Suivi biologique du cancer de la prostate traité par

ARTICLE
Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428
ORIGINAL
Suivi biologique du cancer de la prostate traité par radiothérapie
exclusive : valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique,
du PSA Nadir et de la demi-vie du PSA
Denis CHAUTARD (1), Patrice CELLIER (3), Isabelle DALIFARD (2), Pierre PABOT du CHATELARD (3),
François CHAUSSIS (4) , Bruno VIELLE (5), Jean-Yves SORET (1), Jacques PASSAGOT (4),
Claude COURTE (4), Alain DAVER (2)
(1) Service d’Urologie, CHU d’Angers, France, (2) Laboratoire de Radio Analyse,
(3) Service de Radiothérapie, CRLCC Paul Papin, Angers, France, (4) Laboratoire bioMérieux, Marcy l’Etoile, France,
(5) Département de Mathématiques et Biostatistiques, CHU d’Angers, France
RESUME
Objectifs : Evaluation rétrospective de la valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA comparés au grade et au stade après traitement du cancer de la prostate par radiothérapie.
Patients et Méthodes : 122 patients (19 T1 (15.6%), 31 T2a (25,4%), 26 T2b (21,3%),
20 T3a (16,4%), 19 T3b (15,6%), 7 Tx (5.7%)) traités par radiothérapie exclusive ont
été étudiés. Le suivi médian était de 75,4 mois. Le traitement était une irradiation de
haute énergie sur la loge prostatique pour 31 patients (25,4%) et sur le pelvis et la loge
prostatique pour 91 patients (74,6%). La concentration en PSA a été dosée rétrospectivement. L’influence des différents paramètres sur la non-survenue d’échec biologique défini d’après les critères de l’ASTRO et sur la survie globale a été étudiée en
univarié puis en multivarié avec un modèle de Cox.
Résultats : 29,5% des patients n’avaient pas de récidive biologique après un suivi
moyen de 82 mois alors que la récidive biologique survenait chez 70,5% des patients
dans un délai moyen de 5 mois. Chez ces derniers, 28 (33%) présentèrent une récidive
clinique dans un délai moyen de 26 mois (4 à 80 mois) conduisant à 17 décès. Les
modalités d’irradiation et le PSA pré-thérapeutique étaient sans influence sur le pronostic. Le PSA nadir médian des patients sans récidive était 0,24 ng/ml. Le taux de
récidive était moins élevé au dessous de 0,5 ng/ml pour les récidives biologiques (45,5%
vs 86,8%) (p<0.0001) et cliniques (9,1% vs 31,6%) (p<0.05). En analyse multivariée,
le PSA nadir (p=0.009), la demi-vie du PSA (p<0.001) et le score de Gleason (p=0.004)
étaient les facteurs pronostiques influençant la survie alors que le PSA nadir était le
seul facteur pronostique de la récidive biologique (p = 0,001).La séparation des
patients en deux groupes de pronostic significativement différents selon qu’ils possèdent ou non au moins deux facteurs de bon pronostic (PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml,
score de Gleason inférieur à 7, demi-vie supérieure à 6 mois) montre qu’à 9 ans, le
taux de décès était deux fois plus important dans le groupe de mauvais pronostic que
dans le groupe de bon pronostic (85,5% contre 38,6%).
Conclusion : Un taux de PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml, une demi-vie de décroissance du PSA supérieure à 6 mois et un Gleason inférieur à 7 prédisent chez nos patients
un faible risque de récidive biologique et une survie prolongée après traitement par
radiothérapie exclusive.
Mots clés : Radiothérapie, cancer de la prostate, demi-vie du PSA, nadir du PSA, récidive biologique.
Manuscrit reçu : décembre 2001, accepté : avril 2002
Adresse pour correspondance : Dr. D. Chautard, Service d’Urologie, CHU
d’Angers, 49033 Angers Cedex.
e-mail : [email protected]
Ref : CHAUTARD D., CELLIER P., DALIFARD I., PABOT du CHATELARD P.,
CHAUSSIS F., VIELLE B., SORET J.Y., PASSAGOT J., COURTE C., DAVER
A., Prog. Urol., 2002, 12, 421-428.
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D. Chautard et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428
La valeur pronostique ajoutée de l’antigène spécifique
de la prostate par rapport au stade clinique et au score
de Gleason dans le suivi du cancer de la prostate traité
par radiothérapie exclusive a été étudiée, qu’il s’agisse
du taux de PSA avant traitement, du taux de PSA nadir,
et de la cinétique de décroissance après traitement [8].
Si un taux de PSA avant traitement supérieur à 10
ng/ml prédit la récidive locale dans la moitié des cas à
10 ans [7], c’est surtout en association avec le grade et
le stade clinique, dans le calcul de scores de risque de
récidive que le PSA avant traitement a été utilisé [12].
Il a été démontré que la demi-vie du PSA n’avait pas de
valeur pronostique [14, 17] bien qu’ un taux de PSA
inférieur à 2 ng/ml obtenu 3 mois après la radiothérapie ne soit associé qu’à 26% de récidive contre 100%
lorsqu’il est supérieur à 10 ng/ml [18]. Enfin, le PSA
nadir, taux de PSA le plus bas observé après traitement,
quelque soit le délai, semble apporter une meilleure
information pronostique. En effet, le PSA nadir permet
de prendre en compte à la fois l’action différée de la
radiothérapie sur le tissu prostatique malin ou bénin et
la sécrétion résiduelle de PSA attribuée par certains au
tissu prostatique bénin persistant. L’efficacité croissante des traitements de radiothérapie du fait, d’une part
de l’augmentation de doses permise par la radiothérapie conformationnelle [11] et d’autre part du développement de la curiethérapie [3, 10], conjuguées à l’augmentation de sensibilité des dosages de PSA ont diminué progressivement le seuil du PSA nadir exigé pour
pronostiquer la guérison.
(16,4%), 19 T3b (15,6%) et 7 Tx (5.7%); 16 N0
(13.1%), 2 N+ (1.7%) et 104 Nx (85.2%) et 122 M0
(100%). Les Scores de Gleason se répartissent de la
façon suivante : de 2 à 4 : 14 (11.5%), de 5 à 7 : 78
(64,0%), de 8 à10 : 23 (18,8%). Sept malades (5,7%)
n'ont pas eu de détermination du grade.
Radiothérapie
Tous les patients ont été traités par irradiation de haute
énergie (RX 25 MV) par 4 champs fixes orthogonaux.
Cent dix neuf patients ont bénéficié d'une irradiation en
split-course; le repos thérapeutique était en moyenne
de 18,5 ± 4,2 jours (extrêmes de 11 à 33 jours). Le
nombre de fractions par semaines était de 4 fractions à
2,25 Gray (Gy) à 5 fractions de 1,8 à 2 Gy.
Le volume cible était le suivant: loge prostatique seule
pour 31 patients (25,4%) (groupe P); pelvis et loge
prostatique pour 91 cas (74,6%) (groupe PP).
Dans le groupe P, la durée du traitement était en
moyenne de 64,7 ± 10,4 jours (extrêmes de 36 à 95
jours). La dose au point ICRU (International
Commission on Radiation Units and Measurements)
(2) était en moyenne de 64,8 ± 3,8 Gy (extrêmes de 55
à 70 Gy).
Dans le groupe PP, l'étalement du traitement était en
moyenne de 61,4 ± 6,6 jours (extrêmes de 50 à 83
jours). Au niveau de la loge prostatique, la dose au
point ICRU était en moyenne de 64,8 ± 1,5 Gy
(extrêmes de 60 à 70 Gy). Au niveau du pelvis, la dose
moyenne au point ICRU était en moyenne de 44,7 ±
1,2 Gy (extrêmes de 40 à 45 Gy).
Cette étude évalue l’introduction de ces paramètres de
cinétique calculés sur l’évolution du taux de PSA dans
le suivi des patients. Nous comparons rétrospectivement la valeur pronostique du PSA pré-thérapeutique,
du PSA nadir et de la demi-vie du PSA avec le grade et
le stade après traitement par radiothérapie externe de
122 patients atteints de cancer de la prostate.
Dosage du PSA
Pour tous les patients, la concentration en PSA a été
dosée rétrospectivement avant traitement et pendant la
surveillance à partir d'une sérothèque par le système
automatisé VIDAS TPSA® du laboratoire bioMérieux.
Le dosage associe la méthode immunoenzymatique
sandwich en deux étapes à une détection finale en fluorescence. La limite de détection analytique est de 0,07
ng/ml.
PATIENTS ET METHODES
Patients
Cent vingt-deux patients atteints de cancer de la prostate cliniquement localisé, traités par radiothérapie
exclusive, c’est à dire sans traitement hormonal néoadjuvant associé, dans le service de radiothérapie du
CRLCC Paul Papin d’Angers, entre 1986 et 1999, ont
été étudiés rétrospectivement. L'âge moyen au diagnostic était de 70 ans avec des extrêmes de 52 à 82
ans. Le suivi médian était de 75,4 mois avec des
extrêmes de 13,8 à 156 mois. Le diagnostic de cancer
de la prostate a été fait par biopsies échoguidées pour
44,3%, par résection trans-uréthrale de la prostate pour
45.9% et par adénomectomie pour 9.8% des patients.
Selon la classification TNM de 1997, on dénombrait 19
T1 (15.6%), 31 T2a (25,4%), 26 T2b (21,3%), 20 T3a
Recueil des données et calculs
Le logiciel BIOMONITOR 3-Prostate® (bio Mérieux)
créé spécialement pour le suivi du cancer de la prostate est associé à une base de données et à un module
graphique. La base de données contient toutes les informations concernant le patient. Le logiciel permet de
représenter graphiquement l'évolution du PSA par la
courbe d'évolution des concentrations logarithmiques
du PSA en fonction du temps, avec calcul de la demivie et du temps de doublement figuré par des droites
obliques. Le calcul peut se faire par régression linéaire
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ou exponentielle avec libre choix des dosages à utiliser
pour les calculs. Le nadir est défini comme étant la
concentration en PSA la plus basse atteinte le plus tôt
lors de sa phase de décroissance après radiothérapie, la
demi-vie correspond au temps mis pour obtenir une
diminution de 50% de la concentration de PSA calculée avant le traitement. Le temps de doublement est
déterminé à partir de la concentration du nadir jusqu'à
la valeur élevée du dernier dosage, la récidive biologique est définie par 3 augmentations successives de la
concentration en PSA selon les critères de l’ASTRO, la
date de l'échec se situant au milieu de l’intervalle entre
le nadir et la première augmentation du PSA.
Analyse statistique
Figure 1. Comparaison des probabilités de survie selon le
score de Gleason stratifié en trois groupes, 2 à 4, 5 à 7 et 8 à
10, calculées par la méthode de Kaplan-Meier.
La comparaison des concentrations initiales et des
paramètres cinétiques du PSA en fonction des différents groupes a été réalisée par les tests non paramétriques de Mann-Whitney pour comparer deux groupes
et de Kruskall-Wallis pour comparer plus de deux
groupes.
Les calculs de probabilités de survie sans métastases et
de survie globale ont été effectués par la méthode de
Kaplan-Meier et les comparaisons faites par le test du
Log-Rank. L’influence du PSA et ses paramètres cinétiques, du grade et du stade sur la non-survenue d’échec
biologique et sur la survie globale a été étudiée en univarié puis en multivarié avec un modèle de Cox. Le
taux de significativité a été fixé à 5%.
RESULTATS
Figure 2. Comparaison des probabilités de survie en fonction
du PSA nadir inférieur ou égal et supérieur à 5 ng/ml, calcu lées par la méthode de Kaplan-Meier.
Evolution
Le Tableau I récapitule les valeurs médianes du PSA
initial, du PSA nadir et de la demi-vie du PSA en fonction des données anatomo-cliniques et de l’évolution.
Parmi les cent vingt deux patients, trente six patients
(29,5%) n’avaient pas de récidive biologique après un
suivi moyen de 82 mois (20 à 156 mois) alors que la
récidive biologique survenait chez quatre vingt six
patients (70,5%) dans un délai moyen de 5 mois (0 à 40
mois). Parmi les patients avec une récidive biologique,
28 (33%) présentèrent une récidive clinique dans un
délai moyen de 26 mois (4 à 80 mois) conduisant à 17
décès par cancer de la prostate.
inférieur à 10 ng/ml (moyenne : 4,7 ng/ml) et l es 76
patients avec un PSA pré-thérapeut ique supérieur à
10 ng/ml (moyenne : 31,8 ng/ ml), on dénombrait
respectivement 54,3% et 80,3% de récidives biol ogiques (p = 0,001), 23,9% et 22,4% de récidives cliniques (NS), 13,0 et 22,4% de décès par cancer
(NS).
Influence du PSA nadir
Le PSA nadir médian de ces patients sans récidive
était 0,24 ng/ml avec une médiane d’obtention du PSA
nadir de 26,1 mois. Parmi les 44 patients avec un PSA
nadir inférieur à 0,5 ng/ml, 45,5% ont présenté une
récidive biologique alors que parmi les 29 patients dont
le PSA nadir était compris entre 0,5 et 1 ng/ml la proportion de récidive biologique était de 79,3%. Le taux
de récidive était significativement moins élevé au dessous de 0,5 ng/ml pour les récidives biologiques
(45,5% vs 86,8%) (p<0.0001) et cliniques (9,1%
contre 31,6%) (p<0.05).
Les survies sans récidive biologique ne sont pas significativement différentes dans les groupes P et PP (p =
0,604), ainsi que les survies globales (p = 0,358). Ainsi,
dans la suite des résultats, les groupes P et PP seront
réunis.
Influence du PSA pré-thérapeutique
Parmi les 46 pati ents avec un PSA pré-thérapeutique
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Tableau I. Valeurs médianes (écart inter-quartile) des paramètres du PSA en fonction des caractéristiques anatomo-cliniques et
de l’évolution des patients.
Nombre
(ng/ml)
PSA initial
(ng/ml)
PSA nadir
(ng/ml)
Délai
d’obtention du nadir
(mois)
Demi-vie
122
13,9 (5,5-29,1)
0,74 (0,3-1,7)
20,4 (13,4-31,5)
5,05 (3,43-7,76)
T1
19
5,1 (2,1-16,0)
0,63 (0,26-0,85)
20,6 (14,1-40,6)
5,2 (4,11-7,43
T2a
31
10,0 (4,7-14,9)
0,57 (0,30-1,41)
20,9 (13,2-38,8)
6,98 (4,38-11,8)
T2b
26
22,0 (8,7-42,1)
0,73 (0,23-1,50)
21,5 (15,9-30,6)
3,78 (3,36-6,43)
T3a
20
18,2 (10,9-33,2)
1,15 (0,29-3,65)
17,9 (12,9-26,1)
5,64 (4,02-7,38)
T3c
19
20,6 (10,7-48,2)
1,19 (0,46-3,62)
18,3 (13,2-23,0)
3,58 (2,71-6,69)
0,0001
NS
NS
0,013
Population
totale
Stade
clinique
p (Kruskall Wallis)
Score de
Gleason
2-4
14
4,2 (3,1-8,7)
0,49 (0,30-0,74)
34,3 (14,1-42,1)
7,34 (4,86-11,8)
5-7
78
15,0 (6,5-30,3)
0,75 (0,32-1,70)
20,5 (14,1-30,0)
4,67 (3,35-7,40)
8-10
23
16,8 (10,2-35,0)
1,7 (0,22-3,76)
15-6,5 (11,4-23,2)
3,97 (2,71-6,64)
p (Kruskall Wallis)
0,0005
0,034
NS
NS
0,023
Non
36
9,1 (3,7-17,4)
0,24 (0,13-0,64)
26,1 (20,0-58,5)
7,34 (4,17-10,1)
biologique Oui
86
16,4 (8,5-38,2)
0,98 (0,48-2,83)
17,5 (12,6-23,9)
4,15 (3,21-6,84)
0,0002
< 0,0001
< 0,0001
0,0002
Récidive
p (Mann Whitney)
Récidive
Non
94
13,4 (4,8-22,1)
0,63 (0,21-1,19)
21,9 (17,1-36,9)
5,7 (3,66-8,23)
clinique
Oui
28
23,3 (6,3-50,0)
2,13 (0,82-4,11)
12,9 (9,52-16,9)
3,8 (2,61-5,40)
NS
0,0001
< 0,0001
0,022
p (Mann-Whitney)
Tableau II. Résultats des analyses univariée et multivariée des paramètres du PSA, du grade et du stade pour leur corrélation avec
l’échec biologique et la survie. Significativité : 0,05%.
Univariée
Multivariée
Récidive
biologique
Survie
Récidive
biologique
Survie
PSA initial
< 0,001
0,021
0,132
0,909
PSA nadir
< 0,001
< 0,001
0,001
0,009
Demi-vie
0,061
0,005
0,274
0,001
Stade clinique
0,010
0,171
0,244
0,604
Score de Gleason
0,102
< 0,001
0,676
0,004
Influence de la demi-vie
demi-vie du PSA (p<0.001) et le score de Gleason
(p=0.004) étaient les facteurs pronostiques influençant
la survie alors que le PSA nadir était le seul facteur
pronostique de la récidive biologique (p=0,001)
(Tableau II).
Parmi les 50 patients avec une demi-vie supérieure à 6
mois (moyenne : 11,5 mois) et les 70 patients avec une
demi-vie inférieure à 6 mois (moyenne : 3,6 mois), on
dénombre respectivement 36,0% et 97,1% de récidives
biologiques (p<0.0001), 8,0% et 34,3% de récidives
cliniques (p<0,001), 6,0% et 28,6% de décès par cancer(p<0.05).
La probabilité de survie spécifique à 5 ans et à 9 ans en
fonction du score de Gleason est de 96,7% et 83,0%
pour un score compris entre 2 et 4, 91.9% et 51,9% pour
un score compris entre 5 et 7, 72,0% et 31,2% pour un
score compris entre 8 et 10. (p<0.007) (Figure 1)
En analyse multivariée, le PSA nadir (p=0,009), la
424
D. Chautard et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428
qui possèdent seulement un ou aucun des facteurs de
bon pronostic sont de 97,4% et 87,1 % à 5 ans, 85,5%
et 38,6% à 9 ans avec une différence statistiquement
significative (p=0,001). (Figure 4)
DISCUSSION
PSA pré-thérapeutique
K UBAN a démontré qu’un taux de PSA pré-thérapeutique supérieur à 10 ng/ml prédisait un taux de récidive locale de 50% à 10 ans [7]. PISANSKY a établi des
nomogrammes évaluant le taux de récidive à 5 ans en
fonction du stade, du grade et du PSA pré-thérapeutique [12]. Dans notre étude, la survie à 9 ans des
patients avec un PSA inférieur à 10 ng/ml était de
75,6%, et pour ceux dont le PSA était supérieur à 10
ng/ml de 59,0% avec une différence non significative
par le test du LogRank. De façon concordante, en analyse multivariée, le PSA pré-thérapeutique n’a prédit
ni la récidive biologique, ni la survie.
Figure 3. Comparaison des probabilités de survie selon la
demi-vie, inférieure ou supérieure à 6 mois, calculées par la
méthode de Kaplan-Meier.
PSA nadir
La valeur pronostique du PSA nadir a été démontrée
par de nombreuses études, mais la valeur seuil significative reste à définir même si, avec le développement
du PSA ultra-sensible, et l’augmentation des doses permise par la radiothérapie conformationelle et la curiethérapie, cette valeur a été progressivement abaissée.
CROOK a étudié 118 patients traités par radiothérapie
exclusive. La moyenne du PSA nadir des patients sans
récidive était de 0,4 ng/ml et la médiane du PSA au
dernier dosage était de 0,5 ng/ml. Mais, pour l’auteur,
compte tenu des fluctuations du PSA, considérer
comme une récidive toute élévation en deçà de 3 ng/ml
conduirait à surestimer le taux de récidive. C’est pourquoi il recommande d’observer les patients avec un
PSA compris entre 1,5 et 3 ng/ml jusqu’à la survenue
sans équivoque d’une récidive [4].
Figure 4. Comparaison des probabilités de survie des groupes
de bon pronostic (au moins deux facteurs de bon pronostic) et
de mauvais pronostic (un seul ou aucun facteur de bon pro nostic) calculées par la méthode de Kaplan-Meier.
Facteurs de bon pronostic : PSA nadir < 0,5 ng/ml, demi-vie
du PSA > 6 mois, score de Gleason < 7.
La probabilité de survie spécifique en fonction du PSA
nadir à 5 ans et à 9 ans est de 97,5% et 83,7% pour un
PSA nadir inférieur à 0,5 ng/ml et de 87,7% et 43,3%
pour un PSA nadir supérieur à 0,5 ng/ml. (p = 0.005)
(Figure 2).
Néanmoins, CRITZ a prôné un abaissement du seuil du
PSA nadir en démontrant à partir de 489 patients traités par curiethérapie et radiothérapie externe, que 92%
de ceux dont le nadir était inférieur à 0,2 ng/ml
n’avaient pas d’élévation secondaire du PSA après 10
ans de suivi alors que le taux de récidive biologique
était de 41% pour un nadir compris entre 0,3 et 1 ng/ml
et que tout ceux dont le nadir était supérieur à 1ng/ml
ont récidivé. Le nadir était obtenu en moyenne 27 mois
après la radiothérapie [3].
La probabilité de survie spécifique en fonction de la
demi-vie à 5 ans et à 9 ans est de 93,2% et 80,8% pour
une demi-vie supérieure à 6 mois et de 90,3% et 49,1%
pour une demi-vie inférieure à 6 mois. (p = 0.009)
(Figure 3).
Les 113 patients dont les données étaient complètes ont
été répartis en deux groupes en fonction des facteurs
pronostiques. Les taux de survie du groupe 1, réunissant les 42 patients qui possèdent au moins deux facteurs de bon pronostic : PSA nadir inférieur à 0,5
ng/ml, Gleason inférieur à 7, et demi-vie du PSA supérieure à 6 mois et du groupe 2 réunissant les 71 patients
La plupart des PSA nadir observés fluctuent entre ces
deux extrèmes mais dépendent également de la sélection
des malades étudiés; localisés T1 et T2 ou extra capsulaires T3 et du traitement réalisé; radiothérapie externe
conventionnelle ou conformationnelle, curiethérapie.
425
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Trente-sept mois après curiethérapie, les 76 patients
étudiés par Merrick avaient un PSA moyen de 0,33
ng/ml et un PSA médian de 0,2 ng/ml avec un taux
actuariel à 5 ans de récidive biologique de 1,3% [10].
SANDLER, la difficulté qu’il y a à relier entre eux de
façon inéluctable la récidive biologique et le décès par
cancer.
Score de Gleason
Pour K ESTIN, la médiane du PSA nadir de 643 patients
sans récidive biologique après traitement par radiothérapie externe était de 0,6 ng/ml alors que les 52 patients
atteignant un nadir inférieur ou égal à 0,4 ng/ml au bout
de 2 ans sont ceux qui possèdaient les meilleures
chances de guérison [6].
Le score de Gleason constituait un excellent prédicteur
de l’échec à la radiothérapie exclusive dans une étude
récente de L ILLEBY portant sur 178 patients. L’échec
était défini par la présence de métastases à distance ou
par l’augmentation de volume de la tumeur primitive
ou par un taux de PSA supérieur à 10 ng/ml [9]. De
même, l’étude d’une population de 1557 patients,
obtenue après regroupement de 4 études du Radiation
Therapy Oncology Group (médiane de suivi 6 ans pour
les plus récentes et 11 ans pour les plus anciennes),
montrait que le score de Gleason était un facteur prédictif de décès plus important que le stade clinique et
l’envahissement ganglionnaire. Mais le PSA n’était pas
pris en compte dans cette étude rétrospective dont la
plupart des malades ont été traités avant l’ère du PSA
[15]. Les résultats de notre étude vont dans le même
sens en démontrant la valeur prédictive du score de
Gleason sur la survie mais pas sur la récidive biologique.
Parmi 460 patients, en ne considérant que les 26
patients (9%) possédant une concentration du PSA <
0,5 ng/ml 5 ans après l’irradiation, D AVIS a évalué la
probabilité de progression à 10 ans à 9% [5].
Parmi 466 patients traités par radiothérapie, le taux de
récidive biologique à 5 ans des tumeurs T1 et T2 de
l’étude de Perez était de 5% pour un PSA nadir de 0,5
ng/ml et moins et de 20% pour un PSA nadir compris
entre 0,6 et 1 ng/ml [11].
Dans notre étude, les patients sans récidive biologique
avaient effectivement un PSA nadir médian très bas de
0.24 ng/ml. Si on considère les patients avec un PSA
nadir inférieur à 0,5 ng/ml, le taux actuariel d’échec
biologique à 5 ans s’élevait à 30, 6%. Ce taux est élevé
comparé aux 12% de récidive biologique publiés par
Kestin pour un nadir <0,4 ng/ml et aux 20% environ de
récidive biologique à 5 ans publiés par ailleurs [1, 6,
11]. Dans l’étude de KESTIN , les doses délivrées sont
légèrement plus élevées que dans notre étude 66,6 Gy
en moyenne. Dans l’étude de PEREZ [11] qui retrouvait
5% de récidive pour un nadir <0,5 ng/ml après radiothérapie externe, les doses délivrées étaient également
plus élevées que dans notre étude (68 à 77 Gy contre
65 Gy), un quart des patients était traité par radiothérapie conformationnelle, et il s’agissait d’une population de tumeurs T1 et T2, très proches des patients
sélectionnés pour la curithérapie chez qui on obtient à
peu près les mêmes résultats [10] alors que notre étude
comporte 32 % de patients classés T3.
Demi-vie du PSA
Les données initiales sur l’intérêt pronostique de la
demi-vie après irradiation ont longtemps été contradictoires [19] avant que deux grandes études utilisant des
techni ques de calcul de régression sophistiquées
concluent à son inutilité [14, 21]. Dans notre étude,
une demi vie longue était en faveur d’une survie prolongée aussi bien en analyse multivariée que lorsqu’on
compare les patients après répartition en deux groupes
de demi-vies inférieures à 6 mois et supérieures ou
égales à 6 mois. Pour les patients suivis pendant 5 ans,
les taux sont comparables mais au delà de 5 ans , les
courbes divergent et après 9 ans de suivi on observe
une survie actuarielle significativement différente de
49,1% pour les demi-vies de moins de 6 mois et de
80,8% pour les demi-vies de plus de 6 mois (Figure3).
Récidive biologique et survie
Association de plusieurs facteurs pronostiques
Si la récidive biologique annonce inéluctablement la
récidive clinique dans un délai de 40 mois environ
selon POLLACK [13] et de 4 à 5 ans selon PEREZ [11] et
ZAGARS [20] le décès par cancer survient plusieurs
années après. Dans une série de 718 patients traités par
radiothérapie, SANDLER a calculé une médiane de survie de 7 ans entre la récidive biologique et le décès par
cancer [16]. Dans notre étude, l’analyse multivariée
montre que la récidive biologique dépend uniquement
du PSA nadir alors que la survie n’est pas seulement
influençée par le PSA nadir mais aussi par le score de
Gleason et la demi-vie du PSA (Tableau II) ce qui
explique sans doute comme le souligne également
L’association des trois facteurs pronostiques remarqués
par l’analyse multivariée a permis de séparer nos
patients en deux groupes de pronostic significativement différents selon qu’ils possèdent ou non au moins
deux facteurs de bon pronostic (PSA nadir inférieur à
0,5 ng/ml, score de Gleason inférieur à 7, demi-vie
supérieure à 6 mois). L’écart entre les survies actuarielles, peu marqué à 5 ans (97,4% contre 87,1%), se
creuse à 9 ans et prend une signification pronostique
importante, le taux de décès étant deux fois plus important dans le groupe de mauvais pronostic que dans le
groupe de bon pronostic (85,5% contre 38,6%). Le
426
D. Chautard et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428
patients with prostate carcinoma who are assessed by the Gleason
and World Health Organization grading systems in needle biopsies
obtained prior to radiotherapy. Cancer, 2001, 92, 311-319.
suivi médian des patients étant d’un peu plus de 6 ans,
durée de suivi courte en matière de cancer de la prostate localisé dont l’évolution doit être évaluée sur plus de
10 ans. Cette stratification est par ailleurs de portée
limitée dans la décision thérapeutique puisque deux de
ses facteurs prédictifs, PSA nadir et demi-vie du PSA,
sont obtenus après l’irradiation.
10. MERRICK, G.S., BUTLER W.M., LIEF J.H., GALBREATH R. W.
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Therapeutic Radiology and Oncology Consensus or 1 ng/mL as endpoint. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2001, 49, 1287-1296.
CONCLUSION
Les résultats de cette étude ne confirment pas la valeur
pronostique du PSA préthérapeutique. En revanche, ils
confirment la valeur pronostique du PSA nadir en
association avec le score de Gleason et la demi-vie du
PSA dans le suivi du traitement du cancer de la prostate par radiothérapie externe. Un taux inférieur à 0,5
ng/ml, une demi-vie de décroissance du PSA supérieure à 6 mois et un Gleason inférieur à 7 prédisent chez
nos patients un faible risque de récidive biologique et
une survie prolongée.
12. PISANSKY, T.M., KAHN M.J., RASP G.M., CHA S.S., HADDOCK M.G.:BOSTWICK D.G. A multiple prognostic index predictive of disease outcome after irradiation for clinically localized
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____________________
SUMMARY
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Prostate-specific antigen for pretreatment prediction and posttreatment evaluation of outcome after definitive irradiation for prostate
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Objectives: Retrospective evaluation of the prognostic value of
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9. LILLEBY, W., TORLAKOVIC G., TORLAKOVIC E., SKOVLUND
E., FOSSA S. D. Prognostic significance of histologic grading in
Patients and Methods: 122 patients (19 T1 (15.6%), 31 T2a
427
D. Chautard et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 421-428
(25.4%), 26 T2b (21.3%), 20 T3a (l 6.4%), 19 T3b (15.6%), 7 Tx
(5.7%)) treated by exclusive radiotherapy were studied with a
median follow-up of 75.4 months. Treatment consisted of high
energy irradiation to the prostate for 31 patients (25.4%) and to
the pelvis and prostate for 91 patients (74.6%). PSA was
assayed retrospectively. The influence of various parameters on
the absence of laboratory failure, defined according to the
ASTRO criteria, and on overall survival was studied by univa riate and multivariate analysis with a Cox model.
(p<0.0001) and clinical recurrence (9.1% vs 31.6%) (p<0.05).
On multivariate analysis, the PSA nadir (p=0.009), PSA halflife (p<0.001) and Gleason score (p=0.004) were prognostic
factors influencing survival, while PSA nadir was the only pro gnostic factor for biochemical recurre nce (p=0.001).
Classification of patients into two groups with a significantly
different prognosis according to the presence or absence of at
least two favourable prognostic factors (PSA nadir less than 0.5
ng/ml, Gleason score less than 7, PSA half-life greater than 6
months) showed that the 9-year mortality rate was twofold
higher in the poor prognosis group than in the good prognosis
group (85.5% versus 38.6%).
Results: 29.5% of patients did not develop any biochemical
recurrence after a mean follow-up of 82 months, while bioche mical recurrence occurred in 70.5% of patients after a mean
interval of 5 months. Among these patients, 28 (33%) developed
clinical recurrence after a mean interval of 26 months (4 to 80
months) leading to death in 17 cases. The modalities of irradia tion and pretreatment PSA had no influence on the prognosis.
The median PSA nadir of patients without recurrence was 0.24
ng/ml. The recurrence rate was lower for a PSA nadir less than
0.5 ng/ml for biochemical recurrence ( 45.5% vs 86.8%)
Conclusion: A nadir PSA level less than 0.5 ng/ml, a PSA halflife greater than 6 months and a Gleason score less than 7 were
predictive of a low risk of biochemical recurrence and prolon ged survival after treatment by exclusive radiotherapy, in our
patients.
Key Words: Radiotherapy, prostate cancer, PSA half-life, PSA
nadir, laboratory recurrence.
____________________
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