Le “quality by design” - Voisin Consulting Life Sciences

Le “quality by design” : un guide pour débuter
F. Philippoz, R. Dennett
Quality by design: a quick start guide
L
e “quality by design” (QbD) est un outil de plus
en plus souvent utilisé pour un développement focalisé et efficace des médicaments. Sur la base de cas
concrets, nous verrons comment le QbD peut être
appliqué aux petites molécules ainsi qu’aux produits
issus des biotechnologies. Nous expliquerons comment le QbD peut amener de nouvelles approches
telles que la libération en temps réel. Nous montrerons que l’approche QbD peut être très modulaire
tout en tenant compte des exigences réglementaires.
De nombreuses entreprises commencent à intégrer
le QbD dans leurs programmes de développement ;
en parallèle les autorités de santé s’attendent à voir
de plus en plus souvent du QbD dans les dossiers de
soumission. Nous montrerons comment le QbD peut
être implémenté avec succès, par les PME comme
par les grands groupes pharmaceutiques, et qu’il
apporte une valeur ajoutée au développement d’un
médicament en vue de sa commercialisation.
Mots clefs : “Quality by design”, Réglementation, “Design
space”, Attributs qualité critiques, Analyse de risque.
Q
uality by design (QbD) is becoming increasingly utilized as a valuable tool for focused and efficient
drug development. Centering on case studies, we
will look at how QbD can be used in its application
to small molecules and biopharmaceuticals. We will
show how QbD can lead to new approaches such as
real time release testing versus end-product testing.
A sliding scale of simple versus more complex QbD
can be implemented in a modular approach. We
will examine the effect on the dynamics of the QbD
envelope with regards to regulatory acceptance and
flexibility. More and more companies are beginning
to incorporate QbD in their development programs;
at the same time regulatory authorities are becoming
more expectant of seeing QbD in submissions. Here
we introduce how QbD can simply and successfully
be applied to provide an added value and systematic route to clinical and commercial manufacture
whether you are an SME or a large pharma.
Key words: Quality by design, Guidelines, Design space,
Critical quality attributes, Risk assessment.
I
Constat
I
Context
Le concept de quality by design (QbD) est vraiment
un sujet d’actualité. Nous pouvons trouver un grand
nombre de guidelines et de publications sur ce sujet,
qui peuvent d’ailleurs paraître assez ardues pour
les non-initiés. Le but de cet article est d’introduire
de manière assez simple ce qu’est le QbD et quels
peuvent être les avantages à l’utiliser pour le développement des médicaments.
C’est sous l’angle des affaires réglementaires que
le QbD sera présenté ici et quelques cas concrets
seront ajoutés pour illustrer ce concept. D’autres
intervenants ont l’occasion de présenter lors de ce
44e congrès SFSTP leur retour d’expérience lors de
la mise en place du QbD dans leurs laboratoires.
Quality by design (QbD) is becoming an important topic. There are an increasing number of
guidelines and publications on this subject, which
may appear somewhat overwhelming to the uninitiated. The aim of this paper is to introduce in a simple
and straightforward way, what QbD is and what the
benefits might be in using it for drug development.
QbD is presented here from a regulatory affairs
perspective and case studies are discussed to illustrate
this concept. Other speakers, at this 44th SFSTP, have
the opportunity to present their feedback during the
implementation of QbD in their laboratories.
II
Historique
II
History
C’est en juillet 2003 à Bruxelles, qu’ont eu lieu les
premières discussions ICH avec un accord sur une
In Brussels, July 2003, initial discussions were
held on the topic of QbD, with an agreement forged
STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 4 - juillet-août 2012
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Le “quality by design” : un guide pour débuter
2
Quality by design: a quick start guide
nouvelle vision. Basé sur ce consensus, des guidelines
ICH ont été élaborées afin de faciliter l’implémentation du QbD par les firmes pharmaceutiques. C’est
dans ICH Q8 [1] que nous trouvons la définition
officielle du QbD : « C’est une approche systématique du développement, qui débute par la définition
d’objectifs, qui met l’accent sur la connaissance du
produit et des procédés et qui base le contrôle qualité
sur les connaissances scientifiques et une évaluation
qualité du risque. »
on a new vision. Based on this consensus, ICH issued
guidelines to facilitate the implementation of QbD
by pharmaceutical companies. The official definition
of QbD can be found in ICH Q8 [1]: “A systematic
approach to development that begins with predefined
objectives and emphasizes product and process
understanding and process control, based on sound
science and quality risk management.”
III
Caractéristiques du QbD
III
QbD characteristics
Nous pouvons citer quelques caractéristiques
essentielles du QbD. Tout d’abord il est important
d’indiquer que le QbD est un outil de développement
axé sur le développement efficace des médicaments.
C’est une approche systématique et dynamique qui
part du principe que la qualité se construit par design
et s’améliore en continu. Il est à noter que le QbD
peut être appliqué aux petites molécules tout comme
aux produits biologiques, qui sont des produits beaucoup plus complexes.
Le QbD n’est pas réservé aux grands groupes pharmaceutiques, mais il peut être aussi appliqué par les
petites entreprises de manière tout à fait modulaire.
En effet, une firme peut décider par exemple d’utiliser l’approche QbD soit pour le principe actif, soit
pour le produit fini. Le QbD peut être implémenté
de manière partielle, par exemple pour une partie
du procédé seulement, selon les besoins. L’approche
traditionnelle et l’approche QbD ne sont pas opposables et peuvent être en tout temps combinées. Il
est important de souligner que le QbD peut être mis
en place et revu à toutes les étapes du cycle de vie du
médicament. Le QbD peut être implémenté au tout
début du développement d’un médicament, lors des
premières phases cliniques, ou beaucoup plus tard,
après la commercialisation du médicament. Dans
tous les cas, le QbD est fortement encouragé par les
autorités de santé, aux États-Unis comme en Europe.
What are the key characteristics of QbD? First of
all, it is important to mention that QbD is a development tool which focuses on effective drug development. This is a systematic and dynamic approach
that assumes that quality is built in by design and
is improved continuously. It should be noted that
QbD can be applied to small molecules as well as
to biological products that are much more complex
products.
IV
Les aspects réglementaires
IV
Regulatory aspects
Les principaux documents réglementaires abordant la thématique du QbD, qui font référence à
l’heure actuelle en Europe et aux États-Unis, sont
résumés ici. Citons les trois piliers que sont ICH
Q8 (développement pharmaceutique des produits
finis) [1], ICH Q9 (gestion du risque qualité) [2] et
ICH Q10 (système qualité pharmaceutique) [3]. Cet
ensemble est complété par ICH Q11 (développement
et fabrication des principes actifs) [4] qui a été publié
à la mi-mai 2012.
En janvier 2011 a été publiée une guideline de la
Food and Drug Administration (FDA) qui concerne
la validation des procédés [5]. Une guideline sur le
même sujet a été remise à jour récemment par l’EMA
(European Medicines Agency) [6], et est en phase de
commentaire jusqu’à octobre 2012.
The main regulatory documents in Europe and US
which directly address or relate to the theme of QbD
are summarized as follows: ICH Q8 (pharmaceutical
development of finished products) [1], ICH Q9 (quality risk management) [2], ICH Q10 (pharmaceutical
quality system) [3] and ICH Q11 (development and
manufacture of active ingredients) [4], which was
published in mid-May 2012.
QbD is not reserved for “Big Pharma”, but it can
also be used by SMEs in a completely modular way.
Indeed, a pharmaceutical company may decide to
use such an approach for the active pharmaceutical
ingredient and/or for the drug product. QbD can also
be implemented partially, for example just for a part
of a particular process. Another advantage is that
QbD and the traditional (non-QbD) approach can
be mutually compatible and hence, can be combined
at any time throughout development. It is important
to note that QbD can be implemented and reviewed
at any stage of the life cycle of the drug. QbD can be
implemented early in the drug development, in the
early clinical phases, or much later, after drug marketing. In all cases, QbD is strongly encouraged by
regulatory authorities, whether in the US and Europe.
In January 2011, the US Food and Drug Administration (FDA) published a guideline regarding process validation [5]. A guideline on the same subject
has been updated recently by the EMA (European
Medicines Agency) [6] and is undergoing review until
October 2012.
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Le “quality by design” : un guide pour débuter
Quality by design: a quick start guide
Toujours dans l’actualité réglementaire, il est
important de signaler que depuis avril 2011 l’EMA
et la FDA ont initié un programme pilote conjoint,
et ce pour une durée de trois ans. Ce programme
s’adresse aux industriels qui souhaitent déposer une
demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM/
NDA) ou une variation de type II pour une nouvelle
entité chimique.
Par ailleurs, et ceci va intéresser les fabricants de
médicaments génériques, à partir de janvier 2013
il sera vivement conseillé de soumettre des dossiers
de demande d’autorisation de mise sur le marché
aux États-Unis (NDA) en utilisant le QbD. D’ailleurs, l’Office of Generics Drugs (OGD) a publié des
exemples de dossier à cet effet, qui peuvent servir de
base de travail [7, 8].
Il existe au niveau européen un groupe de travail
appelé Process Analytical Technology (PAT) team, qui
a pour but de favoriser le dialogue entre les assesseurs
qualité, les inspecteurs et les industriels dans le cadre
du QbD. Le groupe de travail PAT organise des cours
et édite des recommandations sous forme de position
paper. À noter qu’il est possible d’organiser une réunion avec le groupe PAT pour discuter de manière
générale des aspects QbD.
Les firmes pharmaceutiques ont aussi la possibilité de poser des questions précises concernant les
aspects QbD de leurs projets lors d’une réunion de
type « avis scientifique » (scientific advice).
It is important to note that since April 2011, the
EMA and FDA have initiated a joint pilot program
for a period of three years. This program is for
manufacturers who wish to apply for a marketing
authorization submission (MAA/NDA) or a Type II
variation, for a new chemical entity.
V
Les étapes du QbD
V
Roadmap for QbD
Les différentes étapes du QbD sont brièvement
résumées ci-après. À noter que tous ces renseignements
doivent figurer en détail dans le dossier de demande
d’autorisation de mise sur le marché (AMM/NDA/BLA).
La première étape est de fixer les objectifs de
développement, à savoir le cahier des charges, ou
quality target product profile (QTPP). Le QTPP est un
résumé des caractéristiques que doit avoir le produit
fini afin d’atteindre la qualité voulue. La définition est
donnée par ICH Q8 [1]. Nous pouvons le traduire
sous forme d’un exemple fictif comme suit. Une firme
souhaite développer un médicament par voie orale
dans une indication donnée. Le médicament doit être
bien toléré, avoir une bonne biodisponibilité et être
efficace. L’objectif est de développer un comprimé à
libération immédiate qui soit stable au moins trois
ans à température ambiante.
On définit ensuite quels sont les attributs qualité
(quality attributes) du produit. Les attributs qualité tels
que définis dans ICH Q8 [1] sont des caractéristiques
physicochimiques ou microbiologiques qui doivent
être situées dans certaines limites pour garantir la
qualité du produit. Quelques exemples classiques
d’attributs qualité critiques pour un principe actif et
pour un produit fini figurent dans le tableau 1.
Ensuite on répertorie de manière exhaustive toutes
les variables (paramètres du procédé, caractéristiques
des matières premières) qui peuvent impacter les
attributs qualité.
The different stages of QbD are briefly summarized below. Note that all this information should be
detailed in the marketing authorization application
(MAA/NDA/BLA).
This is of essential interest for manufacturers of
generic drugs as from January 2013 it will be highly
recommended to submit a NDA in the US using QbD.
Moreover, the Office of Generics Drugs (OGD) has
published two examples of Module 3 documentation,
which can be used as a reference model [7, 8].
A working group, the Process Analytical Technology (PAT) team, exists at the European level. The aim
of this group is to promote dialogue between the
quality assessors, inspectors and industry regarding
QbD aspects. PAT organizes training and publishes
recommendations as position papers. Note that it is
possible to meet with the PAT team in order to discuss
general aspects of QbD.
Pharmaceutical companies also have the opportunity to ask specific questions relative to specific QbD
aspects of their projects during the scientific advice
procedure.
The first step is to set development goals, namely
the specification or “quality target product profile”
(QTPP). The QTPP is a summary of the characteristics
that the finished product must have to achieve the
desired quality. The definition is given by ICH Q8
[1]. We can translate it as a hypothetical example as
follows. A firm wants to develop an oral drug in a
given indication. The drug should be well tolerated,
have a good bioavailability and be effective. The objective is to develop an immediate release tablet that
is stable for at least three years at room temperature.
Then, the quality attributes of the product are
defined. Quality attributes as defined in ICH Q8 [1]
are the physicochemical or microbiological characteristics that must be within certain limits to ensure
the product quality. Some typical examples of critical quality attributes for an active ingredient and a
finished product are shown in Table 1.
Then all the variables (process parameters, raw
material characteristics) which may impact quality
attributes are exhaustively listed.
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Le “quality by design” : un guide pour débuter
Tableau 1. Exemples d’attributs qualité critiques pour un principe
actif et un produit fini.
Principe actif
(substance chimique)
Apparence
Identification
Taille particulaire
Forme morphique
Teneur en eau
Solvants résiduels
Impurités organiques
Impurités inorganiques :
- métaux lourds
- perte à la calcination
Teneur
Table 1. Typical examples of critical quality attributes for an active
ingredient and a finished product.
Produit fini (comprimé)
Drug substance
(chemical substance)
Drug product (tablet)
Apparence
Identification
Dureté
Uniformité des préparations
unidoses
Forme physique
Dissolution
Produits de dégradation
Teneur en eau
Teneur
Contrôle microbiologique
Appearance
Identification
Particle size
Morphic form
Water content
Residual solvents
Organic impurities
Inorganic impurities:
- heavy metals
- residue on ignition
Assay
Appearance
Identification
Hardness
Uniformity of dosage units
Physical form
Dissolution
Degradation products
Water content
Assay
Microbiological limits
Il convient ensuite d’effectuer une analyse de
risque qui consiste à identifier ce qui peut arriver
(risque), estimer la probabilité d’apparition de ce
risque et évaluer l’impact sur la qualité du produit.
Le résultat est souvent présenté de manière qualitative
(risque faible, modéré, élevé) ou de manière chiffrée.
L’analyse de risque peut être faite au tout début du
développement et doit en principe être répétée au
fur et à mesure que l’on gagne en connaissance/
compréhension du procédé et du produit. C’est un
processus itératif.
Le but de l’analyse de risque est de sélectionner de
manière rationnelle et justifiée les variables qui seront
étudiées lors de la partie expérimentale. Cette partie
expérimentale utilise souvent des plans d’expérience
(DOE).
Dans un premier temps, on étudie chaque variable
identifiée (par exemple les paramètres du procédé,
les caractéristiques des excipients) dans une gamme
assez large. La figure 1 montre un exemple simple
pour deux variables (paramètre A et paramètre B),
la représentation est donc
plane. Il faut imaginer que
la même démarche peut se
faire en multidimensionnel si on a davantage de
variables. La gamme d’étude
est représentée en bleu sur
la figure 1. L’influence des
paramètres sur les attributs
qualité est mesurée expérimentalement.
Après interprétation des
résultats dans l’espace multidimensionnel, les attributs
qualité critiques (critical
quality attributes) et les paramètres de procédé critiques
(critical process parameters)
sont définis ; ce sont ceux
dont l’influence (pour les
paramètres) et la sensibilité
aux variations (pour les attributs qualité) sont les plus
marquées et statistiquement
significatives.
Figure 1. Design space.
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Quality by design: a quick start guide
A risk analysis is then carried out. It consists of
identifying what can happen (risks), assessing the
probability of the occurrence of the risk and evaluating the impact on product quality. The result is often
described qualitatively (low, moderate, high) or in a
numeric manner. Risk analysis can be undertaken
at the beginning of the development and should in
principle be repeated when more knowledge/understanding of process and product is gained. This is an
iterative process.
The purpose of the risk analysis is to select with
a strong rationale the variables to be studied during
process and product development; this development
stage often uses an experimental design rationale
which incorporates design of experiments (DOE).
Firstly, each of the variables identified (e.g process
parameters, characteristics of excipients) is studied
using a fairly wide range. Figure 1 shows a simple
example for two variables (parameter A and parameter B), consequently the
representation is flat. The
same approach however can
be done with more variables
in a multivariate and multidimensional way. The range
of studies is shown in blue
in Figure 1. The influence
of parameters on the quality attributes is measured
experimentally.
After interpretation of the
results in the multidimensional space, the critical
quality attributes (CQA)
and the critical process parameters (CPP) are defined.
These are those whose influence (for parameters)
and sensitivity to changes
(for quality attributes) are
most pronounced and statistically significant.
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Le “quality by design” : un guide pour débuter
Quality by design: a quick start guide
Il s’ensuit la possibilité d’en déduire un design space
(DS). Dans notre exemple fictif, les deux paramètres
A et B sont critiques, et le design space est représenté
en orange sur la figure 1. Le design space est défini
comme une combinaison des différentes variables qui
permettent d’obtenir la qualité attendue (comme cela
a été démontré par les résultats expérimentaux). De
plus, à l’intérieur de ce DS, on définit les conditions
usuelles de travail, qui s’appellent « normal operating
range » (NOR). Le NOR est arbitrairement petit et
figure en vert sur la figure 1. Les NOR sont fixés au
cas par cas et peuvent tenir compte des contraintes
de rentabilité, énergétiques, etc.
Un point extrêmement important à propos du DS
doit être souligné. D’un point de vue réglementaire,
il est possible de travailler n’importe où à l’intérieur
du DS, car ceci n’est pas considéré comme un changement. En revanche, si l’industriel souhaite travailler
en dehors de cette zone, alors il faut effectuer une
demande de variation vis-à-vis des autorités compétentes avant l’implémentation de ce changement.
Enfin, une stratégie de contrôle est définie. Un
des avantages principaux du QbD est qu’il donne à
l’industriel l’opportunité d’effectuer les contrôles de
qualité plus en amont et d’alléger le contrôle qualité
sur le produit fini. Le détail de cette approche est décrit
dans la guideline sur la libération en temps réel (real
time release testing) qui a été publiée en mars 2012 [9].
It is therefore possible to derive from the experiments a specific design space (DS). In our hypothetical example, the two parameters A and B are critical,
and the design space is represented in orange in
Figure 1. The design space is defined as a combination of different variables that achieve the expected
quality (as demonstrated by experimental results).
Moreover, within the DS, we define the usual working
conditions called “normal operating range” (NOR).
The NOR is arbitrarily small and appears in green
in Figure 1. NORs are determined on a case by case
basis and may also take into account energetic or
profitability constraints, etc.
An extremely important point about the DS has
to be stressed. From a regulatory standpoint, it is
possible to work anywhere within the DS, because
this is not considered as a change. However, if the
manufacturer wants to work outside this area, then
this should be agreed by competent authorities, by
filing a variation dossier.
VI
Étude de cas
VI
Case study
Un cas concret récent auquel l’un des co-auteurs a contribué est présenté ci-après. Il s’agit du
développement d’un produit de thérapie génique
basé sur un adénovirus (figure 2). Ce projet est au
stade préclinique. Le QbD a été utilisé afin d’avoir
une approche logique de développement. Le QTPP
est présenté ici de manière simplifiée. L’équipe de
développement a travaillé sur l’analyse de risque et
défini un certain nombre de paramètres critiques.
Un des points critiques était le moment optimal
pour la récolte des virus. L’équipe a mis au point une
méthode analytique très sophistiquée et spécifique,
en spectroscopie proche infrarouge, pour optimiser
cette phase et a utilisé les plans d’expériences pour
obtenir un maximum de résultats avec un nombre
d’essais minimum. Ceci a permis de produire de
manière optimale tout d’abord un lot pilote, puis
un lot de confirmation. Le procédé a été ensuite
transféré, et enfin un lot GMP d’environ cent litres a
été produit pour une étude clinique de phase I chez
l’homme. Ce développement QbD a permis de définir
un procédé robuste en six mois environ. Cet exemple
illustre que l’approche QbD peut être appliquée par
une entreprise de petite taille et pour un produit
biologique complexe.
A recent case study in which one of the coauthors contributed is presented below. It relates to
the development of a gene therapy product based
on an adenovirus (Figure 2). This project was in the
preclinical stage. QbD was used in order to define a
logical and systematic approach for the development.
The QTPP is presented here in a simplified manner.
The development team worked on risk analysis and
identified a number of critical parameters. A critical
point was the optimum time for virus harvesting. The
team developed a specific and sophisticated analytical procedure in near infrared (NIR) spectroscopy to
optimize this phase and used the design of experiments to obtain maximum results with a minimum
number of studies. A pilot batch was then produced
optimally and then a pre-GMP confirmation batch.
The process was then transferred, and finally a GMP
batch of about one hundred liters was produced for a
Phase I clinical study in humans. This development,
including QbD aspects, allowed the development of
a defined process in about six months. This example
illustrates that the QbD approach can be applied by a
small company and for a complex biological product.
Finally a control strategy is defined. A key advantage of QbD is that it gives the opportunity to
move quality controls upstream and to reduce the
end-testing of the finished product. The details of
this approach are described in the guideline on “real
time release testing” which was published in March
2012 [9].
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Figure 2. Étude de cas dans le domaine de la thérapie génique.
Figure 2. Gene therapy case study.
6
VII
Conseils pour la soumission
d’une AMM
VII
Tips for submission
of a marketing authorization
Il faut tout d’abord, lors de la réunion de préparation de la soumission (pre-submission meeting),
prévenir les autorités de santé que le développement
pharmaceutique comporte des aspects QbD.
Pendant la rédaction du dossier pharmaceutique,
il est utile d’avoir en tête les recommandations
suivantes. Il faut détailler de manière très explicite
l’approche QbD dans les sections S.2 et P.2 du Module 3. Il est recommandé d’utiliser le « D80 Critical
Assessment Report » comme guide à la rédaction des
sections qualité [10]. Il convient impérativement
d’utiliser la terminologie ICH. Un point très important est de documenter en détail comment l’analyse
de risque a été effectuée, car cette étape est jugée
comme fondamentale par les autorités compétentes.
Concernant la description du procédé, il faut décrire
les paramètres critiques et les paramètres non critiques. Il convient d’être très clair dans la rédaction,
d’insérer des figures, des graphes, des représentations
très claires de chaque design space. Enfin, ne pas
oublier de représenter les normal operating ranges.
It is mandatory to inform regulatory authorities
during the pre-submission meeting, that the dossier
(MAA) will contain QbD aspects. While writing the
pharmaceutical dossier, it is useful to keep in mind
the following recommendations.
The QbD approach needs to be very well described
in sections S.2 and P.2. It is recommended to use the
“D80 Critical Assessment Report” to help guide the
writing of the quality modules [10]. It is imperative
to use the ICH terminology. A very important point
is to document in detail how the risk analysis was
performed, because this step is considered as being
fundamental by the competent authorities. Critical
parameters and non-critical parameters should be
mentioned in the description of the process. The
dossier should be clearly written to include figures,
graphs, and clear representation of each design space.
Finally, do not forget to mention the normal operating
ranges.
VIII
Conclusion
VIII
Conclusion
Les bénéfices du QbD sont nombreux. Le plus
fondamental est le fait que l’utilisation du QbD
permet d’acquérir une meilleure connaissance du
procédé et du produit. Tous les autres avantages en
découlent, comme par exemple la possibilité d’alléger
le contrôle du produit fini, de raccourcir les temps
de libération des lots ou de diminuer le nombre de
lots hors spécifications.
The benefits of QbD are numerous. The most
important is the fact that the use of QbD allows you
to acquire a better understanding of the process and
the product. Examples of other derived advantages
include, the possibility of reducing the control of the
finished product, shortening the time of batch release,
reducing the number of out of specification lots.
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D’un point de vue réglementaire, il est clair que
la réduction des demandes de variations post-AMM
est un point important en termes de gestion de ressources et de coût.
En conclusion, on peut dire que le QbD apporte
une flexibilité bienvenue, tant pour les aspects industriels que réglementaires.
From a regulatory perspective, it is clear that the
reduction of variation submissions in post-marketing
phases is an important point in terms of resource
management and cost.
In conclusion, we can say that QbD provides a
welcome flexibility in terms of both industrial and
regulatory aspects.
Références/References
8/ Quality by design for ANDAs: an example for immediaterelease dosage forms.
1/ ICH Q8(R2). - Pharmaceutical development. - August 2009.
2/ ICH Q9. - Quality risk management. - November 2005.
3/ ICH Q10. - Pharmaceutical quality system. - June 2008.
4/ ICH Q11. - Development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological
entities). - May 2012.
5/ Guidance for industry, Process validation: general principles and practices. - January 2011, revision 1.
6/ Draft guideline on process validation. - EMA/CHMP/CVMP/
QWP/70278/2012-rev1.
7/ Quality by design for ANDAs: an example for modified
release dosage forms.
9/ Guideline on real time release testing (formerly Guideline
on parametric release). - EMA/CHMP/QWP/811210/2009-rev1.
10/ Guidance document on the content of the <co>rapporteur
D80 Critical assessment report.
Adresse des auteurs/Authors’ address
■ Florence Philippoz, PhD, Voisin Consulting Life Sciences, PSE
Building C, EPFL, CH-1015 Lausanne.
[email protected]
■ Richard Dennett, PhD, Voisin Consulting Life Sciences, Espace
performance, Bâtiment E, F-35769 Saint-Grégoire.
[email protected]
STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 4 - juillet-août 2012
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