Le médecin de famille et le suivi de son patient VIH positif: comment

Transcription

Journées Montfort Avril 2014
Le médecin de famille et le suivi de son
patient VIH positif: comment s’y retrouver?
Hugues Loemba, M.D., M.Sc. Ph.D., CCFP
Clinicien-chercheur, Virologue, spécialisé en VIH-SIDA,
Professeur Agrégé de Médecine
Reviewer/expert à Santé Canada/ Analyse des soumissions thérapeutiques sur
les anti-viraux
Plan
• Décrire la physiopathologie de l’infection à
VIH et le SIDA
• Élaborer les principaux éléments du bilan
sanguin et du suivi médical
• Adéquatement prendre en charge les
co-morbidités chez le patient VIH
Décrire la physiopathologie de l’infection à VIH
et le SIDA
Chaque année, on compte environ 3 millions de nouvelles infections à VIH.
Dans le monde, il y a près de 6 nouveaux cas de VIH à chaque minute.
Épidémiologie de l’infection du VIH-SIDA au Canada
[Unité des Fondements_ Maladies infectieuses- Microbiologie –
Dr Hugues Loemba, Professeur Agrégé de Médecine, Faculté de Médecine , Université d’Ottawa]
Distribution du VIH type 1 et type 2
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-2 HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV-1
Unité des Fondements_ Maladies infectieuses- Microbiologie –
Groupe P (découvert en 2009)
Structure du VIH
Unité des Fondements_ Maladies infectieuses- Microbiologie –
Le virus du SIDA
représenté ici s’approchant d’un lymphocyte CD4
[UniUnité des Fondements_ Maladies infectieuses- Microbiologie –
Phase de l’infection après une exposition au VIH
CD4 T infectée
au repos
 Jours
Cellules cytotoxiques
avec réponse tardive
CD4 T au repos
Dissémination
du virus
Virion VIH
Établissement du reservoir
dans le système
gangliolymphatique
Contrôle partiel
Activation immunitaire
CD4 T activée
VIH traversant la
barrière mucosale
Production soutenue
du VIH
CD4 T infectée
activée
Celllule infectée
Cellules
régulatrices
Cellule dentritique
macrophage
Lamina propria
Heures
Ganglion lymphatique
Jours
Semaines
Moir, Chunand Fauci, , Pathogenesis of HIV, in Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2011. 6:223–48
Physiopathologie du VIH
La Flore intestinale et la translocation microbienne joue un rôle important
dans l’activation immunitaire au cours de la maladie à VIH
a.
Les follicules intestinaux
et les plaques de Peyer
et le traffic normal des
cellules immunitaires
transportant les antigènes
b.
La translocation microbienne
au niveau des intestins
entraîne une activation
Immunitaire pendant
la maladie chronique du VIH
Barton F Haynes, Gut microbes out of control in HIV infection, NATURE MEDICINE VOLUME 12 | NUMBER 12 | DECEMBER 2006
Impact du VIH sur la muqueuse intestinale
La muqueuse intestinale normale
- jonctions Fonctionnelles serrées entre les
cellules épithéliales
- et un complexe de cellules immunitaires qui
interagissent de manière très régulée.
- La flore intestinale normale est
maintenue l’exposition systémique
aux microbes et antigènes est limitée.
L’infection à VIH cause des altérations
sur toute la ligne au niveau des
mécanismes de défense de la barrière
Intestinale.
- Perte des liaisons jonctionnelles à certains
Niveaux
- Dysfonctionnement régulatoire des
cellules immunitaires
- Altération de la flore intestinale
- Translocation microbienne

Steven G. Deeks, Russell Tracy, and Daniel C. Douek. Systemic Effects of Inflammation on Health during Chronic HIV Infection,
Immunity 39, October 17, 2013
Causes et conséquences de l’inflammation chronique associées au VIH
Réplication et
production du VIH
Toxicité des ARVs, lipodystrophiie
Facteurs de risques traditionnels
Perte des cellules T
Co-infections
pathogènes
Translocation Microbienne
Inflammation
Activation des
cellules T
Dyslipidémie
Hypercoagulation
Co-morbidités
CoCo
Maladies cardio-vasculaires, Cancer, Néphropathies,
Tr. Hépatiques, Ostéopénie-Ostéoporose, Tr. neurocognitifs
Steven G Deeks, Sharon R Lewin and Diane V Havlir, The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease, Lancet 2013; 382: 1525–33
Pathogénèse et évolution de la maladie du VIH


Cycle de vie du VIH (suite)
HIV Attachement du VIH au recepteur CD4
et au co-recepteur (CCR5 et/ou CXCR4) & processus de fusion:
Attachement
au CD4
Attachement au
Co-recepteur
Fusion membranaire
Virus + Cellule
gp41
gp120
V3 loop
CD4
CCR5/CXCR4
Membrane cellulaire
[Unit name – Lecture title – Prof name]
Cycle de vie du VIH
• VIH infecte les cellules immunitaires:
– Surtout les lymphocytes CD4
– Les monocytes
– Les macrophages
• Réplication du VIH et destruction
• progressive des cellules immunitaires,
envion 109 CD4/jrs
Reverse transcriptase=transcriptase inverse
Le VIH et l’infection

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est un
rétrovirus qui s’attaque aux cellules du système
immunitaire et les détruit ou les rend inefficaces.

Aux premiers stades de l’infection, le sujet ne présente
pas de symptômes. Cependant, l’évolution de l’infection
entraîne un affaiblissement du système immunitaire et
une vulnérabilité accrue aux infections opportunistes.
l'évolution de l'infection par le VIH
L'évolution de l'infection par le VIH est dite persistante productive et est représentée
par ce diagramme qui montre la relation entre la charge virale (en rouge) et le nombre de lymphocytes T4 (en bleu) .
----- Nombre de lymphocytes T4 par mm3 de plasma
----- Nombre de copies de l'ARN viral par mL de plasma
Pathogénèse et Progression de la Maladie du VIH

Semaines
Phase
Aigue
Chronique
infection mucosale
Évasion du VIH , malgré les Ac
Production virale Persistance et latence,reservoirs
Dissémination du VIH
Infiltration au cerveau
Infiltration des organes, SNC
Neuroinflammation
Démence
associée au VIH

immune innée et acquise
Années
Immunité acquise
SIDA
Thérapie-ARVs
maladies opportunistes
Troubles neurologiques et cognitifs
malgré les ARVs
Réplication du VIH à bas niveau

Koppensteiner et al. Macrophages and their relevance in Human Immunodeficiency Virus Type I infection. Retrovirology 2012, 9:82
Élaborer les principaux éléments du bilan sanguin
et du suivi médical
Infection au VIH
Cinétique des événements immunologiques et virologiques
pendant la phase aigue et la phase chronique précoce
Épreuves de laboratoire
Bilan général mais orienté au VIH








Formule sanguine complète
Créatinine
Clearance estimée
Na/K
Analyse d’urines
Tests des fonctions
hépatiques :
AST, ALT, Ph Alc, bilirubine
Glycémie à jeun
Bilan lipidique à jeun :
cholestérol total (CT),
triglycérides, LDL, HDL,
cholestérol non-HDL
Testostérone totale (chez les
patients symptomatiques)
Test de grossesse
(chez les femmes en âge de procréer,
et en particulier si l’utilisation de
l’Efavirenz est envisagée)
ECG (tracé de base)
Évaluation initiale de la personne vivant avec le VIH

Tests liés au VIH et futur traitements
Sérologie du VIH pour confirmation d’un
premier test si non fait antérieurement
(test ELISA, et test Western Blot)

Décompte lymphocytaire (CD4)

Charge virale (ARN-VIH)

Test de résistance si la charge virale est
plus élevée que 400 copies/ml. Ou
Génotypage viral de base, peu importe
l’intention de commencer ou non les ARV


Tests sérologiques pour certaines
co-morbidités
Sérologies :
- IgG anti-toxoplasma gondii(b)
- IgG anti-CMV (optionnel)
- Hépatites :
– anti-VHA chez les présumés exposés
– AgHBs, anti-HBs, anti-HBc
– anti-VHC
- Syphilis
- IgG anti-rubéole (chez la femme en âge de
procréer et chez les travailleurs de la santé)
L’examen médical périodique de l’adulte vivant avec le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) : Guide pour les professionnels de la santé du Québec, Publications, 2013
Exemple de test de génotypage (pour éviter les ARVs pour lesquels il y a des résistances)
Évaluation initiale de la personne vivant avec le VIH (suite)

Test de tropisme : dans les quatre à six semaines précédant le début d’un
traitement par un antagoniste du CCR5 ou en cas d’échec d’un tel traitement

Détection du HLA-B*5701 si non effectuée antérieurement et lorsqu’un
traitement par de l’abacavir est envisagé (test d’hypersensibilité à l’abacavir)

Taux sérique de Calcium et phosphore, analyse d’urine, creatininémie et
Clearance, si un traitement par du ténofovir est envisagé.

Test de grossesse : particulièrement si l’utilisation d’éfavirenz est envisagée

Électrocardiogramme (tracé de base) Il peut être prudent de faire passer un

électrocardiogramme, lorsque l’utilisation d’inhibiteurs de protéase ou de rilpivirine est
envisagée, à une personne qui présente d’autres facteurs de risque concernant des troubles de
conduction.
Évaluation initiale de la PVVIH – examens
complémentaires
Dépistage
-Des infections transmissibles
sexuellement (ITS)
Tuberculose : par test cutané à la
tuberculine
ou test de libération à interféron gamma
_ PAP: Cytologie du col de l’utérus
- Radiographie pulmonaire :
 chez tous les patients dont le test de dépistage pour la tuberculose est positif

à envisager chez les patients ayant une pathologie pulmonaire connue,
comme mesure de comparaison ultérieure
Complications de l’infection au VIH
(Association entre les infections opportunistes et le compte des lymphocytes CD4)
[]
Évaluation initiale de la PVVIH – (suite)

Calcul du score de Framingham

Évaluation de la pertinence de faire une ostéodensitométrie
(densité osseuse)

Évaluation de la nécessité de prophylaxies des infections
opportunistes, en fonction de la numération des CD4

Éducation sur les gestes et les comportements à risque ainsi que
sur les stratégies efficaces pour prévenir la transmission du VIH,
incluant le traitement antirétroviral
Risque de transmission du VIH-1
selon la voie d'exposition

Voie d'exposition


Nombre de contaminations
estimées pour 10 000 expositions
à une source infectée

Transfusion sanguine
9 000

Accouchement
2 500

Partage de seringue chez des toxicomanes

Rapport anal, réceptif

Blessure percutanée par aiguille

Rapport pénis-vagin, réceptif
*10

Rapport anal, insertif
*6,5

Rapport pénis-vagin, insertif
*5

Fellation, réceptif
*1

Fellation, insertif
*0,5
•
* sans préservatif [Unité des Fondements_ Maladies infectieuses- Microbiologie –
67
*50
30
la Maladie du VIH

Semaines
Phase
Aigue
Chronique
infection mucosale
Évasion du VIH , malgré les Ac
Production virale Persistance et latence,reservoirs
Dissémination du VIH
Infiltration au cerveau
Infiltration des organes, SNC
Neuroinflammation
Démence
associée au VIH

immune innée et acquise
Années
Immunité acquise
SIDA
Thérapie-ARVs
maladies opportunistes
Troubles neurologiques et cognitifs
malgré les ARVs
Réplication du VIH à bas niveau

Koppensteiner et al. Macrophages and their relevance in Human Immunodeficiency Virus Type I infection. Retrovirology 2012, 9:82
Adéquatement prendre en charge les
co-morbidités chez le patient VIH
Indication du traitement
•
•
C'est la numération des CD4 et la mesure de la charge virale qui
guident le traitement :
•
•
Le but du traitement est de diminuer charge virale et la garder indétectable,
tout en favorisant la remontée lente et progressive des CD4.
•
•
- traitement impératif des personnes symptomatiques
et des sujets dont le nombre de CD4 est < 350/mm3
•
- traitement actuellement indiqué aux personnes asymptomatiques
et dont le nombre des CD4 est compris entre 350 et 500/mm3 ,
Traitement indiqué pour personne séropositive vivant en couple discordant.
Traitement parfois différé si la charge virale est basse et stable (< à 10 000 copies/ml)
ou bien si le patient ne veut pas commencer un traitement.
•
-Mais le traitement peut être suggéré aux personnes ayant plus de
500 CD4/mm3 quel que soit la charge virale si le patient est moralement prêt à être
compliant pour la prise quotidienne des antirétroviraux.
•
- traitement de la primo-infection fortement suggéré le plus tôt possible
(Infection aigue du VIH)
•
Traitement des femmes enceintes pour prévenir la transmission mère-enfant.
•
Traitement des patients co-infectés (Hépatite C, hépatite B, tuberculose, …)
Évolution des lignes directrices pour le traitement du VIH
Principales classes d’agents antirétroviraux
Inhibiteurs
d’entrée
Inhibiteurs de
la Protease
Enfuvirtide
Maraviroc
Inhibiteurs de la
Transcriptase
Inverse
Inhibiteurs de
la maturation
1- nucléosidiques
et
2- Non-nucléosidiques
Inhibiteurs de l’intégrase
Combinaison des anti-Anti-retroviraux
Progrès thérapeutique sans précédent grâce aux
antirétroviraux
• Between 1987 and 1995: 4 antiretrovirals were launched.
• Between 1995 and 2006: 24 new products were introduced.
Aptivus
Combivir
Hivid
Retrovir
Videx
Epivir
Zerit
Rescriptor
Viread
Ziagen
Viramune
Sustiva Trizivir
Truvada,
Epzicom
Emtriva
’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00 ’01 ‘02 ‘03 ’04 ’05 ‘06
RTI
NNRTI
PI
Multi-class
Combination
Invirase
Viracept Kaletra
Fortovase Agenerase
Norvir
Reyataz
Prezista
Fuzeon
Atripla
Crixivan
Lexiva
Suivi de laboratoire de la PVVIH – patients sous thérapie antirétrovirale







Charge virale (ARN-VIH)
Bilan hépatique : AST, ALT, Ph
Alc,
bilirubine totale
Créatinine et clearance
Bilan lipidique à jeun (de quatre
à huit semaines après le début
de la thérapie antirétrovirale)
Régulièrement tous les trois à six
mois
et charge virale (ARN-VIH) tous les trois mois la
première année,
Bilan hépatique : AST, ALT, Ph Alc, bilirubine totale
Créatinine et Clearance, Na, K
Si prise de ténofovir ou de Stribild: phosphore
sérique
analyse d’urine
Bilan lipidique à jeun (douze heures) au troisième
mois, puis annuellement s’il est normal
maladie du VIH et co-morbidités
Denise C Hsu, Irini Sereti and Jintanat Ananworanich. Serious Non-AIDS events: Immunopathogenesis and interventional strategies.
AIDS Research and Therapy 2013, 10:29
maladie du VIH et co-morbidités


Comorbidités médicales fréquentes en présence du VIH
Comorbidité Liée à l’âge? Liée au VIH?
Liée au
traitement
ARV?
Maladie
cardiovasculaire
+
+
+
Ostéoporose
+
+
+
Complications
métaboliques (diabète,
insulinorésistance)
+
+
Néphropathie
+
+
(ténofovir)
Hépatopathie
(Hep C et Hep B)
Havlir DV. Topics HIV Med 2006;14(1):27-35.
TROUBLES LIPIDIQUES chez les patients VIH
Resistance à l‘insuline
Diabète type 2
HAART
ARVs
Dyslipidémie
LDL élevés
HDL bas
TG élevés
Maladie
cardiaque
AVC
Obésité Centrale
HIV
Inflammation ?
Age, prédisposition génétique diète, hypertension, sédentarité, maladie renale …
Les Facteurs Traditionels contribuent beaucoup à la maladie
cardiovasculaire dans la Population vivant avec le VIH
Histoire familiale
Obésité
Abdominale*
Inactivité diète
Sexe
Age
Cigarette - Tabagisme
risque cardio-vasculaire
Lipides*
Hypertension*
Infection à VIH
Hyperglycémie
ARVs ou HAART†
Facteurs Emergeants :
Lp(a), CRP, IMT, et
Fonction endotheliale
Résistance à l’insuline*
Diabète
*Syndrome métabolique
†contribution précise pas très claire
From A. Carr, in Clinical Care options
VIH et maladie rénale
Atteinte rénale spécifiquement liée à
l’infection à VIH, connue sous le sigle
“HIVAN” : (HIV Associated Nephropathy)
mais celle-ci est relativement plus fréquente
dans la population d’origine africaine
en général rapidement progressive, et touche
différentes structures du rein : glomérule,
tubule, tissu interstitiel. La biopsie du rein est
utile pour confirmer le diagnostic
Cette augmentation est plus fréquente quand
les CD4 sont inférieurs à 200/mm3.
diminution du phosphore sanguin, d’autres
anomalies du bilan ionique, une augmentation
de la créatinine.
Le VIH et l’ostéoporose
 Paton et al. : Réduction marginale de 1,6 % de la densité minérale osseuse
(DMO) corporelle totale chez les patients séropositifs pour le VIH
comparativement au groupe témoin
 Amiel et al. : Les patients séropositifs pour le VIH ont affiché une
DMO 9 % inférieure à celle des patients séronégatifs pour le VIH, qu’ils aient
ou non suivi un traitement.
 Il a été montré que 16 % des patients séropositifs pour le VIH étaient atteints
d’ostéoporose, qu’ils aient été traités ou non, comparativement à 4 % des patients
séronégatifs pour le VIH.
DMO = densité minérale osseuse
1.
2.
Paton NI, et al. Calcif Tissue Int. 1997;61(1):30-2;
Amiel C, et al. J Bone Miner Res. 2004;19(3):402-9.
Pourcentage de patients
atteints d'ostéoporose
18 %
16 %
16 %
14 %
12 %
10 %
8%
6%
4%
4%
2%
0%
Tous les patients VIH+
HIV-
n = 229
L’hépatite C, l’Hépatite B et le VIH
 Le VIH :
 aggrave l’infection chronique et accélère l’évolution de la maladie
causée par le VHC.

Mécanismes inconnus
 augmente la fréquence de la cirrhose, de l’insuffisance hépatique
de stade terminal.

Risque de cirrhose de 25 % après 15 ans (p/r à 6,5 % en présence du VHC seulement)
 Le VHC peut accélérer l’évolution de la maladie causée par le VIH.
 Le VHA et le VHB peuvent entraîner une hépatite fulminante.

Tous les patients séropositifs pour le VIH devraient recevoir le vaccin contre le VHA et le VHB.
Troubles neuro-cognitifs associés au VIH
Troubles Cognitifs
Perte de mémoire
Concentration
Lenteur mentale
Compréhension
Comportement
Apathie
Dépression
Agitation, manie
Moteur
Instabilité de la marche
Coordination faible
Tremblement
[Unit name [Unité des Fondements_ Maladies infectieuses- Microbiologie –
Infection VIH au cerveau et troubles neurocognitifs
1. Replication
systémique
du VIH
Barrière
Hémato-encéphalique
2. Réplication dans
macrophages du SNC
3. Activation
Des Macrophages
Facteurs
Solubles
4. Dysfonction des neurones
Troubles Neuro-cognitifs associés au VIH/SIDA
Démence
associée au
VIH
Trouble
Neurocognitif
léger à modéré
Trouble
neurocognitif
asymptomatique
lié au VIH
Infection à VIH
sans atteinte cognitive
Consensus Working Group, Neurology 2007
Le VIH et le cancer ne définissant pas le sida
 Mécanismes par lesquels le VIH contribue aux cancers ne
définissant pas le sida (cancers non associés au stade SIDA) :
 Plus grande co-infection par des virus associés au
développement du cancer




Herpès virus humain de type 8
VPH
Epstein-Barr
Hépatite B et C
 Facteurs comportementaux
 Tabagisme
 Alcool
 Effets directs du VIH et de l’immunosuppression
Incidence de cancers non-associés au stade SIDA
chez les sujets vivant avec le VIH
Évaluation annuelle de la PVVIH
Examen physique complet,
 incluant :
 mesure du poids
 mesure de la tension artérielle
 calcul de l’indice de masse corporelle
 mesure du tour de taille
 examen visuel anal/périanal et toucher rectal à
envisager chez les personnes à risque au regard du
cancer anal










Glycémie à jeun
Bilan lipidique à jeun
Créatinine et Clearance
Analyse d’urine, proteinurie (ratio albumin/creat)
Cytologie du col de l’utérus chez les femmes
Infection transmissible sexuellement(incluant la syphilis), sauf en l’absence
de facteurs de risque,
Sérologies suivantes à faire de nouveau si elles étaient initialement
négatives
IgG anti-toxoplasma gondii si les CD4 sont < 100 cellules/μl
anti-VHC si la personne présente des facteurs de risque
Évaluation annuelle de la PVVIH (suite)

Dépistage de la dépression

Dépistage des troubles cognitifs

Planification familiale et
contraception

Counseling sur l’arrêt tabagique
Éducation sur les gestes et les
comportements à risque ainsi que sur
les stratégies efficaces pour prévenir la
transmission du VIH,
incluant le traitement antirétroviral

Promotion de l’activité physique
Protection solaire,

Promotion de la saine alimentation
Évaluation de la pertinence de faire une
ostéodensitométrie chez les personnes à
risque,
Abus d’alcool ou de drogues
Évaluation de la vision et de l’audition

Santé bucco-dentaire

Score de Framingham (à une
fréquence variant entre un an et
trois ans)
 Chez
les patients de plus de 50 ans:
tests habituels, incluant DMO, PSA, Sang occulte,
mammographie…..
 Chez
les patients ayant une cirrhose ou une
hépatite B chronique:

Échographie hépatique (tous les six à douze mois), avec ou
sans alpha-foetoprotéines
Suivi de laboratoire de la PVVIH
 Suivi de
laboratoire de la PVVIH – VIH non traité
 Formule sanguine complète
 Décompte lymphocytaire (CD4)
 Charge virale (ARN-VIH)
 Bilan hépatique : AST, ALT, Ph Alc, bilirubine
totale
 Créatinine et clearance

Vaccins offerts systématiquement à toutes les PVVIH adultes
Hépatite B

Administrer 40 μg par dose pour la vaccination des PVVIH.
Vacciner tous les patients infectés par le VIH et non immuns pour le VHB.
La réponse immunitaire est meilleure si la dose ou la série vaccinale supplémentaire est administrée à
un décompte de CD4 plus élevé (plus de 500 cellules/μl)(a).
Le vaccin combiné pour l’hépatite A et l’hépatite B Twinrix® (GSK) n’est généralement pas
recommandé(b) pour la vaccination des PVVIH parce qu’il ne contient que 20 μg d’antigène du VHB(a).

Influenza saisonnière

Pneumocoque
Tétanos Diphtérie Coqueluche






Hépatite A
Vacciner : les personnes pour qui le risque d’être exposées au virus de l’hépatite A est
élevé, entre autres :
– les hommes qui ont des relations sexuelles avec d’autres hommes,
– les personnes qui prennent des drogues illicites dans des conditions non hygiéniques,
– les détenus des établissements correctionnels,
– les personnes atteintes d’une maladie chronique du foie (ex. : porteur de l’hépatite B
ou de l’hépatite C, personne présentant une cirrhose) ;
- certains travailleurs ;
- Les voyageurs.
Vaccins offerts à certaines populations en particulier
 Méningocoque

Vacciner les personnes pour qui le risque de contracter une infection invasive à méningocoque (IIM) est plus élevé, soit celles :
qui présentent l’une des conditions médicales suivantes :
– asplénie anatomique ou fonctionnelle,
– déficience en complément,
– déficience congénitale en anticorps ;
qui travaillent dans un laboratoire et qui
manipulent des cultures positives de Neisseria meningitidis ;
qui font partie d’une population à risque
(ex. : recrues militaires) ;
qui séjournent dans une région où sévit une hyperendémie ou une épidémie d’IIM ;
qui ont eu un contact étroit avec un cas d’IIM.

VPH Vacciner les filles et les femmes âgées de 9 à

45 ans (Gardasil® ou Cervarix®)(g).
Vacciner les garçons et les hommes âgés de 9 à
26 ans (Gardasil®).












Comorbidités médicales fréquentes en présence du VIH
Philip E Tarr and Amalio Telenti. Genetic screening for metabolic and age-related complications in HIV-infected persons,
F1000 Medicine Reports 2010, 2:83

Le médecin de famille et le suivi de son patient VIH positif: comment

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