Les mutations PIK3CA sont associées à un plus faible taux de

VOLUME 6 . NUMÉRO 5 . NOV/DEC 2014
A R T I C L E
Journal of Clinical Oncology
O R I G I N A L
Les mutations PIK3CA sont associées à un plus faible taux
de réponse complète à la thérapie ciblant le récepteur 2
du facteur de croissance épidermique humain (HER2) dans
le cancer du sein primitif surexprimant HER2
Sibylle Loibl, Gunter von Minckwitz, Andreas Schneeweiss, Stefan Paepke, Annika Lehmann, Mahdi Rezai,
Dirk M. Zahm, Peter Sinn, Fariba Khandan, Holger Eidtmann, Karel Dohnal, Clemens Heinrichs, Jens Huober,
Berit Pfitzner, Peter A. Fasching, Fabrice Andre, Judith L. Lindner, Christos Sotiriou, August Dykgers, Sanxing
Guo, Stephan Gade, Valentina Nekljudova, Sherene Loi, Michael Untch et Carsten Denkert
Publié en ligne avant impression sur
www.jco.org le 8 septembre 2014.
Financé par la subvention No. 278659
RESPONSIFY du septième programmecadre de recherche.
Les termes en bleu sont définis dans
le glossaire, qui figure à la fin de cet article
et en ligne sur www.jco.org.
Présenté en partie en tant que présentation
orale au 36e colloque annuel sur le cancer
du sein de San Antonio, San Antonio, TX,
10-14 décembre 2013.
La déclaration de conflits d’intérêts
potentiels des auteurs et les contributions
des auteurs figurent à la fin de cet article.
Auteur correspondant : Sibylle Loibl, MD,
PhD, German Breast Group, c/o GBG
Forschungs GmbH, Martin-Behaim-Str. 12;
63263 NeuIsenburg, Allemagne ;
e-mail : [email protected].
© 2014 par l’American Society of Clinical
Oncology
0732-183X/14/3229w-3212w/$20.00
DOI : 10.1200/JCO.2014.55.7876
Traduit de l’anglais par RWS Group
Rédacteur-réviseur : Pr F. Penault-Llorca
R
É
S
U
M
É
Objectif
Les aberrations dans la voie de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT sont fréquentes dans le cancer
du sein, les mutations de PIK3CA étant les plus fréquentes. Cette étude a évalué l’association entre le
génotype de PIK3CA et le taux de réponse pathologique complète (pCR) dans le cancer du sein HER2positif traité par le traitement anti-HER2 en monothérapie ou en bithérapie associé à une chimiothérapie
néoadjuvante.
Patientes et méthodes
La recherche de mutation de PIK3CA a été effectuée sur 504 échantillons tumoraux de patientes ayant
participé aux études néoadjuvantes GeparQuattro, GeparQuinto, et GeparSixto. Toutes les patientes
HER2-positives ont reçu le trastuzumab ou le lapatinib ou les deux associés en adjonction d’une
chimiothérapie anthracycline-taxane. Les mutations de PIK3CA ont été recherchées sur des tissus
prélevés par biopsie fixés au formol et inclus en paraffine avec un taux de cellules tumorales ≥ 20 %,
par une technique Sanger classique de séquençage des exons 9 et 20.
Résultats
Globalement, 21,4 % des patientes étaient porteuses d’une mutation de PIK3CA. La détection d’une
mutation de PIK3CA a été significativement associée à un taux de pCR plus faible (19,4 % avec une
mutation de PIK3CA par rapport à 32,8 % avec le PIK3CA de type sauvage ; risque relatif [RR], 0,49 ;
IC à 95 %, 0,29 à 0,83 ; p = 0,008). Parmi les 291 tumeurs à récepteurs hormonaux (HR)-positifs, le
taux de pCR a été de 11,3 % avec une mutation PIK3CA par rapport à 27,5 % avec un PIK3CA de type
sauvage (RR, 0,34 ; IC à 95 %, 0,15 à 0,78 ; p = 0,011). Chez les 213 patientes présentant une tumeur
RH-négative, le taux de pCR a été de 30,4 % avec une mutation de PIK3CA et de 40,1 % sans (RR, 0,65 ;
IC à 95 % 0,32 à 1,32 ; p = 0,233 ; test d’interaction p = 0,292). Les statuts des RH et PIK3CA ont
fourni une information prédictive indépendante en analyse multivariée. Chez les patientes porteuses
d’une mutation de PIK3CA, les taux de pCR ont été respectivement de 16 %, 24,3 %, et 17,4 % avec le
lapatinib, le trastuzumab et leur association (p = 0,654) et dans le groupe du type sauvage, ils ont été
respectivement de 18,2 %, 33 %, et 37,1 % (p = 0,017). Aucune différence statistiquement significative
n’a été observée entre les patients présentant un PIK3CA muté et celui de type sauvage en termes de
survie sans maladie et de survie globale.
Conclusion
Les carcinomes du sein HER2-positifs porteurs d’une mutation PIK3CA sont moins susceptibles d’obtenir
une pCR après la chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracycline-taxane associée au traitement
anti-HER2, même en cas d’administration de la bithérapie ciblant le HER2.
J Clin Oncol 32:3212-3220. © 2014 par l’American Society of Clinical Oncology
INTRODUCTION
La voie de signalisation de la phospho-inositide
3-kinase (PI3K) est dérégulée dans de nombreux
types de cancer1. L’activation de la voie PI3K/AKT/
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mTOR a été impliquée dans l’oncogénèse et la progression tumorale, ainsi que dans la résistance aux
traitements anticancéreux de référence2-4. Le gène
PIK3CA qui régule la PI3K est l’un des gènes les
plus fréquemment mutés dans le cancer humain
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et il est le deuxième gène le plus fréquemment muté dans le cancer
du sein5. Le gène qui code pour la sous-unité catalytique p110α
des PI3K de classe I est situé sur le chromosome 3q26.3. Quatrevingt-dix pour cent des mutations de PIK3CA sont situées dans
l’un de trois points chauds6. Deux de ces points chauds sont dans
le domaine hélicoïdal de p 110α (exon 9) et le troisième dans le
domaine de la kinase (exon 20)7. Ces points chauds de mutations
induisent un gain de fonction dans p110α. Des mutations du gène
PIK3CA sont présentes dans environ 20 % de tous les cancers du
sein. Cependant, la fréquence des mutations de PIK3CA n’est pas
distribuée de manière égale dans les différents sous-types biologiques5. La présence d’une mutation dans ce gène est plus fréquente
dans les cancers du sein de type luminal (jusqu’à 40 %) que dans
ceux de type basal (< 10 %)8. Une mutation de PIK3CA a été rapportée dans environ 20 à 25 % des tumeurs du HER2-positives3,9.
Les tumeurs du sein HER2-positives porteuses d’une mutation
de PIK3CA sont particulièrement dépendantes de la voie PI3K et il
a été montré que l’activation de cette voie joue un rôle important
dans le développement de la résistance au trastuzumab3,10,11.
En dépit de résultats précliniques prometteurs, l’intérêt de cet
évènement génétique pour la pratique clinique courante est encore
peu connu et des résultats variables ont été obtenus par différents
groupes2,12-14. Des recherches menées au sein de larges cohortes bien
définies dans des essais cliniques prospectifs sont nécessaires pour
constituer une base solide à la prise de décision clinique.
Une réponse pathologique complète (pCR) suite à un traitement néoadjuvant est un critère synonyme d’une évolution
excellente dans le cancer du sein HER2-positif15-17. Les candidats
biomarqueurs peuvent être étudiés dans des échantillons tissulaires
pré-thérapeutiques et les résultats peuvent être liés à la pCR après
un traitement néoadjuvant, ce qui fournit un cadre optimal pour
l’identification d’éventuels marqueurs des tumeurs résistantes au
traitement. Un traitement néoadjuvant comportant une chimiothérapie à base de taxane avec ou sans anthracycline en adjonction
d’un traitement anti-HER2 en bithérapie a entraîné une augmentation du taux de pCR par rapport à celui obtenu avec le trastuzumab
en monothérapie18-21. Du fait de cette augmentation de la pCR et
de l’effet à long terme prévisible, il est important d’identifier les
patientes qui sont résistantes à ces traitements intenses.
Cette étude évalue l’association entre le génotype de PIK3CA
et le taux de réponse pathologique complète (pCR) dans le cancer
du sein HER2-positif traité par le traitement anti-HER2 en monothérapie ou en bithérapie en adjonction de la chimiothérapie néoadjuvante.
GeparSixto
(N = 588)
GeparQuinto HER2+
(n = 616 sur 620)
GeparQuattro HER2+
(n = 445 sur 451)
TNBC
(n = 315)
Biomatériel
(n = 416)
Biomatériel
(n = 293)
HER2+ par le laboratoire
central
(n = 91)
Statut HER2+ absent (n = 21)
HER2+ par le laboratoire
central (n = 304)
HER2+ par le laboratoire
central (n = 273)
Taux de cellules tumorales
< 20 %
(n = 19)
Statut non
déterminé
Statut de PIK3CA
(n = 240)
Prospective
HER2+ par le laboratoire
central (n = 191)
Taux de cellules tumorales
< 20 %
(n = 19)
Elligible
pour l'extraction
de l'ADN (n = 285)
Elligible
pour l'extraction
de l'ADN (n = 254)
(n = 14)
ADN insuffisant
Statut non
déterminé
Statut de PIK3CA
(n = 181)
HER2+ par le laboratoire
central
(n = 102)
Taux de cellules tumorales
absent
(n = 7)
Taux de cellules tumorales
< 20 %
(n = 3)
Elligible
pour l'extraction
de l'ADN (n = 181)
(n = 76)
(n = 28)
ADN insuffisant
Statut non
déterminé
(n = 82)
(n = 16)
Statut de PIK3CA
(n = 83)
Rétrospective
HER2+ avec statut de PIK3CA
(n = 504)
Fig 1. Diagramme CONSORT. HER2, récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2 ; TNBC, cancer du sein triple négatif (négatif pour le récepteur d’œstrogène, le récepteur de progestérone et HER2).
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Clinical Oncology
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Mutations PIK3CA d’un cancer du sein primitif HER2-positif
PATIENTES ET MÉTHODES
Critères d’évaluation
Le principal objectif de cette étude a été l’évaluation de l’association entre la pCR et les mutations dans les exons 9 ou 20 de
PIK3CA chez des patientes atteintes d’un cancer du sein primitif
HER2-positif recevant un ou deux traitements ciblant le HER2. Les
objectifs secondaires ont été la détermination de la différence entre
les cancers du sein à récepteurs hormonaux (RH)-positifs et ceux
RH-négatifs/HER2-positifs, la différence entre le traitement antiHER2 en monothérapie et celui en bithérapie et l’influence sur le
pronostic de la mutation de PIK3CA en termes de survie. La pCR a
été définie comme l’absence de tumeur infiltrante résiduelle dans
le tissu et les ganglions lymphatiques (ypT0, ypN0).
Patientes et traitement
Les échantillons tumoraux pré-thérapeutiques des patientes
traitées dans trois essais cliniques randomisés évaluant le traitement anti-HER2 en néoadjuvant dans le cancer du sein primitif de
manière prospective ont été utilisés pour la recherche de mutation
de PIK3CA. Dans l’étude GeparSixto (G6), la recherche de mutation
de PIK3CA a été effectuée chez toutes les patientes de manière
prospective au cours de la phase d’inclusion dans l’étude. Dans
les études GeparQuinto (G5) et GeparQuattro (G4), la recherche
de mutation de PIK3CA a été effectuée de manière rétrospective
sur les biopsies archivées, fixées au formol et incluses en paraffine
(FFPE) qui ont été collectées de manière prospective dans la biobanque tumorale du German Breast Group. Pour G6, le statut HER2
(immunohistochimie 3+ ou rapport HER2/CEP17 par hybridation
in situ > 2,2) et le statut RH (< 1 %) ont été évalués dans le labora-
Tableau 1. Caractéristiques au début de l'étude
Tous les patientes
(N 504)
Caractéristiques
Age, années
50
50
Stade tumoral
cT1
cT2
cT3
cT4a-c
cT4d
Absent
Statut ganlionnaire
cN0
cN1
cN2
cN3
Absent
Sous-type histologique
Canalaire
Lobulaire
Autre
Grade tumoral
1
2
3
Absent
Statut RR
Négatif
Positif
Traitement anti-HER2
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab plus lapatinib
pCR
ypT0, ypN0
ypT0is, ypN0
Mutation PIK3CA
type sauvage
Toute mutation
Exon 9
Exon 20
GeparSixto (n
240)
GeparQuinto
(n 181)
GeparQuattro
(n 83)
Nbre
%
Nbre
%
Nbre
%
Nbre
%
279
225
55.4
44.6
144
96
60.0
40.0
90
91
49.7
50.3
45
38
54.2
45.8
95
279
67
19
42
2
18.8
55.6
13.3
3.8
8.3
0.4
64
130
25
4
16
1
26.7
54.2
10.4
1.7
6.7
0.4
30
91
33
8
18
1
16.6
50.3
18.2
4.4
9.9
0.6
1
58
9
7
8
1.2
69.9
10.8
8.4
9.6
235
234
24
6
5
46.6
46.4
4.8
1.2
1.0
126
94
14
3
3
52.5
39.2
5.8
1.3
1.3
73
98
6
2
2
40.3
54.1
3.3
1.1
1.1
36
42
4
1
43.4
50.6
4.8
1.2
469
8
27
93.1
1.6
5.4
228
3
9
95
1.25
3.75
162
4
15
89.5
2.2
8.3
79
1
3
95.2
1.2
3.6
3
233
265
3
0.6
46.2
52.6
0.6
2
109
129
0.8
45.4
53.8
1
88
92
0.6
48.6
50.8
0
36
44
3
43.4
53.0
3.6
213
291
42.3
57.7
91
149
37.9
62.1
81
100
44.8
55.2
41
42
49.4
50.6
173
91
240
34.3
18.1
47.6
NA
NA
240
49.7
50.3
83
NA
NA
100.0
100.0
90
91
0
151
220
30.0
43.7
80
120
33.3
50.0
44
62
24.3
34.3
27
38
32.5
45.8
396
108
42
66
78.6
21.4
8.0
13.1
194
46
19
27
80.8
19.2
7.9
11.3
137
44
15
29
75.7
24.3
8.3
16.0
65
18
8
10
78.3
21.7
9.6
12.0
Abréviations: HER2, récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2 ; RH, récepteurs hormonaux ; NP, non disponible ; pCR, réponse
pathologique complète
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Recherche de mutation PIK3CA
La recherche de mutation de PIK3CA a été effectuée sur le
matériel tumoral issu des biopsies fixées au formol et incluses en
paraffine, prélevées avant le traitement ayant un taux de cellules
tumorales ≥ 20 %, par une technique Sanger classique de séquençage des mutations points chauds dans l’exon 9 codant pour le
domaine hélical de PIK3CA (E542K, E545K, E547K, A533V, A533T)
et dans l’exon 20 codant pour le domaine catalytique (H104R,
H104L, G1007S)25. L’ADN a été extrait à partir des biopsies pré-traitement à l’aide du système Siemens Versant. Les oligonucléotides
suivants ont été utilisés : exon 9 sens 5’-GGGAAAAATATGACAAA332
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GAAAGC-3’, anti-sens 5’-GAGATCAGCCAAATTCAGTT-3’, exon 20
partie 1 sens 5’-CATTTgCTCCAAACTgACCA-3’, anti-sens 5’-TgTgCATCATTCATTTgTTTCA-3’, exon 20 partie 2 sens 5’-TTgATgACATTgCATACATTCg-3’, et anti-sens 5’-ggTCTTTgCCTgCTgAgAgT-3’.
La réaction par polymérase en chaîne (PCR) a été réalisée dans
des conditions standard (94°C pendant 10 minutes, 94°C pendant
40 secondes, température d’hybridation spécifique à 56°C pour
l’exon 9 ou à 55°C pour l’exon 20 pendant 1 minute, 72°C pendant 1 minute pour 42 cycles ; et 72°C pendant 10 minutes) en
utilisant 250 ng d’ADN matrice dans un volume de PCR de 25 µl.
Les produits de la PCR ont été purifiés à l’aide d’un kit Qiagen et la
qualité de l’ADN a été évaluée par électrophorèse sur gel d’agarose
et coloration au bromure d’éthidium. La réaction de séquençage
des brins sens et anti-sens a été réalisée sur un 3100 Avant Genetic
Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA) en utilisant 5 pM
de chaque amorce comme décrit précédemment et le Big Dye
Terminator Cycle Sequencing Mix v1.1 (Applied Biosystems). L’alignement des séquences et la quantification des séquences mutées
ont été effectués à l’aide des logiciels SeqScape 2.1.1 et SeqAnalysis
5.1.1 (Applied Biosystems).
Analyse statistique
Les associations entre le statut de mutation (type sauvage
versus mutant), les caractéristiques clinicopathologiques et la pCR
ont été évalués à l’aide des tests χ2 pour les variables catégoriques.
Outre l’estimation de l’ampleur de l’effet, une analyse univariée a
été réalisée à l’aide d’un modèle de régression logistique binaire.
Le risque relatif (RR) et l’IC à 95 % avec les valeurs de p bilatérales
sont indiqués. En outre, le modèle multivarié de Cox a été utilisé
pour ajuster sur les caractéristiques connues au début de l’étude,
telles que l’âge, le stade tumoral, le stade ganglionnaire, le type
histologique, le statut du grade RH, le traitement et l’étude. Un test
d’interaction de Breslow-Day a été réalisé pour certaines analyses de
sous-groupes. Les analyses exploratoires de survie ont été réalisées
à l’aide des diagrammes de Kaplan-Meier et des modèles à risques
proportionnels de Cox pour tester la valeur pronostique du statut
de mutation de PIK3CA (risque relatif et IC à 95 %) pour la survie
sans maladie (SSM) et la survie globale (SG). La SSM a été définie
comme le délai entre la date de la randomisation et la récidive
(locale, distante ou cancer du sein infiltrant controlatéral) ou le
décès quelle qu’en soit la cause. La SG a été définie comme le délai
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
P = .007
P = .011
P = .493
P = .291
pCR (%)
toire central avant la randomisation. Pour G4 et G5, le seuil pour le
statut RH déterminé par le laboratoire local a été de 10 % ; le HER2
a été déterminé de manière rétrospective par le laboratoire central et uniquement les tumeurs déterminées HER2-positives par le
laboratoire central ont été incluses dans la recherche de mutation.
Dans l’étude G6 (NCT01426880), les femmes atteintes d’un
cancer du sein antérieurement non traité, unilatéral ou bilatéral,
HER2-positif confirmé par le laboratoire central ou infiltrant primitif triple négatif ont été incluses après avoir fourni un consentement éclairé écrit. Toutes les patientes devaient recevoir le paclitaxel 80 mg/m2 associé à la doxorubicine liposomale non pégylée
20 mg/m2, les deux étant administrés une fois par semaine pendant
18 semaines. Les patientes atteintes d’une maladie HER2-positive
ont reçu simultanément le trastuzumab à 6 mg/kg de poids corporel après une dose de charge de 8 mg/kg toutes les 3 semaines
et le lapatinib à 750 mg une fois par jour pour tous les cycles. Les
patientes ont été randomisées entre le schéma simultané avec le
carboplatine à la dose de l’aire sous la courbe à 2,0, qui a été réduite
à l’aire sous la courbe à 1,5 après le recrutement de 330 patientes,
une fois par semaine pendant 18 semaines ou sans traitement additionnel22. Cette étude se concentre exclusivement sur les patientes
atteintes d’un cancer du sein HER2-positif.
Dans l’étude G5 (NCT00567554), les femmes atteintes d’un
cancer du sein primitif antérieurement non traité, déterminé HER2positif par le laboratoire local ont été randomisées entre le trastuzumab à 6 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines ou le lapatinib à
1 000 mg une fois par jour pendant quatre cycles simultanément
à l’administration d’épirubicine à 90 mg/m2 et de cyclophosphamide à 600 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines suivie de quatre
cycles de docétaxel à 100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines16.
Dans l’étude G4 (NCT00288002), toutes les patientes HER2positives ont reçu le trastuzumab une fois toutes les 3 semaines.
Après quatre cycles d’épirubicine et de cyclophosphamide, les
patientes ont été randomisées entre quatre cycles de docétaxel
100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines ou quatre cycles de docétaxel 75 mg/m2 associé à la capécitabine à 1 600 mg/m2 les jours
1 à 14 toutes les 3 semaines ou quatre cycles de docétaxel 75 mg/
m2 suivis par quatre cycles de capécitabine à 1 600 mg/m2 les jours
1 à 14 toutes les 3 semaines23.
Les critères d’inclusion ont été par ailleurs comparables dans
les trois études. Les patientes devaient présenter des tumeurs de T2
à T4a-d ou T1 avec une maladie cliniquement N+ ou une maladie
avec ganglions sentinelles positifs.
Toutes les patientes ont fourni un consentement éclairé écrit
pour la participation à l’étude et la collecte de biomatériel. Les
autorités pertinentes et les comités d’éthique ont approuvé l’étude.
Les recommandations pour la publication des études pronostiques
des marqueurs tumoraux ont été suivies24.
Toutes
(N = 504)
GeparSixto
(n = 240)
GeparQuinto
(n = 183)
GeparQuattro
(n = 83)
Fig 2. Taux de réponse pathologique complète (pCR) en fonction du statut de
mutation PIK3CA globalement et dans les trois études séparément. Les valeurs de
p indiquées sont calculées par un test χ2 bilatéral.
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Clinical Oncology
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Mutations PIK3CA d’un cancer du sein primitif HER2-positif
Toutes
GeparSixto
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
Pinteraction = .086
P = .006
Pinteraction = .568
Pinteraction = .284
P = .327
pCR (%)
pCR (%)
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
P = .902
P = .72
pCR (%)
P = .231
GeparQuattro
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
P = .146
P = .954
pCR (%)
Pinteraction = .232
P = .008
GeparQuinto
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
Fig. 3. Taux de réponse pathologique complète (pCR) en fonction du statut de mutation PIK3CA et du statut des récepteurs hormonaux (HR). Les valeurs de p indiquées sont
calculées par un test χ2 bilatéral.
entre la date de randomisation et le décès quelle qu’en soit la cause.
Toutes les valeurs de p sont bilatérales, une valeur de p ≤ 5 % a été
considérée comme statistiquement significative. Aucun ajustement
pour tests multiples n’a été réalisé. Les analyses statistiques ont été
réalisées à l’aide de SPSS version 21.0 (IBM, Ehningen, Allemagne).
RÉSULTAT S
Caractéristiques au début de l’étude
Le génotypage de PIK3CA a pu être effectué chez 504 patientes
ayant un statut HER2-positif confirmé par le laboratoire central
et un taux de cellules tumorales ≥ 20 % : 240 patientes de l’étude
G6, 181 de l’étude G5 et 83 de l’étude G4 (diagramme CONSORT ;
Fig. 1). Les caractéristiques au début de l’étude étaient comparables
dans les trois études (Tableau 1 et Annexe Tableau A1, en ligne
uniquement). Parmi ces 504 patientes, 240 (47,6 %) ont reçu le
traitement anti-HER2 en bithérapie par le lapatinib et le trastuzumab, 173 (34 %) ont reçu le trastuzumab et 91 (18 %) ont reçu le
lapatinib. Le taux global de pCR (ypT0, ypN0) a été de 30,0 %. Le
taux le plus élevé a été dans la cohorte G6 avec 33,3 % par rapport
à 24,3 % dans la cohorte G5 (31,1 % avec le trastuzumab et 17,6 %
avec le lapatinib) et 32,5% dans la cohorte G4.
Fréquence de mutation et association avec les facteurs
clinicopathologiques
Une mutation dans l’exon 9 ou l’exon 20 de PIK3CA a été
détectée dans 108 (21,4 %) des 504 tumeurs (Tableau 1). Les mutations dans l’exon 20 ont été plus fréquentes (66 [13,1 %] sur 108)
que celles dans l’exon 9 (42 [8 %] sur 108) ; aucune des tumeurs n’a
eu de mutation dans les deux exons. Aucune corrélation significative n’a été observée entre le statut de mutation de PIK3CA et les
autres caractéristiques au début de l’étude, que ce soit globalement
(Annexe Tableau A2, en ligne uniquement) ou séparément dans
les études (données non montrées). Dans nos cohortes d’étude,
les fréquences de mutation ont été semblables dans les tumeurs
RH-positives et RH-négatives/HER2-positives (21,3 % des tumeurs
RH-négatives et 21,6 % des tumeurs RH-positives ont présenté une
mutation de PIK3CA ; p = 0,937 ; G6 : RH-positives, 21,5 % versus
RH-négatives, 15,4 % ; p = 0,245 ; G5 : RH-positives, 21,0% versus
Tableau 2. Analyse multivariée de la pCR
pCR globale
Variable
PIK3CA
Type sauvage
Mutant
Statut RH
Négatif
Positif
Grade
1-2
3
Traitement anti-HER2
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab plus lapatinib
RR
IC à 95%
1.00
0.49
0.29 à 0.85
1.00
0.50
0.33 à 0.754
1.00
0.49
0.95
Gepar Sixto
P
RR
.01
1.00
0.32
0.13 à 0.79
1.00
0.40
0.21 à 0.75
.001
NA
0.24 à 1.02
0.53 à 1.70
.055
.86
IC à 95%
Gepar Quinto
P
RR
.014
1.00
0.72
0.30 à 1.76
1.00
0.50
0.23 à 1.08
.004
1.00
0.48
NA
IC à 95%
Gepar Quattro
P
RR
.473
1.00
1.38
0.33 à 5.72
1.00
0.68
0.22 à 2.11
1.00
4.35
1.31 à 14.49
.078
.053
IC à 95%
P
.655
.510
.017
NA
0.23 à 1.01
Abréviations : HER2, récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2 ; RH, récepteurs hormonaux ; NP, non disponible ; RR, risque relatif ;
pCR, réponse pathologique complète.
* Ajusté sur l'âge, le stade T, le statut ganglionnaire, le sous-type histologique, le grade, l'étude et le traitement anti-HER2 (ajouté au tableau si significatif).
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RH-négatives, 28,4% ; p = 0,249 ; G4 : RH-positives, 21,4% versus
RH-négatives, 22,0 % ; p = 0,932).
RR, 1.065; IC à 95%, 0.54 à 2.086 ; P = .854
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
Trastuzumab
Trastuzumab + lapatinib
P = .645
P = .017
pCR (%)
P = .016
Globalement
(N = 504)
PIK3CA muté
(n = 108)
PIK3CA de type sauvage
(n = 396)
Fig . 4. Réponse pathologique complète (pCR) en fonction de la mutation PIK3CA et
du traitement ciblant le facteur de croissance épidermique humain de type 2. Analyse
combinée des études GeparSixto, GeparQuinto et GeparQuattro. Les valeurs de p
indiquées sont calculées par un test χ2 bilatéral.
tion prédictive indépendante et statistiquement significative de
l’obtention de la pCR.
L’association entre le génotype de PIK3CA et le taux de pCR a
également été évaluée en fonction du traitement anti-HER2 administré. Les patientes traitées par le trastuzumab étaient issues des
études G5 et G4. Les patientes traitées par le trastuzumab (n = 190)
ont obtenu une pCR chez 24,3 % (neuf sur 37) de celles porteuses
d’une mutation PIK3CA et chez 33,8 % (46 sur 136 ; p = 0,271) de
celles sans mutation, tandis qu’au sein de la cohorte lapatinib, le
taux de pCR a été équivalent chez les patientes avec ou sans mutation de PIK3CA. Il apparaît que les effets du traitement anti-HER2
sont moins importants sur les tumeurs porteuses d’une mutation
PIK3CA, alors qu’ils ont pu être observés dans les tumeurs de type
sauvage (Fig. 4). Dans l’analyse multivariée portant sur les génotypes de PIK3CA ajustée sur les facteurs susmentionnés, l’effet du
traitement ciblant le HER2 n’a pu être observé qu’au sein de la
cohorte de type sauvage. Le statut RH a fourni une information
prédictive indépendante dans les cohortes PIK3CA muté et de type
sauvage (Annexe Tableau A3, en ligne uniquement).
Association entre le génotype de PIK3CA
et la survie à long terme
Une durée médiane de suivi de 42,3 mois (valeurs extrêmes,
40,1 à 43,7 mois) a été disponible chez 264 patientes des études
G4 et G5 ; le recrutement au sein de l’étude G6 a été clôturé en
Survie Globale
(proportion)
Survie sans maladie
(proportion)
Association entre les mutations de PIK3CA et la pCR
La présence d’une mutation de PIK3CA a globalement été
significativement associée à un taux de pCR plus faible. Dans
l’ensemble, 21 (19,4 %) des 108 patientes présentant une tumeur
PIK3CA mutée ont obtenu une pCR par rapport à 130 (32,8 %) des
396 patientes au sein de la cohorte de type sauvage (RR, 0,49 ; IC
à 95 %, 0,29 à 0,83 ; p = 0,008 ; Fig 2). Cette association a été statistiquement significative dans l’étude G6 (RR, 0,357 ; IC à 95 %,
0,158 à 0,807 ; p = 0,013) dans laquelle les patientes ont reçu le
traitement anti-HER2 en bithérapie, mais seulement une tendance
a pu être dégagée dans les deux essais avec le traitement anti-HER2
en monothérapie (G5 : RR, 0,75 ; IC à 95 %, 0,33 à 1,71 ; p = 0,494
et G4 : RR, 0,52 ; IC à 95 %, 0,154 à 1,77 ; p = 0,297 ; Fig 2).
Les taux de pCR ont été plus élevés dans les tumeurs présentant un PIK3CA de type sauvage, en particulier au sein des cohortes
RH-positives/HER2-positives (Fig 3). Parmi les 291 patientes de
cette cohorte, sept (11,3 %) des 62 patientes présentant une mutation de PIK3CA ont obtenu une pCR par rapport à 63 (27,5 %) des
229 patientes présentant un PIK3CA de type sauvage (RR, 0,34 ; IC
à 95 %, 0,15 à 0,78 ; p = 0,011). Chez les 213 patientes présentant
des tumeurs RH-négatives, 30,4 % (14 sur 46) de celles présentant
une mutation de PIK3CA et 40,1 % (67 sur 167) de celles sans ont
obtenu une pCR, respectivement (RR, 0,65 ; IC à 95 %, 0,32 à
1,32 ; p = 0,233 ; p interaction = 0,292). Dans l’étude G6, les patientes
présentant une tumeur RH-positive/HER2-positive porteuse d’une
mutation ont obtenu un taux de pCR de 6,3 % par rapport à 29,9 %
pour le type sauvage (RR, 0,156 ; IC à 95 %, 0,035 à 0,690 ; p =
0,014 ; p interaction = 0,086 ; Fig 3). Dans les études G5 et G4 portant
sur un traitement anti-HER2 en monothérapie, il n’y a eu aucune
association significative avec le statut PIK3CA que ce soit dans la
cohorte RH-positive ou celle RH-négative (Fig 3).
Dans le modèle multivarié, le génotype de PIK3CA et le statut
RH, après ajustement sur l’âge, le stade tumoral, le statut ganglionnaire, le type histologique, le grade de la tumeur, l’étude et
le traitement anti-HER2, ont fourni des informations prédictives
indépendantes et statistiquement significatives pour la pCR globalement et dans l’étude G6 (Tableau 2). Dans l’étude G5, aucun
facteur prédictif indépendant de la pCR n’a été mis en évidence.
Dans l’étude G4, seul le grade de la tumeur a fourni une informa-
Lapatinib
RR, 0,586 ; IC à 95%, 0.25 à 1.373 ; P = .219
Temps (mois)
PIK3CA muté
PIK3CA de type sauvage
Temps (mois)
Fig. 5 : (A) Survie sans maladie et (B) survie globale en fonction du statut de mutation PIK3CA. RR, risque relatif.
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Clinical Oncology
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Mutations PIK3CA d’un cancer du sein primitif HER2-positif
décembre 2012. Ni la SSM, ni la SG n’ont montré des différences
statistiquement significatives entre les patientes avec ou sans mutation de PIK3CA (SSM : risque relatif, 1,07 ; IC à 95 %, 0,54 à 2,09 ;
p = 0,854 ; SG : risque relatif, 0,59 ; IC à 95 %, 0,25 à 1,37 ; p =
0,219) avec une tendance à présenter une SG inférieure chez les
patientes atteintes d’une tumeur porteuse d’un PIK3CA muté (Fig. 5).
DISCUSSION
Le principal objectif de l’étude a été d’évaluer l’association entre le
statut de mutation de PIK3CA et la pCR dans le cancer du sein primitif HER2-positif traité par une monothérapie ou une bithérapie
ciblant le HER2. Les données précliniques ont suggéré que la mutation de PIK3CA peut signifier la résistance au trastuzumab, et nous
avons émis l’hypothèse qu’une bithérapie ciblant le HER2 pourrait
constituer une meilleure option chez ces patientes. Cependant,
notre étude indique que les mutations de PIK3CA ont été statistiquement significativement associées à des taux de pCR plus faibles
chez les patientes atteintes de tumeurs HER2-positives recevant un
traitement anti-HER2 dans tous les bras de traitement, y compris
celui du traitement anti-HER2 en bithérapie3. En particulier, le
taux le plus faible de pCR dans le bras de traitement anti-HER2 en
bithérapie a été obtenu dans les tumeurs RH-positives/HER2-positives porteuses d’une mutation PIK3CA, avec un taux de pCR de
seulement 11,3 % (RR, 0,34). Bien que le test d’interaction ait été
négatif, le statut RH et le génotype de PIK3CA ont été statistiquement significatifs en analyse multivariée.
Nos résultats sont étayés par les récentes données de l’étude
Neo ALTTO (étude Neo ALTTO [Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation]), qui a également rapporté une
association entre les mutations de PIK3CA et des taux réduits de
pCR quel que soit le traitement et le statut RH26. L’étude TBCR 006
(étude multicentrique de phase II évaluant en situation néoadjuvante l’association lapatinib et trastuzumab avec une hormonothérapie et sans chimiothérapie chez les patientes atteintes d’un
cancer du sein surexprimant HER2), qui a évalué l’association d’une
hormonothérapie avec le traitement anti-HER2 en bithérapie par
le trastuzumab et le lapatinib, a récemment rapporté que la pCR
n’a pas été obtenue dans la cohorte PIK3CA muté RH-positive/
HER2-positive27,28. L’étude NeoSphere (efficacité et sécurité du pertuzumab et du trastuzumab en situation néoadjuvante chez des
femmes atteintes d’un cancer du sein HER2-positif localement
avancé, inflammatoire ou précoce [NeoSphere]) a montré une tendance similaire non statistiquement significative à l’égard des taux
de pCR plus faibles et du statut PIK3CA muté29.
Il est intéressant de noter que l’association entre la mutation
de PIK3CA et le statut du récepteur des œstrogènes positif dans le
cancer du sein HER2-négatif est à l’opposé de celle précédemment
décrite30,31 (c’est-à-dire, le génotype PIK3CA muté a été associé à un
pronostic favorable dans des études comprenant des données de
SSM et de SG, bien que les mutations de PIK3CA aient été associées
à une réponse clinique à l’hormonothérapie en situation néoadjuvante plus faible chez les patientes RH-positives/HER2-négatives).
Cependant, la pCR demeure un critère d’évaluation de substitution par rapport à ceux, plus fiables que sont la SSM et la
SG et nos données manquent de puissance pour examiner les
effets en fonction du génotype de PIK3CA et du statut RH (et
donc l’influence de l’hormonothérapie)17. Dans cette analyse, les
mutations de PIK3CA n’ont pas été associées à une SSM réduite
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mais à une tendance vers une SG réduite. De plus vastes études
sont nécessaires pour explorer cette association. L’essai adjuvant
FinHer (fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide associés au
docétaxel ou à la vinorelbine, avec ou sans trastuzumab, en traitement adjuvant du cancer du sein), qui a examiné le génotype de
PIK3CA et le bénéfice du trastuzumab, n’a pas permis de montrer
une association statistiquement significative avec le pronostic ou
le bénéfice de l’adjonction du trastuzumab. Une amélioration en
termes de survie a été observée au cours des trois premières années
chez toutes les patientes présentant des mutations6. Dans cette
étude, il apparaît que les patientes HER2-positives présentant des
mutations de PIK3CA ont obtenu un bénéfice à long terme avec
le trastuzumab en situation adjuvante, ce qui indique plutôt une
sensibilité qu’une résistance au traitement anti-HER2 ; le nombre
de patientes étaient cependant restreint. Les séries de données en
situation métastatique sont restreintes et sans effets notables du
traitement32,33.
En fait, le faible taux de pCR dans la cohorte RH-positive/
HER2-positive PIK3CA muté pourrait refléter une chimiosensibilité
plus faible ou une résistance au traitement anti-HER2. Le taux de
pCR avec la chimiothérapie seule a été historiquement plus faible
chez les patientes RH-positives/HER2-positives21. Dans notre série,
les patientes présentant des mutations de PIK3CA ont obtenu des
taux de pCR semblables dans tous les bras de traitement anti-HER2.
Ce taux de pCR s’est révélé aussi bas que celui obtenu chez des
patientes HER2-positives recevant une chimiothérapie sans trastuzumab dans des études antérieures34. Cependant, le trastuzumab
étant désormais le traitement de référence, il n’est pas possible, sur
la base de nos résultats, de formuler des commentaires à l’égard de
l’impact du génotype de PIK3CA chez les patientes n’ayant pas reçu
un traitement anti-HER2.
À notre connaissance, il s’agit de la plus vaste étude évaluant
l’association entre une mutation de PIK3CA et la pCR dans les
cancers du sein primitifs HER2-positifs. Le taux de mutation est
d’environ 20 % dans les trois études, ce qui confirme les résultats
décrits dans la littérature. Même si la recherche de mutation n’a
porté que sur l’exon 9 et l’exon 20, ceux-ci couvrent plus de 90 %
des mutations du gène PIK3CA2. Dans l’étude G6, la détermination du statut PIK3CA a été réalisée de manière prospective par le
laboratoire central, tandis que celui-ci a été déterminé de manière
rétrospective dans les deux autres études. Les caractéristiques initiales, avant traitement et le taux de pCR de la cohorte génotypée
n’ont pas été significativement différents ni de ceux de l’ensemble
des populations HER2-positives de l’étude, nide la cohorte non
génotypée21. Pour prendre en compte le fait que les données issues
de trois études différentes ont été combinées, les modèles multivariés ont été ajustés sur chaque l’étude et les données sont présentées séparément par étude. Les critères d’inclusion des patientes
HER2-positives ne différaient pas dans les trois études. Toutes les
patientes ont reçu un protocole à base d’anthracycline-taxane,
qui était le même dans les études G4 et G5. Les données de survie
sont matures dans les études G4 et G5, avec une durée médiane
de suivi de 4 ans35.
En conclusion, notre étude rapporte que les patientes atteintes
de tumeurs HER2-positives nouvellement diagnostiquées présentant une mutation de PIK3CA sont moins susceptibles d’obtenir
une pCR après une chimiothérapie néoadjuvante à base d’anthracycline-taxane associée à un traitement anti-HER2. Cet effet
persiste même en cas d’administration d’une bithérapie ciblant
HER2 et les taux de pCR sont plus faibles dans les tumeurs HR335
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Loibl et coll
positives/HER2-positives porteuses d’une mutation de PIK3CA. Les
données relatives à la mutation de PIK3CA pourraient être combinées avec celles de marqueurs en aval comme le p4EBP1 à l’aide
d’algorithmes prédictifs de classe pour améliorer la caractérisation
des tumeurs et la sélection des tumeurs appropriées. Nos données suggèrent que l’évaluation de traitements alternatifs (tels que
les inhibiteurs de la PI3K) dans les cancers du sein HER2-positifs
PIK3CA mutés s’impose.
Roche, Celgene; Jens Huober, GlaxoSmithKline; Peter A. Fasching,
Novartis, Amgen. Témoignage d’expert : Aucun. Brevets : Christos
Sotiriou, Method and kit for the detection of genes associated with
PIK3CA mutation and involved in PI3K/AKT pathway activation
in the ER-positive and HER2-positive subtypes with clinical
implications, US8580496 B2. Autre rémunération : Aucun.
CONTRIBUTION DES AUTEURS
DÉCL ARATION DE CONFLIT S D’INTÉRÊT S POTENTIEL S
Bien que tous les auteurs aient complété la déclaration de conflits
d’intérêts, le ou les auteur(s) suivant(s) a (ont) indiqué un intérêt
financier ou autre en relation avec le sujet traité dans cet article.
Les relations marquées d’un « U » sont celles pour lesquelles aucune
indemnisation n’a été reçue, celles marquées d’un « C » ont été
indemnisées. Pour une description détaillée des catégories de conflits
d’intérêts ou pour plus de détails sur la politique de l’ASCO en matière
de conflits d’intérêts, veuillez consulter « Author Disclosure
Declaration » et la rubrique « Disclosures of Potential Conflicts
of Interest » dans « Information for Contributors ».
Emploi ou poste de chef : Aucun. Consultant ou fonction
consultative : Sibylle Loibl, Novartis (C); Gunter von Minckwitz,
Roche (C) ; Andreas Schneeweiss, Roche (C), Celgene (C); Peter
Sinn, Novartis (C) ; Jens Huober, Roche (C), GlaxoSmithKline (C) ;
Peter A. Fasching, Novartis (C), Genomic Health (C). Détention
d’actions : Aucun. Honoraires : Sibylle Loibl, Roche; Gunter von
Minckwitz, Roche; Andreas Schneeweiss, Roche, Celgene, Eisai,
AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Novartis, Pfizer; Jens Huober,
Roche, GlaxoSmithKline, TEVA Pharmaceuticals Industries; Peter A.
Fasching, Novartis, Genomic Health, Roche, Amgen. Fondation de
recherche : Gunter von Minckwitz, Roche; Andreas Schneeweiss,
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336
329_JCO-5-loibl.indd 336
Conception et plan : Sibylle Loibl, Gunter von Minckwitz,
Holger Eidtmann, Fabrice Andre, Christos Sotiriou, Sherene Loi,
Michael Untch, Carsten Denkert
Support financier : Sibylle Loibl
Support administratif : Sibylle Loibl, Gunter von Minckwitz
Fourniture du matériel d’étude ou recrutement des patientes :
Gunter von Minckwitz, Andreas Schneeweiss, Stefan Paepke,
Mahdi Rezai, Peter Sinn, Fariba Khandan, Holger Eidtmann, Karel
Dohnal, Clemens Heinrichs, Jens Huober, Peter A. Fasching,
August Dykgers, Michael Untch, Carsten Denkert
Recueil et assemblage des données : Sibylle Loibl, Andreas
Schneeweiss, Stefan Paepke, Mahdi Rezai, Dirk M. Zahm, Peter
Sinn, Fariba Khandan, Karel Dohnal, Clemens Heinrichs, Berit
Pfitzner, Peter A. Fasching, Judith L. Lindner, August Dykgers,
Stephan Gade, Valentina Nekljudova, Michael Untch, Carsten
Denkert
Analyse et interprétation des données : Sibylle Loibl, Gunter
von Minckwitz, Annika Lehmann, Jens Huober, Fabrice Andre,
Christos Sotiriou, Sanxing Guo, Stephan Gade, Valentina
Nekljudova, Sherene Loi, Michael Untch, Carsten Denkert
Rédaction du manuscrit : tous les auteurs
Approbation finale du manuscrit : tous les auteurs
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Affiliations
Sibylle Loibl, Sana Klinikum, Offenbach; Sibylle Loibl, Gunter von Minckwitz, Sanxing Guo, Stephan Gade, and Valentina Nekljudov,
German Breast Group, Neu-Isenburg; Gunter von Minckwitz, Universitäts-Frauenklinik; Fariba Khandan, Agaplesion Markus Krankenhaus;
Clemens Heinrichs, OptiPath, Frankfurt; Andreas Schneeweiss and Peter Sinn, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg;
Stephan Paepke, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität, München; Annika Lehmann, Berit Pfitzner, Judith L. Lindner, and
Carsten Denkert, Charité Universitätsmedizin; Michael Untch, Helios-Klinikum, Berlin; Mahdi Rezai, Luisenkrankenhaus; Karel Dohnal,
Centre for Pathology and Cytology, Düsseldorf; Dirk M. Zahm, SRH Waldklinikum, Gera; Holger Eidtmann, Universitäts-Frauenklinik,
Kiel; Jens Huober, Universitäts-Frauenklinik, Ulm; Peter A. Fasching, Universitäts-Frauenklinik, Erlangen; August Dykgers, St Josef Hospital,
Dortmund, Germany; Fabrice Andre, Institute Gustave Roussy, Villeueve, France; Christos Sotiriou, Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium;
and Sherene Loi, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria, Australia.
Remerciements
Nous remercions tous les patients, cliniciens et pathologistes qui ont participé aux études cliniques et à la collecte du biomatériel. Nous
remercions également Ines Koch, Britta Beyer, Sylwia Handzik, Petra Wachs, Juliane Büttner et Christiane Rothhaar pour leur excellente
assistance technique.
nnn
GLOSSAIRE
Algorithmes prédictifs de classe : Programmes informa-
Traitement néoadjuvant : L’administration d’une
tiques utilisés pour combiner les données connues des échantillons en vue de prédire leurs caractéristiques inconnues.
chimiothérapie avant l’intervention chirurgicale. Une
chimiothérapie d’induction a généralement pour but de
réduire la taille de la tumeur avant la résection et d’augmenter le taux de résection complète (R0).
Exon : Segment d’un gène constitué de la séquence des
nucléotides codant pour les acides aminés de la protéine. Les
gènes sont souvent constitués de nombreux exons séparés
par des introns non codant.
Mutation : Un changement au niveau d’une base de la
séquence nucléotidique qui peut entraîner un changement
dans la séquence des acides aminés.
www.jco.org
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PIK3CA : La sous-unité catalytique de la phospho-inositide
3-kinase impliquée dans la formation du PIP3 qui induit
l’activation de l’AKT et d’autres kinases oncogéniques. Les
mutations du gène PIK3CA ont été détectées dans plusieurs
cancers, y compris les cancers de l’ovaire, du sein, du colon
et du poumon. Voir PI3K et AKT/PKB.
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