Echappement hormonal et hormonothérapie

Progrès en Urologie (1996), 6, 375-385
Echappement hormonal et hormonothérapie intermittente
dans le modèle LN CaP de cancer prostatique humain
Martin GLEAVE (1) , Nao SANTO (2), Paul S. RENNIE (2), S. Larry GOLDENBERG (2),
Nicholas BRUCHOVSKY (2), Lorne D. SULLIVAN (2)
(1) Department
of Cancer Endocrinology, British Columbia Agency (N.S., M.E.G., P.S.R., N.B.), Vancouver, Canada
of Urology, University of British Columbia (M.E.G., S.L.G., L.D.S.), Vancouver, Canada
(2)Division
RESUME
L'échappement hormonal est inevitable après castration chez les patients porteurs de cancer prostatique. Des résultats observés sur des modèles animaux suggèrent que la résistance aux androgènes
pourrait résulter de mécanismes d'adaptation cellulaire activés par la suppression des androgènes. Si
celà est vrai, la réintroduction, ou le maintien de bas
niveaux d'androgènes pourraient supprimer ou
réduire ces mécanismes. L'objectif de cet étude était
de déterminer si une suppression intermittente des
androgènes pouvait retarder l'apparition de la
sécretion de PSA androgéno-indépendante par les
cellules du modèle expérimental LNCaP, par rapport aux résultats obtenus après castration continue. Le niveau sérique de PSA est hautement corrélé avec le volume tumoral LNCaP et diminue
rapidement après castration. 3 à 4 semaines après
castration, les tumeurs LNCaP deviennent hormono-résistantes quant à l'expression du gène du PSA
et produisent du PSA à des niveaux comparables
aux niveaux avant castration. Dans cette étude, les
souris traitées par castration intermittente ont reçu
des implants sous-cutanés de testostérone à partir
de 2 semaines après castration chirurgicale; des
cycles de supplémentation en testostérone pendant
une semaine suivie de deux semaines de suppression
androgènique ont été répétés jusqu'à ce que les
niveaux de PSA sérique ne retournent plus à la
valeur de base. La castration intermittente a multiplié le délai d'apparition de production de PSA
indépendante des androgènes par trois en comparaison avec la castration continue (77 jours en
moyenne contre 26). Le PSA sérique et l'ARN messager du PSA intratumoral sont restés à des niveaux
de castration jusqu'à 60 jours après castration dans
le groupe traité par hormonothérapie intermittente
chez 75% des animaux, alors que dans le groupe
traité par castration continue le PSA sérique dépassait le niveau de castration après 28 jours de castration chez tous les animaux. Après castration, le PSA
sérique a augmenté 9 fois plus vite après castration
continue qu'après castration intermittente. Ces
observations utilisant la castration intermittente
sur le modèleLNCaP suggèrent que le délai d'apparition de la sécrétion de PSA androgéno-indépendante est trois fois plus long, peut-être à cause d'une
différenciation induite par les androgènes ou d'une
diminution d'expression d'un gène androgènoréprimé.
Mots clés: Castration intermittente, cancer prostatique, modèle
tumoral LNCaP, progression, antigène spécifique de prostate.
Progrès en Urologie (1996), 6, 375-385
La suppression des androgènes est le traitement de référence du cancer prostatique avancé, depuis les travaux
de H UGGINS et H ODGES récompensés par le prix Nobel
en 1941 [14]. Une réponse symptomatique et objective
est observée dans environ 80% des cancers prostatiques
après suppression androgènique et l'antigène prostatique spécifique (PSA) diminue chez presque tous les
patients. Néanmoins, après un délai moyen de 24 mois,
il y a une récidive inéluctable avec réascension du PSA,
correspondant à une croissance hormono-indépendante
(AI). Au cours des 20 dernières années, la plupart des
efforts ont porté sur l'optimisation de l'androgéno-suppression par la combinaison d'agents inhibant la sécretion ou bloquant les androgènes testiculaires ou surrénaliens. Cependant, l'androgéno-suppression optimale
entraine des effets secondaires et des surcoûts en ne
retardant l'échappement hormonal que de 3 à 6 mois
chez la plupart des patients [4].
La baisse du PSA après suppression androgénique
résulte de l'apoptose et de la baisse d'expression du
gène du PSA, régulé par les androgènes [23]. La capacité d'apoptose et d'expression du PSA sont des caractéristiques de la différenciation des cellules prostatiques sous l'influence des androgènes. En l'absence
d'androgènes, les cellules prostatiques proliférantes ne
se différencient pas et ne peuvent entrer en pré-apoptose, ce qui entraine le développement du phénotype AI
[2]. Notre hypothèse est que si les cellules ayant survécu à la suppression androgènique sont conduites par le
rétablissement des androgènes à une différenciation
Manuscrit reçu le 21 mai 1995, accepté : février 1996.
Adresse pour correspondanc e : Dr. M. G leave, D epa rtment of Ca nc er
Endocrinology, British Columbia Cancer Agency, 600 West 10th Ave., Vancouver
V5Z4E6 Vancouver, Canada.
375
normale, leur potentiel d'apoptose et d'expression de
gènes régulés par les androgènes pourrait être maintenu et l'échappement hormonal pourrait être retardé. Il
en découle que si les androgènes étaient rétablis peu
après la régression tumorale, des cycles répétés de
croissance stimulée par les androgènes, différenciation
et régression par castration seraient possibles. Sur le
modèle hormono-sensible Shionogi, nous avons rapporté que la castration intermittente (CI) pouvait induire jusqu'à 5 cycles d'apoptose et multiplier le délai jusqu'à échappement par 3 en comparaison avec la castration continue (CC).
Les modifications du PSA après castration et pendant
l'échappement reflètent les modifications d'expression
du gène du PSA et du volume tumoral. L'augmentation
du PSA après castration est le signe d'échappement le
plus précoce [23] et reflète la régulation non-androgénique d'une gène préalablement androgéno-dépendant
(AD) [12]. Dans la mesure où l'échappement hormonal
est presqu'invariablement associé à une augmentation
rapide des PSA, le PSA est utilisé comme un marqueur
de l'activité tumorale et de la dépendance androgénique.
Le modèle LNCaP est une lignée tumorale humaine
hormono-sensible et PSA-secrétante qui peut induire la
formation de tumeurs sous-cutanées chez des souris
athymiques sous certaines conditions [7, 8]. Comme
dans le cancer humain, le niveau de PSA est régulé par
les androgènes et est directement proportionnel au volume tumoral [6]. Après castration, le niveau de PSA
sérique diminue de 80% et reste bas pendant 3 à 4
semaines avant de remonter, signalant l'apparition de la
régulation AI du gène du PSA. L'objectif de cet étude
était d'évaluer si la CI prolonge le délai jusqu'à expression androgéno-indépendante du gène du PSA dans le
modèle LNCaP, en comparaison avec la CC.
MATERIEL ET METHODES
Evaluation de la croissance in vivo
Les cellules LNCaP ont été aimablement fournies par
le Dr. W.K. CHUNG (Universi té du Texas, M.D.
Anderson Cancer Center, Houston, TX) et cultivées
dans du milieu RPMI 1640 (Terry Fox Laboratory,
Vancouver, BC, Canada) avec 5% de serum de fœtus
bovin (GIBCO, Burlington, ON, Canada). Un million
de cellules LNCaP ont été inoculées en sous-cutané
avec 0,1 ml de Matrigel (Becton Dickinson Labware,
Bedford, MA) dans le flanc de souris athymiques
"nude" de 6 à 8 semaines (souche BALB/c, Charles
River Laboratory, Montreal, PQ, Canada) à l'aide d'une
aiguille 27-gauge sous anesthésie au methoxyfluorane.
Les tumeurs ont été mesurées deux fois par semaine et
leur volume a été calculé selon la formule = Longueur
x Largeur x Hauteur x 0,5236 [18].
Protocole de castration intermittente
Quand les tumeurs ont atteint environ 1 cm de diamètre, en général 8 à 12 semaines après injection des
cellules LNCaP, les souris ont subi une castration chirurgicale par voie abdominale sous anesthésie au
methoxyfluorane. Les souris ont ensuite été affectées
au hasard dans les deux groupes CI ou CC ( c'est à dire
castration seule).
Expérience N°1
Dans le premier groupe CI (CI-1), une pastille de propionate de testostérone (3,75 mg/souris/cycleInnovative Research of America, Toledo, OH) a été
implantée en sous-cutané dans le flanc des souris deux
semaines après castration. La pastille n'a pas été enlevée, et une autre pastille a été implantée après trois
semaines à trois semaines et demi. Cette androgénothérapie a été maintenue jusqu'à ce que le nadir du niveau
de PSA soit supérieur au niveau de pré-castration,
reflétant une production de PSA androgéno-indépendante. Dans le premier groupe de CC (CC-1), aucune
supplémentation androgénique n'a été faite. Les
niveaux de PSA ont été mesurés chaque semaine dans
les deux groupes.
Expérience N°2
Dans le deuxième groupe CI (CI-2), une pastille de
propionate de testostérone a été implantée comme dans
l'expérience N°1. En revanche, elle a été enlevée après
une semaine et une autre pastille a été implantée deux
semaines plus tard. De ce fait, chaque cycle de trois
semaines consistait en une semaine "avec" (testostérone normale ou élevée) et deux semaines "sans" (niveau
de castration). Les cycles de trois semaines ont pu été
répétés jusqu'à un total de six cycles, puis ont été interrompus étant donné le petit nombre de survivants. Le
deuxième groupe de CC (CC-2) a reçu le même traitement que dans l’expérience N°1. Dans les deux
groupes CC2 et CI 2, le PSA sérique a été mesuré hebdomadairement et les tumeurs mesurées deux fois par
semaine.
Détermination du PSA
Les échantillons sanguins ont été obtenue dans la veine
caudale et les serums ont été stockés à -20°C après centrifugation. Le PSA a été déterminé à l'aide d'un kit
immuno-enzymatique avec un seuil de sensibilité de
0,2 ng/ml (Abbott IMX, Montréal, PQ, Canada) en suivant le protocole établi par le fabricant.
Histologie et immunohistochimie
Pour l'histologie de routine, les échantillons ont été
fixés dans du formol neutre tamponné à 10% et inclus
en paraffine. Des coupes de 8 microns ont été fixées et
376
colorées à l'hématoxyline-éosine (HE). Pour les études
immunohistochimiques, les échantillons ont été déparaffinés au xylène, réhydratés à l'éthanol à 70% et traités à la trypsine à 0,1% pendant 10 minutes à 37°C. Les
coupes ont été incubées avec les anticorps monoclonaux anti-PSA (Biogenex®, Dublin, CA). Tous les
échantillons ont été colorés en utilisant la technique à
l'avidine-biotine et le Fast Red TR comme chromogène
(Biogenex). Les lames ont été contre-colorées à l'hématoxyline et montées au glycérol pour examen et photographie.
Analyse en Northern Blot
L'ARN total a été extrait des tumeurs par la méthode
thiocyanat e de guanidine-phénol-chloroforme [3].
Dans les groupes CI-1 et CI-2, les tumeurs ont été
recueillies soit lors des pics, soit des nadirs des cycles
comme indiqué sur la Figure 2. Dans les groupes CC,
les tumeurs ont été excisées quatre semaines après
extraction et l'ARN a été extrait. La quantité d'ARN
obtenue était de 200 à 300 µg/100 mg de tissu, quantifiée par spectro-photométrie. Cinq µg d'ARN total ont
été dénaturés dans un mélange de formamide à 50% et
de formaldéhyde à 2,2% à 60°C et fractionnés par électrophorèse sur gel d'agarose à 1% contenant 6,7% de
formaldéhyde. Les gels ont été transférés sur membrane Nitran (S&S Inc, Keene, NH) par méthode par capillarité dans du SSC 20x (le SSC 1x est une solution
0,15M NaCl, 0,015M citrate de sodium) et la membrane a été séchée au four à 80°C pendant 2 heures.
L'hybridation a été faite à 42°C pendant 8 heures dans
une solution de SSC 6x, formamide à 50%, 5 mM
EDTA, 0,1% sodium dodecyl sulfate (SDS), solution
de Denhardt 5x , 10 mM de phosphate de sodium(pH
6,5), 0,2 mg/ml d'ADN de sperme de saumon avec une
sonde de cDNA marquée au [a32P]-dTCP à l'aide d'un
kit de marquage des oligonucl éi des (Pharmacia
Biotech, Montréal, PQ, Canada). La sonde pour le PSA
était un fragment EcoRI de 1,4 kb d'ADN codant pour
le PSA (12) aimablement fourni par le Dr. James Stray
(Université de Washington, Seattle, WA). Enfin, la
membrane était lavée dans du SSC 0,1x et du SDS à
0,1% pendant 60 minutes à 65°C. Les auto-radiogrammes ont été réalisés en exposant des films Kodak
X-Omat AR à -80°C ou à température ambiante avec
des écrans amplificateurs.
Analyse densitométrique
Les films ont été analysés sur un densitomètre GS-300
(Hoefer Scientific Instruments, San Francisco, CA) au
moins trois fois par bande. La densité des bandes du
PSA a été normalisée en référence à celle de l'ARN
ribosomial 18S et exprimé par la valeur moyenne obtenue sur deux analyses en Northern Blot menées séparément.
RESULTATS
Modifications du PSA sérique chez les souris porteuses de tumeurs LNCaP
Le PSA sérique chez les souris porteuses de tumeurs
LNCaP a augmenté au fur et à mesure de l'augmentation de volume tumoral et était directement proportionnel au volume tumoral (Figure 1a), ainsi que précedemment rapporté [6]. Le PSA sérique n'était pas décelable jusqu'à environ quatre semaines après inoculation
de la tumeur, délai après lequel celle-ci devenait visible
et palpable. Après castration, le PSA sérique a diminué
rapidement dans des proportions allant jusqu'à 80%
chez la plupart des souris (Figure 1b), mais le volume
tumoral n'a pas diminué et les tumeurs ont continué à
croitre lentement à la même vitesse que chez l'animal
intact (Figure 1c). Le niveau de PSA sérique est resté
bas en moyenne 28 jours après castration, délai après
lequel il est remonté et a dépassé les niveaux de précastration, traduisant la progression androgéno-indépendante de l'expression du gène du PSA (Figure 1b).
Modifications du PSA sérique chez les souris porteuses de tumeurs LNCaP traitées par castration
intermittente
Expérience N°1
Dans les deux groupes CI-1 et CC-1, les niveaux de
PSA ont diminué en moyenne de 80% en deux semaines
après castration (Figure 2a). Cependant, le niveau de
PSA a dépassé le niveau de castration chez tous les animaux du groupe CC-1 en quatre semaines après castration, indiquant la progression AI de l'expression du gène
du PSA. En revanche, les tumeurs LNCaP dans le groupe CI-1 ont gardé une régulation andogéno-dépendante
du PSA jusqu'à cinq cycles de CI. Le niveau de PSA
atteignait habituellement un pic une semaine après
reprise des androgènes et descendait plus progressivement à un nadir trois semaines à trois semaines et demi
après résorption de la pastille de testostérone. Le PSA
sérique dans le groupe CI-1 a diminué en moyenne de
60% deux semaines après castration et augmentait 8 à
10 fois au dessus du niveau du nadir une semaine après
la première reprise d'androgéno-thérapie. Après le cinquième cycle de CI, la tumeur LNCaP a évolué vers une
forme hormono-indépendante et les niveaux de PSA ont
cessé de décroitre au dessous du niveau de castration
après retrait des androgènes. Le temps moyen d'apparition d'une production de PSA AI, défini comme le
moment où le niveau de PSA post-castration excèdait le
niveau de PSA pré-castration était respectivement de
77,0 et 26,3 jours dans les groupes CI-1 et CC-1
(Tableau 1). Dans le groupe CC-1, le niveau de PSA 28
jours après castration était supérieur au niveau pré-castration chez tous les animaux. En revanche, dans le
groupe CI-1, 60 jours après castration , le niveau de
377
Tableau 1. Résumé des modifications du PSA sérique.
Expérience N° 1
Expérience N° 2
CI-1
CC-1
CI-2
CC-2
Délai jusqu’à échappement de la sécrétion de
PSA (jours après castration) (a)
77,0*
26,3
< 161
42
Rapport PSA post/pré-castration
1,9*
7,0
0,6**
5,0
Vélocité de PSA (ng/ml/sem) (b)
2,4
20,4
- 0,14**
16,0
* p < 0,05
** p < 0,001, comparé au groupe CC correspondant (test t)
a) délai jusqu’à ce que le PSA post-castration dépasse le PSA pré-castration.
b) Taux de croissance du PSA de 2 à 15 semaines après castration.
PSA est resté inférieur au niveau de pré-castration chez
50% des animaux. Quinze semaines après castration, le
PSA sérique moyen était de seulement 1,9 fois en
moyenne (0,6 à 2,5 fois) le niveau avant castration dans
le groupe CI-1, alors qu'il était multiplié par 7,0 fois en
moyenne (4,2 à 7,7 fois) dans le groupe CC-1. De
même, le taux d'augmentation du PSA (vélocité) était 9
fois plus rapide dans le groupe CC-1 (moyenne:
20,4mg/l/semaine, de 11 à 53) que dans le groupe CI-1
(2,4 mg/l/semaine, de 1,9 à 7,9).
Les modifications de l'immunohistochimie étaient
parallèles à celles du PSA sérique
Des coupes en paraffine de tumeurs LNCaP provenant d'animaux int acts, d'animaux castrés et prél evées précocément, d'animaux castrés et prélevées tardivement et d'animaux t raités à la testostérone ont été
colorées pour évaluer leur contenu en PSA. Bien que
l'int ensité de coloration dans chaque tumeur ait été
diffuse, les modifications de colorat ion reflèt ent
celles observées pour le PSA sérique (Figure 3). Les
tumeurs provenant d'animaux intacts étaient colorées
de manière diffuse et intense, comparées à celles provenant d'animaux castrés après trois jours. La coloration était plus int ense après traitement aux androgènes et dans les tumeurs plus de quatre semai nes
après castration.
Expérience n°2
Dans le groupe CI-2, les pastilles de testostérone ont
été enlevées après une semaine, pour atteindre plus
rapidement un nadir de testostérone. Une nouvelle pastille a été placée deux semaines après ablation de la
première (Figure 2b). Chaque cycle de trois semaines
consistait donc en deux semaines à des niveaux de castration et une semaine à des niveaux normaux ou élevés de testostérone. Le PSA sérique diminuait de 90%
en deux semaines après castration et était multiplié par
30 après la première réintroduction des androgènes. A
chaque cycle successif, le PSA a diminué de 92%,
92%, 80%,83% et 83%, du deuxième au sixième cycle.
Ce traitement intermittent avec ablation de la pastille
de testostérone a entrainé une réponse aux androgènes
plus rapide que dans le groupe CI-1. Les tumeurs
LNCaP du groupe CI-1 ont maintenu leur androgénosensibilité jusqu'au sixième cycle de traitement intermittent, alors que les tumeurs dans le groupe CC-2 ont
évolué vers l'hormono-indépendance comme dans le
groupe CC-1. Le PSA sérique était supérieur au PSA
pré-castration dans un délai de 54 jours chez toutes les
souris du groupe CC-2. En revanche, le PSA au 119
éme jour post-castration était inférieur au PSA avant
castration chez 80% des souris du groupe CI-2
(Tableau I). Seize semaines après castration, le PSA
moyen dans le groupe CI-2 était inférieur au PSA
avant castration, alors que dans le groupe CC-2 il était
égal à cinq fois le PSA avant castration. De même, la
vélocité de PSA était plus de 10 fois supérieure dans le
groupe CC-2 (1,6 mg/l/sem) que dans le groupe CI-2
(-0,14 mg/l/sem).
Les modifications d'expression de l'ARN messager
(ARNm) du PSA correspondaient à celles du PSA
sérique
Les tumeurs excisées sur des animaux non castrés
contenaient l'ARN m du PSA en grande quantité. Il
decroissait après castration à un premier nadir (N1)
après deux semaines, et ensuite augmentait spectaculairement d'un facteur 4 à 5 à un premier pic après réintroduction des androgènes (P1) (Figures 4a et b). A
chaque cycle successif, l'ARN m du PSA retournait au
niveau de base lors des phases de nadir du PSA sérique
(N3,N5) et réaugmentait à chaque réexposition aux
androgènes avec les pics de PSA (P3, P5). L'ARNm du
PSA est resté bien au dessous des niveaux d'expression
pré-castration jusqu'au cinquième nadir (N5) dans les
groupes CI, démontrant que la sécretion de PSA était
encore AD. En revanche, l'ARN m du PSA a augmenté pour dépasser le niveau pré-castration en quatre
semaines dans le groupe CC-1, illustrant l'échappement
plus rapide de la régulation de sécrétion du PSA. Ces
données démontrent clairement que l'expression de
l'ARN m du PSA est étroitement corrélée avec les
variations de PSA sérique aussi bien dans les groupes
CC que CI.
378
Effets du traitement androgénique sur la taille et
l'histologie des tumeurs LNCaP
Dans les groupes CC, une minorité de tumeurs a légèrement diminué de taille deux semaines après castration, mais les taux de croissance ultérieure n' ont pas été
affectés par la castration et la plupart des tumeurs ont
continué à croitre progressivement (données non représentées). De plus aucune évidence d'apoptose induite
par la castration n'a été observée histologiquement
(Figure 3). De même, les tumeurs des groupes CI n'ont
pas régressé significativement après castration et ont
continué à croitre progressivement pendant le traitement.
DISCUSSION
Dans la prostate normale, les cycles de croissance cellulaire induite par les androgènes et d'apoptose induite
par la castration peuvent être répétés de nombreuses
fois et ne conduisent pas à la possibilité pour les cellules de croître et de régénérer dans un environnement
dépourvu d'androgènes. En revanche, une progression
AI est quasiment inéluctable chez les patients porteurs
de cancer prost at ique traités par castration.
L'impossibilité pour la suppression androgènique d'être
un traitement curatif pourrait être la conséquence de la
présence de clones AI pré-existants chez qui l'apoptose
ne s'initie pas (sélection clonale), ou encore de la surexpression de mécanismes adaptatifs androgéno-réprimés conduisant à l'avortement de l'apoptose chez certaines sous-populations cellulaires (adaptation) [15,
28)].
L'instabilité génétique, alliée à la sélection clonale, plutôt qu'à l'adaptation, semble être le mécanisme conduisant à la progression AI dans le modèle de cancer prostatique de rat Dunning [16]. L'instabilité génétique
accroit l'hétérogénéïté t umorale en augmentant le
nombre de clones distincts. L'hyperdéveloppement
sélectif de l'un ou plusieurs de ces clones peut survenir
après castration, entrainant une réduction de l'hétérogénéïté tumorale dans une tumeur mieux armée pour la
croissance en l' absence d'androgènes. Selon ce modèle, la CI serait dommageable car elle entrainerait la stimulation de cellules hormono-sensibles résiduelles à
l'élévation des niveaux de testostérone. Une suppression androgénique maximale associée à une chimiothérapie cytotoxique dirigée vers les cellules AI apparait
comme le meilleur traitement dans ce modèle [17].
Les études menées dans notre laboratoire sur le modèle tumoral AD Shionogi (souris) ont mis en évidence
l'importance des mécanismes d'adaptation lors de la
progression AI [1, 2, 26]. Après la castration de souris
portant une tumeur Shionogi, la progression de l'hormono-dépendance à l'hormono-indépendance est
dépendante du temps et est reflètée par des modifications coordonnées de l'expression de gènes régulant la
prolifération et la différenciation. La castration précipite l'apoptose et la régression tumorale de manière
extrèmement reproductible. Cependant, en dépit de
rémissions complètes, la castration n'est pas curative et
l'échappement est inéluctable dans un délai de 60 jours
après castration. En utilisant un test de dilution in vivo
afin de déterminer les proportions de cellules AD et AI
dans les tumeurs initiales et les récidives, Bruchowsky
et al ont rapporté que la progression AI pourrait résulter de la capacité d'un petit nombre de cellules initialement AD de survivre à l'apoptose et de s'adapter à un
environnement sans androgènes [2].
Le modèle LNCaP présente une bonne corrélation
entre niveau de PSA in vivo et volume tumoral. Le
volume tumoral et le niveau d'androgènes sont deux
facteurs co-déterminants du niveau de PSA [6]. Le
niveau de PSA augmente de 0,24 mg/l par mm3 de
tumeur, ce qui correspond environ à un cinquième du
rapport observé chez l'homme [6]. Cette densité de
PSA plus faible (rapport PSA/volume tumoral) résulte
d'une clearance du PSA sept fois plus élevée chez la
souris athymique que chez l'homme; en dehors de cette
réduction de la demi-vie, l'élimination du PSA dans ce
modèle murin semble similaire à ce qui est observé
chez l'homme, avec dans les deux cas une courbe cinétique de premier ordre traduisant un modèle à deux
compartiments [9]. Immédiatement après castration, le
PSA sérique diminue rapidement de 80% et augmente
d'un facteur 20 après supplémentation androgénique
sans mort de cellules tumorales induite par la castration
ni modification du volume tumoral [6]. Ces changements dans la production in vivo de PSA reflétent des
changements de l'expression du gène du PSA régulé
par les androgènes. Cependant, quatre semaines après
castration, la production de PSA s'accroit progressivement pour dépasser le niveau pré-castration en l'absence d'androgènes testiculaires, traduisant l'apparition
d'une expression AI du gène du PSA [6, 13, 30]. Les
modifications d'expression et de régulation du gène du
PSA semblent principalement responsables des modifications du PSA sérique après castration, après ré-introduction des androgènes et lors de la progression AI des
tumeurs du modèle concerné.
L'augmentation du PSA sérique après castration est le
signe le plus précoce d'échappement et est également
associée avec une réduction de la survie [23]. Bien que
le délai d'apparition de la production AI de PSA soit
variable dans le modèle LNCaP, l'echappement est
inévitable [10]. Cette transition apparente des formes
AD vers les formes AI après castration dans le modèle
LNCaP permet une évaluation rapide des évènements
moléculaires qui entrainent ou accompagnent cette
transition et également une évaluation des thérapeutiques capables de retarder cette transition. Des études
379
Figure 1B. Après castration de souris males porteuses de
tumeurs LNCaP, le PSA sérique décroit de 80%, mais com mence à croitre de nouveau quatre semaines après castration,
traduisant l'apparition de l'échappement.
Figure 1A. Modifications du PSA sérique et du volume de
tumeur LNCaP après castration.
Le PSA sérique est directement corrélé avec le volume tumoral
chez les souris intactes, avec une densité de PSA de 0,24
mg/l/mm3 de tumeur.
Figure 1C. Les modifications induites par la castration sur le
volume des tumeurs LNCaP ne sont pas perceptibles. Le volu me tumoral est calculé par la formule : L x l x H x 0,5236.
Figure 2A. Modifications du PSA sérique chez des souris por teuses de tumeurs LNCaP traitées par CC ou par CI.
Première expérience: les souris porteuses de tumeurs LNCaP
ont été castrées quand les tumeurs ont atteint 1 cm de diamètre.
Dans le groupe CI-1, une pastille de testostérone a été implan tée sous la peau 2 semaines après castration et des pastilles
supplémentaires ont été implantées toutes les 3 à 3,5 semaines.
Pas de remplacement androgènique dans le groupe CC-1. Le
PSA sérique a été mesuré toutes les semaines dans les deux
groupes. Le PSA sérique augmente puis diminue lors de
chaque cycle dans le groupe CI-1. A la fin du cinquième cycle,
le nadir du PSA ne redescend plus au dessous du niveau de
pré-castration, indiquant une progression vers une production
AI de PSA (AIP). Le PSA dans le groupe CC-1 est descendu à
un nadir deux semaines après castration mais a ensuite aug menté à un taux neuf fois supérieur à celui observé dans le
groupe CI-1, malgré une suppression androgénique continue.
Les données montrent un PSA sérique moyen obtenu sur cinq
souris dans chaque groupe.
380
Figure 2B. Seconde expérience: Dans le groupe CI-2, contrai rement au groupe CI-1, la pastille de testostérone a été enle vée une semaine après implantation ( flèches ouvertes , C) et
une autre pastille a été implantée deux semaines plus tard. Le
groupe CC-2 a reçu le même traitement que le groupe CC-1.
Le PSA a été dosé chaque semaine dans les deux groupes. Les
tumeurs LNCaP traitées par CI-2 ont gardé leur hormonosensibilité jusqu'à six cycles de traitement intermittent, alors
que les tumeurs traitées par CC-2 présentaient un échappe ment comparable à celui observé en CC-1. Le PSA sérique
dépassait le niveau de pré-castration sept à huit semaines
après castration dans toutes les souris du groupe CC-2. En
revanche le PSA sérique de 80% des souris du groupe CI-2
était en dessous du niveau de pré-castration 17 semaines après
la castration. Les données montrent un PSA sérique moyen
obtenu sur cinq souris dans chaque groupe.
N1 - N5: premier-cinquième nadir
P1- P5 : premier - cinquième pic
AIP : production AI de PSA
Figure 3. Variations de coloration immunohistochimique en parallèle avec celles du PSA sérique.
Les coupes ont été déparaffinées, réhydratées et trypsinisées avant incubation avec des anticorps monoclonaux anti-PSA, puis colorées
avec la méthode à l'avidine-biotine et le fast red TR comme colorant. A: pré-castration, B: trois jours après castration, C: sept jours après
castration + testostérone, D: 28 jours après castration avec CC.
381
d'adaptation survenant in vitro dans les cellules LNCaP
après suppression androgénique prolongée comprenaient une expression accrue de l'ARN messager du
récepteur des androgènes et de sa transcription, ce qui
pourrait constituer un autre mécanisme de production
autonome de PSA lors de l'échappement. Le récepteur
des androgènes dans la lignée LNCaP présente un seul
point de mutation dans le domaine d'attache du ligand
qui élargit sa spécificité à d'autres stéroïdes sexuels et
aux anti-androgènes [29]. Cependant, le modèle reste
valable dans la mesure où le récepteur activé se lie à un
élément de réponse spécifique aux androgènes dans la
région 5' du gène du PSA [24] et que des mutations
ponctuelles similaires et des réponses aberrantes aux
anti-androgènes ont été rapportées en clinique [19].
Figure 4. Variations de l'expression de l'ARN messager du
PSA dans le stumeurs LNCaP avec CC ou CI.
L'ARN cellulaire total a été extrait de tumeurs portées par des
souris intactes et à divers mom ents après castration.
L'expression de l'ARN m du PSA est fortement corrélée avec
avec les variations du PSA sérique dans les deux groupes CI
et CC.
A. Quatre semaines après castration dans le groupe CC, l'ex pression de l'ARN m du PSA a augmenté et atteint le niveau
de pré-castration, reflétant l'échappement de la régulation de
l'expression du gène.
B. L'expression de l'ARNm du PSA dans les tumeurs traitées
par CI est restée en dessous du niveau de pré-castration jus qu'au cinquième nadir (14 semaines), illustrant le maintien
d'une régulation AD de l'expression du gène avant échappe ment (AIP)
C. Analyse densitométrique des panels A et B. L'expression de
l'ARN m du PSA était normalisée par rapport à l'ARN riboso mial 18S. L'ARN m du PSA au cinquième nadir (CI-2) reste
au même niveau qu'en P1, environ un dixième du niveau précastration.
ont suggéré que l'échappement de la régulation de production du PSA survenait dans les cellules LNCaP par
l'intermédiaire de mécanismes adaptatifs comportant la
surexpression de voies alternatives non androgénodépendantes de transduction des signaux [10, 12, 30].
HSIEH et al. [12] ont rapporté que des cellules LNCaP
AI, à l'inverse de la lignée parentale produisaient un
facteur soluble non androgénique stimulant la production de PSA de manière autocrine, suggérant que sa
production était un mécanisme adaptatif aux changements hormonaux du milieu partiellement responsable
de l'augmentation du PSA au cours de l'échappement.
KOKONTIS et al. [21] ont rapporté que les modifications
La dépendance androgénique se manifeste par l'induction de l'apoptose (modèle Shionogi) ou par la régulation à la baisse de l'expression du gène du PSA
(LNCaP) après suppression des androgènes. La capacité de cellules prostatiques, bénignes ou malignes d'évoluer vers l'apoptose et d'exprimer le PSA est une différenciation acquise sous l'influence des androgènes. En
l'absence de ceux-ci, les cellules proliférantes ne se différencient pas et ne peuvent pas redevenir pré-apoptosiques, ce qui entraine le développement et la croissance d'un phénotype indépendant des androgènes [2].
Bien sûr, l'expansion clonale de cellules souches peut
être une réponse physiologique génétiquement programmée de cellules anormales (malignes), précipitée
ou commandée par des facteurs épigéniques [5]. En
d'autres mots, la résistance aux androgènes pourrait
être une propriété primaire mais quiescente de certaines cellules de cancer prostatique, activée en réponse à la suppression androgénique. Notre hypothèse est
que si des cellules tumorales qui survivent à la suppression androgénique sont conduites par une androgéno-thérapie dans une voie normale de différenciation,
le potentiel d'apoptose pourrait être rétabli et l'échappement retardé. Il en découle que si les androgènes sont
réintroduits peu de temps après régression de la
tumeur, il devrait être possible de mener plusieurs
cycles de croissance sous androgènes-différenciationrégression par suppression des androgènes.
Si l'échappement est associé à des mécanismes d'adaptation cellulaire en réponse à la suppression des androgènes, la ré-exposition aux androgènes ou le maintien
d'un faible niveau de ceux-ci pourrait prévenir ou diminuer l'apparition de ces mécanismes. Ce concept a été
proposé il ya 20 ans sur le modèle œstrogéno-dépendant Nb (rat) par le Dr. NOBLE qui énonçait: " une
réduction du niveau hormonal suffisante pour prévenir
la croissance des tumeurs avancées mais adéquate pour
réduire l'ampleur de la régression, pourrait peut-être
réduire la fréquence ou empêcher l'apparition de
l'échappement" [24]. Les effets de la CI ont été étudiés
sur le modèle Shionogi [1]. La tumeur parentale AD a
382
été transplantée à une succession de souris mâles, castrées lorsque le volume tumoral était estimé à 3
grammes. Après régression de la tumeur de 30% du
poids originel, celle-ci a été transplantée à un autre animal intact. Ce cycle de transplantation-régression par
castration a été répété avec succès quatre fois avant
l'apparition d'une croissance AI lors du cinquième
cycle. Le délai moyen d'apparition de l'androgénoindépendance après CI était de 147 jours contre 51
jours après CC, suggérant que le traitement cyclique
pouvait retarder l'échappement.
données observées après castration continue [1, 11]. La
qualité de vie est améliorée par la réduction des effets
secondaires, la restauration d'une fonction sexuelle et
d'une sensation de bien être pendant les phases sans
traitement. De plus amples informations sur les effets
de la CI sur la survie sans progression ou la survie globale seront données par les résultats d'essais cliniques
de phase III qui sont au stade de développement actuellement.
Les résultats de l'étude actuelle sur le modèle LNCaP
fournissent des données supplémentaires en faveur de
la capacité de la CI à retarder l'échappement hormonal.
Contrairement au modèle Shionogi qui utilise la perte
de la capacité d'apoptose induite par la castration
comme témoin de progression, le modèle LNCaP utilise la perte de la régulation par les androgènes de l'expression du gène du PSA. Le PSA est utilisé en clinique
comme témoin d'échappement hormonal [25]. Dans
notre étude, la CI a permis de maintenir une expression
du gène du PSA sous contrôle androgénique et a multiplié le délai d'apparition d'une sécretion AI par trois
ou plus lors de deux expériences différentes. De plus, le
PSA a augmenté neuf à dix fois plus vite après CC
qu'après CI. L'augmentation plus lente et plus tardive
du PSA après CI suggère que les facteurs responsables
de l'expression AI du gène du PSA peuvent être réprimés par exposition périodique aux antigènes.
L'exposition intermittente aux androgènes pourrait
maintenir l'expression du gène du PSA sous régulation
androgènique et retarder l’apparition d'une sécretion
autonome en supprimant la dérégulation de facteurs
transcriptionnels alternatifs non androgéniques comme
le PSA-autocrine-factor observé dans la lignée C-4
[12].
Les auteurs expriment leur profonde gratitude à Mary Bowden
et Virginia Yago pour leur excellente assistance technique.
On ne sait pas si la CI va augmenter la survie sans progression ou la survie globale chez les patients porteurs
de cancer prostatique, bien que la possibilité d'une amélioration pronostique ait été envisagée par certains. Une
précédente étude clinique sur la CI au Memorial Sloane
Kettering Cancer Center a été abandonnée étant donné
l'absence de bénéfice apparent pour les patients et
devant la crainte d'accélérer la progression [20].
Néanmoins, le traitement était constitué par les œstrogènes et l'étude a été menée avant l'ère du PSA.
L'utilisation du PSA permet une approche plus individualisée de l'hormonothérapie chez ces patients, qui
sont les plus susceptibles d'y répondre. De plus, l'avènement des anti-androgènes et des agonistes de la LHRH, de nouvelles méthodes réversibles de suppression
androgènique sont désormais disponibles. Sur la base
de notre travail sur l'animal, nous avons appliqué le
concept à plus de 50 patients et observé que jusqu'à présent le délai de progresion et la survie de patients porteurs de cancers de stade D2 étaient comparables aux
Remerciements
Ce travail a été partiellement subventionné par le National
Cancer Institute of Canada (subvention n°6-73535) et par la
Fondation John Hecht.
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Cet article a été traduit par le Dr. Jean-Dominique Doublet
Service d’Urologie, Hôpital Tenon.
Commentaire du lecteur (N. Mottet - Nîmes)
Les auteurs de l'équipe de Goldenberg au Canada publient ici
une étude a vec une nouvelle approche de l'hormonothérapie
inte rmittente - ou séquentielle - pour le traitement du cance r
prostatique métastasé. Il s'a git d' un nouveau modèle animal,
utilisant des tume urs LNCaP, après avoir be aucoup publié à
propos du modèle murin Shionogi. Les résultats obtenus sont
extrèmement interessants et prometteurs, en particulier une
multiplication de la durée du délai d'hormono-sensibilité pa r
trois voire par cinq com paré à celui obtenu après castration
classique. Je pense néanmoins que les auteurs doivent insiste r
sur le fait qu'il s'agit de résultats in vitro ou obtenus chez l'animal qui ne sont certainement pas directem ent tr ansposables à
l'homme. Très peu d'études clinique s, trois à l'heure actuelle,
ont été publiées. C'est l'équipe de Goldenberg qui a la plus
grand expérience de cette hormonothérapie intermittente et ses
résultats actua lisés ont été publié s récemment (Goldenberg
S.L. et al: Intermittent androgen suppression in the treatment of
prostate cancer: preliminary re port. Urology 1995, 45: 839845) . Cette étude est néanmoins limitée par le petit nombr e de
patients (47), dont seulement 24 ont des métastases lympha tiques ou viscérales. C'est cependant la seule étude moderne
bien docum entée, la précéde nte publication de KLOTZ utilisait
le DES.
26. RENNIE P.S., BRUCHOVSKY N., BUTTYAN R., BENSON M.,
CHENG H. Gene expression during the early phases of regression of
the androgen-dependent Shionogi mouse mammary carcinoma.
Cancer Res., 1988, 48, 6309-6312.
Si l'hormonothérapie intermittente ou séquentielle semble très
prometteuse chez l'animal, elle mérite d'être évaluée par des
études en phase II ou plus particulièrement III en comparaison
avec le blocage androgénique complet. De plus , deux méthodes
de blocage intermitte nt ont été utilisées par l'équipe de
Goldenberg: un blocage intermittent systématique , décrit dans
l'expérience 2 et un blocage adapté à l'évolution du PSA, comme
celui appliqué en clinique. Ces deux approches mériteraient
également d'être comparées.
27. RIEGM AN P. H. J., VLIETSTRA R.J., VAN DER KORPUT
Il pourrait s'agir d'une nouveauté importante dans le traitement
25. OESTERLING J.E. Prostate specific antigen : a critical assessment
of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate.
J. Urol., 1991, 145, 907-923.
384
du cancer prostatique, permettant de retarder l'échappement inéluctable. Cependant de telles assertions restent pour l'instant
purement spéculatives et expérimentales.
press or downregulate these mechanisms. The objective of this
study is to determine whether intermittent androgen suppression
(IAS) delays the onset of nonandrogen-regulated PSA produc tion in the LNCaP prostate tumour model, when compared to
continuous androgen suppression (CAS). Serum PSA levels cor relate highly with LNCaP tumour volume and decrease rapidly
following castration; beginning 3-4 weeks post-castration LN
CaP tumours become androgen-independent with respect to
PSA gene expression and produce PSA in amounts similar to
precastrate state. In this study, IAS-treated mice were implanted
with testosterone pellets beginning two weeks post-castration;
cycles of testosterone replacement for 1 week and withdrawal
for 2 weeks were repeated until serum PSA levels no longer
returned to baseline. IAS therapy prolonged time to androgenindependent PSA production 3-fold, from an average of 26 days
in the CAS group to 77 days in the IAS group. Serum and LNCaP
tumour mRNA PSA levels remained below precastrate levels by
60 days post-castration in 75% of the IAS group, while serum
PSA in all mice in the CAS group exceeded precastrate PSA by
28 days post-castration. Following castration, serum PSA levels
increased 9-fold faster with CAS compared to IAS therapy.
Observations using IAS in the LNCaP tumour model suggest
that the onset of androgen-independent PSA gene regulation is
prolonged 3-fold, perhaps due to androgen-induced differentia tion and/or downregulation of androgen-suppressed gene
expression.
Réponse des auteurs
Le cancer prostatique est une maladie chronique dont l'histoire
naturelle est prolongée et variable. Afin de mieux appréhender et
comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de la
maladie clinique, nous avons besoin de modèles in vitro et chez
l'animal. Malheureusement aucun modèle animal ne reproduit
exactement le cancer prostatique de manière orthotopique et
métastasant spécifiquement aux ganglions lymphatiques et à l'os,
avec un échappement après castration aboutissant au décès. Les
investigateurs doivent donc se contenter de modèles partiels,
reproduisant exactement certaines propriétés seulement du cancer prostatique.
Les m odèles Shionogi e t LNCaP sont tous deux adaptés à
l'étude de l'échappe ment horm onal. Le critère d'étude dans le
modèle Shionogi est la récidive tumor ale et la perte de la
capacité d'apoptose à la castration. Dans le m odèle LNCaP, il
s'agit de l'expre ssion du gè ne du PS A. Les expériences
déc rites dans le présent travail démontrent que l'horm onodépenda nce de la sécretion de PS A peut être m aintenue trois à
quatre fois plus longtemps a prè s castration inte rmittente
qu'apr ès castration continue. Nous ne pouvons faire d' extra polations sur les avantage s de la CI sur la CC concer nant la
survie en raison des réserve s déjà m entionné es. Les extrapolations de modèle s animaux sur l'hom me doivent toujour s êtr e
extrème ment prudentes et nous avons précisé dans le tr avail
que l'impact de la CI chez l'homme était inconnu. Cependant
les ré sultats obtenus avec le modèle Shionogi et ave c le modè le LNCaP constituent un faisceau d'arguments suggé rant que
la progr ession pe ut être retardée pa r la C I, et fournissent une
base rationne lle aux études de phase II et III compa rant CI et
CC qui dé bute nt maintenant au Canada, en Europe et aux
USA. L'étude de phase II en cour s dans notre ce ntre va aider à
identifier les patie nts qui sont candida ts pour une horm onothérapie inte rmittente, à détermine r la duré e optimale du traitem ent et le m ome nt idéa l d'institution et d'arret du traitement.
Nous sommes d'accord sur le côté expérimenta l de l'horm onothérapie inte rmittente qui ne doit être proposée à des patients
que dans le cadre de protocoles jusqu'à ce que l'on sache qui
en bénéficiera et qui en pâtir a. Les résultats de laboratoire et
les pre mier s résulta ts c liniques justifient que l'on poursuive la
recherche dans cette voie.
Key words : Intermittent androgen suppression, prostate cancer,
LNCaP tumor model, progression, prostate-specific antigen.
____________________
____________________
SUMMARY
Androgen-independent progression in the human prostate
LNCaP tumor model is delayed by intermittent androgen
suppression.
Androgen-independent progression invariably occurs following
castration of patients with prostate cancer. Animal model data
suggest that androgen resistance may result from adaptive cell
survival mechanisms activated by androgen withdrawal. If this
is true, then re-exposure to, or low levels of, androgens may sup -
385