
1
0
Antécédent maternel de f racture de hanche après 50 ans
- oui
- non
1
0
Poids inf érieur à 57 kg
- oui
- non
1
0
Tabagisme
- oui
- non
1
0
Besoin des bras pour se lever d’un f auteuil
- oui
- non
1
0
Mesure de la DMO au col fémoral
- T score ≥-1
- T score entre -1 et -2
- T score entre -2 et -2,5
- T score ≤-2,5
1
2
3
4
Il n'existe pas à ce jour en France pas d'index de risque fracturaire publié. C’est toutefois sur ce principe que
sont basées ces recommandations, car les données publiées orientent le raisonnement dans cette direction.
4.2. S UIVI DU TRAITEMENT
Les traitements de l’o stéoporose, comme de toute maladie chronique, ne sont efficaces qu’en cas
d’observance optimale. Pour vérifier celle-ci, le suivi clinique peut être suffisant.
4.2.1. Densité minérale osseuse
Il n’existe pas de preuve de l’i ntérêt du suivi densitométrique des traitements de l’ostéoporose.
Le suivi densitométrique est possible à condition de respecter des procédures de contrôle qualité. La
reproductibilité de la densitométrie est meilleure que celle des dosages biologiques. La reproductibilité in
vitro est mesurée quotidiennement in vitro au moyen d’u n fantôme.
Pour l’usage clinique, il faut tenir compte de la plus petite variation significative (PPVS) calculée pour chaque
appareil. Lors de la comparaison de deux mesures, une variation ne sera attribuée à l’effet du traitement si
2
elle dépasse la valeur de la PPVS (g/cm ) (19), sinon elle pourra être lié à une erreur de mesure. Le calcul
de la PPVS montre qu’avec les traitements anti-résorptifs un délai de 2 ans est le minimum à respecter pour
mettre en évidence une variation biologique qui ne soit pas une erreur de mesure.
Plusieurs éléments sont à prendre en compte pour juger de l’i ntérêt de la répétition des mesures.
66
janv ier 2006
-
-
La variabilité de la mesure chez un individu rend difficile l’i nterprétation des variations. Compte tenu de
la reproductibilité des mesures et de l’effet attendu du traitement, le délai à respecter entre 2 mesures
doit être de 2 ans ou plus chez les patientes ostéoporotiques.
Il n’existe aucune preuve que la répétition des mesures augmente l’adhérence aux traitements, puisque
ceux-ci sont souvent abandonnés dans les premiers mois du fait d’un manque d’intérêt, de leurs
contraintes et de leurs effets secondaires.
La densitométrie n’est qu’un marqueur intermédiaire du risque de fracture et le lien direct entre
l’augmentation de la densité osseu se et la réduction du risque fracturaire est discutée pour les
traitements actuellement disponibles. L’augmentation de la densité osseuse n’explique que faiblement le
bénéfice antifracturaire vertébral : 28% pour le risédronate (20), 16% pour l’alendronate (21), 4% pour le
raloxifène (22). Par contre le risque de fractures périphériques semble diminuer d’a utant plus que le gain
densitométrique est large (23).
Le bénéfice anti-fracturaire peut être observé dès la première année de traitement, alors que l’effet
densitométrique n’est pas encore maximal
Bien qu’aucune étude ne compare les trois molécules au sein d’un même protocole, on constate que le
bénéfice anti-fracturaire vertébral est du même ordre pour le raloxifène, l’alendronate et le risédronate,
alors que les variations densitométriques sont différentes.
En dehors du THM, il n’existe pas d’adaptation possible des doses de traitement, sur la base des
variations densitométriques.
Par conséquent, la répétition à court terme des mesures densitométriques n’est pas recommandée dans le
suivi des traitements de l’ostéoporose. La variation densitométrique sous traitement n’i ntervient donc pas
dans la stratégie proposée ici. Néanmoins, une deuxième mesure de DMO est recommandée à la fin d’u n
traitement (cf. section 4.4.1), en dehors de l’a rrêt précoce, et sera considérée dans la réévaluation du risque
de fracture.
4.2.2. Autres méthodes de suiv i
•
La taille
Le suivi clinique est indispensable. Les déformations vertébrales sont responsables d’une diminution de la
taille. La réduction de la taille (à mesurer une fois par an chez les sujets ostéoporotiques) est un signe
d’alerte non spécifique, du fait de la variabilité importante de sa mesure. Le reproductibilité de la mesure
nécessite le respect de précautions de mesure : condition de mesure de la taille, choix de l’i nstrument de
mesure. La plupart des femmes n’ayant qu’u ne idée approximative de leur taille, il est intéressant de réaliser
une mesure systématique à l’âge de 50 ans. On peut alors considérer qu’une diminution de taille de plus de
3 cm par rapport à cette référence peut justifier une enquête étiologique en en particulier des radiographies
du rachis lombaire.
•
La radiographie standard
Il n’existe pas d’i ndication à un suivi radiologique d’une fracture vertébrale ostéoporotique connue.
Une radiographie du rachis peut être pratiquée chez une femme ménopausée s’il existe :
- des rachialgies,
- et/ou une perte de taille de 3 cm ou plus (24, 25).
4.2.3. Les marqueurs biologiques du remodelage osseux
Leur usage dans le suivi nécessite de prendre en compte leur variabilité intra-individuelle, qui est la
principale limite à leur utilisation.
4.2.3.1. Effet des traitements
•
Les traitements anti-résorptifs
Ils entraînent une diminution des marqueurs dès les premières semaines de traitement, atteignant un
plateau après 3 à 6 mois. Les bisphosphonates par voie orale en continu provoquent une diminution des
marqueurs de résorption (marqueurs peptidiques du collagène 1, CTX et NTX) (26). L’alendronate (10 mg/j)
67
janv ier 2006
entraîne une diminution de 70% du NTX urinaire et du CTX sérique; les diminutions sont de l’o rdre de 35 à
50% avec le risédronate (5 mg/j) (27). Les diminutions sont identiques avec les formes hebdomadaires. Le
raloxifène provoque une diminution de moindre amplitude des marqueurs de résorption (30 à 40%) et de 20
à 30% pour les marqueurs de formation (28). Le THM entraîne une diminution de 60% des NTX et CTX
urinaires (29).
•
Tériparatide
Le tériparatide entraîne une augmentation rapide et importante des marqueurs de formation (ostéocalcine:
+55%) alors que les marqueurs de résorption diminuent peu (-20%) (30).
•
Ranélate de strontium
Les variations des marqueurs induits par le ranélate de strontium sont de l’ordre de 10% : augmentation pour
les marqueurs de formation et diminution pour les marqueurs de résorption (31).
4.2.3.2. Intérêt clinique
Pour certains traitements, il a été montré une relation entre les variations des marqueurs et le bénéfice
antifracturaire (32). Au cours du traitement par risédronate, les variations du CTX et NTX urinaires après 3 à
6 mois rendent compte de 50 à 70% de l’efficacité du traitement sur les fractures vertébrales et de 54 à 74%
sur les fractures vertébrales (27). La relation n’e st pas linéaire, il n’y a pas de gain supplémentaire au-delà
de 60% pour le CTX urinaire et de 40% pour le NTX urinaire. Dans l’étude FIT (Fracture Intervention Trial),
après un an de traitement par alendronate, la réduction de 30% des taux de PAL osseuse s est associée à
une diminution du risque de fracture non vertébrale (RR = 0,72 ; IC 95% : 0,55-0,92) et des fractures du
fémur (RR = 0,26 ; IC 95% : 0,08-0,83) (33). Dans l’étude MORE les variations des marqueurs de formation
(ostéocalcine et PAL osseuse) observées après 6 mois sont associées à une diminution du risque de
fracture vertébrale à 3 ans (34).
Le suivi des traitements anti-ostéoporotiques en utilisant les marqueurs du remodelage pourrait améliorer
l’adhérence au traitement et son efficacité (35, 36).
Les examens biologiques du remodelage osseux ont un intérêt dans le suivi des traitements antiostéoporotiques au cours desquels ils varient rapidement (3-6 mois). Certains ont une valeur prédictive du
risque fracturaire et pourraient améliorer l’adhérence au traitement. Mais il est nécessaire :
- de choisir le marqueur biologique le plus pertinent pour la molécule considérée
- de tenir compte du seuil de variation ayant une signification clinique pour l’i nterprétation.
L’utilisation des marqueurs pour le suivi biologique est complexe, nécessite l’a vis du spécialiste, n’est pas
reconnue par tous, et n’est pas recommandée de façon systématique.
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4.3. REGLES HYGIENO -DIETETIQUES
Les traitements sont prescrits après avoir corrigé une éventuelle carence en calcium et/ou vitamine D par
correction des apports spontanés ou supplémentation médicamenteuse à dose physiologique.
4.4. S TRATEGIES THERAPEUTIQUES
Les traitements de l’ostéoporose sont discutés en fonction :
- de l‘existence d’une fracture
- de l’âge
- du résultat de la densitométrie
- des facteurs de risque de fractures associés (cf. chapitre 1).
Seules les indications de première intention sont proposées ici. En cas de difficulté ou d’échec de traitement,
l’avis d’un spécialiste (rhumatologue) doit être pris.
4.4.1. La durée de ces traitements
La durée optimale des traitements n’est pas connue. Elle est à adapter en fonction :
- du risque fracturaire individuel : la durée du traitement sera plus longue lorsque le risque initial est
élevé ;
- de l’e fficacité clinique du traitement : la survenue d’une fracture après la première année de traitement
peut parfois être interprétée comme un échec de traitement et indiquer un changement ;
- les données disponibles sur les effets osseux et la tolérance des traitements chez les femmes
ménopausées ostéoporotiques.
Le schéma des différentes études pour chacun des traitements a été détaillé dans leurs chapitres respectifs.
4.4.1.1. Bisphosphonates
La preuve d’un bénéfice anti-fracturaire est apportée par la comparaison à un placebo à 3-4 ans pour
l’alendronate (1, 2) mais 4 ans pour FIT2 (3) et à 5 ans pour le risédronate (4).
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•
Alendronate
-
Evolution de la DMO
Les études à 10 ans (5, 6) ont montré la persistance de l’efficacité de ces traitements sur le gain de densité
minérale osseuse (Niveau 1). Chez les femmes traitées quotidiennement pendant 10 ans par de
l’alendronate 10 mg/j, le gain de DMO au rachis progresse de façon linéaire et prolongée sans plateau
atteignant 14% à 10 ans contre 9,8% dans le groupe alendronate 5 mg, témoignant d’un effet dose (5).
L’augmentation de la DMO au rachis durant les années 8 et 10 reste significative (+2,3%). La densité
osseuse mesurée à la hanche augmente puis se stabilise : +6,7% au fémur total et +5,4% au col fémoral à
10 ans. Le suivi des patientes de l’étude FIT pendant 8,6 années a montré un gain de DMO de 3,1% à la
hanche et de 12,9% au rachis chez les femmes continuant à recevoir de l’a lendronate 5 ou 10 mg (6).
-
Effet antifracturaire
Le suivi au-delà des patientes traitées montre le maintien de l’efficacité mais n’apporte pas la preuve de
l’intérêt d’u n traitement au delà de 4 ans. Les données sur les fractures (cliniques et radiographiques) ont
été recueillies 10 ans (5) comme un critère de tolérance, chaque événement fracturaire étant rapporté
comme un effet indésirable. Cette méthodologie ne permet pas de conclure quant à l’efficacité à long terme.
Nous ne disposons pas de données publiées permettant de juger de l’effet anti-fracturaire de la prise
prolongée de l’alendronate dans l’étude FLEX (6).
-
Evolution de la DMO, des marqueurs du remodelage osseux et du risque fracturaire à l’a rrêt de
l’alendronate
Chez les patientes traitées par alendronate pendant 5 ans puis par placebo les 2 ou 5 années suivantes, la
DMO lombaire reste stable, 8,9% après 2 ans d’arrêt et 9,8% après 5 ans, ne diminuant pas comme à l’arrêt
du THM (5, 6). En revanche, des diminutions significatives ont été observées à la hanche totale et au col du
fémur après 5 ans d’arrêt. Mais la DMO du rachis lombaire, du trochanter, de la hanche totale reste
significativement au-dessu s des valeurs de départ.
•
Risédronate
-
Effet sur la DMO
Le traitement par risédronate pendant 7 ans (7) e st associé à un maintien de l’augmentation de la DMO au
rachis, +11,5% contre 6,1% chez les patientes ayant été reçus le placebo pendant 5 ans puis le risédronate
pendant 2 ans. Le gain de DMO au fémur reste stable à 7 ans (+6,1 au trochanter, +4,2% au col) (7) (Niveau
1).
-
Effet antifracturaire
Dans une étude randomisée contre placebo de 5 ans, le risédronate réduit le risque de nouvelle fracture
vertébrale de 59% contre 49% à 3 ans. L’i ncidence des fractures non vertébrales diminue de 41% mais cette
réduction n’e st pas significative (4) (Niveau 1). L’i ncidence annuelle des fractures vertébrales observée
pendant les années 6 et 7 (+3,8%/an) est comparable à celle observée pendant les années 0-3 (4,7%/an) et
4-5 (5,2%/an). Le nombre de fractures non vertébrales durant les années 6-7 est faible (6-7,4%) et semble
comparable à l’i ncidence observée durant les 3 premières années de traitement (7) (Niveau 1).
-
Evolution de la DMO, des marqueurs du remodelage osseux et du risque fracturaire à l’a rrêt du
risédronate
Le risédronate n’apparaît pas avoir d’effet rémanent prolongé, tout au moins après une durée de traitement
de 2 ans. L’arrêt d’u n traitement par risédronate 5 mg/j chez des femmes en début de ménopause (51-52
ans) a été associée à une reprise de la perte osseuse vertébrale de –3,7% après 1 an d’a rrêt, comparable à
ère
la perte osseuse enregistrée dans le groupe placebo au cours de la 1 année (8).
L’évolution du risque fracturaire à l’arrêt d’un traitement par risédronate n’est pas connue.
71
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•
Tolérance générale et osseuse
Le traitement prolongé par alendronate et risédronate est bien toléré. L’i ncidence des effets secondaires en
particulier digestifs après 5, 7 et 10 ans de traitement est identique à celle observée dans le groupe placebo.
Des études expérimentales animales ont montré que la suppression du remodelage osseux sous
bisphosphonates est associée à une augmentation de la minéralisation osseuse sans altération de la
cristallinité (9). Les données sont d’interprétation difficile en raison des doses utilisées et surtout du modèle
animal, non représentatif du squelette humain et de sa physiologie. Des microfissures osseu ses ont été
décrites, mais leur significativité clinique demeure obscure puisqu’il n’y a pas de preuve de diminution de la
résistance mécanique osseuse malgré l’augmentation de leur nombre. Un traitement de 2 à 3 ans par
alendronate chez 231 femmes ostéoporotiques entraîne une augmentation du degré de minéralisation (10).
Des biopsies de crête iliaque réalisées chez 19 femmes ostéoporotiques de l’é tude VERT-NA à l’i nclusion et
après 3 et 5 ans de traitement par risédronate 5 mg ont montré une augmentation du degré de
minéralisation à 3 et 5 ans. Un article très récent (11) rapporte la survenue de fractures périphériques
inhabituelles (branche ischio-pubienne, diaphyse fémorale, sacrum, côtes) chez 8 femmes ostéoporotiques
ayant reçu de l’alendronate pour des durées de traitement variant de 3 à 8 ans. Toutes ces femmes
présentaient un os « gelé », avec une dépression sévère de l’a ctivité de formation et l’absence de double
marquage à la tétracycline sur les biopsies osseuses pratiquées dans les suites de la fracture. Il est difficile
de rattacher avec certitude ces épisodes fracturaires avec la prise prolongée de l’alendronate en raison
d’une absence de suivi longitudinal et de la très grande hétérogénéité des tableaux d’ostéoporose présentés
par les patientes. Ces observations restent exceptionnelles au vu du nombre de patientes traitées. Des
observations récentes d’ostéonécrose de la mâchoire (12) ont été rapportées chez des patientes traitées au
long cours par les bisphosphonates. La majorité des patients recevaient de fortes doses de bisphosphonates
par voie IV (pamidronate ou zolédronate) dans un contexte néoplasique, 7 patientes parmi les 63 cas
rapportés avaient reçu un traitement par l’alendronate pour une ostéoporose primitive.
Une fois incorporé à l’os, la demi-vie des bisphosphonates est longue. La durée de rétention osseu se diffère
suivant les bisphosphonates : celle de l’alendronate est supérieure à 10 ans (13), supérieure de près d’un
tiers à celle du risédronate.
Les traitements prolongés par 10 ans d’alendronate et 7 ans de risédronate entraînent une augmentation
progressive de la DMO lombaire et un maintien de la DMO fémorale. La preuve d’u n bénéfice anti-fracturaire
est apportée par la comparaison à un placebo à 4 ans pour l’alendronate et à 5 ans pour le risédronate. Le
suivi au-delà des patientes traitées montre le maintien de l’efficacité. Il est difficile de conclure quant à la
durée des traitements d’autant qu’il existe des différences dans la rétention osseuse des différents
bisphosphonates.
4.4.1.2. Raloxifène
•
Extension de l’étude MORE
Après 4 ans, la réduction du risque de fracture vertébrale (39%) est comparable à celle observée à 3 ans
(14). L’augmentation de la DMO est de 2,6% au rachis et de 2,1% au col du fémur. Le gain de DMO est
significatif entre 2 et 3 ans mais pas ne l’est pas entre 3 et 4.
•
Etude CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista)
L’essai MORE a également bénéficié, comme pour les essais bisphosphonates, d’une extension de 4 ans,
pour une durée totale de 8 ans (essai CORE pour Continuing Outcomes Relevant to Evista). Cette extension
a été possible par le fait que l’anonymat du traitement n’a pas été levé immédiatement après la fin de l’essai
MORE. Après un délai moyen de 10,6 mois entre la fin de MORE et le début de CORE, 4 011 femmes parmi
celles initialement incluses ont repris en double aveugle le traitement pour lequel elles avaient été
initialement randomisées. Il faut cependant prendre en compte que l’objectif principal de cette extension
concernait le risque mammaire à long terme (15) et que les effets osseux n’ont été colligés qu’en tant
qu’ « effets indésirables ».
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•
Retentissement osseux à l’arrêt du raloxifène
L’arrêt du raloxifène après 5 ans de traitement entraîne une diminution significative de la densité osseuse au
rachis lombaire et au fémur (-2,4%) à 1 an (16). Mais nous ne disposons pas de données sur le risque
fracturaire
•
Tolérance
Les données sont apportées par les données de l’extension de 4 ans de l’étude MORE (15).
Le principal effet extra-osseux du raloxifène est représenté par la diminution significative du risque de cancer
mammaire invasif observé chez les femmes traitées par le raloxifène pendant 4 ans (17). Les données de
l’étude CORE apparaissent néanmoins rassurantes. En effet, la réduction du risque de cancer invasif RE+
est maintenue chez les femmes au terme des 8 ans de suivi. La poursuite du raloxifène pendant les 4 ans
de CORE a été associée à une réduction de 59% des cancers RE+ (RR = 0,41 ; IC 95% : 0,24–0,71) et au
terme des 8 ans, le raloxifène avait réduit de 66% l’i ncidence des cancers par rapport au placebo
(RR = 0,43 ; IC 95% : 0,23-0,50) (15).
Par ailleurs, la tolérance endométriale est restée très satisfaisante avec une incidence des saignements
vaginaux, de l’hyperplasie endométriale ou du cancer de l’endomètre comparable entre les femmes recevant
le raloxifène ou le placebo (15).
Le seul effet secondaire notable est représenté par la persistance d’une augmentation du risque thromboembolique veineux au cours de l’étude CORE (RR = 2,17 ; IC 95% : 0,83–5,70). Par ailleurs et comme dans
l’essai MORE, une fréquence plus élevée des crampes musculaires (14,9% versus 11,8%) et des bouffées
de chaleur (12,5% versus 6,9%) a été rapportée chez les femmes traitées par raloxifène pendant 8 ans que
chez celles recevant le placebo (15).
4.4.1.3. Tériparatide
•
Efficacité
L’administration quotidienne de tériparatide 20 µg pendant 18 mois entraîne une augmentation de 9% de la
densité osseuse au rachis lombaire et de 3% au fémur (18). Le tériparatide 20 mg/j diminue le risque de
fracture vertébrale et non vertébrale de 65 et 53% respectivement chez les femmes ménopausées
ostéoporotiques ayant des fractures vertébrales prévalentes.
•
Retentissement osseux à l’arrêt du tériparatide
Le traitement par tériparatide 20 µg/j est limité à 18 mois. A l’arrêt du traitement, 77% des patientes ont été
suivies pendant 18 mois (19). A l’issue de cette période la réduction du risque de fractures vertébrales était
de 41%, chez les femmes précédemment traitées par tériparatide par rapport à celles qui avaient
préalablement reçu un placebo mais 50% de ces patientes recevaient un bisphosphonate au cours du suivi
de ces patientes recevaient un bisphosphonate. Dans une analyse par régression logistique réalisée a
posteriori chez 710 de ces femmes, l’utilisation des bisphosphonates pendant au moins 12 mois n’était pas
un déterminant de l’efficacité du tériparatide (RR = 0,97 ; IC 95% : 0,58-1,61 ; p = 0,91). Mais l’interprétation
des résultats de cette étude est difficile car les groupes n’étaient pas comparables et la période de transition
à l’a rrêt du tériparatide était parfois longue.
•
Tolérance
La tolérance est bonne en particulier à la dose recommandée de 20 µg. Il n’existe pas d’effet secondaire
important sur le métabolisme phosphocalcique. La durée du traitement est limitée à 18 mois en raison de la
survenue de sarcomes osseux dans un lignée de rat, dont le métabolisme osseux différait de celui de
l’homme, et qui avaient été traités par de fortes doses pendant plus de la moitié de leur vie. Nous ne
disposons d’aucune donnée concernant le retraitement par tériparatide.
73
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4.4.1.4. Ranélate de strontium
. Les résultats sont présentés dans le chapitre « Traitement médicamenteux/Ranélate de strontium ».les
résultats retenus ici proviennent de l’analyse statistique principale des études SOTI et TROPOS, réalisées à
3 ans. La durée totale prévue de suivi des patientes est de 8 ans.
4.4.1.5 Ibandronate
Le suivi est de 3 ans.
médicamenteux/Ibandronate »
Les
résultats
sont
présentés
dans
le
chapitre
«Traitement
Tableau 14 : Données disponibles sur les effets osseux et la tolérance des traitements chez les femmes
ménopausées ostéoporotiques
Durée du traitement avec preuve d’un effet
anti-fracturaire (contre placebo)
Durée maximale de suivi publiée
Alendronate
4 ans
10 ans
Risédronate
5 ans
7 ans
Ibandronate
3 ans
3 ans
Raloxif ène
4 ans
8 ans
Tériparatide
18 mois
18 mois
3 ans
3 ans
Ranelate de strontium
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16. Neele SJ, Ev ertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effect of 1 year of discontinuation of raloxifène or
estrogen therapy on bone mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone 2002;
30: 599-603.
17. Cummings SR, Eckert S, Krueger Ka et al. The effect of raloxif ène on risk of breast cancer in postmenopausal
women. Results from the MORE randomized study. JAMA 1999; 281:2189-97
18. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY , Hodsman AB, Eriksen EF, Ish-Shalom S,
Genant HK, Wang O, Mitlak BH. Effect of parathy roid hormone (1-34) on f ractures and bone mineral density in
postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2001; 344: 1434-1441.
19. Lindsay R, Pack S, Li Z. Longitudinal progression of f racture prev alence through a population of postmenopausal
women with osteopororsis. Osteoporos Int 2005; 16: 306-312.
4.5. S TRATEGIES THERAPEUTIQUES PROPOSEES
Les fractures ostéoporotiques peuvent concerner tous les os, sauf le crâne, le rachis cervical, les mains, les
chevilles et les orteils.
Il est recommandé de pratiquer une densitométrie pour quantifier la diminution de la densité minérale
osseuse. La recherche d’une cause métabolique ou maligne est recommandée avant d’envisager un
traitement.
4.5.1. Recommandations en cas de fracture
Les fractures ostéoporotiques peuvent concerner tous les os, sauf le crâne, le rachis cervical, les mains, les
chevilles et les orteils.
Il est recommandé de pratiquer une densitométrie pour quantifier la diminution de la densité minérale
osseuse. La recherche d’une cause métabolique ou maligne est recommandée avant d’envisager un
traitement.
•
T ≤ -2,5 (ostéoporose)
-
Femmes de 50 à 80 ans : un traitement est recommandé
Un traitement est recommandé. Les possibilités thérapeutiques sont : alendronate 70 mg hebdomadaire (ou
10 mg/j), risédronate 35 mg hebdomadaire (ou 5 mg/j), ibandronate (150 mg/mois), raloxifène (60 mg/j),
ranélate de strontium (2g/j), tériparatide 20 µg/j.
Il n'y a pas de données permettant de comparer directement l’efficacité anti-fracturaire de ces traitements.
Les données densitométriques et biochimiques ne doivent pas être utilisées pour cette comparaison. Le
traitement doit être administré en fonction du risque de fracture vertébrale et/ou périphérique, de l’âge, du
nombre de fractures et de la sévérité de la maladie.
Chez les femmes ménopausées fracturées, le risque de fracture périphérique augmente avec l’âge et
l’association de facteurs de risque comme le nombre et la sévérité des fractures vertébrales, un antécédent
de fracture périphérique, la diminution de la densité osseu se fémorale et le risque de chute. L’incidence des
fractures de l’e xtrémité supérieure du fémur commence sa progression exponentielle à partir de la tranche
d’âge 70-75 ans*.
75
janv ier 2006
Par conséquent :
- si le risque de fracture périphérique est faible, peuvent être utilisés : alendronate, risédronate,
ibandronate, raloxifène, ranélate de strontium ;
- si le risque de fracture périphérique est élevé : alendronate, risédronate, ranélate de strontium,
tériparatide, ranélate de strontium ;
- s’il existe au moins deux fractures vertébrales : le tériparatide peut être prescrit en première
intention.
Il n’existe pas de données dans la littérature testant l’efficacité des traitements en cas d’antécédents de
fracture périphérique uniquement. Il est suggéré dans ce cas de suivre la même démarche qu’e n cas de
fracture vertébrale.
-
Femmes après 80 ans
Un traitement est recommandé. Les possibilités thérapeutiques sont : ranélate de strontium (2 g/j) ou
risédronate 35 mg hebdomadaire (ou 5 mg/ jour). L’alendronate 70 mg hebdomadaire (ou 10 mg par jour) et
le tériparatide peuvent être utilisés.
•
–2,5 < T ≤ -1 (ostéopénie)
Un traitement n'est pas systématique, sauf si la fracture est vertébrale ou de l’extrémité supérieure du fémur
Un traitement est indiqué en cas de fracture vertébrale ou de l’extrémité supérieure du fémur.
Dans les autres cas (fracture périphérique), le traitement n'est pas systématique. On vérifiera que les
circonstances de survenue de la fracture évoquent une fragilité osseuse (chute de sa hauteur). Puis on
évaluera individuellement le bénéfice attendu du traitement, qui pourra être indiqué si :
- la densité osseuse est basse (T ≤ - 2) ;
- ou présence d’au moins un facteur de risque supplémentaire de fracture.
•
T >-1
Il faut rediscuter l’origine de la fracture. Aucun essai thérapeutique n’a été conduit dans cette population.
4.5.2 Recommandations en l’absence de fracture
L’objectif du traitement est de réduire le risque de première fracture dans les 5 à 10 années suivantes. Chez
les femmes ménopausées non fracturées, il est difficile d’é valuer le risque de fracture périphérique en
général ; le risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur dépend surtout de l’âge et du risque de
chutes. La distinction par tranche d’âge a une simple valeur indicative.
•
Femmes ménopausées de 50 à 60 ans
Il est recommandé de rechercher les facteurs de risque d’ostéoporose (chapitre 1) afin de poser l’indication
d’une densitométrie.
-
T ≤ -2,5 (ostéoporose) :
Un traitement peut être discuté. A cet âge le risque absolu de fracture est faible. L’i ndication du traitement
est fonction de l’association de facteurs de risque : diminution importante de la densité osseuse (T < -3),
présence d’autres facteurs de risque de fracture.
Les possibilités thérapeutiques sont : alendronate 70 mg hebdomadaire (ou 10 mg/j), risédronate 35 mg
hebdomadaire (ou 5 mg /j), ibandronate (150 mg/mois), raloxifène 60 mg/j, ranélate de strontium 2 g/j, ou
Traitement Hormonal de la Ménopause (THM).
76
janv ier 2006
Le THM est indiqué s'il existe des troubles climatériques, et la durée de sa prescription est fonction de ces
troubles, après discussion du rapport bénéfice/risque avec la patiente. En l’absence de troubles
climatériques, le THM peut être prescrit en cas d’intolérance ou inefficacité des autres traitements. Si les
doses utilisées sont inférieures aux doses recommandées pour la protection osseuse, une densitométrie
osseuse doit être répétée après 2 ou 3 ans de traitement.
-
-2,5 < T ≤ -1 (ostéopénie) :
Un traitement n’e st pas recommandé. En l’absence de traitement, la situation peut être ré-analysée sur la
base d’une deuxième densitométrie pratiquée après 3 à 5 ans.
Le risque d’évolution vers une ostéoporose existe, d’autant plus que la patiente est plus jeune, a des
facteurs de risque d’ostéoporose et a un T < - 2. L’i ndication d'un traitement doit tenir compte de l’évaluation
individuelle, du nombre de facteurs de risque associés, des effets extra-osseux bénéfiques ou indésirables
et des contraintes des traitements.
Les possibilités thérapeutiques sont : le THM, indiqué s'il existe des troubles climatériques (voir ci-dessus) ;
le raloxifène, les bisphosphonates et le ranélate de strontium ne sont envisagés que chez les femmes ayant
plusieurs facteurs de risque de fractures associés, dont un T score < -2.
•
T > -1 : des règles hygiéno-diététiques doivent être proposées.
Femmes de 60 à 80 ans
Il est recommandé de rechercher les facteurs de risque d'ostéoporose, et d’envisager alors l’indication d’une
densitométrie. La mesure de densité osseuse à privilégier chez les femmes les plus âgées est celle de
l’extrémité supérieure du fémur, la densité du rachis pouvant être ininterprétable du fait de son augmentation
artéfactuelle par l’arthrose. La vérification d’un apport suffisant en calcium et en vitamine D est indispensable
ainsi qu’une information sur la nécessité d’une mobilité en charge suffisante.
-
T ≤ -2,5 (ostéoporose) :
Un traitement doit être discuté. L’i ndication du traitement dépend de la densité osseuse et/ou du nombre de
facteurs de risque.
Un traitement est recommandé en cas de :
- diminution importante de la densité osseuse (T < -3),
- ou T ≤ - 2,5 associé à d’a utres facteurs de risque (cf.chapitre 1).
Les possibilités thérapeutiques sont : alendronate 70 mg hebdomadaire (ou 10 mg /j), risédronate 35 mg
hebdomadaire (ou 5 mg /j), ibandronate (150 mg/mois), raloxifène 60 mg/j, ranélate de strontium 2 g/j. En
cas d’impossibilité ou de contre-indications de ces traitements, en accord avec l’A MM, un THM peut être
discuté.
Le raloxifène ou l’i bandronate sera envisagé chez les femmes ayant une ostéoporose à prédominance
rachidienne et un faible risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur. L’a lendronate, le risédronate et
le ranélate de strontium peuvent être utilisés dans tous les cas, y compris quand le risque de fracture
périphérique (par exemple de l’e xtrémité supérieure du fémur) est au premier plan.
-
-2,5 < T ≤ -1 (ostéopénie) :
Un traitement n’est pas recommandé. Le risque absolu de fracture est faible et un traitement n’e st pas
recommandé. En l’a bsence de traitement, la situation peut être ré-analysée sur la base d’une deuxième
densitométrie pratiquée après 3 à 5 ans. Un traitement peut être indiqué si T < -2 en présence de plusieurs
autres facteurs de risque de fracture.
Les possibilités thérapeutiques sont : raloxifène 60 mg/j, alendronate 10 mg/j (ou 70 mg/semaine),
risédronate 5 mg/j (ou 35 mg/semaine), ibandronate 150 mg/mois, ranélate de strontium.
77
janv ier 2006
Le choix doit tenir compte du nombre de facteurs de risque associés, et des effets extra-osseux des
traitements, des contre-indications spécifiques des médicaments et des contraintes des traitements et du
risque de fracture périphérique en particulier de l’extrémité supérieure du fémur.
-
T > -1 :
Des règles hygiéno-diététiques doivent être proposées
•
Femmes après 80 ans
A cet âge, la carence vitamino-calcique est un facteur de risque essentiel de fracture, en particulier de
l’extrémité supérieure du fémur (ESF), par l’i ntermédiaire de l’h yperparathyroïdie secondaire qu’elle entraîne.
La correction de cette carence a démontré son efficacité chez des femmes âgées institutionnalisées.
Si la preuve de l’ostéoporose est apportée par une mesure densitométrique, les possibilités thérapeutiques
sont : ranélate de strontium (2 g/j) ou risédronate 5 mg/j (ou 35 mg hebdomadaire) ou alendronate 10 mg/j
(ou 70 mg hebdomadaire).
78
Janv ier 2006
FIGURE 1 : S TRATEGIE THER APEUTIQUE EN C AS D’OSTEOPOROSE POST -MENOPAUSIQUE
EN CAS D E FRACTURE
DENSITOMETRIE
- 2,5 < T ≤-1
T ≤ -2,5
Fracture v ertébrale
ou de l’extrémité
Fractures
périphériques
Traitement en fonction de la présence
d’ autres facteurs de risque de fracture
(annexe 2)
Traitement :
Bisphosphonate ou raloxifène ou ranélate de strontium
Tériparatide : si fractures vertébrales ≥ 2
Place des différents traitements de l’ostéoporose post-ménopausique en cas de fracture :
Raloxifène
Alendronate
Risédronate
Ranélate de
strontium
Tériparatide
OUI
OUI
OUI
OUI*
OUI
OUI
OUI*
OUI
OUI
OUI*
Une f racture v ertébrale
et risque f aible de fracture périphérique
Une ou plusieurs f ractures vertébrales
et risque de fracture périphérique
(notamment du f émur) important
Maladie sév ère (deux fractures v ertébrales
ou plus)
OUI
Le niv eau de preuv e anti-fracturaire de l’étidronate est inf érieur à celui des autres bisphosphonates.
* remboursé si au moins deux fractures v ertébrales
79
janv ier 2006
FIGURE 2 : S TRATEGIE THER APEUTIQUE EN C AS D’OST EOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
EN L’ABSENCE DE FRACTURE
50-60 ans
RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE (cf. annexe 1)
T ≤ -3
ou T ≤ -2,5 et présence d’autres f acteurs de
risque de fracture (annexe 2)
T > -1
DENSITOMETRIE
-2,5 < T ≤ -1
Facteurs associés de risque de
fracture (cf. annexe 2)
-
THM si troubles climatériques*
raloxifène
ou bisphosphonate
ou ranélate de strontium
(
2)
Oui
Non
Tra itement à e nvisa ger
Pas de tra itement
60-80 ans
RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE (cf. annexe 1)
T ≤ -3
ou T ≤ -2,5 et facteurs de risque (annexe 2)
-2,5 < T ≤ -1
DENSITOMETRIE
- raloxifène si ostéoporose rachidienne et
faible risque de fracture du fémur (âge < 70
ans)
T < -2 et f acteurs de risque
importants (annexe 2)
oui
- alendronate ou risédronate ou ranél- ate
de strontium dans tous les cas
non
Pas de tra itement
> 80 ans
- calcium, v itamine D, prévention des chutes, protecteurs de hanche
- ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager
* Cf. Rapport d’orientati on ANAES / Afssaps : « Traitements hor monaux subs titutifs de la ménopaus e », avril 2004.
80
janv ier 2006
ANNEXES
ANNEXE 1 - S PECIALITES PHARM ACEUTIQUES PROPOSEES DAN S L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
ANNEXE 2 - ASSOCIATIONS C ALCIUM +
VITAMINE D
ANNEXE 3 - P RINCIPALES VIT AMINES D
ANNEXE 4 – E TUDES
CONTROLEES DE L’ALENDRONATE D ANS LE TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST -
MENOPAUSIQUE
CONTROLEES DU
RISEDRONATE DAN S LE TRAIT EMENT
DE L’OSTEOPOROSE
POST -
MENOPAUSIQUE
CONTROLEES DE L’ETIDRONATE DANS LE TR AITEMENT
DE L’OSTEOPOROSE POST -
CONTROLEES
DE
MENOPAUSIQUE
DU
RALOXIFENE
DANS
LE
TRAIT EMENT
L’OSTEOPOROSE
POST -
MENOPAUSIQUE
CONTROLEES DU
TERIPARATIDE D ANS LE TR AITEMENT
DE L’OSTEOPOROSE POST -
MENOPAUSIQUE
ANNEXE 9 – E TUDES CONTROLEES DU
RANELATE DE STRONTIUM D ANS LE TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST -
MENOPAUSIQUE
CONTROLEES DES ESTROGENES DANS LE TR AITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST -
MENOPAUSIQUE
81
janv ier 2006
ANNEXE 1
S PECIALITES PH ARMACEUTIQUES INDIQUEES D ANS L’OST EOPOROSE POST-MENOPAU SIQUE
Spécialités
Indications (AMM)
Indications remboursables
Bisphosphonates
®
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée pour réduire le
risque de fracture de hanche.
Prév ention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les f emmes à risque
élev é d’ostéoporose.
Maintien ou augmentation de la masse osseuse chez les f emmes
ménopausées, nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3
mois), par voie générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg/j
d'équiv alent prednisone.
®
Actonel 35 mg,
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique av érée, pour réduire le
comprimé (risédronate) risque de fractures de hanche.
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de
Actonel 5 mg,
comprimé
(risédronate)
®
Didronel 400 mg,
comprimé (étidronate)
®
Fosamax 5 mg,
comprimé
(alendronate)
®
Fosamax 10 mg,
comprimé
(alendronate)
Traitement curatif de l’ostéoporose post-ménopausique avec au moins un
tassement v ertébral.
Prév ention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une
corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par v oie générale et à dose
supérieure à 7,5 mg/j d'équivalent prednisone.
Prév ention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les f emmes à risque
élev é.
Les f acteurs de risque f réquemment associés au dév eloppement de
l'ostéoporose sont essentiellement :
- densité minérale osseuse basse, index de masse corporelle réduit,
- ménopause précoce, antécédent f amilial d'ostéoporose.
Le risque de dév eloppement d'ostéoporose pouvant se compliquer de
fractures s'accroît av ec le nombre de facteurs de risque.
Prév ention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une
corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par v oie générale et à dose
supérieure à 7,5 mg/j d'équivalent prednisone.
®
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Fosamax réduit le risque
de f ractures v ertébrales et de la hanche.
Traitement de l'ostéoporose masculine.
Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour
les seules indications suiv antes : Traitement de l’ostéoporose postménopausique av érée av ec au moins une f racture ostéoporotique. Maintien
ou augmentation de la masse osseuse chez les f emmes ménopausées
nécessitant une corticothérapie prolongée (supérieure à 3 mois) par v oie
générale à des doses supérieures ou égales à 7,5 mg par jour d'équiv alent
prednisone (indication restreinte par rapport à celle de l’AMM).
les seules indications suiv antes : Traitement de l’ostéoporose postménopausique avérée av ec au moins une f racture ostéoporotique (indication
restreinte par rapport à celle de l’AMM).
les indications de l’AMM et notamment : Traitement curatif de l’ostéoporose
post-ménopausique avec au moins une fracture vertébrale
Non inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux.
Non inscrit sur la liste des médicaments inscrits aux collectiv ités.
les indications suivantes : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
av érée avec au moins une f racture ostéoporotique (indication restreinte par
rapport à celle de l’AMM).
Traitement de l'ostéoporose masculine
82
janv ier 2006
®
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Fosamax® réduit le risque Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour
la seule indication suiv ante : Traitement de l’ostéoporose postménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique.
Fosamax 70 mg,
comprimé
(alendronate)
®
Alendronate Teva
10 mg, comprimé
(alendronate)
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. L’alendronate réduit le Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour
risque de fractures v ertébrales et de la hanche.
la seule indication suivante : Traitement de l’ostéoporose postménopausique avérée avec au moins une fracture ostéoporotique.
Bonviva 2,5 mg et 150 Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de Disponible dans quelques mois
fractures vertébrales. L’efficacité sur les fractures du col du fémur n’a pas
mg
comprimé
été établie.
(ibandronate)
SERM
®
Evista et
®
Optruma 60 mg,
comprimé
(raloxif ène)
Traitement et prév ention de l'ostéoporose chez les f emmes ménopausées.
Une réduction des f ractures v ertébrales, mais non des fractures de
l'extrémité supérieure du fémur, a été démontrée.
®
Lors de la décision du choix de Ev ista ou d'autres thérapeutiques, incluant
les estrogènes pour une f emme ménopausée, il conv iendra de prendre en
compte les symptômes de la ménopause, les effets sur l'utérus et le sein, et
les risques et bénéfices cardio-v asculaires.
la seule indication suivante : Traitement de l’ostéoporose postménopausique avérée av ec au moins une f racture ostéoporotique (indication
restreinte par rapport à celle de l’AMM).
Parathormone
®
Forsteo 20 µg/80 µl
solution en injection en
stylo prérempli
(tériparatide)
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique av érée. Une réduction Médicament d’exception
signif icativ e de l’incidence des fractures vertébrales, mais non des fractures Inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux pour
de la hanche, a été démontrée.
l’indication suivante : Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
av érée des f emmes présentant au moins deux f ractures v ertébrales. Une
réduction significativ e de l’incidence des f ractures v ertébrales, mais non des
fractures de la hanche, a été démontrée (indication restreinte par rapport à
celle de l’AMM).
Ranélate de Strontium
®
Protelos 2 g/j
sachet
(ranélate de strontium)
®
Fosavance
comprimé
(70 mg d’alendronate
+ 70 µg de v itamine
D3)
®
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Protelos réduit le risque Disponible courant 2005.
Association alendronate et vitamine D
Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque Disponible courant 2005.
d’insuff isance en vitamine D. FOSAVANCE réduit le risque de fractures
v ertébrales et de la hanche
83
janv ier 2006
ANNEXE 2
ASSOCIATIONS CALCIUM +
Spécialité*
Cacit v itamine D3
comprimé
sachet
(granules efferv escents)
®
®
Calcium-vitamine D3 GNR
Calperos D3
Présentation
®
Calcidose v itamine D2
Calciprat D3
®
®
Caltrate v itamine D3
®
Densical v itamine D3
®
®
Fixical D3
Ideos
®
Orocal v itamine D3
VIT AMINE D
®
Dose de calcium et dose de
vitamine D par unité
550mg/440UI
1000 mg/880 UI par sachet
sachet
(poudre pour suspension buv able)
comprimé à sucer
500 mg/400 UI par comprimé
comprimé à sucer ou croquer
comprimé à sucer ou à croquer
comprimé à avaler
sachet
(granules pour solution buv able)
comprimé
comprimé à sucer
500 mg/UI par comprimé
comprimé à sucer
*Liste non exhaustive
ANNEXE 3
P RINCIPALES VIT AMINES D
Spécialité
®
Vitamine D3 Bon (ampoule)
®
Adrigy l (gouttes)
®
Uv édose (ampoule)
®
Stérogy l (gouttes)
®
Uv estérol D (solution buv able)
®
Zyma D2 (ampoule)
Présentation
Dose de vitamine D par unité
Vitamine D3 (colécalcif érol)
200 000 UI / ampoule
300 UI / goutte
100 000 UI / ampoule
Vitamine D2 (ergocalciférol)
400 UI / goutte
800 à 1 500 UI / ampoule
80 000 à 300 000 UI / ampoule
84
janv ier 2006
ANNEXE 4
E TUDES CONTROLEES DE L’ ALENDRONATE D ANS LE TRAIT EMENT DE L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
Année
Auteur
Durée de
Nbre de
Caractéristiques des patientes
Type d’étude
l’étude
patientes
108
Femmes récemment ménopausées (6-36 Prospective randomisée
5 ans
mois) sans ostéoporose
- alendronate 5 mg (n = 52)
- placebo (n = 56)
3 ans
994
Femmes ménopausées de 45 à 80 ans Prospective randomisée multicentrique
(ménopause > 5 ans) av ec ostéoporose - placebo (n = 335)
densitométrique
- alendronate (n = 526)
5 mg pendant 3 ans
10 mg pendant 3 ans
20 mg pendant 2 ans puis 5 mg pendant 1
an
1995
Weiss
1995
Liberman
1996
Black
(FIT I)
2 027
1997
Karpf
10 572
Prospective randomisée multicentrique
- placebo (n = 1005)
- alendronate (n = 1022) 5 mg x 2 ans puis
10 mg x 1 an
3 ans
Femmes ménopausées av ec ostéoporose Méta-analyse des études randomisées de
densitométrique
phases 2 et 3
- placebo (n = 560)
- alendronate (n = 1 012)
3 ans
Principaux résultats
Densité minérale osseuse du rachis
- placebo = -4% après 3 ans
- alendronate = +2,9% après 5 ans
- placebo = 6,2%
- alendronate = 3,2%
RR = 0,52 (0,28 – 0,95)
. Rachis lombaire
- placebo = -0,5%
- alendronate 5 mg = +4%
. Trochanter
- placebo 0 = 0,5%
- placebo = 15%
RR = 0,53 (0,41 – 0,68)
Fracture de hanche
- placebo = 2,2%
RR = 0,49 (0,23 – 0,99)
Fracture du poignet
- placebo = 4,1%
RR = 0,52 (0,31 – 0,87)
- col fémoral = +4,1%
- rachis = +6,2%
Fractures non vertébrales
- placebo = 12,6%
- alendronate = 9%
RR = 0,71 (0,5 – 0,99)
85
janv ier 2006
Année
Auteur
Durée de
l’étude
2 ans
Rachis lombaire
- placebo = -1,8% (à 2 ans)
- alendronate 2,5 mg = +2% (à 1 an)
- alendronate 5 mg = +2,7% (à 1 an)
Extrémité supérieure du fémur à 2 ans
- placebo = -0,9%
- alendronate 5 mg = 3%
Densité osseuse globale
- placebo = -1,8%
- alendronate 2,5 mg = 0
- alendronate 5 mg = +0,7%
3 ans
- placebo (n = 90) 3 ans
Rachis lombaire
- placebo = -3,51 ± 0,36%
- alendronate 1 mg = -0,16 ± 0,40%
3 ans
- alendronate 5 mg = +2,89 ±0,46%
- alendronate 10 mg = +3,95 ± 0,39%
3 ans
- alendronate 20 mg = +4,37 ± 0,5%
3 ans
Trochanter
- placebo = -2,58 ± 0,50%
- alendronate 1 mg = +0,03 ± 0,46%
durant 2 ans puis 1 placebo durant 1 an
- alendronate 5 mg = +2,71 ± 0,51%
supplément calcium pour chaque groupe
- alendronate 10 mg = +4,39 ± 0,47%
- alendronate 20 mg = +3,51 ± 0,51%
4 ans
- placebo (n = 2 218)
T score initial < -2,5
- alendronate (n = 2 214) 5 mg x 2 ans puis
- placebo 5,8%
10 mg x 2 ans
- alendronate 2,9%
RR = 0,50 (0,31 – 0,82)
Fractures cliniques
T score initial < -2,5
- placebo 19,6%
- alendronate 13,1%
RR = 0,64 (0,50 – 0,82)
Densité Minérale Osseuse à 4 ans
Col fémoral
T < -2,5 : +4,6%
-2,5 < T < -2 : +4,8%
-2 < T < -1,6 : +4,8%
Nbre de
Type d’étude
patientes
1 609
Femmes ménopausées de 45 à 59 ans Prospective randomisée multicentrique
depuis au moins 6 mois
- placebo (n = 502)
- alendronate 2,5 mg (n = 499)
1998
Hosking
1998
Mac Clung
447
depuis 6 à 36 mois
1998
Cummings
(FIT II)
4 432
Femmes ménopausées (ménopause > ou
= 2 ans) av ec ostéoporose densitométrique
ou ostéopénie (DMO du col fémoral < ou =
0,68 g/cm²)
86
janv ier 2006
Année
1999
Auteur
Pols
Etude FOSIT
Nbre de
patientes
1 908
Femmes ménopausées avec DMO basse
(T score lombaire < ou = -2)
Type d’étude
- placebo (n = 958)
Durée de
l’étude
1 an
Col fémoral
- placebo – 0,8%
- alendronate +3,8%
Rachis lombaire
- placebo +1,5%
- alendronate +8,3%
Fractures cliniques non vertébrales
- placebo = 4,4%
RR = 0,53 (0,3 – 0,9)
Rachis lombaire
- placebo = 0,1 (± 3,4)
- alendronate = 5,0 (± 3,2)
Trochanter
- placebo = 0,4 (± 4,6)
- alendronate = 4,1 (± 5,2)
87
janv ier 2006
ANNEXE 5
E TUDES CONTROLEES DU RISEDRON ATE D ANS LE TR AITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST -MENOPAUSIQUE
Année
Auteur
1997
Clemmensen
1998
Mortensen
1999
2000
Durée de
Nbre de
Type d’étude
patientes
l’étude
3 ans
132
Femmes ménopausées av ec ostéoporose Prospective randomisée contre placebo
fracturaire v ertébrale
3 groupes :
- placebo
- risédronate 2,5 mg quotidien
- risédronate 2,5 mg/j, 14 jours consécutifs,
toutes les 10 semaines
111
Femmes récemment ménopausées (6 à
60 mois)
Harris
2 458
Femmes ménopausées âgées de moins
de 85 ans av ec au moins une f racture
v ertébrale
Reginster
1 226
Femmes ménopausées av ec deux ou
plusieurs fractures v ertébrales
Densité Minérale Osseuse à 3 ans
Rachis lombaire
- placebo : 1,7% (NS)
- risédronate 2,5 mg continu = +0,8% (NS)
- risédronate cyclique = +2,3% (p < 0,05)
Col du fémur
- placebo = +2,6% (p < 0,01)
- risédronate continu = +0,9% (NS)
- risédronate cyclique = +2,4% (p < 0,01)
Densité Minérale Osseuse = % (par
3 ans
Prospective randomisée contre placebo
(traiteme rapport à la v aleur initiale) à 36 mois
3 groupes :
nt 2 ans + Rachis lombaire
- placebo (n = 36)
1 an de - placebo = -5,6%
- risédronate 5 mg quotidien (n = 37)
- risédronate 5 mg continu = -2,3%
suiv i)
- risédronate 5 mg (n = 38) administré 15
- risédronate 5 mg cyclique = -3,4%
jours/mois
3 ans
- placebo 8,4%
contre placebo
- risédronate 5 mg = 5,2%
3 groupes :
RR = 0,6 (0,39 – 0,94)
- placebo (n = 813)
- risédronate 2,5 mg/j (n = 811)
- placebo = 16,3%
- risédronate 5 mg/j (n = 813)
RR = 0,59 (0,43 – 0,82)
Densité Minérale Osseuse au rachis
lombaire
- placebo : 1,1%
- risédronate 5 mg = +5,4%
Col du fémur
- placebo = -1,2%
- risédronate continu = +1,6%
Prospective randomisée en double av eugle
3 ans
- placebo
- placebo : 29%
- risédronate 2,5 mg/j
- risédronate 5 mg : 18%
- risédronate 5 mg/j
RR = 0,51 (0,36-0,73)
- placebo : 16%
88
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
Type d’étude
Durée de
l’étude
2000
Fogelman
543
Femmes ménopausées av ec ostéoporose Prospective randomisée en double av eugle
densitométrique
- placebo
2 ans
2003
Sorensen
260
Femmes ménopausées ostéoporotiques Prospective randomisée en double av eugle
av ec au moins une f racture v ertébrale - placebo
(prolongation de l’étude contre placebo - risédronate 5 mg/j
VERT)
2 ans
RR = 0,67 (0,44 – 1,04)
- risédronate 2,5 + 5 mg = 1,9%
RR = 0,6 (0,4–0,9)
Rachis lombaire
- placebo = 0%
- risédronate 2,5 mg/j = +1,4%
- risédronate 5 mg/j = +4%
Col fémoral
- placebo = -1%
- risédronate 2,5 mg/j = +0,9%
- risédronate 5 mg/j = +1,3%
Rachis lombaire
- placebo : +2,2%
- risédronate 5 mg : +9,3%
Col fémoral
- placebo : -2%
- risédronate : +2,2%
Fractures (Incidences cumulées)
- risédronate 5 mg : 13,8% (p ≤ 0,05)
- risédronate 5 mg : 5,2% (NS)
89
janv ier 2006
ANNEXE 6
E TUDES CONTROLEES DE L’ETIDRON ATE D ANS LE TR AITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST -MENOPAUSIQUE
Année
Auteur
Nbre de
patientes
9 331
5 445 Femmes ménopausées âgées de 70
à
79
ans
av ec
ostéoporose
densitométrique et 3 886 f emmes âgées
de 80 ans ou plus ay ant au moins un
f acteur clinique de risque de f racture de col
du f émur
2001
Mc Clung
(Etude HIP)
1990
Storm
66
av ec au moins une fracture v ertébrale (1 à
4)
1996
Storm
37
av ec au moins une f racture v ertébrale
1990
Watts
429
Femmes ménopausées ayant 1 à 4
fractures vertébrales et une ostéopénie
radiologique év idente
Durée de
l’étude
Prospective randomisée en double av eugle
3 ans
Femmes de 70 à 79 ans
- placebo
Fracture de l’extrémité supérieure du
fémur dans l’ensemble du groupe
- placebo = 3,2%
RR = 0,60 (0,4 – 0,9)
Fractures de l’extrémité supérieure du
fémur chez les femmes avec fracture
vertébrale prévalente
- placebo = 5,7%
RR = 0,40 (0,2 – 0,8)
3 ans
Densité osseuse vertébrale à 150
Groupe étidronate (n = 33)
semaines (significative à partir de 90
Groupe placebo (n = 33)
semaines)
- étidronate = +5,3% (2% -8,6%) (p < 0,01)
- placebo = -2,7% (-7,3% -1,9%) (non
signif icatif )
Taux de fractures vertébrales de la
semaine 60 à la semaine 150
- étidronate : 6/100 patientes/année
p = 0,023
- placebo : 54/100 patientes/année
p = 0,023
Etude en ouvert :
(Storm Densité osseuse vertébrale :
- étidronate = +6,9% par rapport à l’état de
Poursuite de l’étude Storm 1990
1990
base (p = 0,037)
- 17 patientes du groupe étidronate
+
- placebo : +5,3% par rapport à l’état de
- 20 patientes du groupe placebo
2 ans
de suiv i) base (non signif icatif)
5 ans
Taux de fractures vertébrales
- étidronate : 33/100 patientes/année
- placebo : 27/100 patientes/année
2 ans
Densité osseuse vertébrale
- double placebo = +1%
4 groupes
- placebo + phosphate = +1%
Groupes de traitement :
● Groupe 1 (n = 104) :
- étidronate + placebo = +4,2%
Type d’étude
90
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
1993
Harris
- 357 en
av eugle
- 277 en
ouv ert
1997
Miller
193
Type d’étude
Jours : 1 à 3 : placebo
Jours : 18 à 91 : calcium
● Groupe 2 (n = 107) :
Jours : 1 à 3 : phosphate
● Groupe 3 (n = 105) :
Jours : 4 à 17 : étidronate
● Groupe 4 (n = 107) :
Jours : 1 à 3 : phosphate
Jours : 4 à 17 : étidronate
Femmes ménopausées ayant 1 à 4 Poursuite de l’étude Watts 1990
fractures vertébrales et une ostéopénie - 1 an en double av eugle
- puis étude en ouvert : 1 an
- Traitement en av eugle : 305 patients
- Calcium seul : 52 patientes
- En ouv ert : étidronate séquentiel sans
phosphate : 277 patientes
Femmes ménopausées ayant 1 à 4 Reprise étude Watts 1990 et Harris 1993
fractures vertébrales et une ostéopénie Etude double aveugle
er
ème
- 1 jour au 14
jour :
étidronate : n = 93
placebo : n = 100
- puis 76 jours :
calcium seul
Durée de
l’étude
p < 0,017 v ersus DMO initiale
- phosphate + étidronate = +5,2%
p < 0,017 v ersus DMO initiale
Taux de nouv elles fractures v ertébrales :
Groupes 3 et 4 : 29,5 fractures/1000
patientes/année
Groupes 1 et 2 : 62,9 fractures/1000
patientes/année
p = 0,043
2 ans
Densité osseuse
vertébrale :
ème
Pendant 3
année de traitement par
étidronate : maintient de la densité
minérale osseuse des 2 premières
années
Fractures
vertébrales :
ème
3
année : chez population à haut risque
Traitement par étidronate :
228 f ractures/1000 patientes/année
placebo : p < 0,05
412 f ractures/1000 patientes/année
ème
3
année : chez population à haut risque
2 ans
(années
6 et 7)
suiv ant
Watts et
Harris
Densité minérale osseuse du rachis à la
ème
7
année :
Traitement par étidronate :
augmentation de DMO de :
Après 2 ans : 3,9%
Après 4 ans : 8,1%*
* p < 0,05 v ersus DMO année 0
Fractures vertébrales :
Groupe 2 ans étidronate : 238
fractures/1000 patientes/année
91
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
Type d’étude
Durée de
l’étude
-
1997
Herd
152
Femmes ménopausées 1 à 10 ans après Prospective randomisée contre placebo
la ménopause
(stratification) selon le temps écoulé depuis
la ménopause
1-3 ans
4–6 ans
7-10 ans
- étidronate v ersus placebo
2 ans
1997
Pouilles
109
Femmes ménopausées de 45 - 60 ans
2 ans
1997
Meunier
54
Femmes ménopausées depuis
mois
- étidronate (n = 54)
- placebo (n = 55)
6 à 60 Prospective randomisée
- étidronate (n = 27)
- placebo (n = 27)
2 ans
fractures/1000 patientes /année
Densité osseuse
Analyse globale :
- Groupe étidronate = 2,14% (± 0,47)
- Groupe placebo = -1,72% (± 0,41)
Analyse selon le délai écoulé depuis la
ménopause :
1-3 ans
- étidronate = 1,73% (± 0,84)
- placebo = -3,3% (± 0,70)
4-6 ans
- étidronate = 1,37% (± 0,88)
- placebo = -1,50% (± 0,61)
7-10 ans
- étidronate = 3,42% (± 0,61)
- placebo = -0,38% (± 0,70)
Densité osseuse vertébrale
- placebo = -2,5%
- étidronate = 0%
Pas de différence de DMO : col du f émur,
radius
étidronate versus placebo :
Colonne lombaire = +2,93%
Col f émoral = +2,02%
92
janv ier 2006
ANNEXE 7
E TUDES CONTROLEES DE L’IB ANDRONATE D ANS LE TR AITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQU E
Année
Auteur
2004
Chesnut
MC
2005
MOBILE
Study
Nbre de
Type d’étude
patientes
III
2946
Femmes âgées de 55 à 80 ans Prospective randomisée multicentrique
ménopausées, T score<-2, 1 à 4 fractures contre placebo
v ertébrales
Groupe ibandronate :
-ibandronate 2,5 mg/j (n=491)
-ibandronate 2à mg/j pendant 12 j tous les
3 mois (n=491)
groupe placebo (n=982)
1609
Femmes âgées de 55 à 80 ans av ec un T Prospective
score ≤ -2,5.
placebo ;
randomisée
contre
4 groupes :
-prise
quotidienne
d’i bandronate
2,5mg/j et d’un placebo mensuel
-prise mensuelle d’ibandronate 100
mg et d’un placebo quotidien
-prise de 50mg d’ibandronate pendant
2 jours/mois consécutifs et d’u n
placebo quotidien.
-prise de 150 mg d’i bandronate/mois
et d’u n placebo quotidien.
Durée de
l’étude
36 mois
24 mois
Variations de la densité osseuse
Rachis lombaire
-ibandronate 2,5 mg/j : +6,5%
-ibandronate (20 mg pendant 12 j tous les
3 mois) : +5,7%
-placebo : +1,3%
Hanche
-ibandronate 2,5 mg/j : 3,4%
-ibandronate (20 mg pendant 12 j tous les
3 mois) : 2,9%
-placebo : -0,7
Réduction du risque de fractures
vertébrales morphométriques
-ibandronate 2,5 mg/j : 62% (p=0,0001)
-ibandronate 20 mg pendant 12 j tous les
3 mois : 50% (P=0,0006).
Réduction du risque de fractures
périphériques
-pas d’efficacité
-sous groupe à risque (T score<-3) : 69%
(p=0,012)
Variations de la densité osseuse
Rachis lombaire
-ibandronate 2,5mg/j : +3,9%
-ibandronate 150 mg/mois : +4,9%.
Hanche
-ibandronate 2,5mg/j : +2,0%
-ibandronate 150 mg/mois : +3,1%
93
janv ier 2006
ANNEXE 8
E TUDES CONTROLEES DU RALOXIFENE D ANS LE TRAIT EMENT DE L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
Année
Auteur
Nbre de
patientes
601
Femmes
âgées
de
45-60
ans
ménopausées, depuis 2 à 8 ans. Densité
osseuse
lombaire
mesurée
par
absorptiométrie située entre –2,5 et +2,5
(0,78 g/cm² – 1,27 g/cm²) indemnes de
cancer, de maladie endocrine et d’IRC.
Type d’étude
contre placebo
4 groupes :
- raloxif ène 30 mg/j (n = 152)
- raloxif ène 150mg/jour (n = 147)
- placebo (n = 150)
1997
Delmas et Al
1998
Ettinger
(Etude More)
7705
Femmes âgées de 31 à 80 ans
ménopausées depuis 2 ans présentant
une ostéoporose densitométrique (T score
< -2,5) ou radiologique
1999
Meunier
129
Femmes âgées de 50 à 75 ans Prospective randomisée
ménopausées depuis au moins 1 an av ec contre placebo
une ostéoporose densitométrique (T score 3 groupes :
contre placebo
3 groupes :
multicentrique
Durée de
l’étude
24 mois
36 mois
24 mois
Variation de la densité osseuse = % de
modification de la densité osseuse par
rapport à la valeur de base
Rachis lombaire
- placebo : -0,8
- raloxif ène 30 mg : 1,3*
Hanche
- placebo : -0,8
- raloxif ène 30 mg : 1*
* p < 0,05 v ersus placebo
- placebo : 10,1%
- raloxif ène 60 mg : 6,6%
- raloxif ène 120 mg : 5,4%
Réduction du risque de facture
- raloxif ène 60 mg : 0,7 (0,5 – 0,8)
- raloxif ène 120 mg : 0,5 (0,4 – 0,7)
Densité osseuse
Fémorale :
60 mg : +2,1% versus placebo
(p < 0,001)
120 mg : +2,4 versus placebo
(p < 0,001)
Rachis lombaire :
(p < 0,001)
(p < 0,001)
Densité osseuse
Perte osseuse > 2%
Hanche :
94
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
moy en = -2,8)
Type d’étude
raloxif ène 60 mg/j (n = 45)
raloxif ène 150 mg/j (n = 42)
placebo (n = 42)
Durée de
l’étude
placebo = 25%
raloxif ène 60 mg = 6%
raloxif ène 150 mg = 0%
Rachis lombaire :
placebo = 40%
raloxif ène 60 mg + raloxif ène 150 mg
= 12%
95
janv ier 2006
ANNEXE 9
E TUDES CONTROLEES DU TERIPARAT IDE DAN S LE TR AITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST -MENOPAUSIQUE
Année
2001
Auteur
Neer
Nbre de
Type d’étude
patientes
1 637
Femmes ménopausées ostéoporotiques Etude randomisée, double aveugle contre
(T score ≤ -2,5).
placebo
-groupe
placebo
(supplémentation
vitaminocalcique)
-tériparatide 20 ou 40 µg/j
Durée de
l’étude
18 mois
Densité osseuse
Hanche :
- tériparatide 20 µg : 2,8% ± 5,7
p ≤ 0,001
Rachis lombaire :
- tériparatide 20 µg : +9,7% ± 7,4
p ≤ 0,001
Fractures
- vertébrales
réduction du risque de fracture vertébrale
de 65% (IC 05% : 0,45-0,78 ; p ≤ 0,001)
- non vertébrales
réduction
du risque de fractures
périphériques de 53% (RR = 0,47 : IC
0,25-0,88 ; p ≤ 0,001)
96
janv ier 2006
ANNEXE 10
E TUDES CONTROLEES DU RANEL ATE DE STRONTIUM
Année
Auteur
2004
Meunier
2005
Reginster
DANS LE TR AITEMENT DE L’OST EOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
Nbre de
Type d’étude
patientes
1 649
Femmes ménopausées ostéoporotiques Etude de phase III SOTI randomisée,
(T score= -2,4) av ec au moins une double av eugle contre placebo
fracture v ertébrale, d’âge moy en 70 ans.
-groupe
placebo
(supplémentation
vitaminocalcique)
-ranélate de strontium 2 g/j
supplémentation v itaminocalcique dans
les deux groupes
5091
Femmes ménopausées ostéoporotiques Etude de phase III (TROPOS) randomisée
(≤ -2,5) et au moins une f racture en double av eugle contre placebo
v ertébrale (50%), d’âge moyen 77 ans
- groupe placebo
- ranélate de strontium
supplémentation v itaminocalcique dans
les deux groupes
Durée de
l’étude
36 mois
3 ans
Densité osseuse
Hanche :
- ranélate de strontium 2 g/j : +8,3%
(p <0,001)
Rachis lombaire :
(p < 0,001)
Fractures
- vertébrales sur 1 an (SOTI)
réduction du risque de 49% (26-64),
p <0,001
- vertébrales sur 3 ans (SOTI) :
p < 0,001
- «vertébrales cliniques sur 3 ans
(SOTI) : réduction du risque de 39% (1753), p<0,001.
Densité osseuse
Hanche :
(p < 0,001)
Rachis lombaire :
- ranélate de strontium 2g/j : +14,7%
(p < 0,001)
Fractures
- vertébrales sur 3 ans:
p < 0,001
- non vertébrales sur 3 ans
- risque de f racture non vertébrale réduit
de
16%
(RR = 0,84 ;
0,702-0,995,
p = 0,04)
- risque de fracture de hanche chez les
patientes ≥ 74 ans et DMO ≤ -2,4 DS
selon NHANES III réduit de 36% (0-59,
97
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
Type d’étude
Durée de
l’étude
p=0,046) (analyse post-hoc)
98
janv ier 2006
ANNEXE 11
E TUDES CONTROLEES DES ESTROGENES D ANS LE TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE POST-MENOPAUSIQUE
Année
Auteur
Nbre de
Durée de
Type d’étude
patientes
l’étude
94
Femmes ménopausées depuis 6 mois à Prospective randomisée contre placebo
3 ans
3 ans
- 2 ans = placebo ou 17ß-estradiol continu
- 1 an = chaque groupe div isé en placebo
ou THM
1981
Christiansen
1987
Ettinger
1988
Munk Jensen
1990
Stev enson
96
1992
Lufkin
75
73
151
Femmes ménopausées depuis 6 mois à Prospective contrôlée
36 mois
- pas de traitement
- supplémentation calcique
- œstrogènes équins (0,3 mg/j) 25 jours
par mois
ème
ème
- progestatif du 16
au 25
jour
Femmes ménopausées depuis 6 mois à Prospective randomisée contre placebo
2 ans
- estroprogestatif per os continu (estradiol
2 mg + norethistérone 1mg)
- estroprogestatif séquentiel
- placebo
Femmes ménopausées depuis 6 mois à Prospective randomisée
7 ans
3 groupes :
- estradiol 50 µg/j transdermique + 0,25
acetate de norethisterone durant 14 jours
(n = 33)
- estrogènes équins 0,625 mg quotidiens
+ norgestrel 0,15 mg durant 12 jours
(n = 33)
- pas de traitement (n = 30)
Femmes ménopausées âgées de 47 à Prospective randomisée
75 ans av ec une ou plusieurs fractures - 100 µg de 17ß-estradiol
2 ans
18 mois
18 mois
1 an
Densité minérale osseuse à l’avant bras
(comparativement à la valeur initiale)
- hormone 3 ans = 101,8% ± 3,3%
- hormone 2 ans + placebo 1 an =
102,7% ± 3,4%
- placebo 2 ans + hormone 1 an =
96,2% ± 3,3%
- placebo 3 ans = 96,6% ± 2,4%
Densité minérale osseuse du rachis
lombaire (comparativement à la valeur
initiale)
- pas de traitement = -9%
- supplémentation calcique = -10%
- estrogènes équins = +2,3%
Rachis lombaire
- traitement continu = +6,4%
(4,8%-8%) versus placebo
- traitement séquentiel = +5,4%
(3,6%-7,8%) v ersus placebo
Avant-Bras
- traitement continu = +3,6%
(1,9%-5,3%) versus placebo
- traitement séquentiel = +3,7% (2,3%-5,3%)
v ersus placebo
Rachis lombaire :
-estrogènes transdermiques = + 0,037
- estrogènes équins = + 0,030
- pas de traitement = - 0,022
Rachis au trochanter :
- estrogènes transdermiques = 0
- estrogènes équins = + 0,021
- pas de traitement = -0,016
Fractures vertébrales :
- 17ß-estradiol = 8 f ractures chez 7 femmes
99
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
v ertébrales ostéoporotiques
1993
CasteloBranco
118
Type d’étude
Durée de
l’étude
(n = 36) + (medroxyprogestérone
séquentiel)
- placebo (n = 39)
Femmes
ménopausées Prospective randomisée contre placebo
ov ariectomisées, hystérectomisées
- estrogènes
équins
0,625 mg
25
jours/mois (n = 28)
- estradiol transdermique 50 µg 24 jours
par mois (n = 28)
- estrogènes équins 0,625 mg/j en continu
(n = 32)
- pas de traitement estrogénique toutes
les patientes recev aient 2,5 mg/j d’acétate
de medoxy progestérone les 12 derniers
jours de chaque cycle
1 an
(23 f ractures/100 patientes/année)
- placebo = 20 f ractures chez 12 f emmes (58
fractures/100 patientes/année)
RR = 0,39 (0,16 – 0,95)
Rachis lombaire
- placebo = +0,2%
- 17ß-estradiol = +5,30%
Trochanter
- placebo = +2,1%
- 17ß-estradiol = +7,6%
Rachis lombaire
Entrée dans l’essai
Après 12 mois
- estrogènes équins25 jour/mois
1,106 ± 0,152
1,126 ± 0,177
- estrogènes équins continu
1,10 ± 0,155
1,13 ± 0,176
- estradiol transdermique
1,098 ± 0,158
1,129 ± 0,181
- pas d’estrogène
1,111 ± 0,161
1,089 ± 0,198
1993
Field
127
Femmes avec ménopause chirurgicale Prospective contrôlée contre placebo
récente (ovarectomie)
- estradiol transdermique 25 µg
- placebo
2 ans
Rachis lombaire
- estradiol 25 µg = -3%
- estradiol 50 µg = +0,8%
- estradiol 100 µg = +3,7%
100
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
Type d’étude
Durée de
l’étude
- placebo = -6,4%
1997
Genant
406
Femmes
récemment
depuis 6 mois à 4 ans
ménopausées Prospective randomisée contre placebo
- estrogènes estérifiés 0,3 mg
- placebo
2 ans
1999
Recker
128
Femmes de plus de 65 ans avec densité Prospective randomisée contre placebo
minérale osseuse diminuée
estrogène équin quotidien (0,3 mg) +
médroxy progestérone 2,5 mg/j + vitamine
D + Supplémentation calcique (n = 64)
placebo v itamine D + supplémentation
calcique (n = 64)
3,5 ans
1999
Delmas
292
2 ans
1999
Cooper
277
Femmes ménopausées depuis 1 an à 6 Prospective randomisée contre placebo
ans
- 17ß-estradiol 50µg + dy drogestérone 20
mg pendant 14 jours
- 17ß-estradiol 75 µg + dy drogestérone 20
mg pendant 14 jours
- 17ß-estradiol 100 µg + dy drogestérone
20 mg pendant 14 jours
- placebo
Femmes ménopausées depuis 1 an à 6 Prospective randomisée contre placebo
ans âgées de 40 à 60 ans
- 17ß-estradiol 25 µg + dydrogestérone
20 mg pendant 14 jours (n = 69)
2 ans
Hanche (trochanter)
- placebo = -0,46%
- estrogènes 0,3 mg = +2,14
Rachis lombaire
- placebo = -2,5%
Totale
- placebo = +1,52%
- traitement hormonal = +3,10%
Col fémoral
- placebo = 0%
Rachis lombaire
- placebo = -0,57%
Radius
- placebo = -0,84%
Rachis lombaire
- placebo = -2,2%
- 17ß-estradiol 50 µg = +4%
- 17ß-estradiol 75 µg = +5,4%
Rachis lombaire
- placebo = -1,79%
101
janv ier 2006
Année
Auteur
Nbre de
patientes
2000
Delmas
135
2002
Women
Health
Initiative
16 608
Type d’étude
- placebo
Femmes ménopausées âgées de 45 à Prospective randomisée contre placebo
65 ans
- 17ß-estradiol 1 mg + acétate de
norethistérone 0,25 mg (NETA)
- 17ß-estradiol 1 mg + acétate de
norethistérone 0,5 mg
- placebo
Femmes ménopausées âgées de 50 à Prospective randomisée contre placebo
79 ans
- estrogènes équins 0,625 mg/j + acétate
de médroxyprogestérone 2,5 mg/pour
(n = 8 506)
Durée de
l’étude
2 ans
5,2 ans
Rachis lombaire
- 17ß-estradiol 1 mg + NETA 0,25 = +5,2%
- placebo = - 0,9%
Hanche totale
- placebo = -1,2%
Fracture de hanche
- placebo = 62
- estrogène = 44
RR = 0,66 (0,45 – 0,98)
- placebo = 60
- estrogène = 41
RR = 0,66 (0,44 – 0,98)
Toutes fractures confondues
- placebo = 788
- estrogène = 650
RR = 0,76 (0,69 – 0,85)
102

rbp/traitement medicamenteux de l`ostéoporose post

Transcription

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