Prof CB Eap_Quel_antidepresseur_pour_quel_patient

Quel antidépresseur
pour quel patient ?
Prof CB Eap
Unité de pharmacogénétique et
Psychopharmacologie clinique
Centre des Neurosciences Psychiatriques
Département de Psychiatrie - CHUV
Hôpital de Cery
[email protected]
Quel antidépresseur pour quel patient ?
• Efficacité des antidépresseurs
• Spécificité des antidépresseurs (effets
thérapeutiques / secondaires particuliers )
• Spécificité des patients
– Co-morbidités psychiatriques / somatiques
– Grossesse
• Potentiel d’interactions (pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques)
• Cas particuliers
– Prescription selon le génotype ? (par ex métabolisme
déficient et ultrarapide / récepteurs / transporteurs)
Fonctions attribuées à la noradrénaline, la
sérotonine et la dopamine
Noradrenaline
Anxiété
Irritabilité
Vigilance
Serotonine
Impulsion
Humeur
Emotion
Fonction cognitiveAppétit
Agression
Motivation
Sexualité
Elan
Dopamine
Healay, McMonagle, J Psychopharmacol 11 (suppl 1) (1997) S25
Antidépresseurs: une palette d’agents différents par
leurs mécanismes d’action
Type d’antidépresseurs
Example
Antidépresseurs tricycliques (inhibition recapture sérotonine / noradrénaline)
amitriptyline, imipramine, nortriptyline
Inhibiteur sélectif recapture sérotonine
citalopram, escitalopram, sertraline, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine
Inhibiteur recapture sérotonine noradrénaline
venlafaxine, duloxetine
Antidépresseur sélectif sérotonine noradrénaline
mirtazapine
Inhibiteur monoamine oxydase, classique
tranylcypromine
Inhibiteur monoamine oxydase, réversible
moclobemide
Inhibiteur recapture noradrénaline
reboxetine
Inhibiteur recapture noradrénaline dopamine
bupropion
Efficacité des antidépresseurs
• Globalement tous efficaces (tous AMM), cependant différences
démontrées autant pour l’effet thérapeutique que pour les
effets secondaires
• Question de l’éventuelle supériorité des vieux tricycliques non
résolue
• Notamment pour les tricycliques, problématique des doses
efficaces supérieures aux doses initiales et souvent aussi
supérieures aux doses utilisées (due aux effets secondaires)
• Choix de l’antidépresseur basé notamment sur le profil de
réponse, des effets secondaires, du potentiel d’interactions
(pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques), l’habitude du
prescripteur (pas sur la dernière visite du délégué médical… )
• Problématique des études non-publiées
Publications sélectives d’études sur les antidépresseurs
et leur influence sur leur efficacité apparente
. E.H.
Turner et al. . N Engl med 358;3 2008.
Efficacité et tolérabilité comparées de 12
antidépresseurs de nouvelle génération
- Méta-analyses sur 117 études contrôlées randomisées
(25928 patients, traitement en phase aiguë, 8 semaines,
dépression unipolaire)
- Meilleure efficacité avec mirtazapine, escitalopram,
venlafaxine, sertraline
- Meilleure acceptabilité avec escitalopram, sertraline,
citalopram et bupropion
- Cave !: - Différence modérée (mais intéressante)
- 8 semaines de traitement
Cipriani et al., the Lancet, 373, 746-58, 2009
Network of
eligible
comparisons
for the
multipletreatment
meta-analysis
for efficacy
(response rate)
Cipriani et al.,
Lancet 2009
;373:746-758
Analyse à partir des études publiées et non publiées (demande
directe aux investigateurs pour les études non publiées)
Efficacy and acceptability using fluoxetine as reference
compound
Cipriani et al., Lancet 2009 ;373:746-758
Ranking for efficacy (solid line) and acceptability (dotted
line)
Cipriani et al., Lancet 2009 ;373:746-758
Spécificité des antidépresseurs (effets thérapeutiques /
secondaires spécifiques )
• Effets secondaires sexuels et gastro-intestinaux mal
supportés: mirtazapine, trazodone, agomelatine, bupropion
(éviter les SSRIs et les SNRIs)
• Antidépresseurs avec un faible risque de prolongation du
QTc:
– Risque de torsades de pointes: citalopram, es-citalopram
– Risques possibles de TdP: clomipramine, imipramine, nortripyline,
trimipramine, venlafaxine, mirtazapine
– Risques conditionnels de TdP: amitriptyline, fluoxetine,
paroxetine, sertraline, trazodone
– Source: www.crediblemeds.org (Mise à jour régulière, à consulter
pour voir d’éventuels changements !)
Spécificité des patients
• Dépression avec troubles du sommeil: mirtazapine,
trazodone, agomelatine
• Effet stimulant recherché: bupropion, fluoxetine
• Dépression avec douleurs associées:
– duloxetine (AMM: dépression / douleur
neuropathique diabétique)
– Amitriptyline (AMM: dépression / douleurs
chroniques)
• Dépression avec anxiété ou troubles anxieux associés:
antidépresseurs avec AMM anxiété généralisée
– Sérotoninergiques: escitalopram, paroxetine
– SNRI: venlafaxine et duloxetine
Antidépresseurs et grossesse
• SSRIs: Citalopram et sertraline molécules de premier
choix
• Tricycliques premier choix (amitriptyline,
nortriptyline, imipramine)
• Réserve sur la paroxetine (risque augmenté de
mauvaise adaptation néonatale et controverse sur une
faible augmentation du risque de malformation
• Autres: préférer bupropion ou la venlafaxine (> 1000
expositions) par rapport à la mirtazapine (< 500
expositions) ou la duloxetine (< 250 expositions)
• STIS, CHUV
• 021 314 42 67 [email protected]
Potentiel d’interactions (pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques)
• Interactions pharmacocinétiques:
– Inhibiteurs puissants de cytochromes P450:
fluoxetine (2D6), fluvoxamine (1A2), paroxetine (2D6),
bupropion (2D6)
• Interaction pharmacodynamiques
– Syndrome sérotoninergique:
• SSRI ou SNRI avec moclobemide (IMAO-A, Aurorix), selegiline
(IMAOB), lizenolide (antibiotique! Zyvoxid)
• Es-citalopram et mirtazapine: N Ansermot et al., J Clin
Psychopharmacol 2014)
•
Effets sérotoninergiques
www.pharmacoclin.ch
Antidépresseurs tricycliques
SSRIs, mirtazapine,
venlafaxine,
duloxétine,
trazodone,
miansérine,
maprotiline
Antiarrhythmiques,
ß-bloquants,
codéine, tramadol,
tamoxifen
Rispéridone,
sertindole,
aripiprazole,
olanzapine
Halopéridol, perphénazine,
thioridazine, zuclopenthixol
CYP2D6
Inhibiteurs puissants
Polymorphisme génétique: > 80
allèles
Métaboliseurs
déficients:
7% en Europe
2% en Afrique
1% en Asie
Métaboliseurs
ultrarapides:
1-2% en Suède
7-10% en
Espagne
29% en
Ethiopie
Atomoxétine
Pas
d’inducteurs
Fluoxétine
Paroxétine
Bupropion
Lévomépromazine
Perphénazine
etc…
Interaction entre tramadol et paroxétine
Laugesen S. et al. CPT 2005. 77 (4):312-23.
Inhibition par la
paroxétine de la
transformation de
tramadol par le
CYP2D6 en son
métabolite actif
(M1) à effet
opiacé.
Diminution de l’effet
hypoalgésique du
tramadol par
inhibiteurs CYP2D6
Influence majeure du CYP2D6 pour l’activité antalgique de la codéine,
moyenne pour l’oxycodone et le tramadol, nulle pour la morphine
Clomipramine,
imipramine, miansérine
Duloxétine,
fluvoxamine,
agomélatine
Caféine, théophylline
Clozapine, olanzapine
Propranolol
CYP1A2
Inhibiteurs:
Fluvoxamine
Ciprofloxacine
Norfloxacine
Inducteurs:
Cigarettes
Oméprazole
Lansoprazole
Variabilité
interindividuelle:
> 1 à 10 x
Substrats endogènes:
17-ß-estradiol
Uroporphyrinogen III
Interaction entre clozapine et fluvoxamine
(inhibiteur CYP1A2)
Augmentation de
5-10x des
concentrations
de clozapine
avec
fluvoxamine 50100mg/j
Augmentation de
2x pour
olanzapine
Blood levels of clozapine, N-desmethylclozapine, and clozapine N-oxide before (day 0) and 1 week after
start of coadministration of either fluvoxamine or paroxetine in schizophrenic patients. Values given are
serum concentrations of individual patients. [round bullet, filled], nonsmokers; [circle, open], smokers.
Wetzel H. et al. J Clin Psychopharmacol 1998. 18(1):2-9.
Références
www.pharmacoclin.ch
Métabolisme de la nortriptyline en fonction du génotype CYP2D6
Taux plasmatiques moyens de la nortriptyline et de la 10hydroxynortriptyline après une dose unique de nortriptyline (25 à 50 mg).
5 mauvais métaboliseurs, 5 métaboliseurs intermédiaires, 5 bons
métaboliseurs, 5 ultrarapides, 1 « ultra » ultrarapide (13 copies)
Dalén et al., Clin Phamacol Ther 63, 453-464 (1998)
Ajustments en fonction du génotype CYP2D6 des doses
d‘antidépresseurs et antipsychotiques
Mol Psychiatry 2004; 9: 442-473
% adjustment par rapport à une
dose standard
200
150
Ultrarapide
Bon
100
50
Intermédiaire
Mauvais
métaboliseur
0
Genotypage des cytochromes P450 actuellement pas (ou rarement) utilisé
prospectivement (rapport coût / bénéfice actuellement peu favorable),
principalement utilisé rétrospectivement pour expliquer une réponse ou des effets
secondaires particuliers
Pharmacogénétique des récepteurs 5HT2A
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI), récepteur
5HT2A et effets secondaires
 Activation des récepteurs 5HT2A centraux peut
influencer l’éveil, le sommeil et le comportement sexuel
 Stimulation des récepteurs 5HT2A périphériques
influence la motilité intestinale et le tonus de la
musculature lisse
Effets secondaires des SSRI tels que l’insomnie, l’agitation, les
troubles gastrointestinaux et les dysfonctions sexuelles
partiellement dus à l’activation des récepteurs 5HT2 (5HT3
probablement aussi impliqués)
Mirtazapine, récepteurs 5HT2A et effets secondaires
Mirtazapine bloque les récepteurs 5HT2 et 5HT3, moins
d’effets secondaires liés aux problèmes de sommeil et d’éveil,
à la fonction sexuel et aux problèmes gastrointestinaux
Discontinuation du traitement en fonction du génotype
5HT2A parmi 246 patients agés déprimés recevant de la
paroxetine ou de la mirtazapine
Murphy et al., Am J Psychiatry 2003; 160:1830-1835
2003: Séquençage du génome humain: 2.7 milliards de dollars,
15 ans
2008: Séquençage du génome de Sir JD Watson, 1 million
dollars en 2 mois
2010: séquençage du génome pour environ 10 x moins et
séquençage de l’entier des exons pour environ 10’000 Frs,
2015: séquençage complet du génome humain pour moins de
1000 Frs (coût du réactif) en 1 journée !!
Génotypage 1 x dans la vie !!
Patient care in the immediate future (Crettol et al. Clin Pharmacol Ther 2014,
95(3):254-257
Environmental factors
(comedications, smoking,
foods, beverages, herbal
medicines…)
Personal
factors
(age, gender,
ethnicity,
illnesses…)
Genetic
factors
Laboratory testing
(liver and renal
functions, blood
counts, ECG…)
Therapeutic
drug monitoring
Personalized drug
selection and
personalized dosing
Comprehensive genotyping
• Genes predisposing to diseases
• Genes involved in pharmacokinetics,
pharmacodynamics, safety and efficacy
of drugs
• Quality controlled (if possible 2
different genotyping methods)
• Quick; results available for current and
future treating physicians
Additional
improvement in
personalized dosing
Phenotyping test
mostly done in cases of
abnormal plasma levels not
explained by genotyping