Hépatites virales. Quelles sérologies demander

FORMATION
Hépatites aiguës virales:
quelles sérologies
demander?
Objectif : savoir diagnostiquer les hépatites aiguës virales.
Les hépatites aiguës virales ont des manifestations cliniques identiques
quel que soit le virus. Le diagnostic repose sur la réalisation des sérologies.
Si, souvent, leur évolution n’est pas modifiée par la grossesse, le risque
de transmission materno-fœtale existe et nécessite une grande vigilance.
L
es hépatites aiguës sont essentiellement liées à
des virus, en particulier les virus de l’hépatite A,
de l’hépatite B et éventuellement B-delta, plus rarement de l’hépatite C ou E. D’autres virus peuvent également être responsables d’hépatites tels que ceux du
groupe herpès (en particulier le virus d’Epstein-Barr, le
cytomégalovirus et l’herpèsvirus) et ceux responsables
de la rougeole, de la rubéole, les virus Echo, coxsackie et
les paramyxovirus. Enfin, l’atteinte hépatique est fréquente au cours de certaines infections virales tropicales : dengue, fièvre jaune, fièvre de Lassa, maladie de
Marburg, fièvre d’Ebola, infection par les Hantavirus.
En dehors des virus, de nombreux médicaments peuvent être responsables d’hépatites aiguës ; il en est de
même des toxiques comme la toxine phalloïdienne, les
solvants industriels. À notre époque, il ne faut pas
oublier la cocaïne et l’ecstasy, qui sont deux puissants
psychostimulants et peuvent induire des hépatites cytolytiques, quelques végétaux et l’alcool.1
Le diagnostic d’une hépatite aiguë repose sur l’interrogatoire, recherchant l’éventuel mode de contamination,
les examens biologiques usuels et, selon les cas, les sérologies virales.
HÉPATITE A : IgM ANTI-VHA POSITIFS
L’infection peut être inapparente ou entraîner une hépatite aiguë de sévérité variable avec, à l’extrême, une
hépatite fulminante.2 Le VHA n’entraîne jamais de portage chronique.
Les signes et les symptômes de l’hépatite aiguë ne
diffèrent pas de ceux des autres hépatites virales. Après
une période d’incubation clinique d’environ 4 semaines
(extrêmes :2 à 6),les patients décrivent souvent une phase
prodromique associant habituellement asthénie, sensation de malaise,céphalées,fébricule,myalgies,arthralgies,
nausées et vomissements, perte d’appétit, altération
du goût et de l’odorat, et amaigrissement. À l’examen
clinique, il existe habituellement une hépatomégalie sensible et, dans les cas symptomatiques, un ictère cutanéomuqueux. Une hépatite fulminante survient habituellement dans 1cas sur 1000 à 10000. Dans la majorité des
Par Jean-Pierre
Zarski,
département
d’hépato-gastroentérologie,
INSERM U 548,
CHU, 38043
Grenoble
Cedex 09.
LÉSIONS ANATOMO-PATHOLOGIQUES
➜ En cas d’hépatite aiguë, les lésions anatomo-pathologiques
sont constituées par un infiltrat inflammatoire de cellules mononucléées,
de lymphocytes ou de plasmocytes, siégeant dans l’espace porte et sans
systématisation dans le lobule, souvent au contact des hépatocytes
nécrosés. Les altérations des hépatocytes sont représentées par la
ballonisation (cellules augmentées de taille, de forme arrondie, à cytoplasme
clair et spumeux) et la dégénérescence acidophile, caractérisée par
la disparition de la basophile normale du cytoplasme. Il peut aussi exister
des lésions cholestatiques avec amas pigmentaires dans le cytoplasme
des hépatocytes et thrombus biliaire.En cas d’hépatite fulminante,
la quasi-totalité ou même la totalité des hépatocytes est nécrosée.1
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H É PAT I T E S A I G U Ë S V I R A L E S
SÉROLOGIES VIRALES ET HÉPATITES AIGUËS
Virus
Hépatite aiguë A
Hépatite aiguë B
Hépatite aiguë B-delta – co-infection
– surinfection
Hépatite aiguë C
Marqueurs sérologiques
IgM anti-VHA
Ag HBs
IgM anti-HBc
Ag HBs, IgM anti-HBc
IgM anti-VHD, Ag delta ?
Ag HBs, IgG anti-HBc
IgM anti-VHD
Anti-VHC (앒 7 à 8 semaines)
ARN VHC (PCR)
cas, les signes et les symptômes s’amendent en quelques
semaines avec une guérison sans séquelle.La guérison clinique et biologique intervient en 3semaines chez la moitié des adultes et rapidement après chez les autres.
Sur le plan biologique, il existe une hypertransaminasémie prédominant en général sur l’alanine aminotransférase (ALAT) qui peut atteindre des valeurs de 1000
à 2 000 UI/L. La chute du TP et de l’albumine est rare,
observée dans l’hépatite fulminante. Les phosphatases
alcalines sont le plus souvent normales ou discrètement
augmentées. Une neutropénie transitoire et une lymphocytose atypique peuvent être observées.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence des anticorps anti-VHA de type IgM qui apparaissent précocement en phase aiguë de la maladie, alors que le virus est
encore présent dans les selles et que les transaminases sont
élevées. La sensibilité est de 100 % et la spécificité est pratiquement identique, seulement mise en défaut en cas de
facteur rhumatoïde. Les IgM anti-VHA peuvent être
détectés durant approximativement 3 mois chez la plupart des patients. Ensuite, à la convalescence, apparaissent les IgG qui persistent indéfiniment et confèrent une
immunité définitive vis-à-vis d’une réinfection.
Deux formes cliniques d’hépatite A méritent une
attention particulière :
– l’hépatite cholestatique caractérisée par un ictère et un
prurit prolongés, avec élévation importante de la bilirubine ; les symptômes et les anomalies biologiques peuvent persister plusieurs mois, voire une année ;
– l’hépatite à rechute peut survenir chez 5 à 10 % des
patients, se manifestant par une augmentation asymptomatique des transaminases, quelques semaines à
quelques mois après la normalisation de la biologie.
Dans certains cas,à cette phase de rechute,la présence du
virus dans les selles peut être documentée.
La propagation peut être limitée par des mesures
d’hygiène simples (lavage des mains,formation des sujets
manipulant la nourriture) bien qu’il existe maintenant
un vaccin contre l’hépatite A. Il n’est pas nécessaire de
prendre des précautions particulières vis-à-vis de l’entourage des patients atteints d’hépatite aiguë A, tant à
l’école qu’au travail, car le virus ne se transmet que par
des contacts interpersonnels rapprochés.Les précautions
d’hygiène universelles sont donc suffisantes pour la prévention des cas d’hépatite A nosocomiale. Les voyageurs
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se rendant en zone d’endémie doivent éviter la consommation d’eau du robinet,d’aliments non cuits et de boissons potentiellement contaminées.
Lorsqu’elle survient pendant la grossesse, l’hépatite A n’est pas plus sévère. Le seul risque pour le fœtus
est que la mère soit en période de virémie au moment
de la délivrance. Une prophylaxie passive peut alors être
proposée. Un seul cas de rechute d’hépatite A avec évolution fatale a été signalé durant la grossesse,5 mois après
la première poussée.
HÉPATITE B :Ag HBs ET IgM ANTI-HBc POSITIFS
Évolution clinique
L’hépatite aiguë B ressemble cliniquement aux autres
hépatites aiguës. L’évolution est subdivisée en une
période préictérique, une phase ictérique et une phase
de convalescence.1, 3 La durée entre la période d’incubation et le début des symptômes ou l’ictère est en
moyenne de 75 jours (extrêmes : 40 à 140 jours).
La phase préictérique dure 3 à 7 jours.Un syndrome
du type de la maladie sérique peut survenir, en particulier chez la femme ; il comporte fièvre, arthralgies et
éruptions cutanées, en particulier urticaire ou éruption
érythémateuse maculo-papuleuse fugace. Ces symptômes disparaissent lorsque l’ictère et les urines foncées
apparaissent.
À la phase ictérique, l’asthénie et l’anorexie prédominent. L’ictère peut durer entre quelques jours et plusieurs
mois, la moyenne étant de 2 à 3semaines. Il peut s’accompagner d’un prurit et de selles décolorées.Une perte de poids
de 2 à 10kg est fréquemment observée.Les signes cliniques
sont habituellement mineurs.La seule anomalie à l’examen
est une hépatomégalie modérée et discrètement sensible,
parfois accompagnée d’une splénomégalie et d’adénopathies. Sur le plan biologique, il existe une augmentation
importante des transaminases (en particulier de l’ALAT
plus que de l’ASAT) jusqu’à 5 à 10 fois les valeurs normales.
La bilirubine est élevée de façon modérée, et la phosphatase alcaline peut l’être aussi.Le temps de prothrombine est
le marqueur le plus fiable de la sévérité des lésions.
Deux marqueurs virologiques
de l’hépatite B aiguë4
Le premier marqueur détecté dans le sérum est l’antigène HBs, qui apparaît durant la période d’incubation et
dont le titre s’élève rapidement. L’antigène HBs persiste
tout au long de la phase ictérique et jusque dans la phase
de convalescence. Cependant, dans 10% des cas, il peut
disparaître précocement et ne plus être détectable quand
le patient est vu pour la première fois. De plus, l’antigène
HBs peut être observé au cours de l’hépatite chronique.
L’anticorps anti-HBc de type IgM est donc aussi utilisé pour faire le diagnostic d’hépatite aiguë.Cet anticorps
apparaît un peu avant ou de manière concomitante avec
le début des symptômes. Les IgM anti-HBc ne persistent
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que quelques mois après la phase aiguë de la maladie,
alors que les IgG anti-HBc restent toute la vie.
Puis les anticorps anti-HBs apparaissent habituellement au cours de la convalescence,après l’élimination
de l’antigène HBs. En cas d’évolution vers une infection
chronique, l’antigène HBs persiste au-delà du 6e mois.
En cas de guérison, l’anticorps anti-HBs est présent,
associé à l’anticorps anti-HBc. Celui-ci peut persister
isolément, l’anticorps anti-HBs devenant alors non
détectable.
Autres formes cliniques
Les autres formes cliniques de la maladie sont :
– les hépatites cholestatiques, toutefois plus rarement
observées que dans l’hépatite A ;
– les hépatites à rechute observées dans 1 à 3 % des cas ;
– et surtout les hépatites fulminantes dont la prévalence
est d’environ 1 % des cas. L’apparition d’une encéphalopathie hépatique est le critère clinique sur lequel repose
le diagnostic de l’hépatite fulminante. Les transaminases, qui sont parfois élevées au début de la maladie,
peuvent chuter rapidement alors que la bilirubine
sérique s’élève, l’albumine s’abaisse et surtout que le
temps de prothrombine s’allonge progressivement, ce
qui est le critère de pronostic. Les titres d’antigène HBs
peuvent décroître rapidement et le patient peut devenir
assez vite anticorps anti-HBs positif.
Risque de transmission materno-fœtale majeur
Il n’existe aucun argument en faveur d’une aggravation
d’une hépatite B si elle survient pendant la grossesse.
Par contre, le risque de transmission materno-fœtale
est majeur. Il survient chez environ 50 % des femmes
ayant une hépatite aiguë et le risque est proche de 70 %
si l’hépatite a commencé durant le 3e trimestre. Si la
mère a une hépatite B chronique, le risque de transmission est d’environ 5 % et, en cas de contamination,
90 % des enfants nés d’une mère ayant un antigène
HBe positif deviennent infectés chroniques. Tous les
nouveau-nés de mère ayant un antigène HBs positif
doivent donc recevoir une immunoprophylaxie associant l’administration d’immunoglobulines spécifiques à la naissance (0,5 mL par voie intramusculaire)
à une vaccination.
En cas de surinfection, sont observés les marqueurs
de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B (antigène HBs, sans anticorps anti-HBc de type IgM), et un
marqueur de l’infection par le virus delta (l’anticorps antivirus delta de type IgM). L’apparition de l’anticorps antiVHD de type IgM peut être tardive ; si une première
recherche est négative,il convient d’effectuer une deuxième
recherche un mois plus tard.5
L’hépatite delta est rarement transmise au nouveau-né, probablement parce que la charge virale en
VHB est basse.L’immunoprophylaxie de l’hépatite B permet la prévention de la transmission de l’hépatite B.
HÉPATITE C : ANTICORPS ANTI-VHC ET PCR
L’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC) est
rarement observée.6
La durée moyenne d’incubation, déterminée à partir d’études prospectives d’hépatites post-transfusionnelles, est de 7 à 8 semaines (extrêmes : 2 à 26 semaines).
Toutefois,des incubations plus courtes ont été observées.
La séroconversion anti-VHC est habituellement
détectée 4 à 8 semaines après la contamination, par des
tests Elisa de 3e génération,mais elle peut être retardée de
plusieurs mois avec d’importantes variations interindividuelles. Par conséquent, si une première recherche
d’anticorps anti-VHC a été négative, il convient de procéder à une deuxième recherche un ou deux mois plus
tard. Dans la phase où les anticorps anti-VHC ne sont
pas détectables,le génome viral peut être mis en évidence
après amplification par la technique de la polymerase chain
reaction (ARN du VHC par PCR).
Sur le plan clinique, les patients ont rarement des
syndromes prodromiques. Le début de l’atteinte est marqué par une élévation variable des transaminases ALAT
et est souvent retardé par rapport à l’apparition de la virémie,mais il peut précéder ou suivre la séroconversion antiVHC. Seuls 25 % des patients atteints d’hépatiteC posttransfusionnelle suivis prospectivement ont développé un
Ictère
IgM anti-HBc
HÉPATITE B-DELTA : AgHBs, IgM ET IgG
ANTI-HBc ET IgM ANTI-VHD
Les manifestations cliniques d’une hépatite delta aiguë
ne sont ni spécifiques ni différentes de celles observées
dans les autres hépatites de même qu’elles ne diffèrent
pas entre la co-infection et la surinfection.
Dans les co-infections sont trouvés les marqueurs
de l’infection aiguë par le VHB (antigène HBs et anticorps anti-HBc de type IgM), et un marqueur de l’infection par le virus delta (anticorps anti-VHD de type IgM).
Anti-HBc
ALAT
Fig. 1 : Diagnostic
de l’hépatite
aiguë B
(évolution
sérologique).
AgHBe
(PCR)
(PCR) Anti-HBe
ADN VHB
Anti-HBs
AgHBs
0
1
2
3
4
5
6
12
24 Mois
In : Benhamou JP, Bircher J, Mc Intyre N, Rizzetto M, Rodes J. Traité d’hépatologie clinique.
2e éd. Paris : Médecine-Sciences Flammarion 2002, p. 896.
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ictère et moins de 10 % une maladie sévère. Les formes
fulminantes d’hépatite C semblent exceptionnelles.
Les transaminases suivent plusieurs profils évolutifs :
– le profil polyphasique avec des fluctuations importantes des valeurs au cours du temps est le plus typique ;
– le profil monophasique est caractérisé par une augmentation rapide de l’activité des transaminases suivie
par une diminution rapide et un retour à la normale ;
– le profil en plateau s’accompagne de transaminases élevées de manière persistante sans fluctuation significative.
Les gamma-GTsont souvent plus élevées dans l’hépatite aiguë C que dans les autres formes d’hépatite virale.
Pendant la grossesse,il n’existe pas d’argument montrant une aggravation de l’hépatite C chronique ni de son
effet délétère sur la grossesse. La transmission maternofœtale est possible, mais elle ne survient que dans 0 à 2 %
des cas chez les mères séronégatives pour le VIH.
HÉPATITE E : IgM ET IgG ANTI-VHE
L’hépatite E est une forme d’hépatite aiguë ictérique
d’évolution le plus souvent spontanément favorable due à
un virus non enveloppé,ARN simple brin,de polarité positive. Elle est cependant une cause importante de morbidité
en résumé
• Les hépatites aiguës peuvent être d’origine virale, toxique,
médicamenteuse ou alcoolique.
• Les manifestations cliniques sont habituellement identiques,
quel que soit le virus.
• Le diagnostic d’hépatite aiguë A repose sur la présence des IgM
anti-VHA.
• Le diagnostic d’hépatite aiguë B repose sur la présence de
l’antigène HBs et des anticorps anti-HBc de type IgM.
• Une hépatite fulminante peut survenir dans 1 % des cas des hépatites
aiguë B et dans 1 cas sur 1 000 à 10 000 des hépatites aiguës A.
• Une hépatite fulminante est suspectée devant l’apparition d’une
encéphalopathie hépatique et d’une baisse importante des facteurs
de la coagulation, en particulier un TP inférieur à 30 voire 20 %.
et de mortalité chez l’homme dans des régions endémiques comme le sous-continent indien,l’Asie et l’Afrique.
Il s’agit d’une hépatite à transmission oro-fécaleayant
des signes cliniques voisins de ceux observés dans l’hépatite aiguëA ou B. La durée d’incubation est d’environ 4 à
5semaines (extrêmes: 4 à 8 semaines). Les symptômes de
la phase aiguë sont précédés habituellement par une phase
prodromique associant fièvre et nausées.Aucun cas d’évolution vers une hépatite chronique n’a été signalé. La mortalité dans les régions endémiques varie de 0,5 à 4%. Des
taux de mortalité de 5 à 25 % ont été observés chez les
femmes enceintes infectées au cours du 3e trimestre.
Les IgM et les IgG anti-VHEsont détectables en général au moment de l’apparition des symptômes mais la
chronologie exacte de la réponse anticorps est inconnue.
Il semble que la réponse IgM commence juste avant le
pic des transaminases ALAT pour disparaître environ
5 mois plus tard, au cours de la phase de convalescence.
La réponse IgG commence peu après la réponse IgM ;
elle augmente au cours de la phase aiguë jusqu’à la phase
de convalescence pour rester élevée pendant 1 à 4 ans et
demi après la phase aiguë de la maladie. Pratiquement
tous les patients ont encore des IgG anti-VHE détectables
pendant les 20 mois qui suivent la contamination.
La transmission au fœtus n’a pas encore été mise en
évidence. Il ne paraît donc pas utile de proposer une
immunoprophylaxie non spécifique par voie intramusculaire si, à la naissance, une hépatite E est suspectée ou
diagnostiquée chez la mère.
CONCLUSION
Dans la majorité des cas, le diagnostic d’hépatite aiguë
virale repose sur la sérologie, en particulier la détection
des anticorps de type IgM liés au virus. Malheureusement, on ne dispose pas d’un tel test pour l’hépatite C et
il est nécessaire d’en rechercher le génome par une technique de polymérase chain reaction (PCR). La sensibilité
et la spécificité des tests sont actuellement suffisantes
pour éviter une erreur diagnostique.
■
Le professeur Jean-Pierre Zarski est membre, comme expert,
des Laboratoires Schering Plough, Roche et Gilead.
Références
SUMMARY. Acute hepatitis is essentially linked to viruses, in particular A, B and B-Delta,
as well as viruses of Herpes group. These acute viral hepatitis have the same histological lesions associating an inflammatory infiltrate made by mononuclear cells localized in the portal space in contact with necrotic hepatocytes and alterations in cells.
Acute hepatitis A do not evolve to chronic state. The diagnosis is based on the detection of anti-HAV IgM that appears early in infection. The virological diagnosis of acute
hepatitis B is based on both the presence of HBs antigen, and anti-HBc antibodies IgM
that can sometimes be present in an isolated manner when HBs antigen disappears
precociously. In the case of an acute hepatitis B-Delta not only markers of acute or chronic hepatitis B are present, but also anti-virus Delta IgM antibodies are positive.
Finally the diagnosis of acute hepatitis C is based on the presence of anti-HCV antibodies that only appear 7 to 8 weeks after contamination. However, to establish a diagnosis it is necessary also to realize a detection of HCV RNA by polymerase chain
reaction (PCR) method.
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1. Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. 4e éd.
Paris : Médecine-Sciences Flammarion, 2000 : 223 pp.
2.Berthelot P.Hépatite virale A :une épidémiologie mouvante qui va faire
changer nos concepts. Gastroenterol Clin Biol 1992 ; 16 : 669-70.
3.Lefrere JJ,Lunel F,Marcellin P,Pawlotsky JM,Zarski JP.Guide pratique des
hépatites virales.Collection Médiguides.Paris:MNI Editions,1998:255 pp.
4.Denis F,Alain S,Loustaud-Ratti V.Diagnostic virologique de l’hépatite
B. In : Denis F, Trepo C (eds).Virus des hépatites B et Delta. Paris : Elsevier, 2004 : 91-118.
5.Gordien E,Gault E,Deny P.Caractéristiques virales et diagnostic virologique de l’hépatite Delta.In : Denis F,Trepo C (eds).Virus des hépatites
B et delta. Paris : Elsevier, 2004 : 199-220.
6. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Histoire naturelle de l’hépatite C. In :
Pawlotsky JM,Dhumeaux D (eds).Hépatite C.Paris : EDK,2004 : 69-94.
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