1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Topiramate Sandoz 25 mg

RCP
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Topiramate Sandoz 25 mg comprimés pelliculés
Topiramate Sandoz 50 mg comprimés pelliculés
Topiramate Sandoz 100 mg comprimés pelliculés
Topiramate Sandoz 200 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Topiramate Sandoz 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de topiramate.
Excipient : 17,8 mg de lactose / comprimé pelliculé.
Topiramate Sandoz 50 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de topiramate.
Excipient : 35,6 mg de lactose / comprimé pelliculé.
Topiramate Sandoz 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de topiramate.
Excipient : 71,1 mg de lactose / comprimé pelliculé.
Topiramate Sandoz 200 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de topiramate.
Excipient : 142,2 mg de lactose / comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculés
Topiramate Sandoz 25 mg comprimés pelliculés : Comprimés pelliculés blancs, ronds, lisses sur les
deux faces.
Topiramate Sandoz 50 mg comprimés pelliculés : Comprimés pelliculés jaunes, ronds, lisses sur les
deux faces.
Topiramate Sandoz 100 mg comprimés pelliculés : Comprimés pelliculés blancs, ronds, lisses sur les
deux faces.
Topiramate Sandoz 200 mg comprimés pelliculés : Comprimés pelliculés jaunes, ronds, lisses sur les
deux faces.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Adultes et adolescents à partir de 12 ans : Monothérapie pour patients épileptiques avec crises
partielles et/ou crises généralisées tonico-cloniques.
Adultes et adolescents à partir de 12 ans : Traitement adjuvant pour patients épileptiques avec crises
partielles et/ou crises généralisées tonico-cloniques.
Adultes : Traitement de seconde ligne en prévention de la migraine.
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4.2. Posologie et mode d’administration
Il est conseillé d’augmenter progressivement la dose jusqu’au niveau thérapeutique afin d’éviter tout
effet indésirable dose-dépendant.
Il n’est pas nécessaire d’évaluer les concentrations plasmatiques pour optimiser le traitement par
topiramate.
Pour les doses irréalisables/impraticables au moyen de ce médicament, d’autres dosages sont
disponibles.
Mode d’administration :
Les comprimés ne doivent pas être divisés/cassés.
Le topiramate peut se prendre avec ou sans nourriture, avec une quantité suffisante de liquide.
Monothérapie pour adultes et adolescents à partir de 12 ans :
La dose initiale est de 25 mg, à prendre le soir pendant une semaine. Ensuite, la dose doit être
augmentée toutes les semaines ou toutes les quinzaines, par paliers de 25 ou 50 mg/jour, et répartie sur
deux prises quotidiennes. Si le patient ne tolère pas le schéma d’augmentation posologique, il est
possible d’appliquer des paliers plus petits ou des intervalles plus longs entre les augmentations.
L’ajustement de la posologie doit être guidé par les résultats cliniques.
Chez l’adulte, la dose cible initiale recommandée pour le topiramate en monothérapie est de
100 mg/jour, tandis que la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg.
En cas de suppression de médicaments anti-épileptiques concomitants en vue de parvenir à une
monothérapie par topiramate, il convient de tenir compte des effets possibles sur le contrôle des crises.
Si la sécurité du patient ne requiert pas l’arrêt rapide de l’autre traitement anti-épileptique
concomitant, il est conseillé de l’interrompre progressivement en le diminuant d’un tiers toutes les
deux semaines.
Si l’on arrête la prise d’inducteurs enzymatiques, les concentrations de topiramate augmenteront. Une
réduction de la posologie de topiramate pourrait s’avérer nécessaire si indiqué cliniquement.
Ces recommandations posologiques s’appliquent à tous les adultes, y compris les sujets âgés, en
l’absence de toute affection rénale sous-jacente. (Voir rubrique 4.4.)
Traitement adjuvant de l’épilepsie :
Adultes et adolescents à partir de 12 ans :
La dose initiale est de 25 mg à 50 mg de topiramate, à prendre le soir pendant une semaine. La dose
quotidienne totale doit ensuite être augmentée par paliers de 25 mg-50 mg, en respectant des
intervalles d’une ou deux semaines, et répartie sur deux prises quotidiennes. L’ajustement de la
posologie doit être guidé par les résultats cliniques.
La dose efficace minimale administrée en traitement adjuvant dans les études cliniques était de 200 mg
par jour. Par conséquent, cette dose est considérée comme la dose thérapeutique minimale. La dose
quotidienne habituelle va de 200 mg à 400 mg, à répartir sur deux prises. Chez certains patients, les
crises sont correctement contrôlées par une seule dose quotidienne. Certains patients peuvent avoir
besoin de la dose quotidienne maximale, à savoir 800 mg.
Prévention de la migraine chez l’adulte :
La dose initiale est de 25 mg, à prendre le soir pendant une semaine. La posologie doit ensuite être
augmentée par paliers de 25 mg/jour, en respectant des intervalles de 1 semaine. Si le patient ne tolère
pas le schéma d’augmentation posologique, il est possible d’appliquer des intervalles plus longs entre
les ajustements.
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La dose quotidienne totale de topiramate recommandée en traitement prophylactique de la migraine est
de 100 mg/jour, répartis sur deux prises. Les doses plus fortes n’ont pas entraîné de bénéfice plus
important. Certains patients peuvent obtenir des résultats favorables avec une dose quotidienne totale
de 50 mg/jour. La posologie initiale et son ajustement doivent être guidés par les résultats cliniques.
Patients souffrant d’insuffisance hépatique et/ou rénale :
Chez les patients souffrant de dysfonction rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et
69 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est conseillé de débuter par la moitié
de la dose quotidienne habituelle et d’augmenter la posologie par paliers plus petits et à intervalles
plus longs qu’à l’accoutumée. Comme chez tous les patients, l’ajustement de la posologie doit être
guidé par les résultats cliniques en gardant à l’esprit que l’atteinte de l’état d’équilibre peut être plus
lente après chaque adaptation de la posologie chez les insuffisants rénaux. Chez les patients souffrant
d’insuffisance rénale modérée ou sévère, il peut falloir 10 à 15 jours pour atteindre les concentrations à
l’état d’équilibre, contre 4 à 8 jours chez les patients dont la fonction rénale est normale.
La prudence est de mise lorsque l’on administre du topiramate à des patients insuffisants rénaux, étant
donné que la clairance du topiramate peut être diminuée.
Patients sous hémodialyse :
Le topiramate étant éliminé du plasma par l’hémodialyse, il convient d’administrer une dose
supplémentaire de topiramate, équivalant environ à la moitié de la dose quotidienne, les jours
d’hémodialyse. La dose supplémentaire doit être administrée en doses fragmentées, au début et à la fin
de la procédure d’hémodialyse. La dose supplémentaire peut varier en fonction des caractéristiques de
la forme de dialyse et du matériel utilisé. Comme chez les autres patients, l’ajustement de la posologie
doit être guidé par les résultats cliniques (par ex. contrôle des crises, prévention des effets
indésirables).
Arrêt du traitement :
Les médicaments anti-épileptiques, y compris le topiramate, doivent être arrêtés progressivement de
manière à minimiser le risque d’augmenter la fréquence des crises. Dans les études cliniques, les doses
administrées étaient réduites de 50-100 mg/jour, en respectant des intervalles hebdomadaires.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité au topiramate ou à l’un des excipients.
Traitement prophylactique de la migraine : Chez les femmes enceintes, ainsi que chez les femmes en
période d’activité génitale en l’absence de contraception efficace. Pendant la grossesse, la survenue de
crises constitue un risque considérable à la fois pour la mère et pour l’enfant. La prévention des crises
par l’utilisation de topiramate, administré dans la bonne indication, l’emporte donc sur le risque de
malformations. Par contre, la prévention de la migraine ne l’emporte pas sur ce risque. Par conséquent,
l’administration de topiramate en prévention de la migraine est contre-indiquée chez les femmes
enceintes et chez les femmes en période d’activité génitale en l’absence de contraception efficace (voir
rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale
La principale voie d’élimination du topiramate et de ses métabolites est le rein. La prudence est de
mise chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Une accumulation due à
l’élimination réduite est possible, et il se peut que le délai soit plus long avant d’atteindre l’état
d’équilibre. La posologie doit être augmentée à un rythme moins rapide qu’habituellement (voir
rubrique 4.2).
Enfants
Les données sont limitées quant à l’utilisation du médicament chez les enfants de moins de 12 ans.
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Hydratation
Il est important de veiller à une hydratation adéquate lors de l’administration de topiramate. Une
bonne hydratation peut réduire le risque de lithiase rénale (voir plus bas). Un traitement par topiramate
est susceptible de réduire la sudation, principalement chez les patients pédiatriques. Les activités
sportives ou l’exposition à des températures élevées pendant un traitement par topiramate pourraient
aggraver le risque d’effets indésirables liés à la chaleur (voir rubrique 4.8).
Lithiase rénale
Il y a un risque accru de formation de calculs rénaux et de signes et symptômes associés, tels que
colique néphrétique, douleur rénale ou douleur lombaire, particulièrement chez les patients
prédisposés à la lithiase rénale.
Les facteurs de risque de lithiase rénale incluent : formation antérieure de calculs, antécédents
familiaux de lithiase rénale et hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque ne peut prédire avec
certitude la formation de calculs rénaux durant le traitement par topiramate. Lorsqu’il est associé à
d’autres agents qui prédisposent à la lithiase rénale (acétazolamide, triamtérène, vitamine C
> 2 g/jour), le topiramate est susceptible d’augmenter le risque de lithiase rénale. Durant un traitement
par topiramate, il convient d’éviter ces agents et les régimes cétogènes, qui peuvent créer un
environnement physiologique aggravant le risque de formation de calculs rénaux.
Diminution de la fonction hépatique
La prudence est de mise lorsque l’on administre du topiramate à des patients insuffisants rénaux, étant
donné que la clairance du topiramate peut être diminuée.
Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
On a rapporté des cas de glaucome secondaire à angle fermé avec myopie aiguë chez des patients
recevant du topiramate (voir aussi rubrique 4.8). Le traitement implique l’arrêt du topiramate aussi vite
que possible selon l’avis du médecin traitant, ainsi que l’application des mesures appropriées afin de
faire baisser la tension intraoculaire.
Acidose métabolique
L’acidose métabolique hyperchlorémique (c.-à-d. baisse du taux sérique de bicarbonate sous le seuil
normal en l’absence d’alcalose respiratoire) est associée au traitement par topiramate. Cette baisse du
taux sérique de bicarbonate est due à l’action inhibitrice du topiramate sur l’anhydrase carbonique
rénale. Le taux de bicarbonate baisse en général au début du traitement, bien que cette diminution
puisse survenir à tout moment du traitement. Ce type de baisse survient fréquemment, mais la
diminution est généralement légère à modérée (baisse moyenne de 4 mmol/l aux doses de 100 mg/jour
ou plus pour les adultes et d’environ 6 mg/kg/jour pour les patients pédiatriques). Dans de rares cas, le
taux enregistré chez certains patients est descendu sous les 10 mmol/l. Les conditions ou les
traitements qui prédisposent à l’acidose (comme affection rénale, troubles respiratoires sévères, état de
mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène et certains médicaments) sont susceptibles de
potentialiser les effets du topiramate sur la baisse du taux de bicarbonate.
L’acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calculs rénaux.
Chez les patients pédiatriques, l’acidose métabolique chronique peut causer une ostéomalacie
(rachitisme) et réduire les taux de croissance. Les effets du topiramate sur la croissance et les séquelles
osseuses n’ont pas fait l’objet d’études systématiques dans la population pédiatrique ou adulte.
Il est recommandé de mesurer les concentrations sériques de bicarbonate durant le traitement par
topiramate, surtout chez les patients qui présentent une condition ou qui suivent un traitement
prédisposant à l’acidose métabolique. Si l’acidose métabolique se développe et persiste, il faut veiller
à diminuer la dose ou à arrêter le topiramate (par diminution progressive).
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Troubles de l’humeur / dépression
On a observé une incidence accrue de troubles de l’humeur et de dépressions sous topiramate (voir
rubrique 4.8). Il convient d’être attentif à tout signe de dépression et, le cas échéant, d’envoyer le
patient chez un spécialiste pour un traitement approprié.
Comportement suicidaire
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans
plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contre placebo menés avec des médicaments
antiépileptiques a également montré une faible augmentation du risque d'idéation et de comportement
suicidaires. On ne connaît pas le mécanisme de ce risque et les données disponibles n'excluent pas la possibilité
d'une augmentation du risque pour le topiramate.
Dès lors, les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe d'idéation et de comportement suicidaires,
et un traitement approprié sera envisagé. On conseillera aux patients (et aux personnes qui s'en occupent) de
demander l'avis d'un médecin en cas d'apparition de signes d'idéation ou de comportement suicidaires.
Prévention de la migraine chez l’adulte
Les patients sous traitement à long terme par topiramate en prévention de la migraine doivent être
pesés régulièrement et faire l’objet d’un suivi en cas de perte de poids continue. En présence d’une
perte pondérale cliniquement significative, il faut envisager l’arrêt du traitement.
Perte de poids
Il convient envisager l’administration de suppléments nutritionnels chez les patients qui perdent du
poids pendant le traitement.
Lactose
Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires
rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucosegalactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Effets du topiramate sur d’autres anti-épileptiques
L’ajout de topiramate à la carbamazépine, l’acide valproïque ou la lamotrigine n’a pas ou peu d’effet
sur leurs concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre. Chez quelques patients, un traitement par
topiramate et phénytoïne peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
C’est pourquoi il faut surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients
présentant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne.
Effets d’autres anti-épileptiques sur le topiramate
En cas de traitement simultané par phénytoïne ou carbamazépine, la concentration plasmatique de
topiramate baisse, probablement en raison d’un métabolisme induit. L’ajout ou la suppression de
phénytoïne ou de carbamazépine en association à un traitement par topiramate peut nécessiter un
ajustement posologique de ce dernier. Cet ajustement doit être progressif, suivant les effets cliniques
observés.
L’ajout ou la suppression d’acide valproïque ou de lamotrigine ne produit pas de modification
cliniquement significative au niveau des concentrations plasmatiques de topiramate. On a rapporté des
cas rares d’encéphalopathie avec ou sans hyperammoniémie chez des patients qui étaient traités par
topiramate et qui prenaient simultanément du valproate ou d’autres anti-épileptiques.
Autres interactions avec des médicaments
Digoxine : L’ASC pour une dose unique de digoxine diminue de 12 % suite à l’administration
concomitante de topiramate. La digoxine sérique doit être suivie attentivement chez les patients traités
simultanément par digoxine et topiramate. La digoxine sérique doit également faire l’objet d’une
surveillance minutieuse après l’arrêt du topiramate.
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Contraceptifs : Dans une étude d’interaction pharmacocinétique impliquant des volontaires en bonne
santé, le topiramate administré en monothérapie à des doses de 50 mg/jour à 200 mg/jour n’avait
aucun effet sur l’exposition (ASC) des contraceptifs oraux combinés (contenant 1 mg de
noréthistérone et 35 microgrammes d’éthinylœstradiol). Cependant, dans une autre étude, l’exposition
à l’éthinylœstradiol était significativement réduite aux doses de 200, 400 et 800 mg de topiramate par
jour (18 %, 21 % et 30 %, respectivement), administré en traitement adjuvant chez des patientes sous
acide valproïque, tandis qu’on ne notait aucun effet sur l’exposition à la noréthistérone. On ne connaît
pas la pertinence clinique des changements observés. Il faut envisager le risque de réduction de
l’efficacité contraceptive et d’augmentation des hémorragies intermenstruelles chez les patientes
prenant des produits contraceptifs contenant de l’œstrogène en même temps que du topiramate.
Les patientes qui prennent une pilule contenant de l’œstrogène doivent être encouragées à rapporter
toute modification de leur schéma menstruel à leur médecin traitant.
Hydrochlorothiazide (HCTZ) : Le HCTZ augmente l’exposition au topiramate d’environ 30 %. On ne
connaît pas la pertinence clinique de cette hausse, mais l’ajout de HCTZ à un traitement par topiramate
est susceptible de nécessiter un ajustement posologique du topiramate. La pharmacocinétique du
HCTZ n’est pas significativement influencée par l’administration concomitante de topiramate. Les
résultats de laboratoire clinique indiquent une baisse du potassium sérique après l’administration de
topiramate ou de HCTZ, baisse qui augmentait lorsque le HCTZ et le topiramate étaient administrés en
association.
Metformine : Une étude d’interaction pharmacologique impliquant des volontaires en bonne santé a
évalué la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de 500 mg de metformine deux fois par jour et de
100 mg de topiramate deux fois par jour dans le plasma lorsque la metformine était administrée seule
et lorsque la metformine était associée au topiramate. Les résultats de cette étude ont révélé que la
Cmax moyenne et l’ASC0-12h moyenne de la metformine augmentaient respectivement de 18 % et 25 %,
tandis que la CL/F moyenne diminuait de 20 % lorsque la metformine était coadministrée avec le
topiramate. La signification clinique de l’effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la
metformine n’est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate est réduite lorsqu’il est
administré en même temps que la metformine. On ignore l’importance de la modification de la
clairance. La signification clinique de l’effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate
n’est pas claire. Lorsque le topiramate est ajouté ou arrêté chez des patients sous metformine, une
attention particulière doit être consacrée au monitoring systématique en vue d’un contrôle adéquat de
leur statut diabétique.
Interaction avec l’alcool : La consommation concomitante d’alcool est susceptible d’augmenter les
effets sur le système nerveux central. Il est déconseillé d’associer la prise de topiramate et la
consommation d’alcool ou la prise d’autres neurodépresseurs.
Pioglitazone : La pharmacocinétique à l’état d’équilibre du topiramate n’était pas influencée
significativement par l’administration concomitante de pioglitazone. Le topiramate entraîne une baisse
de 15 % de l’exposition à la pioglitazone, ainsi qu’une baisse de 16 % et de 60 %, respectivement, de
l’exposition aux métabolites hydroxy- et céto-actifs (mais moins puissants) de la pioglitazone. On ne
connaît pas la pertinence clinique de ces changements. Lorsque le topiramate est ajouté ou arrêté chez
des patients sous pioglitazone ou lorsque la pioglitazone est ajoutée ou arrêtée chez des patients sous
topiramate, une attention particulière doit être consacrée au monitoring systématique en vue d’un
contrôle adéquat de leur statut diabétique.
Etudes complémentaires d’interaction pharmacocinétique : Le topiramate n’altère pas l’exposition à
l’amitriptyline. Toutefois, le topiramate augmente de 20 % l’exposition à la nortriptyline, le métabolite actif de
l’amitriptyline. La pertinence clinique de cette influence est inconnue.
Le topiramate n’altère pas l’exposition à l’halopéridol. Toutefois, le topiramate augmente de 31 %
l’exposition au métabolite réduit actif de l’halopéridol. La pertinence clinique de cette influence est
inconnue.
RCP
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Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique entre le topiramate et le propranolol, la
dihydroergotamine ou le pizotifène.
Le topiramate n’affecte en rien la pharmacocinétique du sumatriptan (oral ou sous-cutané).
Interactions potentielles n’ayant pas fait l’objet d’études :
Le topiramate inhibe l’enzyme CYP 2C19 et est susceptible d’influencer d’autres substances actives
métabolisées par cet enzyme, comme le diazépam, l’imipramine, le moclobémide, le proguanil ou
l’oméprazole. Toutefois, cette influence n’a pas été étudiée.
La prise simultanée d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (par ex. sultiame, zonisamide) et de
topiramate n’a pas fait l’objet d’études cliniques. L’association de ces médicaments est susceptible
d’augmenter les effets indésirables en raison de l’inhibition de l’anhydrase carbonique.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
On a observé une fréquence accrue de malformations (malformations craniofaciales et des extrémités
distales, insuffisance cardiaque) suite à l’utilisation de certains médicaments anti-épileptiques durant
le premier trimestre de la grossesse.
Le traitement combiné augmente le risque de malformations. Il est donc important d’appliquer une
monothérapie lorsque cela est possible.
Il a été démontré que le topiramate avait des effets tératogènes sur les espèces étudiées (souris, rats et
lapins). Chez les rats, le topiramate traverse la barrière placentaire.
Il convient de prodiguer des conseils experts aux femmes qui sont susceptibles d’être enceintes ou qui
sont en période d’activité génitale. Il est recommandé aux femmes en période d’activité génitale
d’utiliser une contraception adéquate.
Il faut réévaluer la nécessité du traitement anti-épileptique chez toute femme exprimant un désir de
grossesse.
Indication : épilepsie
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation de topiramate chez des femmes enceintes. Toutefois, le
topiramate ne doit être utilisé durant la grossesse qu’à condition que le bénéfice potentiel l’emporte sur
le risque potentiel.
Des rapports consécutifs à la mise sur le marché ont fait état de cas d’hypospadias chez des enfants
mâles exposés in utero au topiramate, peu importe qu’il ait été administré en monothérapie ou en
supplément d’autres anti-épileptiques. L’existence d’une relation de cause à effet avec le topiramate
n’a pas été établie.
Cependant, toute modification ou interruption du traitement administré en prévention des crises est
susceptible d’entraîner un risque considérable tant pour la mère que pour le fœtus, un risque
probablement plus sérieux que celui de malformations. C’est pourquoi un médicament anti-épileptique
doit être prescrit durant la grossesse.
Indication : prévention de la migraine
Traitement prophylactique de la migraine : le topiramate est contre-indiqué chez les femmes enceintes
et chez les femmes en période d’activité génitale en l’absence de contraception efficace (voir
rubrique 4.3).
Allaitement
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RCP
Le topiramate est excrété dans le lait maternel. Les observations limitées suggèrent un rapport
plasma/lait de 1/1. Il convient dès lors d’évaluer l’importance de l’allaitement, en tenant compte de
l’importance du médicament pour la mère.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le topiramate a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Le topiramate agit sur le système nerveux central et peut produire somnolence, vertige et autres
symptômes liés. Ces effets indésirables peuvent être dangereux pour les patients qui conduisent un
véhicule ou qui utilisent une machine, surtout avant d’avoir pu établir les effets précis du médicament
sur chaque patient.
4.8. Effets indésirables
Le profil du topiramate en termes d’effets indésirables repose sur les données issues de 1800 sujets
impliqués dans les études cliniques.
Très fréquents ≥ 1/10
Fréquents ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquents ≥ 1/1000 à < 1/100
Rares ≥ 1/10 000 à < 1/1000
Système d’organe
Très fréquents
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquents
Peu fréquents
Anémie, épistaxis,
purpura, leucopénie,
thrombocytopénie
Rares
Neutropénie
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Perte de poids
Acidose métabolique
Affections
psychiatriques
Problèmes de
mémoire,
anorexie,
confusion et
ralentissement
psychomoteur,
dépression,
troubles de la
concentration,
anxiété
Apathie, asthénie,
euphorie, labilité
émotionnelle, agitation,
problèmes cognitifs,
baisse de la libido,
réactions d’agressivité,
psychose ou symptômes
psychotiques
Hallucinations,
troubles de la
personnalité,
pensées
suicidaires,
tentatives de
suicide
Affections du système
nerveux
Ataxie,
paresthésie,
troubles du
langage, aphasie
Trémor, problèmes de
coordination, troubles de
la marche, nystagmus,
troubles du goût
Hypokinésie, état
de stupeur
Affections oculaires
Diplopie, vision
anormale
Myopie aiguë
et glaucome
secondaire à
angle fermé,
douleur
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RCP
oculaire
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Dyspnée
Affections gastrointestinales
Constipation, douleur
abdominale
Diarrhée,
vomissements et
sécheresse de la
bouche
Affections
hépatobiliaires
Elévation des
enzymes
hépatiques
Affections de la peau
et du tissu souscutané
Alopécie
Affections du rein et
des voies urinaires
Incontinence urinaire,
lithiase rénale
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Troubles menstruels,
impuissance
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Etourdissement,
fatigue,
somnolence,
nervosité,
céphalée, nausée
Folliculite et
prurit
Douleur osseuse, réaction
allergique, insomnie
Parmi les patients recevant du topiramate en traitement adjuvant, on a rapporté environ 1 cas
d’événement thrombo-embolique par 100 années-patients. Parmi ceux-ci, la majorité était traitée
pendant plus d’un an et demi et présentait plusieurs facteurs de risque. Aucune relation de cause à effet
n’a été établie avec le traitement.
Le topiramate étant le plus souvent administré en même temps que d’autres anti-épileptiques, il est
difficile de déterminer les agents qui sont éventuellement associés à des effets indésirables.
Du point de vue qualitatif, les types d’effets indésirables observés dans les études en monothérapie
étaient généralement semblables à ceux observés lors des études en traitement adjuvant. Hormis la
paresthésie et la fatigue, ces effets indésirables étaient rapportés à une incidence comparable ou
inférieure dans les études en monothérapie. Dans les études cliniques en double aveugle, les effets
indésirables cliniquement significatifs intervenant à une incidence supérieure ou égale à 10 % dans la
population adulte sous topiramate incluaient : paresthésie, céphalée, fatigue, étourdissement,
somnolence, perte de poids, nausées et anorexie.
Depuis la mise sur le marché, on a rapporté des cas rares d’élévation des enzymes hépatiques et
d’acidose métabolique, des cas isolés d’hépatite et d’insuffisance hépatique, ainsi que des convulsions
suite à l’arrêt du topiramate (y compris chez des patients sans antécédents d’épilepsie) parmi les
patients traités par topiramate. Les données issues des études cliniques indiquent que le topiramate a
été associé à une baisse moyenne de 4 mmol/l de la concentration sérique de bicarbonate (voir aussi
rubrique 4.4). Des cas rares d’oligohydrose, accompagnée de fièvre et de bouffées vasomotrices, ont
été rapportés en association avec l’utilisation de topiramate. La majorité de ces cas touchait des
enfants. Les cas mentionnés en rapport avec le suicide étaient peu fréquents (voir rubrique 4.4).
RCP
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On a également rapporté des cas isolés de réactions mucocutanées bulleuses (y compris érythème
polymorphe, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique). La
majorité de ces cas concernait des patients qui prenaient d’autres médicaments également associés à
des réactions mucocutanées bulleuses.
On a rapporté des cas rares de myopie aiguë et de glaucome secondaire à angle fermé chez des patients
sous topiramate (voir aussi rubrique 4.4). Les symptômes comprennent une diminution subite de
l’acuité visuelle et/ou l’apparition soudaine d’une douleur oculaire, habituellement dans un délai de
1 mois après l’instauration du traitement par topiramate. Ces problèmes sont intervenus à la fois chez
des patients pédiatriques et chez des adultes.
Suite à la mise sur le marché, on a rapporté des cas très rares de cécité passagère. Toutefois, aucun
rapport de cause à effet n’a été établi avec le traitement.
Dans les études cliniques en double aveugle sur la migraine, l’incidence des effets indésirables dosedépendants étaient généralement inférieure à celle observée dans les études sur l’épilepsie car les
doses utilisées dans les études sur la migraine étaient moins fortes.
4.9. Surdosage
Signes et symptômes
On a rapporté des cas de surdosage par topiramate. Les signes et symptômes comprenaient :
somnolence, troubles du langage, vision floue, diplopie, troubles de la conscience, léthargie,
problèmes de coordination, état de stupeur, hypotension, douleur abdominale, agitation,
étourdissement, dépression et crises d’épilepsie. Les conséquences cliniques n’étaient pas sévères dans
la plupart des cas, mais on a rapporté des décès après des surdosages impliquant plusieurs
médicaments, parmi lesquels le topiramate.
Un surdosage par topiramate peut entraîner une acidose métabolique sévère (voir rubrique 4.4).
Un patient qui avait absorbé une dose estimée à 96-100 g de topiramate a été admis à l’hôpital dans un
coma qui a duré 20-24 heures ; le patient était entièrement rétabli après 3-4 jours.
Traitement
Le traitement doit comprendre les mesures appropriées de soutien. Toute substance active non
absorbée doit être éliminée du tractus gastro-intestinal par lavage gastrique ou administration de
charbon activé, si ces mesures sont considérées comme nécessaires d’un point de vue clinique. Il a été
démontré que l’hémodialyse est un moyen efficace d’éliminer le topiramate de l’organisme. Le patient
doit être bien hydraté.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres anti-épileptiques.
Code ATC : N03AX11
Le topiramate est un monosaccharide sulfamate substitué. On a identifié trois propriétés
pharmacologiques du topiramate, susceptibles de contribuer à son activité anticonvulsivante.
Le topiramate réduit la fréquence à laquelle les potentiels d’action sont générés lorsque les neurones
sont soumis à une dépolarisation soutenue, ce qui indique un blocage lié à l’état des canaux sodiques
voltage-dépendants.
RCP
11
Le topiramate accroît l’activité du GABA au niveau de certains types de récepteurs GABA. Le
topiramate inhibe légèrement l’activité excitatoire des récepteurs glutamatergiques kaïnate/AMPA,
mais n’exerce aucun effet apparent sur l’activité du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau des
récepteurs NMDA.
En outre, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l’anhydrase carbonique. Cet effet n’est pas
supposé être un élément majeur de l’activité anti-épileptique du topiramate.
L’efficacité du topiramate en prévention de la migraine a été évaluée dans deux études
multicentriques, randomisées, en double aveugle, contre placebo et en parallèle. La mise en commun
des résultats des études évaluant les doses de topiramate de 50 (N=233), 100 (N=244) et 200 mg/jour
(N=228) a révélé une réduction procentuelle médiane du critère d’efficacité primaire – la période
migraineuse moyenne sur un mois – de 35 %, 51% et 49 %, respectivement, contre 21 % pour le
groupe sous placebo (N=229). Les doses de 100 et 200 mg/jour de topiramate étaient statistiquement
supérieures au placebo, tandis que les différences entre la dose de 50 mg/jour et le placebo n’étaient
pas statistiquement significatives. 27 % des patients qui recevaient 100 mg/jour de topiramate
obtenaient une réduction d’au moins 75 % de la fréquence des migraines (11 % pour le placebo), et
52 % obtenaient une réduction d’au moins 50 % (23 % pour le placebo).
Dans une troisième étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et en parallèle, il a été
démontré que la fréquence mensuelle des périodes migraineuses (le critère d’évaluation primaire)
baissait de -0,8 période/mois par rapport aux valeurs sous placebo. La réduction était de
-1,6 période/mois sous topiramate à raison de 100 mg/jour, et de -1,1 période/mois sous topiramate à
raison de 200 mg/jour. Ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.
Dans une étude complémentaire au départ de l’étude d’efficacité primaire, aucune différence
statistiquement significative n’a été trouvée entre la dose cible de 200 mg de topiramate et le placebo
(modification de la fréquence des migraines pendant un mois par rapport aux valeurs initiales).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le topiramate est absorbé rapidement. Après la prise orale de 400 mg, la Cmax est atteinte après environ
2 heures. Le topiramate possède une pharmacocinétique linéaire, avec une augmentation
proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique dans l’intervalle posologique étudié de 200 à
800 mg/jour.
Il n’y a aucune donnée disponible pour l’administration intraveineuse. Sur la base de la récupération
de la radioactivité dans l’urine, la quantité absorbée moyenne sur une dose de 100 mg de topiramate
marqué au carbone 14 était d’au moins 81 %. Sur la base des données de l’urine, la biodisponibilité
peut être estimée à 50 % environ. Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur le
topiramate. La variabilité cinétique est de 25-35 %. La concentration plasmatique maximale (Cmax)
observée chez des volontaires en bonne santé après administration répétée de 100 mg deux fois par
jour était d’environ 7 microg/ml.
Distribution
Le volume de distribution apparent a été mesuré en moyenne à 0,55-0,8 l/kg. On constate une
influence du sexe du patient sur le volume de distribution, le volume de distribution chez les femmes
équivalant environ à 50 % de celui des hommes. Le topiramate se lie aux érythrocytes, mais la liaison
est très probablement saturée à 3-10 µg/ml. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques varie entre
13 % et 17 %. On ne dispose d’aucune information relative à la distribution dans le LCR.
Métabolisme
Le topiramate est métabolisé modérément (environ 20 %) chez les volontaires en bonne santé. Après
administration simultanée d’anti-épileptiques connus pour leur effet d’induction enzymatique, le
métabolisme peut grimper jusqu’à 50 %. Six métabolites ont été isolés, caractérisés et identifiés dans
le plasma, l’urine et les selles humains.
RCP
12
Elimination
La clairance rénale tourne autour de 18 ml/min, ce qui est nettement inférieur aux attentes. Cela dénote
d’une réabsorption tubulaire du topiramate. Globalement, la clairance plasmatique est d’environ 20 à
30 ml/min après administration orale. La principale voie d’élimination du topiramate et de ses
métabolites est le rein.
Après administration de doses répétées de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la demivie moyenne était de 21 heures environ. Les patients dont la fonction rénale est normale ont besoin de
4 à 8 jours pour atteindre les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre, alors que les patients qui
souffrent d’insuffisance rénale modérée à sévère devront peut-être attendre 10 à 15 jours de traitement.
La clairance plasmatique et rénale du topiramate est réduite chez les patients atteints de troubles de la
fonction rénale.
Groupes particuliers de patients
Insuffisance rénale :
Par rapport à une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 mg/min), la clairance du
topiramate était 42 % inférieure chez les patients avec insuffisance rénale modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 69 ml/min) et 54 % inférieure chez les patients avec insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 ml/min). Chez certains patients atteints d’insuffisance rénale sévère, la
diminution de la clairance peut avoir une plus grande ampleur. En général, il est conseillé
d’administrer la moitié de la dose quotidienne habituelle aux patients avec insuffisance rénale modérée
ou sévère.
Insuffisance hépatique :
La clairance plasmatique du topiramate est réduite de 20-30 % chez les patients souffrant
d’insuffisance hépatique modérée à sévère.
5.3. Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité générale ont identifié une toxicité induite par le topiramate, les organes touchés
étant l’estomac, le rein, la vessie et le sang (anémie). La toxicité était évidente lors d’expositions
systémiques d’animaux inférieures à celles escomptées chez les patients recevant le traitement
recommandé. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue, mais elle ne peut être
exclue.
Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction ont montré que le topiramate était tératogène
dans les espèces étudiées (souris, rats et lapins) lors d’expositions systémiques inférieures à celles
escomptées chez les patients recevant le traitement recommandé. Le risque pour l’humain n’est pas
connu, mais il ne peut être exclu.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs prégélatinisé
Glycolate d’amidon sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
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RCP
Macrogol 400
Polysorbate 80
Topiramat Sandoz 50/200 mg comprimés pelliculés :
Oxyde de fer jaune (E172).
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température ne dépassant pas 30ºC. Conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à
l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées (Al/Al): 5, 6, 10, 20 et 60 comprimés pelliculés
Pilulier (PP) avec bouchon (PEBD), avec un dessicant (silica gel) : 20, 60, 100 et 200 comprimés
pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sandoz n.v./s.a.
Telecom Gardens
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Topiramate Sandoz 25 mg comprimés pelliculés :
BE293946 (Plaquettes thermoformées) BE293973 (Piluliers)
Topiramate Sandoz 50 mg comprimés pelliculés :
BE293982 (Plaquettes thermoformées) BE294131 (Piluliers)
Topiramate Sandoz 100 mg comprimés pelliculés :
BE294147 (Plaquettes thermoformées) BE294156 (Piluliers)
Topiramate Sandoz 200 mg comprimés pelliculés :
BE294165 (Plaquettes thermoformées) BE294174 (Piluliers)
9.
DATE
DE
PREMIERE
AUTORISATION / DE
L’AUTORISATION
A. Date de première autorisation : 16.04.2007
B. Date de renouvellement de l’autorisation : 31.08.2010
RENOUVELLEMENT
DE
RCP
10. DATE DE DERNIERE MISE A JOUR / APPROBATION DU TEXTE
A. Date de dernière mise à jour du texte :Aout 2006
B. Date de l’approbation du texte : février 2009
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