Rundbrief 19 - Kompetenznetz Leukämie

Transcription

Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien
19
Oktober 2014
Vorwort Prof. Hehlmann
Grußwort Informationszentrum
Ergebnisse der randomisierten CML-Studie IV
Der MDS-spezifische Komorbiditäten Index ist innerhalb der IPSS-R Risikogruppen
von statistischer Bedeutung
Kosteneffektivitätsanalyse von Arsentrioxid in Kombination mit ATRA bei APL
Allosterische Inhibition von BCR-ABL: Ein neues Therapieprinzip bei
Philadelphia Chromosom-positiven Leukämien
CDK6-Blockade als neuer Ansatz in der Therapie MLL-rearrangierter akuter Leukämien
Neuer epigenetischer Therapieansatz mit ATRA bei AML: TCP-AML
Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz Leukämie zur Therapie der AML
Aktuelle Rezidivstudien mit immuntherapeutischen Ansätzen bei ALL
NAPOLEON-Register der Deutschen AML-Intergroup
Die AMLSG Biology and Outcome (BiO) Studie
Update MPN-Register der SAL nach 1,5 Jahren systematischer Erfassung von Patienten mit MPN
Neue Patientenbroschüre - Therapiestudien in der Hämato-Onkologie
Neues von der Stiftung Leukämie
MikroRNA-9 als Modulator der ERG-Expression in der akuten myeloischen Leukämie
Registerprojekte im Kompetenznetz Leukämien
Kommentierte Publikationen aus dem Netzwerk
Übersicht über laufende Studien im Netzwerk
Referenzen
Termine
Autoren
Gefördert bis 2010 vom
Prof. Dr. R. Hehlmann (Koordinator), Prof. Dr. D. Hoelzer (stellv. Koordinator), Prof. Dr. C. Aul, Prof. Dr. Th. Büchner,
Prof. Dr. H. Döhner, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. A. Ganser, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. J. Hasford, Prof. Dr. D. Niederwieser
1
Editorial
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
sehr geehrte Damen und Herren,
in dieser 19. Ausgabe des Rundbriefes des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien (KNL)
möchten wir Ihnen wiederum die große Bandbreite
der Erforschung und der Bekämpfung der Leukämie
in Deutschland darstellen und im letzten Abschnitt
dieses Rundbriefes aktuelle Studien und Publikationen kommentieren.
Neben neuen Therapieansätzen bei den Ph-positiven Leukämien und bei AML werden die Ergebnisse und Zwischenberichte aus den unterschiedlichen
Studien vorgestellt. Weiterhin wird eine Kosteneffektivitätsanalyse bei der Behandlung der APL diskutiert.
Das KNL ist seit seiner Gründung 1999 ein unabhängig agierendes Netzwerk, das bis jetzt durch
öffentliche Gelder finanziert wurde. Ein Schritt in
die Nachhaltigkeit und Unabhängigkeit des Netzwerkes war die Gründung der Stiftung Leukämie,
die sich auch in dieser Ausgabe präsentiert unter
anderem mit einem von ihr geförderten Projekt.
Um die vielfältigen Aufgaben und Ziele des Netzwerkes weiterhin gewährleisten zu können, wirbt
das KNL um finanzielle Unterstützung der Stiftung
Leukämie durch Spenden.
Gute Erfahrungen hat das KNL auch mit der Initiierung
klinischer Studien und durch grundlegende Kooperationen mit der pharmazeutischen Industrie machen können.
Das Informationszentrum des KNL hat ein SponsoringKonzept ausgearbeitet, dass auf positive Resonanz bei
den kontaktierten Unternehmen gestoßen ist. Wir unterstützen die Verbreitung dieses Sponsoring-Konzeptes
und der Kontaktdaten der Stiftung Leukämie, um weiterhin die für die Erforschung und Bekämpfung der Leukämie erforderlichen Mittel zur Verfügung zu haben.
Ich wünsche Ihnen viel Vergnügen bei der Lektüre dieses Rundbriefes und interessante Anregungen für neue
Projekte und Kooperationen.
Herzlichst Ihr
Prof. Dr. Dr. h. c. R. Hehlmann
Koordinator des Kompetenznetzes
2
Grußwort Informationszentrum
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
wir freuen uns sehr, Ihnen zum 19. Mal den Rundbrief des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien präsentieren zu dürfen. In diesem Jahr ist der Inhalt umfangreicher denn je:
Von aktuellen Studienergebnissen über neue Therapieprinzipien und Patientenregister bis hin
zu den laufenden Projekten der Stiftung Leukämie und des Informationszentrums erhalten Sie
einen umfassenden Überblick über die vielfältigen Leistungen, die im vergangenen Jahr im
Netzwerk erbracht worden sind.
Besonders hervorheben möchten wir die Übersicht der im Netzwerk initiierten Registerprojekte, die in dieser Ausgabe des Rundbriefs zum zweiten Mal erscheint. Dank der tatkräftigen
Unterstützung der Studiengruppen konnte die Liste erweitert und vervollständigt werden.
In eigener Sache:
Im November 2013 hat Dr. Hanna Ebert als wissenschaftliche Mitarbeiterin im Informationszentrum und der AG Studienzentralen angefangen. Sie übernimmt die Aufgaben von Kristina
Ihrig, die eine neue Tätigkeit im Rahmen des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) aufgenommen hat.
Wir möchten uns abschließend herzlich bei den mitwirkenden Autoren für die interessanten
Beiträge bedanken und wünschen allen Lesern viel Freude bei der Lektüre des Rundbriefs.
Mit besten Grüßen
Ihr Informationszentrum
Dr. Nicola Gökbuget
Dr. Sina Hehn
Teilnehmer des KNL/ELN-Symposiums vom 4. bis 5. Februar 2014 in Mannheim.
3
Ergebnisse der randomisierten CML-Studie IV
Rüdiger Hehlmann, Sébastien Rinaldetti und Lida Kalmanti
III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg
Die Rekrutierung der CML-Studie IV wurde
Ende März 2012 abgeschlossen. Seither
läuft die 5-jährige Nachbeobachtungsphase für die vergleichende Überlebensanalyse.
Bereits jetzt laufen Untersuchungen zu Remissionstiefe, Nebenwirkungen, Bestimmung neuer Prognosemarker und Progressionen. Der nachfolgende Bericht gibt einen
Überblick über die bisher erarbeiteten Resultate. Mit 1551 Patienten ist die CMLStudie IV die zurzeit größte laufende randomisierte Studie zur Therapieoptimierung bei chronischer myeloischer Leukämie (CML). Resultate der CML-Studie IV
haben bisher bereits zu grundlegend neuen Erkenntnissen beim Management der
CML beigetragen.
Überblick
Die CML-Studie IV randomisierte Imatinib [IM] 400 mg/Tag vs. IM 400 mg/Tag in
Kombination mit Interferon alpha [IFN] vs.
IM 400 mg/Tag in Kombination mit niedrigdosiertem Cytarabin vs. IM 400 mg/Tag
nach IFN Versagen vs. IM 800 mg/Tag. Das
Studienschema ist in Abbildung 1 dargestellt.
Wesentliche Ziele sind die Optimierung des
zytogenetischen und molekularen Ansprechens und des Überlebens bei CML (Tab. 1).
Die Patientencharakteristika finden sich in
Tabelle 2. Mediane Beobachtungszeit ist aktuell 7,1 (max. 11,7) Jahre.
Überlebens- und Remissionsraten
nach 10 Jahren
Nach zehn Jahren beträgt die Gesamtüberlebenszeit 84 %, das progressionsfreie
Überleben 82 %, 92 % der Patienten haben
eine molekulare Remission (MR) MR 2 nach
Internationaler Skala (IS) erreicht (molekulares Äquivalent einer kompletten zytogenetischen Remission, CCR),1 89 % der Patienten eine gute (major) MR (MMR), 81 % eine
MR4, 72 % eine MR4,5 und 59 % eine MR5
(Reduktion der BCR-ABL Transkripte um 2,
3, 4, 4,5 und 5 log von der standardisierten
Basislinie) (Tab. 2).
Imatinibdosis
Patienten, die mit einer tolerabilitätsadaptierten Dosis von 800 mg Imatinib behandelt
wurden, hatten nach zwölf Monaten mit 59 %
eine signifikant höhere MMR-Rate erreicht als Patienten unter 400 mg (45 %,
p = 0,001).2 Damit konnte gezeigt werden,
dass Imatinib dosisoptimiert werden kann.
4
Tabelle 1: Ziele der CML-Studie IV.
Primäre Ziele
1. Erreichen einer guten molekularen Remission zum 12-Monats-Zeitpunkt
2. Ermittlung der Überlebenszeiten, der Dauer der chronischen Phase, des failure-free
survival und der Rate hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Remissionen
einer primär Imatinib-basierten Therapie im Vergleich zu Imatinib nach IFN-Versagen
3. Ermittlung der Überlebenszeiten, der Dauer der chronischen Phase und der Rate
hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Remissionen von Imatinib 400 mg
im Vergleich zu Kombinationstherapien von Imatinib + IFN und
Imatinib + niedrig-dosiertem Cytarabin
4. Vergleichende Ermittlung der Überlebenszeiten und der Akut- und Langzeittoxizitäten von Imatinib-basierten Therapiestrategien mit und ohne allogene
Stammzelltransplantation (SZT)
5. Ermittlung der Überlebenszeiten und der Akut- und Langzeittoxizitäten einer
dosisreduzierten Konditionierung im Vergleich zu einer Standardkonditionierung
vor allogener SZT bei älteren Patienten (> 45-49 Jahre)
Sekundäre Ziele
1. Ermittlung von Zeitpunkt und Dauer der zytogenetischen, hämatologischen und
molekularen Remissionen unter den verschiedenen Therapien
2. Prüfung, wie die Qualität der hämatologischen, zytogenetischen und molekularen
Remissionen mit der Überlebenszeit korreliert
3. Vergleichende Ermittlung der Akut- und Langzeittoxizitäten der verschiedenen
Therapiestrategien
4. Prüfung, ob sich der Verlauf der terminalen Phase und der Phänotyp des Blastenschubs zwischen den Therapiegruppen unterscheidet
5. Ermittlung der Überlebenszeiten von Hoch-Risiko-Patienten, die mit frühestmöglicher allogener SZT behandelt werden
6. Prüfung der hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Parameter bei
IFN-resistenten Patienten nach Umsetzung auf Imatinib
7. Validierung des neuen CML-Scores oder Entwicklung eines neuen Prognosescores
für eine Imatinib-Mono- bzw. Kombinationstherapie
8. Retrospektive Prüfung der Bedeutung normaler oder subnormaler Leukozytenzahlen
für die Dauer der chronischen Phase und der Überlebenszeit der CML unter den
verschiedenen Therapien
9. Prüfung alternativer neuer Therapieansätze bei Patienten, die therapieresistent sind
oder nach den randomisierten Therapien rezidivieren (Zusatzprotokolle)
10. Prüfung einer risikoadaptierten Therapie nach Therapieversagen
(Protokollergänzungen zu dieser Fragestellung folgen)
11. Prüfung des Verlaufs nach Transplantation unter Berücksichtigung der
verschiedenen Vortherapien
12. Prüfung, ob sich der Verlauf von Patienten mit kompletter zytogenetischer
Remission zwischen den Therapiegruppen unterscheidet
1
Pilotphase
matched-pair Analyse lag das 3-JahresÜberleben der 56 Patienten, die in chronischer Phase transplantiert wurden, bei 91 %,
das der 28 Patienten, die in akzelerierter
Phase bzw. Blastenkrise transplantiert wurden, bei 59 %. Die transplantationsbedingte
Mortalität betrug 8 %. Eine komplette molekulare Remission nach SZT wurde bei 88 %
der Patienten erreicht. Das Überleben der
Patienten nach Transplantation unterschied
sich nicht vom Überleben der nur mit Imatinib behandelten Patienten.
Hauptphase
Imatinib 400 mg + AraC
n = 158
Imatinib 400 mg nach IFN
n = 131
R
Imatinib 400 mg
n = 406
Imatinib 400 mg + IFN
n = 434
Imatinib 800 mg
n = 422
0
1
2
3
4
5
6
Jahre
7
8
9
10
11
12
Abbildung 1: Studienplan der CML-Studie IV, N = 1551.
Tabelle 2: Patientencharakteristika.
Patientenzahl
1551
medianes Alter, Jahre
53
mediane Beobachtungszeit,
Jahre
7,1
niedriges EUTOS Risiko
88 %
10-Jahres-Daten
Gesamtüberleben
84 %
progressionsfreies Überleben
82 %
CCR*
79 %
MR
92 %
2
MMR (MR3)
89 %
MR4
81 %
MR4,5
72 %
MR
59 %
5
*nach Erreichen einer MMR wurde eine zytogenetische Analyse oft nicht mehr durchgeführt;
Stichtag der Auswertung: 10.03.2014
Unabhängig von der Therapie hatten Patienten mit MMR nach zwölf Monaten eine
signifikant bessere Überlebensprognose.
Erreichen einer tiefen
molekularen Remission
Patienten, die mit dosisoptimiertem Imatinib
800 mg behandelt wurden, erreichten auch
eine tiefe molekulare Remission (MR4,5)
schneller als Patienten unter der Standarddosierung 400 mg.3 Patienten, die eine MR4,5
erreichten (dies waren mit 72 % nach zehn
Jahren die Mehrheit der Patienten, bei 54 %
wurde MR4,5 in zwei konsekutiven Proben
bestätigt), hatten außerdem ein signifikant
besseres 8-Jahres-Überleben als Patienten
mit MR 2 (92 % vs. 83 %). Kein Patient, der
eine bestätigte MR4,5 erreichte, hatte eine
Krankheitsprogression. Das Erreichen einer
MR4,5 ist ein neuer prädiktiver molekularer
Marker für die Langzeitprognose bei CML.
Diese Ergebnisse sind relevant für Absetzstudien, für die ein tiefes molekulares Ansprechen Voraussetzung ist.
Allogene Stammzelltransplantation
(SZT) nach Imatinibversagen
Zur Optimierung der Überlebenszeiten von
Hoch-Risiko-Patienten wurden an 84 Patienten die Resultate der allogenen SZT
nach Imatinibversagen untersucht.4 In einer
Zusätzliche chromosomale
Aberrationen bei Diagnose
Die Bedeutung zusätzlicher zytogenetischer
Aberrationen bei Diagnose wurde bei 1151
CML-Patienten untersucht.5 Es wurde erstmals gezeigt, dass major-route Aberrationen bei Diagnose einen signifikant negativen Einfluss auf das Überleben und die Progression zur akzelerierten Phase bzw. Blastenkrise haben.
Prädiktive Rolle des frühen
molekularen Ansprechens
Bei Patienten der CML-Studie IV wurde
erstmals die prognostische Bedeutung des
BCR-ABL-Werts zum 3-Monats-Zeitpunkt
geprüft.6 Patienten mit BCR-ABL IS < 10 %
nach drei Monaten haben ein 5-JahresÜberleben von 94 % gegenüber 87 % bei
BCR-ABL IS > 10 % (p = 0,012). Patienten
mit BCR-ABL IS < 1 % nach sechs Monaten haben ein 5-Jahres-Überleben von 97 %
gegenüber 89 % bei BCR-ABL IS > 1 %
(p < 0,001).7
Es konnte darüber hinaus gezeigt werden,
dass der individuelle BCR-ABL-Abfall aussagekräftiger als der 3-Monats-Wert ist.8
BCR-ABL-Transkriptvarianten
Eine weitere Beobachtung der CML-Studie IV
ist, dass Patienten mit e14a2 (b3a2) Transkriptvarianten eine höhere kumulative Rate von
MMR und MR4 aufweisen als Patienten mit
e13a2 (b2a2).9
Ermittlung der Akut- und
Langzeittoxizitäten
In Langzeitanalysen zeigte Imatinib ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Nebenwirkungen
waren zwar häufig (8-Jahres-Wahrscheinlichkeit 73 %), aber meist leicht. Am häufigsten
traten Flüssigkeitseinlagerung, gastrointesti-
5
Ergebnisse der
randomisierten
CML-Studie IV
Der MDS-spezifische Komorbiditäten Index
ist innerhalb der IPSS-R Risikogruppen von
statistischer Bedeutung
Esther Schuler
Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie,
Universitätsklinikum Düsseldorf
nale Symptome, Myalgie und Hautausschlag
auf (8-Jahres-Wahrscheinlichkeiten 39 %,
38 %, 24 % und 20 %). Nicht-hämatologische
Nebenwirkungen Grad 3-4 traten mit einer
8-Jahres-Wahrscheinlichkeit von weniger als
3 % auf.10,11
Altersabhängige prognostische
Parameter
Jüngere CML-Patienten im Alter von 16-29 wiesen häufiger als ältere Patienten prognostisch
ungünstige Krankheitsmerkmale auf (größere
Milz, häufiger Organomegalie-bedingte Symptome, höhere Leukozytenzahlen, höherer Blastenanteil und niedrigere Hämoglobinwerte) und
hatten drei Monate nach Diagnose schlechtere molekulare Ansprechraten. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 67,5 Monaten
wurden jedoch keine Unterschiede im Überleben, beim zytogenetischen und molekularen
Ansprechen insgesamt oder bei den Progressionsraten beobachtet.12 Bei älteren Patienten
(≥ 65 Jahre) wurde im Vergleich zu Patienten
< 65 Jahre festgestellt, dass unter einer verträglichkeitsadaptierten Dosierung von Imatinib
800 mg keine Verzögerung im molekularen Ansprechen eintrat wie bei Standarddosierung.13
Einfluss von Komorbiditäten und
Versorgungseinrichtungen auf
das Überleben
Komorbiditäten haben keinen Einfluss auf die
Progression, sind aber entscheidend für das
Gesamtüberleben der CML-Patienten.14 In
einer Untersuchung zum Einfluss der Versorgungseinrichtungen auf die Prognose
der CML-Patienten wurde ein Überlebensvorteil für Patienten, die in akademischen Lehrkrankenhäusern betreut wurden, festgestellt.15
Ausblick
Die Daten aller lebenden Patienten werden
kontinuierlich weiter erhoben. Die Macht der
CML-Studie IV erlaubt bei 400 Patienten
pro Therapiearm die Erkennung eines Überlebensunterschiedes von 5 %. Die vergleichende Überlebenszeitanalyse zwischen den Therapiegruppen ist für 2017 geplant.
Es ist zu erwarten, dass die weiteren Auswertungen entsprechend den Studienzielen und
darüber hinaus weitere interessante Erkenntnisse zur Pathophysiologie, zum Therapieverhalten und zum Verlauf der CML zeigen werden.
6
Die myelodysplastischen Syndrome (MDS)
sind eine Gruppe von Erkrankungen der
hämatopoetischen Stammzellen und der
Stammzellnische.16 Kürzlich wurde der Goldstandard der Prognoseerhebung - das International Prognostic Scoring System (IPSS)
- in einer überarbeiteten Version publiziert
(IPSS-R). Der IPSS-R basiert auf krankheitsspezifischen Parametern wie Blastenanzahl
und Karyotyp.17 Parameter, die den individuellen Patienten repräsentieren, werden in der
Prognosefindung häufig vernachlässigt. Einer
der wichtigsten dieser Parameter sind Komorbiditäten. In früheren Arbeiten haben wir uns
bereits mit den damals vorhandenen Komorbiditäten Scores wie dem Charlson Komorbiditäten Index (CCI) und dem Hematopoietic
Stem Cell Transplantation Comorbidity Index
(HCTCI) beschäftigt. Unsere Gruppe konnte
herausarbeiten, dass beide Scores nicht optimal für das Gesamt-MDS-Kollektiv sind.18
2010 wurde der MDS-spezifische Komorbiditäten Index (MDS-CI) von der MDS-Arbeitsgruppe aus Pavia, Italien, entwickelt und mit
einer Patientenkohorte aus dem Düsseldorfer MDS-Register validiert.19 Wir haben überprüft, ob der MDS-CI geeignet ist, unabhängig vom IPSS-R die Prognose von MDS-Patienten zu bestimmen.
In einer retrospektiven Studie haben wir 1161
Patienten aus dem Düsseldorfer MDS-Register untersucht. Die Patienten wurden entweder mit Best Supportive Care oder krankheitsspezifischer Therapie behandelt. Patienten, die allogen transplantiert wurden, wurden nicht eingeschlossen. Die Subtypenbestimmung erfolgte nach der WHO-Klassifikation von 2008;20 zusätzlich wurden Patienten
mit chronischer myelomonozytärer Leukämie
(CMML)21 und refraktärer Anämie mit Blastenexzess in Transformation (RAEB-T) eingeschlossen.22 Über jeden Patienten lagen die
Daten bezüglich aller fünf Komorbiditäten vor.
Die Patientendaten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die mit Hilfe des MDS-CI berechneten medianen Überlebenszeiten der Hoch-,
Intermediär- und Niedrig-Risiko-Gruppe betrugen 39, 24 und 15 Monate (p < 0,001). Die
häufigsten Komorbiditäten waren Herzerkrankungen (37 %), gefolgt von soliden Tumoren
(10 %), Lungen- (9 %), Nieren- (7 %) und Lebererkrankungen (4 %). Männliche Patienten
litten signifikant öfter unter Komorbiditäten als
weibliche Patienten (p = 0,001). Insbesondere trifft das für Herz- und Lungenerkrankun-
gen zu (42 % vs. 30 % (p < 0,001) und 11 %
vs. 6 % (p = 0,002)). Das Gesamtüberleben
männlicher Patienten (p = 0,002) und das innerhalb der Niedrig-Risiko-Gruppe (p = 0,02)
war kürzer als das weiblicher Patienten. Der
IPSS-R berechnet für 506 Patienten zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung ergab folgende mediane Überlebenszeiten für die Risikogruppen: 105, 70, 36, 14 und 8 Monate (p <
0,001); die Überlebenszeit der Gesamtkohorte war 37 Monate.
Die IPSS-R Niedrig-Risiko-Gruppe wurde
durch den MDS-CI in drei Gruppen mit medianen Überlebenszeiten von 92, 63 und 36
Monaten (p < 0,0001) aufgeteilt.
Nachdem wir die beiden Niedrig-Risiko-Gruppen zu einer Gruppe zusammengefasst hatten (n = 221), trennte der MDS-CI diese Gruppe ebenfalls auf: 98, 70 und 45 Monate, (p =
0,005) (Abb. 1).
Ebenfalls zusammengefasst wurden die Patienten der intermediären und der beiden
Hoch-Risiko-Gruppen (n = 285). Die medianen Überlebenszeiten waren 22, 21 und 7
Monate (p = 0,017) (Abb. 1). Im Cox-Regressionsmodell werden die fünf IPSS-R Risikogruppen und die MDS-CI Niedrig- und Intermediär-Risiko-Gruppen berücksichtigt. In der
Vorwärtsanalyse des COX-Regressionsmodells sind MDS-CI und IPSS-R unabhängig
voneinander prognostisch wichtig.
859 von 1161 Patienten (74 %) verstarben
während der Beobachtungszeit. 402 Patienten von 516 Patienten, bei denen die Todesursache bekannt war, verstarben MDS-bedingt (78 %), die übrigen 114 Patienten nicht
MDS-bedingt.
Interessanterweise verstarben in der MDSCI Niedrig-Risiko-Gruppe 84 % der Patienten MDS-bedingt, 75 % der Patienten in der
intermediären Risikogruppe und 67 % der Patienten in der Hoch-Risiko-Gruppe (p = 0,002).
In einer großen Kohorte bestehend aus 506
MDS-Patienten konnten wir in univariater
Analyse zeigen, dass der MDS-CI in der Lage
ist, die IPSS-R Niedrig-Risiko-Gruppe und die
zusammengefassten Gruppen einerseits bestehend aus IPSS-R Sehr-Niedrig- und Niedrig-Risiko-Patienten und andererseits aus den
Intermediär-, Hoch- und Sehr-Hoch-RisikoPatienten, noch weiter bezüglich der Prognose aufzutrennen. In der multivariaten Analyse konnten wir zeigen, dass der MDS-CI unabhängig vom IPSS-R ist. Außerdem konnten wir zeigen, dass in der MDS-CI Hoch-Risi-
Tabelle 1: Patientendaten.
n
n in %
Geschlecht
männlich
677
58
weiblich
484
42
> 60
1003
86
> 70
671
58
> 80
206
18
> 10
471
41
8-10
394
34
<8
251
21
fehlend
45
4
> 100.000
649
56
50.000-100.000
254
22
< 50.000
200
17
fehlend
58
5
Alter
HB in g/dL
Thrombozyten
Zahl neutrophiler Granulozyten in /µL
> 800
707
61
< 800
154
13
fehlend
300
26
Blasten im Knochenmark
<3
429
37
3-4
229
20
5-10
235
20
> 10
267
23
fehlend
23
2
583
50
MDS-CI
low risk group
intermediate risk group
419
36
high risk group
159
14
very low risk group
64
13
low risk group
157
31
intermediate risk group
127
25
high risk group
83
17
very high risk group
75
14
IPSS-R
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der zusammengefassten IPSS-R Gruppen nach MDS-CI. a)
IPSS-R very low plus low risk group. b) IPSS-R intermediate plus high plus very high risk group.
ko-Gruppe, das Risiko nicht MDS-bedingt zu
sterben, deutlich höher ist als in der Intermediär- und Niedrig-Risiko-Gruppe nach MDSCI. Das unterstreicht die Relevanz der Komorbiditätenerfassung und insbesondere die Behandlung dieser.
Wir waren die ersten, die Komorbiditäten bei
MDS-Patienten systematisch nach verschiedenen Scores (CCI und HCTCI) evaluiert und
das Verhalten zum IPSS untersucht haben.
Wir fanden heraus, dass der HCTCI dem CCI
überlegen ist und dass beide Scores nicht
auf alle MDS-Patienten gleich gut anwendbar sind.18 Insbesondere wird im CCI koronare Herzerkrankung nicht als Komorbidität erfasst, ebenso wie Adipositas, Infektionen und
psychiatrische Erkrankungen. Sperr et al. haben ebenfalls CCI und HCTCI verglichen, und
in ihrer Kohorte konnte der HCTCI die IPSS
Niedrig- und Intermediär-Risiko-Gruppe weiter auftrennen.23
Die italienische MDS-Arbeitsgruppe aus Pavia entwickelte einen Score für MDS-Patienten, der mit Daten aus dem Düsseldorfer
MDS-Register validiert wurde.19 Jetzt können wir anhand einer weiteren großen Kohorte bestätigen, dass der MDS-CI gut geeignet ist, um Komorbiditäten zu evaluieren.
Die österreichische MDS-Arbeitsgruppe hat
vor Kurzem einen Score entwickelt, der sowohl auf patienten- als auch auf erkrankungsbasierten Faktoren beruht: Komorbiditäten
nach HCTCI, Ferritin, IPSS und Alter. Dieser ergibt vier unabhängige Risikogruppen.24
Zusammenfassend wurde bereits von mehreren Arbeitsgruppen gezeigt, dass Komorbiditäten wichtig sind für das Outcome von MDSPatienten. Aber brauchen wir wirklich einen
weiteren Score? Wenn man Kliniker in persönlichem Gespräch fragt, ob sie Komorbiditäten erfassen, dann antworten sie in der Regel, nur gezwungenermaßen, wenn ein Patient allogen transplantiert werden soll.
Wir möchten dafür werben, den MDS-CI bei
allen MDS-Patienten anzuwenden, da er in
Händen von verschiedenen Arbeitsgruppen
zu den gleichen Ergebnissen kommt.19,25 Mit
CCI und HCTCI hingegen wurden nicht deckungsgleiche Ergebnisse erzielt.18,23,25,26 Weiterhin ist der MDS-CI - wie wir gezeigt haben
- unabhängig vom IPSS-R.18 Andere Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass der MDS-CI
auch unabhängig vom WHO-adaptierten
Punktesystem (WPSS) ist.19,27
Komorbiditäten sind wichtig für die tägliche
klinische Entscheidungsfindung. Einerseits
sollten Niedrig-Risiko-MDS-Patienten, die
eine kardiale Komorbidität haben, aufgrund
dieser behandelt werden, denn Anämie verschlechtert den Ausgang kardialer Erkrankungen. Anderseits werden komorbide Patienten
in Bezug auf die Grunderkrankung untertherapiert. Nicht-adäquate Therapie aufgrund
von Komorbiditäten wurde u.a. bei Brustkrebs-Patientinnen gezeigt.28
Wir möchten hiermit dazu aufrufen, Komorbiditäten insbesondere in klinischen Studien
prospektiv zu erfassen, um herauszufinden,
welche Patienten mit Komorbiditäten evt. von
früherer Therapie profitieren und welche Patienten mit welchen Komorbiditäten von einer
MDS-spezifischen Therapie nicht profitieren,
und letztlich, um MDS-Kohorten besser miteinander vergleichen zu können.
7
Kosteneffektivitätsanalyse von Arsentrioxid
in Kombination mit ATRA bei APL
Richard F Schlenk1, Stefan Schönsteiner1 und Uwe Platzbecker2 für das deutsche APL-Studienkonsortium
1
Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm; 2Medizinische Klinik I,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
In der randomisierten, offenen Phase III
APL0406 Studie wurde bei Patienten mit
akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit
initialer Leukozytenzahl kleiner als 10 G/L
der Chemotherapie-freie Therapieansatz mit
Arsentrioxid (ATO) und all-trans-Retinsäure (ATRA) mit der Standardtherapie (AIDA)
nach dem GIMEMA/PETHEMA Schema
mit Idarubicin und Mitoxantron in Kombination mit ATRA gefolgt von einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin, Methotrexat und ATRA verglichen. Dabei zeigte sich in der auf Nicht-Unterlegenheit gepowerten Studie ein signifikant besseres ereignisfreies und Gesamtüberleben
für den Prüfarm29 sowie eine vergleichbare
Lebensqualität.30 Die APL0406 Studie wurde in einem kooperativen Ansatz in Italien
und Deutschland durchgeführt, so dass bei
sehr unterschiedlichen gesundheitsökonomischen Rahmenbedingungen in beiden
Ländern separate Kosten-Effektivitätsanalysen durchgeführt wurden. Ziel der aktuellen Analyse ist es, die Kosteneffektivität von
ATO/ATRA im Vergleich zur AIDA-basierten
Therapie in der Bundesrepublik Deutschland zu erfassen.
Für die Kosteneffektivitätsanalyse wurden
die Daten von 55 Patienten mit neu diagnostizierter APL, die in Deutschland im
Rahmen der APL0406 Studie behandelt wurden, herangezogen. Im ATO/ATRA-Arm wurden 29 und im AIDA-Arm 26 Patienten behandelt. Die Kosten wurden anhand der vorliegenden Daten zu stationären und ambulanten Therapien sowie Komplikationen und
deren Behandlung der einzelnen Patienten
auf der Basis des deutschen DRG-Systems
2014 und EBM 2014 kalkuliert. Die Kosten
für 1 mg Arsentrioxid betragen für ambulante und stationäre Therapie 46,17 €.
Während der Induktionstherapie wurden
alle Patienten stationär behandelt. Die mediane Aufenthaltsdauer, der Anteil der Patienten mit schweren Komplikationen (u.a.
Koagulopathie, Differenzierungssyndrom,
Fieber) und die mediane Anzahl an Thrombozytentransfusionen waren respektive 30
Tage (16-47 Tage) und 33 Tage (21-80 Tage)
(p = 0,13), 67 % (20/29) und 81 % (21/26)
(p = 0,37), 5 (0-32) und 10 (0-30) (p = 0,13)
für den ATO/ATRA- und AIDA-Arm der Studie. Die mediane Menge applizierten ATO
waren 290 mg (100-780 mg) im ATO-Arm.
8
Während der vier Konsolidierungszyklen im
ATO/ATRA-Arm wurde in 22 % der verabreichten Therapiekurse die Behandlung stationär durchgeführt mit einer mittleren Krankenhausverweildauer von 20 Tagen. Bei acht
Patienten wurde jeweils einmalig eine stationäre Behandlung aufgrund von Fieber/
Infektionen notwendig (mediane Dauer 19
Tage). Lediglich eine Thrombozytentransfusion wurde während der Konsolidierungstherapie im ATO/ATRA-Arm verabreicht.
Während der drei Konsolidierungszyklen im
AIDA-Arm wurde in 54 % der verabreichten
Therapiekurse die Behandlung stationär mit
einer mittleren Krankenhausverweildauer
von 9 Tagen durchgeführt. Bei 12 Patienten
wurde jeweils einmalig eine stationäre Behandlung aufgrund von Fieber/Infektionen
notwendig (mediane Dauer 13 Tage). Bei 10
Patienten wurden 11 Thrombozytentransfusionen während der Konsolidierungstherapie im AIDA-Arm verabreicht. Die geplante
zweijährige Erhaltungstherapie mit 24 Therapiezyklen wurde bei 15 Patienten begonnen, im Median wurden zehn Zyklen durchgeführt. Die Erhaltungstherapie wurde bei
allen behandelten Patienten aufgrund prolongierter Zytopenien oder Unverträglichkeit
vorzeitig abgebrochen.
Insgesamt ergaben sich Kosten von im Median 85.516 € pro Patient im ATO/ATRA-Arm
verglichen zu im Median 36.895 € pro Patient
im AIDA-Arm. Mehr als die Hälfte der Kosten
im ATO/ATRA-Arm waren durch ATO bedingt.
Basierend auf der Publikation der Gesamtkohorte (Italien und Deutschland) der Studie29
ergab sich im ATO/ATRA-Arm der Studie
mit 97 % und 99 % ein signifikanter Vorteil
für das ereignisfreie und Gesamtüberleben
nach zwei Jahren verglichen zu 86 % und
91 % im AIDA-Arm. Basierend auf diesen
Daten ergab sich für das Überleben im ATO/
ATRA-Arm eine number-needed-to-treat
von n = 14. Weitere Analysen zur Kosteneffektivität werden aktuell durchgeführt.
Zusammenfassend ist die Therapie im ATO/
ATRA-Arm mit 2,3-fach höheren Kosten im
Vergleich zur Therapie mit AIDA vergesellschaftet; allerdings müssen nur 14 Patienten mit APL mit initialer Leukozytenzahl kleiner als 10 G/L mit ATO/ATRA behandelt werden, um ein Leben basierend auf den aktuell
publizierten Daten zu retten.
Allosterische Inhibition von BCR-ABL:
Ein neues Therapieprinzip bei Philadelphia
Chromosom-positiven Leukämien
Oliver G. Ottmann
Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt
ATP-kompetitive ABL-Inhibitoren:
Therapiestandard bei der CML
Die Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase
(TK) Aktivität durch den TK-Inhibitor (TKI)
Imatinib führt bei der Mehrzahl der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie
(CML) in früher chronischer Phase zu dauerhaften zytogenetischen und molekularen Remissionen.31 Resistenz gegenüber Imatinib
ist vor allem in fortgeschrittenen Stadien der
CML sowie bei der Philadelphia Chromosompositiven akuten lymphatischen Leukämie
(Ph+ ALL) ein häufiges und prognostisch
ungünstiges Ereignis, das in der Mehrzahl
der Fälle auf eine Punktmutation in der BCR-
ABL-Kinasedomäne zurückzuführen ist. Die
meisten der klinisch relevanten Punktmutationen treten in der ATP-Bindungstasche
auf und bedingen eine sterische Behinderung der Bindung des ABL-Kinaseinhibitors.32-34 Die ABL-Inhibitoren der zweiten Generation, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib,
sind - ebenso wie Imatinib - kompetitive Inhibitoren von ATP, besitzen aber eine höhere Bindungsaffinität für die ATP-Bindungsstelle. Sie sind zudem wirksam gegenüber
den meisten BCR-ABL-Mutationen,35 hemmen jedoch nicht die sogenannte gatekeeper
Mutation T315I. Diese stellt in der klinischen
Praxis ebenso wie Mehrfachmutationen ein
erhebliches Problem v.a. bei der Behandlung fortgeschrittener Stadien der CML und
der Ph+ ALL dar.32,36,37
Der häufigste pharmakologische Ansatz zur
Überwindung dieser Resistenzen ist die Entwicklung weiterer ATP-kompetitiver ABL-Inhibitoren, die aufgrund ihrer Bindungseigenschaften Mutationen in der ATP-Bindungstasche umgehen können. Ein Hauptproblem
dieser Strategie besteht darin, dass diese
TKI aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit
der ATP-Bindungsstelle von Proteinkinasen unspezifisch wirken.38 Dies kann sich klinisch vor allem in Form von Toxizität nachteilig auswirken. Bislang wurde trotz umfangreicher Entwicklungsarbeiten ein einziger TKI der dritten Generation mit Wirksamkeit gegenüber der T315I Mutation (Ponatinib) für den klinischen Einsatz zugelassen.39
Wirkprinzip allosterischer
ABL-Inhibitoren
Ein alternativer Ansatz zur Identifikation
potenter und v.a. spezifischerer BCR-ABLInhibitoren beruht auf der Erkenntnis, dass
Proteinkinasen oft mehrere regulatorische
Domänen besitzen, die spezifisch für die
einzelnen Kinasen sind und deutlich außerhalb der ATP-Bindungstasche liegen. Die
Identifikation einer solchen allosterischen
Bindungsstelle in der Kinasedomäne von
BCR-ABL, die außerhalb der als ImatinibBindungsstelle fungierenden katalytischen
Untereinheit liegt, eröffnete tatsächlich die
Möglichkeit zur Entwicklung neuartiger Inhibitoren mit Wirksamkeit gegenüber Imatinib-resistentem BCR-ABL.40,41
Als entscheidende Vorarbeit diente dabei die
Aufdeckung der molekularen Mechanismen,
die zur Autoinhibition des normalen ABL1Moleküls führen.42 Diese beruht auf der intramolekularen Bindung eines N-terminalen
Myristatrests von ABL1 an eine hydrophobe Tasche (Myristat-Bindungsstelle) in der
C-terminalen Kinasedomäne. Hierdurch
kommt es zu einer räumlichen Positionsänderung der α-I Helix in der Kinasedomäne und konsekutiver Ausbildung der katalytisch inaktiven Konformation von ABL1.43
Beim BCR-ABL-Fusionsprotein fehlt dagegen der N-terminale Anteil von ABL1 (einschließlich der Myristoylierungsstelle), da er
infolge des Translokationsereignisses durch
BCR ersetzt wird, während die Myristat-Bindungsstelle bestehen bleibt.44 Chemische
Substanzen, die an die Myristat-Bindungsstelle binden, könnten demzufolge die autoinhibitorische Regulation von ABL1 wiederherstellen, die durch die BCR-ABL-Translokation verlorengegangen ist. Zudem sollte
diese allosterische Inhibition von BCR-ABL
prinzipiell auch bei Imatinib-Resistenzmutationen funktionieren, da es sich um eine
alternative Zielstruktur handelt. Tatsächlich
wurden mehrere nicht-ATP-kompetitive (allosterische) Inhibitoren entdeckt (z.B. GNF-2
und das eng verwandte Derivat GNF-5), die
durch Bindung an die Myristat-Bindungstasche die Aktivität von BCR-ABL einschließlich mehrerer mutierter Formen effektiv blockierten.38 Der postulierte Wirkmechanismus
und die Bindungseigenschaften von GNF-2
und GNF-5 konnten mittels kristallographischer, nuklearer Magnetresonanzspektroskopie und massenspektrometrischer Verfahren bestätigt werden. Dementsprechend
haben allosterische Inhibitoren den potentiellen Vorteil, durch Kombination mit klassischen ATP-kompetitiven Inhibitoren eine
stärkere Hemmung der BCR-ABL-Zielstruktur und damit größere anti-leukämische Effektivität zu erreichen.
Unerwarteterweise wurden nicht alle BCRABL-Mutanten, die eine TKI-Resistenz vermitteln, durch GNF-2 als Einzelsubstanz gehemmt. Umso bemerkenswerter waren daher die Ergebnisse mehrerer Arbeitsgruppen, die demonstrierten, dass die Kombination von GNF-2 oder GNF-5 mit Nilotinib
oder Dasatinib die Aktivität von T315I BCRABL synergistisch inhibierte und im murinen
Xenograft Modell das Überleben der Mäuse signifikant verlängerte, obwohl die Einzelsubstanzen keinen Überlebensvorteil
mit sich brachten.45 Der potentielle Stellenwert einer Kombinationstherapie mit allosterischen und ATP-kompetitiven TKI bei der
aggressiven Ph+ ALL konnte unlängst in weiteren präklinischen Untersuchungen aufgezeigt werden.46,47
ABL-001: der erste allosterische
ABL-Inhibitor in klinischer Prüfung
Durch Weiterentwicklung der o.g. allosterischen Inhibitoren wurde kürzlich von der Firma Novartis ein neuer allosterischer ABL-Inhibitor (ABL-001) synthetisiert, der im Unterschied zu GNF-2 und GNF-5 auch die T315I
Mutation hocheffektiv hemmt, ebenso wie
unmutiertes BCR-ABL und die übrigen getesteten TKI-Resistenzmutationen. Das
pharmakologische Profil und präklinische
Untersuchungen demonstrierten zudem bei
Kombination mit Nilotinib eine mindestens
additive Inhibition der BCR-ABL-Kinaseaktivität, gut passend zum Einwirken auf zwei
räumlich getrennte Bindungsstellen der ABLKinasedomäne. Hierauf begründet sich die
klinische Erwartung, dass durch Kombination von ABL-001 mit einem ATP-kompetitiven TKI tiefere molekulare Remissionen bei
einem größeren Anteil der CML-Patienten
erreicht werden können. Bei Patienten mit
fortgeschrittenen CML-Stadien und Ph+ ALL
wird ebenfalls ein deutlich verbessertes Ansprechen mit Verhinderung der bei TKI-Monotherapie typischerweise rasch auftretenden BCR-ABL-Mutationen erwartet.
First in Man Studie mit ABL-001
In diesem Jahr wurde die erste Phase I Studie mit ABL-001 bei Patienten mit CML oder
Ph+ ALL begonnen (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02081378). Primäres Ziel dieser
multizentrischen internationalen Dosiseskalationsstudie ist die Etablierung der maximalen tolerablen Dosis (MTD) und empfohlenen
Phase II Dosis von oralem ABL-001 als Einzelsubstanz bei erwachsenen Patienten mit
CML und Ph+ ALL und Rezidiv oder Refraktärität nach TKI-Therapie oder Unverträglichkeit gegenüber zugelassenen TKI. Neben
der Sicherheit und Tolerabilität werden das
pharmakokinetische Profil, pharmakodynamische Parameter und präliminäre Hinweise auf Wirksamkeit erfasst.
Die wichtigsten Einschlusskriterien sind a)
Diagnose einer CML in chronischer oder akzelerierter Phase und Behandlung mit mindestens zwei verschiedenen TKI vor Studieneinschluss mit Resistenz, Refraktärität oder
Unverträglichkeit gegenüber TKI oder b) gesicherte Diagnose einer Ph+ ALL und Rezidiv,
Refraktärität oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem TKI. Auch der Verlust eines molekularen Ansprechens (MR)
vom Niveau einer MR4,5 wird als TKI-Versagen gewertet.
Bzgl. der weiteren Ein- und Ausschlusskriterien wird auf das Kompetenznetz Akute und
Chronische Leukämien und auf
ClinicalTrials.gov verwiesen.
Deutsche Prüfzentren sind die Universitätskliniken in Frankfurt (Leiter der Klinischen
Prüfung und Prüfer: Prof. O. Ottmann) und
in Jena (Prüfer: Prof. A. Hochhaus).
9
CDK6-Blockade als neuer Ansatz in der Therapie
MLL-rearrangierter akuter Leukämien
Stefan Fröhling1 und Richard F. Schlenk2
1
Abteilung Translationale Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg; 2Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm
Therapie MLL-rearrangierter
akuter Leukämien
Die Therapie MLL-rearrangierter Leukämien
basiert auf konventioneller Chemotherapie,
an die sich in ausgewählten Fällen eine allogene Stammzelltransplantation anschließt.
Die Überlebensrate von Patienten mit MLLrearrangierten akuten Leukämien beträgt
10-50 % in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren und der verabreichten Postremissionstherapie.53-55 Besonders ungünstig
ist die Prognose von Patienten mit refraktärer oder rezidivierter MLL-rearrangierter
AML, die nicht für eine allogene Transplantation qualifizieren. Die Überlebensrate dieser Patienten nach zwei Jahren beträgt weniger als 10 % (Abb. 1). Einblicke in die molekulare Pathogenese MLL-getriebener Leukämien haben die Entwicklung neuer Therapieansätze wie der Blockade der H3K79Methyltransferase DOT1L oder des sogenannten Chromatinadapters BRD4 ermöglicht, die derzeit in klinischen Studien geprüft werden. Nichtsdestotrotz stellt die The10
Refraktär
Rezidiv
p < 0,0001
Allogene HSZT (n = 16)
Chemotherapie (n = 13)
Zeit (Jahre)
Überleben (%)
p < 0,0001
Überleben (%)
MLL-Rearrangements bei
akuten Leukämien
Etwa 5 % aller erwachsenen Patienten mit
akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen eine balancierte Translokation der chromosomalen Bande 11q23 auf. Die AML mit
t(9;11)(p22;q23) wird in der aktuellen WHOKlassifikation als eigene Entität geführt.48
Die t(9;11) findet sich auch häufig bei der
therapieassoziierten AML, typischerweise
nach einer kurzen Latenzzeit im Anschluss
an eine Chemotherapie mit Topoisomerase
II-Inhibitoren.49 Ebenso definiert die t(4;11)
(q21;q23) einen eigenen Subtyp der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) gemäß
WHO-Klassifikation, der bei 8-10 % aller
erwachsenen Patienten mit B-Zell-Vorläufer-ALL nachweisbar ist.48,50 Auf molekularer Ebene führen t(11q23) zu einer Fusion
des MLL-Gens, das eine H3K4-Methyltransferase kodiert, mit mehr als 70 verschiedenen Partnergenen.51 Allen bislang untersuchten MLL-Fusionen gemeinsam ist ihre Fähigkeit, hämatopoetischen Progenitorzellen
leukämische „Stammzellaktivität“ zu verleihen. Diese funktionelle Eigenschaft ist eng
mit der Induktion eines charakteristischen
Genexpressionsprofils verknüpft,52 ein Umstand, der auf eine gemeinsame molekulare Pathogenese hinweist, die wegweisend
für die Entwicklung zielgerichteter Therapien sein könnte.
Allogene HSZT (n = 20)
Chemotherapie (n = 26)
Zeit (Jahre)
Abbildung 1: Überleben von erwachsenen Patienten mit refraktärer oder rezidivierter MLL-rearrangierter AML (HSZT: hämatopoetische Stammzelltransplantation).
rapie MLL-rearrangierter Leukämien weiterhin eine große Herausforderung dar, da MLL
selbst nicht pharmakologisch blockiert werden kann und nur unvollständig verstanden
ist, welche der durch MLL deregulierten Signalwege kritisch für die leukämische Transformation sind.56
CDK6 als neue therapeutische Zielstruktur bei MLL-rearrangierten
akuten Leukämien
Mit Hilfe eines systematischen funktionellgenomischen Ansatzes konnten wir kürzlich zeigen, dass MLL-rearrangierte AMLZellen eine starke Abhängigkeit von einer
atypischen Funktion des Zellzyklusregulators CDK6 aufweisen, die auf eine direkte
transkriptionelle Regulation des CDK6-Gens
durch MLL-Fusionsproteine zurückzuführen
ist (Abb. 2).57,58 CDK6-Abhängigkeit fand
sich auch in einem Mausmodell einer sehr
aggressiven MLL-AF9-getriebenen Leukämie sowie in primären humanen AML-Zellen mit unterschiedlichen MLL-Rearrangements. Von unmittelbarer klinisch-translationaler Bedeutung ist die Beobachtung, dass
die Effekte der genetischen Suppression von
CDK6 mittels RNA-Interferenz, welche in vitro und in vivo durch verstärkte myeloische
Differenzierung vermittelt werden, durch den
pharmakologischen CDK4/6-Inhibitor Palbociclib nachvollzogen werden können. Palbociclib befindet sich bei einer Reihe von Tumorerkrankungen wie dem östrogenrezeptorpositiven, ERBB2-negativen Mammakarzinom in klinischer Prüfung.59,60 Ähnliche Ergebnisse wurden kürzlich auch für MLL-rearrangierte ALL-Zellen berichtet,61 so dass
CDK6 möglicherweise eine gemeinsame,
genetisch determinierte Achillesferse dieser Leukämien darstellt.
Klinische Prüfung von CDK6Inhibition bei MLL-rearrangierten
akuten Leukämien
Ausgehend von den unbefriedigenden Behandlungsergebnissen und der dargestellten präklinischen Rationale konzipieren wir
derzeit eine Phase I/II Studie zur Prüfung
der Wirksamkeit von Palbociclib bei Patienten mit neu diagnostizierter, refraktärer oder
rezidivierter MLL-rearrangierter akuter Leukämie, die nicht für eine intensive Chemotherapie und eine allogene Transplantation
qualifizieren. Primäre Endpunkte der Studie,
die als Kooperationsprojekt mit der deutschösterreichischen AMLSG und der GMALL
mit Unterstützung der Firma Pfizer durchgeführt werden wird, sind in der ersten Phase die
Sicherheit und Tolerabilität von Palbociclib
und in der zweiten Phase die klinische Effektivität in Form des Therapieansprechens.
Weiterführende Untersuchungen im Labor
zielen darauf ab, den molekularen Mechanismus der differenzierenden Wirkung von
CDK6-Inhibition zu entschlüsseln und mit
Hilfe von genetischen und pharmakologischen Screenings Strategien zur Wirkungsverstärkung von Palbociclib zu entwickeln,
die als Basis für rationale Kombinationstherapien dienen können.
A ChIP-Seq in vivo und in vitro
C Morphologie, Immunophänotyp
B MLL-AF9-Depletion / MLL-AF9-Überexpression
Abbildung 2: CDK6-Abhängigkeit MLL-AF9-getriebener Leukämien. A: Nachweis der Bindung von MLL-AF9 an den murinen Cdk6-Locus mittels Chromatinimmunpräzipitation und nachfolgender Sequenzierung (ChIP-Seq) (KM: Knochenmark). B: Verminderte bzw. gesteigerte Expression von CDK6 nach Suppression bzw. Überexpression von MLL-AF9 in AML-Zelllinien. C: Einfluss von CDK6-Suppression auf die Morphologie und die Expression von CD11b in Zelllinien mit (THP-1, NOMO-1) und ohne (K562) MLL-Rearrangement.
(This research was originally published in Blood. Placke T et al. Requirement for CDK6 in MLL-rearranged acute myeloid leukemia.
Blood. 2014;124(1):13-23. © the American Society of Hematology.)
Neuer epigenetischer Therapieansatz mit ATRA bei AML: TCP-AML
Phase I/II Pilotstudie zu ATRA und Tranylcypromin bei Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer Akuter Myeloischer Leukämie (AML), bei denen keine intensive Therapie möglich ist
Petra Tschanter, Carsten Müller-Tidow
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV, Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Halle
All-trans-Retinolsäure (ATRA) führt bei akuter Promyelozytenleukämie zu einer Differenzierung leukämischer Zellen und zu einer
hohen Remissionrate. Bei anderen Formen
der akuten myeloischen Leukämie (AML)
ist ATRA aber deutlich weniger wirksam,
weil die differenzierende Wirkung von ATRA
durch verschiedene Mechanismen gehemmt
ist. Ein möglicher Therapieansatz ist die Verstärkung bzw. Verbesserung der ATRA-Wirkung. ATRA bindet an den Retinolsäure-Rezeptor α (RARA) und andere nukleäre Hormonrezeptoren und führt zu einer Chromatin-Remodellierung, die die Transkription der
RARA-Zielgene ermöglicht. Eine Unterstützung dieses Prozesses z.B. durch Verstär-
kung der Histon H3 Methylierung an Lysinrest 4 (H3K4) könnte die therapeutische Aktivität von ATRA verbessern.
Eine internationale Kooperation unter der
Leitung von Arthur Zelent (London), John
Dick (Toronto) und Carsten Müller-Tidow
(Münster, jetzt Halle/Saale) konnte kürzlich
zeigen, dass die Kombination von ATRA
11
Neuer epigenetischer Therapieansatz
mit ATRA bei AML: TCP-AML
mit Hemmstoffen der Histondemethylase
lysine specific demethylase 1 (LSD1) in AMLBlasten Differenzierung induziert. Dies konnte sowohl in Zellkulturexperimenten als auch
in vivo in Mäusen gezeigt werden.62 Expressionsananlysen zeigten, dass die Kombinationstherapie zu einer vermehrten Expression von Genen führt, die für das myeloische
Entwicklungsprogramm zuständig sind. Ein
seit mehreren Jahrzehnten als Antidepressivum zugelassenes Medikament, Tranylcypromin (TCP), ist ein wirksamer LSD1Inhibitor. Die präklinischen Daten zeigen
einen deutlichen Synergismus von TCP und
ATRA in der Differenzierung von AML-Blasten (Abb. 1). Bezüglich der Verträglichkeit
von ATRA liegen umfangreiche Daten aus
vorangegangenen Studien zur APL vor. Da
TCP bereits seit 60 Jahren als Antidepressivum in der Psychiatrie angewendet wird,
gibt es auch für dieses Studienmedikament
umfangreiche Daten zu Verträglichkeit und
Nebenwirkungen.
Die TCP-ATRA Studie untersucht daher die
Frage, ob die orale Gabe einer Kombinationstherapie mit ATRA/TCP bei AML-Patienten zu einer Remission führt, die Differenzierung in AML-Blasten in vivo induziert und das
Überleben verlängert. Die Patientenproben
werden zur besseren Charakterisierung auf
die Beeinflussung des Differenzierungsstatus und der Histonmethylierung untersucht.
Zusätzlich zu klinischem Ansprechen werden
Biomarkeranalysen durchgeführt: Differenzierung, Genexpressionsstudien und Chromatin-IP-Sequenzierung für H3K4-Methylierung sowie Polymerase II Bindung.
Eingeschlossen werden Patienten mit refraktärer oder rezidivierter AML, die nicht
für eine intensive Chemotherapie qualifizieren. Die Patienten erhalten eine orale Kombinationstherapie mit ATRA (45 mg/m2) und
12
Abbildung1: Die Therapie mit ATRA und TCP erhöht den Anteil CD11b+ Zellen in Zellkulturversuchen
primärer AML Zellen. Die Kombinationstherapie führt morphologisch zu einer Ausdifferenzierung mit
Zunahme neutrophiler Granula (Nachdruck von Schenk T et al. Inhibition of the LSD1 (KDM1A) demethylase reactivates the all-trans-retinoic acid differentiation pathway in acute myeloid leukemia.
Nat Med. 2012;18(4):605-1).
TCP täglich. Die Anfangsdosis von TCP liegt
bei 10 mg und wird innerhalb einer Woche
auf 60 mg gesteigert. Ab Tag 7 der Therapie erhalten die Patienten ATRA. Die Therapie soll kontinuierlich über 12 Monate fortgesetzt werden oder bis es zu einem Progress bzw. Rezidiv der Erkrankung kommt.
Eine häufige Nebenwirkung unter der Therapie mit TCP ist das Auftreten einer Hypotonie. Während der Therapie müssen die
Patienten eine tyraminarme Diät einhalten,
da es sonst zu Wechselwirkungen mit TCP
kommen kann, welche zu Blutdruckkrisen
führen können.
Sponsor der Studie ist die Universität Halle-Wittenberg und Leiter der klinischen Prüfung Prof. C. Müller-Tidow. Insgesamt sollen
16 Patienten an vier Studienzentren eingeschlossen werden. Die Rekrutierungsphase
beläuft sich auf ca. 12 Monate und die Nachbeobachtungsphase der Studienpatienten
auf 12 Monate. Die Studie wird von der Deutschen Krebshilfe unterstützt. BfArM-Genehmigung und positives Ethikvotum liegen vor.
Beginn der Studie ist voraussichtlich September 2014.
Studienangebot und Forschungsprojekte der
Studienallianz Leukämie zur Therapie der AML
Christoph Röllig1, Martin Bornhäuser1, Johannes Schetelig1, Christian Thiede1, Uwe Platzbecker1, Andreas Neubauer2,
Andreas Burchert2, Claudia Baldus3, Albrecht Reichle4, Antony Ho5, Alwin Krämer5, Matthias Stelljes6, Kerstin SchäferEckart7, Hermann Einsele8, Volker Kunzmann8, Andreas Mackensen9, Stefan W. Krause9, Walter Aulitzky10, Carsten MüllerTidow11, Tim Brümmendorf12, Steffen Koschmieder12, Christian Brandts13, Utz Krug14, Andreas Hochhaus15, Hubert Serve13,
Wolfgang E. Berdel6 und Gerhard Ehninger1
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; 2Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie,
Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Marburg; 3Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie,
Onkologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin; 4Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg; 5Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg, 6Medizinische Klinik und Poliklinik A,
Universitätsklinikum Münster, 7Medizinische Klinik 5, Klinikum Nord, Nürnberg, 8Medizinische Klinik und Poliklinik II,
Universitätsklinikum Würzburg, 9Medizinische Klinik 5, Universitätsklinikum Erlangen, 10Abteilung für Hämatologie,
Onkologie und Palliativmedizin, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart, 11Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum
Halle, 12Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Aachen, 13Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt,
14
Medizinische Klinik 3, Klinikum Leverkusen, 15Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena
1
In der Studienallianz Leukämie (SAL) haben sich mehr als 50 Therapiezentren aus
Deutschland und Tschechien zusammengeschlossen; das Hauptaugenmerk der klinischen Studienaktivitäten gilt der akuten
myeloischen Leukämie (AML) und den myeloproliferativen Neoplasien (MPN, s. separaten Beitrag). Die Sponsor-Verantwortung der
Studien wird von verschiedenen SAL-Zentren übernommen, derzeit sind dies neben
der Uniklinik Dresden die Standorte Münster,
Frankfurt/M. und Marburg. Zentrale Diagnostiklaboratorien befinden sich an den Standorten Dresden, Münster und Frankfurt/M.
Die Studienallianz Leukämie (SAL) setzt
auf eine duale Studienstrategie zur Therapie der AML, die einen Schwerpunkt weiterhin auf einer Optimierung der zur Verfügung
stehenden therapeutischen Optionen (Therapieoptimierungsstudien) legt und zusätzlich in ausgewählten Krankheitsentitäten mit
Erfolg versprechenden neuen Substanzen
deren Stellenwert untersucht. Neben sechs
aktuell rekrutierenden Studien werden zwei
weitere Studien in Kürze initiiert. Die einzelnen Studienkonzepte sollen nachfolgend
kurz erläutert werden.
Therapie der akuten Promyelozytenleukämie (APL, AML M3)
Die dem NAPOLEON-Register zugehörigen
Therapieempfehlungen basieren auf einem
deutschen Therapiekonsens, der sich sowohl auf Ergebnisse der italienischen und
spanischen Studien als auch auf die Ergebnisse der italienisch-deutschen APL0406
Studie bezieht. Letztere führte den Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit der Arsentrioxid/all-trans-Retinolsäure-basierten Therapie gegenüber dem Standard-AIDA-Protokoll bei Nicht-Hoch-Risiko-Patienten und
wurde im vergangenen Jahr hochrangig publiziert. Das NAPOLEON-Register ist ein Kooperationsprojekt der deutschen AML-Studiengruppen, begleitet von Konsensusempfehlungen zur Therapie.
PART I
Study Inclusion
Induction I
PART II
Early Response
Assessment
Induction II
(day 15 of
induction I)
AML
Blasts < 5%
Dauno 45
Cytarabine
no further
induction
Blasts < 5%
Blasts
≥ 5%
CR?
R2
R1
Dauno 60
Cytarabine
End of
Study
(day 35-42 of last
in-stydy induction)
Blasts
≥ 5%
Dauno 90
Cytarabine
Remission
Assessment
CR?
R2
Dauno 60
Cytarabine
CR?
Abbilung 1: Schematische Darstellung der Randomisation in der DaunoDouble-Studie.
Die APOLLO-Studie wird als BMBF-geförderte neue internationale Studie den Stellenwert von ATO in der Therapie der HochRisiko-APL untersuchen. Diese Studie wird
derzeit mit deutscher Beteiligung unter Federführung der GIMEMA geplant.
AML-Therapie der jüngeren
Altersgruppen
Während in den letzten Jahren zwei randomisierte Studien einen Vorteil von höherdosiertem gegenüber niedrigdosiertem Daunorubicin (DA) (90 mg/m2 vs. 45 mg/m2)
demonstrieren konnten, steht ein Vergleich
mit mittelhochdosiertem (90 mg/m 2 vs.
60 mg/m2) aus. Darüber hinaus ist der Stellenwert der Doppelinduktion bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die erste Induktionstherapie eine weitere klinisch bedeutsame Fragestellung. Als klassischer
Therapieoptimierungsansatz untersucht
die seit Mitte 2014 rekrutierende DaunoDouble-Studie beide essentiellen Fragen
in der Induktionstherapie unabhängig von
der molekular-genetischen Risikostratifikation (Abb. 1). Dazu werden alle AML-Neudiagnosen zwischen DA90 und DA60 randomisiert und das Ansprechen am Tag 15 mittels Frühpunktion evaluiert. Gutes Frühansprechen ist über einen Blastenanteil < 5 %
definiert und ermöglicht den Patienten eine
zweite Randomisation, bei der über eine wiederholte Induktion mit DA45/60 oder keine
zweite Induktion entschieden wird. Zur Beurteilung der Rate der kompletten Remissionen (CR) werden alle Patienten des zweiten
Randomisationsschrittes am Tag 35 ihres
letzten Induktionszyklus punktiert. Danach
endet die Studie, so dass die Konsolidierung leitliniengemäß bzw. im Rahmen klinischer Studien gemäß der Entscheidung des
teilnehmenden Zentrums stattfinden kann.
13
Studienangebot und Forschungsprojekte der Studienallianz
Leukämie zur Therapie der AML
Als sekundäre Endpunkte werden die molekulare und ggf. zytogenetische Remissionstiefe
sowie Überlebensendpunkte evaluiert.
Je nach genetischer Risikokonstellation stehen mehrere Konsolidierungsstudien für jüngere Patienten zur Verfügung.
Die DFG-geförderte ETAL1-Studie (Abb. 2)
bearbeitet eine wichtige Fragestellung zur Therapieoptimierung aller Patienten mit klassischintermediärem zytogenetischem Risiko: die
Rolle der allogenen Blutstammzelltransplantation (SZT). In diesem Kooperationsprojekt der
Unikliniken Münster und Dresden zusammen
mit den Studiengruppen AML-CG und OSHO
wird in dieser Patientengruppe zum Zeitpunkt
der ersten CR die primäre SZT mit einer alleinigen Cytarabin-basierten Chemo-Konsolidierung plus SZT im eventuellen Rezidiv randomisiert verglichen. Um unterschiedlich hohe therapie- und rezidivbedingte Mortalitäten in den
Therapiearmen zu berücksichtigen, wurde das
Gesamtüberleben vier Jahre nach Randomisation als primärer Studienendpunkt gewählt.
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Studiendesigns der ETAL1-Studie.
Der Effekt des Multikinaseinhibitors Sorafenib
wird im Rahmen der SORMAIN-Studie bei der
prognostisch ungünstigen FLT3-ITD-Mutation
zur Rezidivprophylaxe nach allogener SZT getestet (Abb. 3).
Abbildung 3: Schematische Darstellung des Studiendesigns der SORMAIN-Studie.
Initial FLT3-ITD-positive Patienten werden
nach konsolidierender SZT für zwei Jahre
entweder mit Sorafenib oder Plazebo behandelt; primärer Studienendpunkt ist das rezidivfreie Überleben.
Patienten mit t(8;21)-AML werden der Günstig-Risiko-Gruppe zugeteilt, haben jedoch
bei gleichzeitiger Anwesenheit einer KIT14
oder FLT3-ITD-Mutation eine schlechte Prognose durch hohe Rezidivneigung oder primär schlechtes Therapieansprechen – ein
Effekt, der sich für die inv16-AML nicht sicher nachweisen lässt. Um die negative Wirkung der mutationsassoziierten Genprodukte
auszuschalten, wird in der MIDOKIT-Studie
(Abb. 4) der Tyrosinkinase-Inhibitor Midostaurin in Kombination mit Standardchemotherapie
und als Erhaltungstherapie über ein Jahr eingesetzt, um die Prognose dieser Patientengruppe auf den Stand der übrigen core binding
factor (CBF) Leukämien anzuheben.
Für prognostisch ungünstige ältere Patienten ohne Transplantationsoption bietet die
haploidente NK-Zell-Therapie im Rahmen
der randomisiert-kontrollierten HINKL-Studie
(Abb. 5) ein innovatives zelltherapeutisches
Studienkonzept. Im Rahmen dieses DFG-geförderten Projekts erhalten Patienten nach
einer Standardinduktion und Randomisation
in den experimentellen Arm eine antiproliferative und immunsuppressive Therapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid, nachfolgend
eine Infusion mit haploidenten NK-Zellen und
Interleukin-2 über neun Tage.
Der antileukämische Effekt dieser Intervention wird mit einer Cytarabin-Konsolidierung
im Kontrollarm verglichen.
AML-Rezidiv
Eine der ersten interventionellen Studien, die
auch den prädiktiven Wert der minimalen Resterkrankung (MRD) und MRD-getriggerter Intervention untersuchen, ist die RELAZA2-Studie. Patienten mit MRD-Anstieg und drohendem hämatologischen AML-Rezidiv werden
mit Azazitidin behandelt und bezüglich ihres
MRD-Verlaufs und ihrer Rezidivneigung beobachtet. Gleichzeitig wird durch frühzeitige
Spendersuche die Voraussetzung für ein tragfähiges Anschlusstherapiekonzept geschaffen.
Alle teilnehmenden Studienzentren und das
Angebot der SAL-Studiengruppe sind im Internet unter www.sal-aml.org verfügbar.
Die Autoren des Artikels gehören der SALSteuergruppe an und möchten allen Mitgliedern der Studiengruppe für ihr großes und beständiges Engagement danken.
Abbildung 4: Schematische Darstellung des Studiendesigns der MIDOKIT-Studie.
Intensive AML-Therapie der
höheren Altersgruppen
Die TOR-AML-Studie evaluiert randomisiertkontrolliert den mTOR-Inhibitor Temsirolimus
bei intensiv therapierbaren älteren AML-Patienten. Nachdem in einer Run-in-Phase zunächst die optimale Dosis der Substanz in
einer Kombination mit Standardinduktionsund Konsolidierungstherapie ermittelt wird,
schließt sich der randomisierte Hauptteil der
Studie an. Temsirolimus/Plazebo wird jeweils
einen Tag vor und nach Chemotherapie appliziert sowie wöchentlich über acht Wochen
während der Erhaltungsphase.
AML
≥ 60 years, First CR, High risk
Haploidentical donor identified
NK cell alloreactivity
R
Haploidentical NK cell infusion
Cyclophosphamide
50 mg/kg
Haploidentical NK cells
(1x106 – 8x107/kg)
day -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
Fludarabine
25 mg/m2/day
1
2
3
4
5
6
7
Conventional
consolidation therapy
with high-dose
Cytarabine
Cytarabine
2x1000 mg/m2/day
8
9 .....
1
2
3
4
Interleukin 2
10 million U
Abbildung 5: Schematische Darstellung des Studiendesigns der HINKL-Studie.
5 .....
Nicola Gökbuget
Medizinische Klinik II, Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt
In den vergangenen Jahrzehnten konnte
das Therapieergebnis bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Erwachsenen schrittweise verbessert werden. Die Raten der kompletten Remission (CR) liegen
für Patienten bis 55 Jahren in den GMALLStudien heute bei etwa 90 % und die Langzeit-Überlebensraten bei etwa 60 %. Demgegenüber werden bei der rezidivierten oder
refraktären ALL mit der ersten Salvagetherapie weiterhin nur Remissionsraten von etwa
40 % erzielt. Die Remissionsrate nimmt mit
weiteren Linien der Salvagetherapie kontinuierlich ab.63 Das Gesamtüberleben nach
Rezidiv konnte durch konsequente Rezidivtherapie mit anschließender Stammzelltransplantation auf 20-30 % verbessert werden,
ist aber weiter unbefriedigend. Dies gilt besonders für Frührezidive, die unter laufender intensiver Therapie auftreten, für refraktäre Rezidive und Rezidive nach Stammzelltransplantation.
Behandlungsstandard (SoC) bei der rezidivierten/refraktären ALL ist eine intensive
Polychemotherapie, die sich an verschiedenen Merkmalen der ALL orientiert und subgruppenspezifisch festgelegt wird. Da die rezidivierte ALL häufig einen Chemotherapieresistenten Verlauf nimmt, sind Substanzen
mit alternativen Wirkmechanismen von großem Interesse. Dazu gehören Antikörpertherapien gegen Oberflächenmarker wie CD19
oder CD22, die in der überwiegenden Zahl
der Fälle von B-Vorläufer ALL nachweisbar
sind. Zwei dieser Antikörper werden derzeit
in internationalen Studien geprüft und stehen in diesem Kontext auch in Deutschland
zur Verfügung.
Blinatumomab
Blinatumomab ist ein bispezifischer Antikörper gegen CD19 und CD3. CD3 ist Teil des
T-Zell-Rezeptors, während CD19 auf der
Oberfläche von Blasten bei B-Vorläufer ALL
exprimiert wird. Durch die gleichzeitige Bindung an beide Antigene werden CD3-positive T-Zellen in direkter Nachbarschaft zu den
ALL-Blasten aktiviert und vermitteln deren
Zerstörung. Blinatumomab wurde zunächst
erfolgreich bei Non-Hodgkin-Lymphomen
(NHL)64 und bei ALL-Patienten mit persistierender minimaler Resterkrankung (MRD)
eingesetzt.65,66 Basierend auf den positiven
Resultaten bei MRD-positiver ALL wurden
anschließend Studien mit Blinatumomab bei
zytologisch rezidivierter Philadelphia Chromosom/BCR-ABL-negativer B-Vorläufer ALL
initiiert. Die Ansprechraten (CR und CR* mit
inkompletter hämatologischer Regeneration)
lagen bei 72 % in einer kleineren Pilotstudie
(N = 36)67 und 43 % in einer großen internationalen Studie (N = 189),68 wobei 34 % der
Patienten eine CR und 10 % eine CR* erreichten. Bei 82 % der Patienten mit CR oder
CR* konnte ein molekulares Ansprechen erreicht werden.69 Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Fieber (59 %), Kopfschmerzen (35 %) und febrile Neutropenie
(29 %). Die häufigsten neurologischen Ereignisse mit Grad 3 oder mehr waren Kopfschmerzen (4 %), Encephalopathie (3 %)
und Ataxie (2 %).68
Aktuelle Studie: A Phase 3, Randomized,
Open Label Study Investigating the Efficacy of the BiTE Antibody Blinatumomab Versus Standard of Care Chemotherapy in Adult Subjects With Relapsed/Refractory B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) (TOWER Study)
Inotuzumab
Inotuzumab Ozogamicin ist ein anti-CD22
Antikörper, der mit dem zytotoxischen Wirkstoff Calicheamicin konjugiert ist. CD22 wird
von der Mehrzahl der Fälle mit B-Vorläufer
ALL exprimiert. Nach ersten Erfahrungen bei
NHL wurde eine Phase II Studie bei refraktärer/rezidivierter ALL initiiert. Der Antikörper
wurde als 1,3-1,8 mg/m2 i.v. im Abstand von
drei bis vier Wochen verabreicht. Die Gesamtansprechrate der 49 Patienten lag bei
57 % (einschließlich Patienten mit unvollständiger Regeneration oder ohne Regeneration). Eine negative MRD konnte bei 63 %
der analysierten Patienten durchflusszytometrisch nachgewiesen werden. Häufigste
Toxizitäten in der ersten Studie waren Fieber (59 %), Hypotonie (27 %), erhöhtes Bilirubin (29 %) und erhöhte Transaminasen
(57 %).70 Unter Annahme einer höheren in
vitro Wirksamkeit bei gleichzeitiger Erniedrigung der klinischen Toxizität durch wöchentliche Gabe des Antikörpers wurde ein verändertes Regime mit 0,8 mg/m² an Tag 1 und
0,5 mg/m² an Tag 8 und 15 (alle 3-4 Wochen)
an 41 Patienten untersucht. Die Ansprechrate lag bei 59 %. Bei insgesamt 90 behandelten Patienten mit beiden Regimen lag
die CR-Rate bei 49 % (einschließlich 30 %
Remissionen ohne vollständige Thrombozyten-Regeneration). Das Schema mit wöchentlichen Gaben war mit reduzierter Toxizität assoziiert.71
Aktuelle Studie: An Open-Label, Randomized Phase 3 Study Of Inotuzumab Ozogamicin Compared To A Defined Investigator’s Choice In Adult Patients With
Relapsed Or Refractory CD22-Positive
Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
(B1931022)
Planung experimenteller Therapieoptionen für Patienten mit rezidivierter/
refraktärer ALL
Beide oben genannten Substanzen zeigen
bisher vielversprechende Ansprechraten.
Die Ergebnisse der bisher verfügbaren Studien sind nur begrenzt vergleichbar. Dies
ist auf Unterschiede bei den Ein- und Ausschlusskriterien, insbesondere bei der Definition der Patientenpopulation, Unterschiede der Remissionsevaluierung einschließlich der MRD-Bestimmung, Realisierung der
Stammzelltransplantation und weiterer Faktoren zurückzuführen.
Bei den beiden aktuell in Deutschland laufenden Studien der pharmazeutischen Industrie handelt es sich um randomisierte Studien mit einem Vergleich der neuen Substanz zu einem SoC, der studienspezifisch
definiert ist. Um ALL-Patienten mit Rezidiv
überhaupt einen der innovativen Therapieansätze anbieten zu können, ist eine genaue Planung notwendig, die jeweils auch
Optionen des SoC einbeziehen sollte, damit auch der Vergleichsarm eine adäquate
Chance einer Remission bietet. Wegen der
komplexen Ein- und Ausschlusskriterien und
der z.T. beschränkten Auswahlmöglichkeiten
für den Vergleichsarm in den randomisierten
Studien sollte bei Patienten mit rezidivierter
ALL frühzeitig der Einschluss in eine Studie geprüft werden. So muss bedacht werden, dass Patienten, die bereits ein Therapieversagen auf die Substanzen des SoC
entwickelt haben, nicht mehr randomisiert
werden können. Auch erlaubte Vortherapien,
Abstände zu Vortherapien sowie verfügbare
Studienzentren müssen in die Überlegungen
einbezogen werden.
15
Aufgrund der ungünstigen Ergebnisse mit
Standardtherapien sollte bei folgenden Patientengruppen bereits bei der Entscheidung
über die erste Salvagetherapie der mögliche Einschluss in eine der Studien überprüft werden:
• Primär refraktärer Verlauf (kein
Ansprechen auf Induktion und
Konsolidation I)
• Frührezidive (innerhalb von 12 Monaten
nach Erreichen einer CR)
• Refraktäre Rezidive (kein Ansprechen
auf die erste Linie der Salvagetherapie)
• Rezidive nach Stammzelltransplantation
Alle Informationen zu dieser und anderen Studien finden Sie im Deutschen Leukämie-Studienregister (www.studienregister-online.de). Die GMALL-Studienzentrale
bietet eine Beratung zu den Therapieoptionen bei rezidivierter und refraktärer ALL an
und informiert über die aktiven Studienzentren. Weiterhin konnte in der GMALL-Studiengruppe mit Unterstützung der Deutschen
José Carreras Leukämie-Stiftung eine Therapieempfehlung für die rezidivierte/refraktäre ALL erstellt werden, die alle Optionen beinhaltet und für Mitglieder der Studiengruppe erhältlich ist.
National acute promyelocytic leukemia (APL) observational study – Eine multizentrische,
nicht-interventionelle, prospektive, populationsbasierte sowie nicht-randomisierte Beobachtungsstudie
zur Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie (APL)
Uwe Platzbecker1, Eva Lengfelder2, Dieter Niederwieser3, Richard F. Schlenk4
1
Medizinische Klinik und Poliklinik 1, Universitätsklinikum Dresden; 2III. Med. Univ. Klinik, Universitätsklinikum Mannheim; 3Abteilung
für Hämatologie, Onkologie und Hämostaseologie, Universitätsklinikum Leipzig; 4Innere Medizin 3, Universitätsklinikum Ulm
Akute Promyelozytenleukämie
Die akute Promyelozytenleukämie (APL)
ist eine seltene myeloische Neoplasie. In
Deutschland wird die Anzahl neu diagnostizierter Fälle auf 200 bis 300 pro Jahr geschätzt. In der aktuellen WHO-Klassifikation
ist die APL unter „akute myeloische Leukämie mit wiederkehrenden genetischen Veränderungen“ eingeordnet und ist durch eine
charakteristische Morphologie der Blasten
gekennzeichnet. Als zytogenetische bzw.
molekulargenetische diagnostische Evidenz gelten eine balancierte Translokation
t(15;17) mit der Bildung des Fusionsgens
PML/RARA mit Nachweis des PML/RARαProteins als Produkt des Fusionsgens.48
Hintergrund und Ziele des Registers
Obgleich die APL in der Vergangenheit als
die aggressivste und am schnellsten zum
Tode führende Leukämie angesehen wurde,
konnte in den letzten zwei Jahrzehnten ein
enormer Fortschritt erzielt werden und die
APL ist heutzutage bei 89-90 % der betroffe-
16
nen Patienten eine heilbare Erkrankung. Dieser Erfolg ist primär auf die Einführung von
all-trans-Retinsäure (ATRA) in die APL-Therapie zurückzuführen.72,73 Dennoch bleibt die
APL-Therapie auch weiterhin eine Herausforderung, vor allem aufgrund von Blutungsund infektiösen Komplikationen während der
Therapie.72 Es ist daher anzunehmen, dass
hohe Heilungsraten lediglich in spezialisierten Zentren mit entsprechend gut geschultem Personal erreicht werden können. Primäres Ziel des Registers ist es, einen detaillierten Einblick in die Charakteristika und
das Management von APL-Patienten im klinischen Alltag zu erhalten. Es werden u.a.
Informationen über die klinischen Verläufe
und Nebenwirkungen der Therapien sowie
die Lebensqualität der Patienten erhoben.
Neben diesen klinischen Zielen ist zudem
die Asservierung von Biomaterial für translationale Studien im Rahmen von Studiengruppen-spezifischen Konzepten vorgesehen. Eine detaillierte Zusammenfassung der
Ziele des Registers finden Sie in Tabelle 1.
Allgemeine Aspekte des Registers
Das Napoleon-Register ist eine prospektive Beobachtungsstudie, die eine strukturierte, nicht-interventionelle Datenerhebung ermöglicht. Die teilnehmenden Ärzte müssen
sich an keinerlei Vorgaben bezüglich der
Diagnose und Therapie ihrer Patienten halten. Alle von den eingeschlossenen Patienten erhaltenen Therapien werden nach alleinigem Ermessen des behandelnden Arztes und entsprechend existierender Therapieleitlinien im Rahmen klinischer Routinestandards durchgeführt.
Ein- und Ausschlusskriterien
Im Fokus des Napoleon-Registers stehen
Patienten mit neu diagnostizierter APL (de
novo oder therapieassoziiert, z. B. nach Behandlung mit Mitoxantron bei MS) sowie rezidivierte APL-Patienten. Die Behandlung
der Patienten folgt gegenwärtigen Behandlungsempfehlungen und wird ausschließlich
vom behandelnden Arzt festgelegt. Es existiert keine Vorgabe hinsichtlich der einzubrin-
Tabelle 1: Ziele des Napoleon-Registers.
• Sammlung epidemiologischer Daten zur APL: Altersverteilung,
prognostische Faktoren, Verteilung der auftretenden Subgruppen,
Erkrankungsinzidenz
• Dokumentation der Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinien- und
Rezidivtherapie zur APL inklusive:
- diagnostische Kriterien
- Erkrankungsstatus, Karnofsky-Index, ausgewählte Therapieregime
- Rate an kompletten Remissionen (CR)
- Rate an kompletten molekularen Remissionen (CRm)
- Gesamtüberleben (0S)
- behandlungsassoziierte Mortalität (TRM)
- behandlungsassoziierte Morbidität (Grad 4-Toxizitäten)
- rezidivfreies Überleben (RFS)/Rezidivzeitpunkte (TTR)
- kumulative Rezidivinzidenz (CIR)
• Erfassung der minimalen Resterkrankung (MRD), um Konzepte frühzeitiger
Therapieanpassung zu prüfen
• Korrelation zwischen der durchgeführten Therapie und der klinischen
Therapiewirkung
SAL-Studienallianz Leukämie
Prof. Dr. U. Platzbecker
AML-CG-Studiengruppe
Prof. Dr. E. Lengfelder
• Beurteilung von Indikatoren zur Lebensqualität
• Validierung sowohl bekannter als auch potentiell neuer prognostischer
Faktoren
• Gewinnung von Knochenmark-, peripheren Blut- und
Mundschleimhautproben im Rahmen von Studiengruppen-spezifischen
Biomaterialbankkonzepten
genden Anzahl an Patienten, aber es ist geplant, mindestens 300 Patienten einzuschließen. Die eingeschlossenen Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen:
Einschlusskriterien
• Neu diagnostizierte APL (entweder
de novo oder therapieassoziiert);
innerhalb von 12 Monaten nach
Erstdiagnose Gewinnung von
Knochenmark-, peripheren Blut- und
Mundschleimhautproben
oder
• Rezidivierte APL (inklusive MRD);
innerhalb von 12 Monaten nach
Rezidivdiagnose; Bestätigung durch
o die Anwesenheit einer t(15;17)Translokation
o und/oder die Detektion des
Fusionstranskriptes PML/RARα
• Unterzeichnete
Einwilligungserklärung
• Alter ≥ 18 Jahre
Ausschlusskriterien
Basierend auf dem primären Zweck des
Registers bestehen keine Ausschlusskriterien. Auch Patienten mit multiplen Begleiterkrankungen, Organfunktionsstörungen
oder Patienten, die für eine intensive Therapie nicht geeignet sind, sollten in das Register eingeschlossen werden - auch wenn
diese lediglich mit Best Supportive Care behandelt werden.
Biobanking
Ein wichtiger Bestandteil des Registers ist
die Gewinnung und Asservierung von Knochenmark-, peripheren Blut- sowie Mundschleimhautproben im Rahmen spezifischer Biobanking-Konzepte der beteiligten
Studiengruppen. Die Lagerung und Analyse biologischer Proben ist eine wichtige Voraussetzung zur Unterstützung entsprechender Forschungsprojekte und zum Erkenntnisgewinn in Bezug auf die Prognose und
Behandlung der APL. Für die Asservierung
AML-SG-Studiengruppe
Prof. Dr. R. F. Schlenk
OSHO-Studiengruppe
Prof. Dr. D. Niederwieser
von Biomaterial ist Voraussetzung, dass der
Patient - zusätzlich zur Einwilligung zur Teilnahme am Register - eine gesonderte Einwilligungserklärung für die Entnahme, entsprechende Analysen und die Lagerung seines Biomaterials unterzeichnet. Die Entnahme des Biomaterials erfolgt im Rahmen der
klinischen Routine bei Erstdiagnose und im
Verlauf der APL-Therapie, so dass keine zusätzlichen Interventionen erforderlich sind.
17
Lediglich Restmaterial, welches nicht für
die klinische Routine benötigt wird, wird für
das Biobanking in Betracht gezogen. In Abhängigkeit des Standortes, an dem der Patient behandelt wird, wird die Asservierung
in den Zentrallaboren der teilnehmenden
Zentren durchgeführt. Jegliches Biomaterial
wird pseudonymisiert gelagert, und die Biobank soll akademisch tätigen Wissenschaftlern die Möglichkeit bieten, Zugang zu Biomaterial für APL-bezogene Forschungsprojekte zu erhalten.
Behandlungsempfehlungen
Das Registerprotokoll liefert keine Empfehlungen bezüglich der APL-Diagnose und
-Behandlung. Entsprechende Empfehlungen können online über das Kompetenznetz
Leukämien unter www.kompetenznetz-leukaemie.de > Ärzte > Therapie > AML > Therapieempfehlung APL abgerufen werden.
Die geplante Durchführung umfasst mindestens sieben Jahre (2013 bis Ende 2020).
Interessierte Studiengruppen
und Zentren
Falls Ihr Zentrum Interesse an einer Teilnahme am Napoleon-Register hat, kontaktieren Sie bitte den Ansprechpartner Ihrer
Studiengruppe.
Finanzielle Unterstützung
Das Register wird partiell von der Firma
TEVA unterstützt. Diese hatte keinen Einfluss auf das Design der Studie.
Neue Patientenbroschüre Therapiestudien in der Hämato-Onkologie
Sina Hehn
Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt
Patienten mit Leukämien oder Lymphomen
werden in Deutschland in der Regel im Rahmen von Therapiestudien behandelt. Vor der
Einwilligung stellt sich für viele Patienten jedoch die verständliche Frage: „Soll ich an
einer klinischen Studie teilnehmen?“
Die Broschüre kann kostenlos bei der Netzwerkzentrale des Kompetenznetzes Leukämien in Mannheim bestellt oder unter www.
kompetenznetz-leukaemie.de > Patienten
> Therapie > Therapiestudien als PDF heruntergeladen werden.
Im April dieses Jahres ist ein gemeinsamer Ratgeber des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien, des Kompetenznetzes Maligne Lymphome und der Stiftung Deutsche Leukämie- & Lymphom-Hilfe
erschienen, der Patienten bei der persönlichen Entscheidung für oder gegen die Teilnahme an einer Therapiestudie unterstützen
soll. Die Broschüre „Therapiestudien in der
Hämato-Onkologie“ gibt eine Übersicht über
die verschiedenen Formen und Phasen klinischer Studien und informiert über Rahmenbedingungen, Patientensicherheit und den
Ablauf einer Therapiestudie. Ein eigenes Kapitel widmet sich der Entscheidungsfindung.
Bestelladresse
Kompetenznetz Akute und chronische
Leukämien
III. Medizinische Universitätsklinik
Fakultät für Klinische Medizin Mannheim,
Universität Heidelberg
Pettenkofer Str. 22
68169 Mannheim
Tel 0621 383-6962
Fax 0621 383-6969
[email protected]
18
Sponsor
GMIHO – Gesellschaft für medizinische
Innovation mbH
Alte Jakobstrasse 77
01079 Berlin
Tel.: 0351 / 259 33 280
Fax: 0351 / 259-33 289
Klinischer Koordinator
Prof. Dr. U. Platzbecker
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Technische Universität Dresden
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351 / 458-4969
E-Mail: [email protected]
Plattform für zeitnahe genetische Diagnostik mit integrierter Empfehlung für
Genotyp-adaptierte Studienkonzepte und individualisierte Routinebehandlung
Richard F. Schlenk und Konstanze Döhner für die Deutsch-Österreichische AML Studiengruppe (AMLSG)
Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm
Im Rahmen der Deutsch-Österreichischen
AML Studiengruppe (AMLSG) nehmen
mehr als 60 große Kliniken an der AMLSGBiO Studie teil (ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT00151242). In den teilnehmenden Zentren werden alle neu-diagnostizierten Patienten mit AML nach erfolgter Einwilligungserklärung internetbasiert registriert. Der Datenschutz wird in diesem System durch die Einbeziehung einer trusted-third-party, eines Datentreuhänders, entsprechend den Empfehlungen der Telematik-Plattform medizinischer
Forschungsnetze gewährleistet. Die molekulargenetischen Analysen werden zentralisiert
in zwei Referenzlaboratorien (Ulm, Hannover) sehr zeitnah (48 Stunden) durchgeführt.
Darüber hinaus erfolgen in den Referenzlaboratorien zytogenetisch, durchflusszytometrisch und morphologische Analysen.
Das molekulare Profil der AML und die daraus folgende Genotyp-adaptierte Therapieempfehlung inklusive in Frage kommender
klinischer Therapiestudien wird webbasiert
dokumentiert und direkt per Fax an die Zentren kommuniziert. Der klinische Verlauf und
weitere zentral durchgeführte Laboranalysen,
wie beispielsweise minimale Resterkrankung
(MRD), werden ebenfalls im Rahmen der Studie erfasst.
Für die erste Analyse wurden Daten von 3101
Patienten in der AMLSG-BiO Studie, die zwischen Oktober 2010 und März 2014 registriert
wurden, herangezogen. Die Anzahl der registrierten/analysierten Patienten hat über die
Jahre stetig zugenommen (Abb. 1) mit seit
2013 stabilen Werten von etwa 1200 neu diagnostizierten Patienten pro Jahr. Das mediane Alter der Patienten lag in der untersuchten Kohorte bei 65 Jahren (Spannbreite 18-92
Jahre). Die Subgruppen gemäß WHO-2008
Klassifikation sind in Abbildung 2 dargestellt,
wobei die AML mit Nucleophosmin-1 (NPM1)
Mutation die größte genetisch definierte Entität umfasst. Betrachtet man die Verteilung
der genetisch definierten WHO-2008 AML-
Schätzung
Basierend auf der WHO-2008 Klassifikation von Tumoren des hämatologischen und
lymphatischen Gewebes können mehr als
70 % der Fälle mit akuter myeloischer Leukämie (AML) entsprechend der zugrundeliegenden genetischen Veränderungen kategorisiert werden. Zunehmend wird diese Information zur Therapie-Individualisierung in
klinischen Studien aber auch in der Routineversorgung genutzt.
Abbildung 1: AMLSG BiO Rekrutierung.
Entitäten in verschieden Altersgruppen, dann
zeigt sich eine deutliche prozentuale Abnahme der AMLs mit balancierten Translokationen [wie t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11),
t(var;11q23,var), inv(3)/t(3;3), t(6;9)], eine Zunahme der AMLs mit MDS-assoziierten zytogenetischen Veränderungen und ein nahezu konstanter Anteil von AMLs mit NPM1Mutation (Abb. 3) bei zunehmendem Alter.
Die scheinbar prozentuale Gleichverteilung
über verschiedene Altersgruppen der AMLs
mit CEBPA-Mutationen ist der altersabhängigen unterschiedlichen Verteilung von monound biallelischen Mutationen geschuldet mit
deutlicher prozentualer Zunahme mono-allelischer Mutationen mit zunehmendem Alter.
für diesen AML-Subtyp eine höhere Wahrscheinlichkeit hatten, in eine Studie aufgenommen zu werden.
Insgesamt war die Teilnahme an einer klinischen Therapiestudie ein unabhängiger
günstiger prognostischer Faktor (hazard ratio (HR) = 0,75; p = 0,0005) in einem für Alter, Performance-Status und Risikogruppe
definiert gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) adjustierten CoxRegressionsmodells. Die Einteilung nach
ELN-Risikogruppe war mit einer hohen prognostischen Wertigkeit assoziiert unabhängig
davon, ob Patienten in klinischen Therapiestudien behandelt wurden oder nicht.
Insgesamt wurden n = 832 Patienten (27 %)
in klinische Studien eingeschlossen. Dabei
waren signifikante Faktoren, die mit einem
Studieneinschluss assoziiert waren, mutiertes NPM1 (odds ratio (OR) = 4,06; p < 0,0001),
FLT3-ITD (OR = 1,46; p = 0,002), wogegen
höheres Alter (OR für 10-Jahres-Altersdifferenz = 0,86; p < 0,0001) und FLT3-TKD
(OR = 0,65; p = 0,04) weniger häufig mit einem Studieneinschluss assoziiert waren. Allerdings muss man einschränkend bemerken,
dass nicht alle Studien für alle Genotypen
durchgängig verfügbar waren und somit systematisch vor allem Patienten mit AML und
mutiertem NPM1 bei meist offenen Studien
Zusammenfassend nehmen derzeit bei
einer angenommenen Inzidenz der AML
in der Bundesrepublik Deutschland von
3-4/100.000 Einwohner ca. ein Drittel aller
erwarteten neu diagnostizierten Patienten
an der AMLSG-BiO Studie teil. Die schnellen zyto- und molekulargenetischen Analysen
haben zu einer hohen Akzeptanz der Studie
und einem direkten klinischen Nutzen für die
Patienten geführt. Insbesondere die Darstellung möglicher passender Therapiestudienkonzepte auf der Befundrückmeldung zum
genetischen Profil der AML innerhalb von 48
Stunden erleichtert und unterstützt die Studienrekrutierung.
19
36.5%
t(15;17)
4.5%
t(8;21)
3%
MDS-related
cytogenetics
16.5%
inv(16)/t(16;16)
4.5%
t(9;11)
1.5%
t(var;11q23)
1%
CEBPA-mut
5%
NPM1-mut
26%
inv(3)/t(3;3)
1%
t(6;9)
0.5%
Abbildung 2: Verteilung der genetisch definierten WHO-2008 AML Entitäten in der AMLSG-BiO Studie.
t(6;9)
inv(3)/t(3;3)
t(var;11q23)
t(9;11)
Abbildung 3: Verteilung der genetisch definierten WHO-2008 AML Entitäten in der AMLSG-BiO
Studie entsprechend Alter bei Erstdiagnose.
20
Update MPN-Register der SAL nach 1,5 Jahren
systematischer Erfassung von Patienten mit MPN
Andrea Kaifie1, Susanne Isfort1, Andreas Burchert², Carsten Müller-Tidow³, Uwe Platzbecker4, Christian Brandts5,
Christoph Röllig4, Markus Schaich6, Stefan Krause7, Walter Aulitzky8, Utz Krug9, Matthias Stelljes10, Martin Bornhäuser4, Christian Thiede4, Claudia Baldus11, Johannes Schetelig4, Andreas Neubauer2, Albrecht Reichle12, Anthony Ho13,
Alwin Krämer13, Kerstin Schäfer-Eckart14, Hermann Einsele15, Volker Kunzmann15, Andreas Mackensen7, Hubert Serve5,
Gerhard Ehninger4, Wolfgang E. Berdel10, Tim H. Brümmendorf1, Steffen Koschmieder1 für die SAL
1
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum RWTH
Aachen; 2Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum
Marburg; ³Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Halle (Saale); 4Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; 5Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum Frankfurt; 6Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Rems-Murr-Kliniken Waiblingen; 7Medizinische Klinik 5, Universitätsklinikum Erlangen; 8Abteilung für Hämatologie, Onkologie, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart; 9Medizinische Klinik 3, Klinikum Leverkusen; 10Medizinische Klinik und Poliklinik A, Universitätsklinikum Münster; 11Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin; 12Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Regensburg; 13Medizinische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg; 14Medizinische Klinik
5, Klinikum Nord, Nürnberg; 15Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg
Im Dezember 2012 startete das MPN-Register der Studienallianz Leukämie (SAL)
mit dem Ziel, Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) aus den bundesweiten SAL-Zentren systematisch zu erfassen
und auszuwerten. Myeloproliferative Neoplasien sind heterogene und chronisch verlaufende klonale hämatologische Erkrankungen, die derzeit nach den WHO-Kriterien von
2008 in verschiedene Subgruppen unterteilt
werden. Ziele des Registers sind vor allem
die Erfassung der Diversität der Krankheitsmanifestationen und der korrespondierenden zytogenetischen und molekulargenetischen Veränderungen. Weiterhin ist der natürliche Verlauf der Erkrankungen, das Auftreten von Komplikationen, aber auch der
Übergang in eine sekundäre Myelofibrose
oder akute myeloische Leukämie sowie die
gewählte individuelle Therapiesequenz von
besonderem Interesse.
Aktuell rekrutieren 36 Zentren aktiv für das
MPN-Register und > 500 Patienten konnten entsprechend den Einschlusskriterien
bereits erfasst werden. Die Repräsentanz
der Kohorte ergibt sich vor allem aus den
unterschiedlichen Rekrutierungssettings;
neben Universitätskliniken und kommunalen Krankenhäusern partizipieren auch zahlreiche hämatologische/onkologische Praxen
an dem Register.
Einschlusskriterien für das MPN-Register
sind die Diagnose einer MPN gemäß den
WHO-Kriterien (2008), ein Lebensalter von
mindestens 18 Jahren sowie eine unterschriebene Einverständniserklärung. Nach
der Basiserfassung zum Zeitpunkt des Registereintritts sind jährliche follow-up Erhebungen vorgesehen. Gerade durch die Erfassung von Langzeitverläufen können auch
Endpunkte wie Mortalität und, im Rahmen
der Zulassung neuer therapeutischer Substanzen, auch die externe Validität geprüft
werden. Neben der prospektiven Analyse
können Daten von Patienten, die bereits verstorben oder lost-to-follow-up sind, einmalig
mittels eines retrospektiven Erhebungsbogens erfasst werden.
Neben der Versorgungsforschung wird im
Rahmen des Registers auch Biomaterial (peripheres Blut und Knochenmark) gewonnen.
Dieses Material soll zur Entwicklung neuer
Biomarker sowie der Validierung neuer therapeutischer Optionen dienen und somit die
translationale Forschung im Verbund der SAL
und kooperierender Zentren fördern.
Weiterhin dient das Register auch als Rekrutierungsgrundlage für klinische Prüfungen zu neuen Substanzen, die für
die Therapie der MPN entwickelt werden. Beispielsweise ist eine Investigator-initiierte Studie zur Evaluierung des
Effekts des JAK-Inhibitors Ruxolitinib
bei Hoch-Risiko-Patienten mit Polycythämia
vera oder essentieller Thrombozythämie im
Vergleich zur besten verfügbaren Therapie
(Ruxo-BEAT-Studie) für Herbst dieses Jahres vorgesehen.
Somit erfüllt das MPN-Register eine Reihe wissenschaftlicher Fragestellungen: im
Bereich der Versorgungsforschung, in der
Grundlagen- sowie translationalen Forschung, als Biomaterialbank bei der Überprüfung neuartiger diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Biomarker sowie als
Basis für die Prüfung neuer Medikamente in
klinischen Studien.
Ansprechpartner für die MPN-Initiative
der SAL
Prof. Dr. Steffen Koschmieder
([email protected])
Prof. Dr. Tim Brümmendorf
([email protected])
Dr. Andrea Kaifie ([email protected])
(MPN-Register)
Dr. Susanne Isfort ([email protected])
(MPN-Studien)
Klinik für Hämatologie, Onkologie, Hämostaseologie und Stammzelltransplantation
Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Pauwelsstrasse 30
52074 Aachen
Tel: 0241 8089805
Fax: 0241 8082449
21
Neues von der Stiftung Leukämie
Kristine Höfer
III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg
Die Stiftung Leukämie als Träger des Kompetenznetzes Akute und chronische Leukämien (KNL) ist eine gemeinnützig agierende Stiftung des privaten Rechts. Gegründet
wurde die Stiftung Leukämie 2001 von den
Initiatoren des KNL. Jeder Zufluss zugunsten der Stiftung Leukämie kommt direkt der
Arbeit des Kompetenznetzes zugute. Mit Hilfe der Spenden in den vergangenen Jahren
konnten diverse Studien-, Forschungs- und
Strukturprojekte gefördert werden. Die Ergebnisse der geförderten Projekte wurden
regelmäßig in den letzten Rundbriefen publiziert und sind auf der Webseite der Stiftung
Leukämie einsehbar. Die Ergebnisse des aktuell beendeten Projektes von Dr. Schwind
aus Leipzig werden in diesem Rundbrief vorgestellt (siehe unten).
Durch Spenden im Jahr 2013 an die Stiftung
Leukämie konnte das Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien für das Jahr
2014/2015 eine Projektförderung über 15000 €
auf der Stiftungsseite und via E-Mail-Verteiler ausschreiben.
Nach unabhängiger Begutachtung wurde
ein Gemeinschaftsprojekt ausgesucht, eingereicht von PD Dr. Brüggemann und Dr.
Pfeifer aus Kiel. Ihr Projektantrag sieht vor,
BCR-ABL-Transkripte und die klonalen Antigenrezeptor-Genumlagerungen unter Therapie der Philadelphia Chromosom-positiven
(Ph+) akuten lymphatischen Leukämie (ALL)
des Erwachsenen vergleichend zu quantifizieren und somit Erkenntnisse zu möglichen
Unterschieden in der Kinetik der minimalen Resterkrankung (MRD) und deren biologischer und prognostischer Bedeutung zu
gewinnen. Hintergrund für diese Fragestellung ist, dass, obwohl die MRD-Quantifizierung seit vielen Jahren im Rahmen nahezu
aller europäischen Therapiestudien der ALL
durchgeführt wird, es kaum systematische
Vergleichsanalysen zwischen den beiden
für die Ph+ ALL des Erwachsenen verwendeten Methoden der MRD-Messung existieren: der Quantifizierung der BCR-ABL-Transkripte und der real-time quantitativen (RQ)PCR klonaler Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genumlagerungen.
Das Kompetenznetz Akute und chronische
Leukämien freut sich, diesen als sehr förderungswürdig bewerteten Antrag finanziell
unterstützen zu können und somit einen aktiven Beitrag in die Erforschung der Leukämieerkrankung leisten zu können.
Um weiterhin solche innovativen Fragestellungen unabhängig von der Industrie fördern
zu können, benötigt es einen regelmäßigen
Spendenzufluss zugunsten der Stiftung Leukämie. Da sich ein Spendenanlass aus diversen Anlässen ergeben kann, stellen wir
hier die Kontaktdaten der Stiftung Leukämie
zur Verfügung mit der Bitte um Verbreitung.
Webseite der Stiftung Leukämie
http://www.stiftung-leukaemie.de
Spendenkonto der Stiftung Leukämie
Sparkasse Rhein Neckar Nord
Kto Nr. 38712349
BLZ 670 505 05
IBAN: DE25 6705 0505 0038 7123 49
BIC: MANSDE66XXX
MikroRNA-9 als Modulator der ERG-Expression in
der akuten myeloischen Leukämie
Marius Bill, Heike Weidner, Sebastian Schwind
Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie,
Hämostaseologische Ambulanz, Universitätsklinikum Leipzig
Die Prognose der meisten Patienten mit
einer akuten myeloischen Leukämie (AML)
ist trotz intensiver Forschungsanstrengungen noch immer schlecht. Um zukünftig mit
gezielten Therapien und patientenorientierten Behandlungsstrategien das Überleben
dieser Patienten weiter verbessern zu können, ist ein tieferes Verständnis der AML-Pathogenese notwendig.
Mehrere Arbeitsgruppen konnten in den
letzten Jahren einen Zusammenhang zwischen einer schlechteren Prognose und
einer höheren Expression des Gens, das
für den Transkriptionsfaktor ETS-relatedgene (ERG) kodiert, in der AML nachweisen.74-78 Kürzlich wurden Signalwege und
22
Projekt gefördert von der Stiftung Leukämie Jahr 2012/2013
Gene identifiziert, die durch diesen Transkriptionsfaktor beeinflusst werden und zur
Krankheitsaggressivität beitragen.79 In diesem Projekt führten wir zunächst gain-andloss of function-Experimente durch, um zu
validieren, dass eine differentielle ERG-Expression einen Einfluss auf die AML-Aggressivität hat und nicht lediglich ein bystander
oder statistischer Surrogatmarker ist. Beispielhaft zeigen wir hier Proliferationsexperimente. Dafür wurde die ERG-Expression in
einer AML-Ziellinie mit relativ niedriger endogener ERG-Expression (MV4-11) gesteigert,
was in einer stärkeren Proliferation der AMLZellen resultierte (Abb. 1A). Hingegen führte der siRNA-vermittelte ERG-knock-down
in einer Zelllinie mit einer relativ hohen endogenen ERG-Expression (KG1a) zu einer
verlangsamten Proliferation (Abb. 1B). Diese Experimente weisen darauf hin, dass die
ERG-Expression eine relevante Komponente in der AML ist, die zu einer gesteigerten
Blasten-Proliferation beiträgt.
Die biologischen Ursachen, die zu einer differentiellen ERG-Expression beitragen sind
bisher noch relativ unerforscht. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass
MikroRNAs (miRs) wichtige post-transkriptionale Regulatoren in der AML sind.80,81 So
konnten Coskun et al. mit miR-196a und
miR-196b bereits zeigen, dass ERG durch
miRs reguliert werden kann.82 Deshalb eru-
ierten wir als nächstes, welche miRs darüber hinaus zu einer differentiellen ERG-Expression führen und ob diese einen Einfluss
auf die Biologie bzw. Aggressivität von AMLZellen haben.
Über in silico Analysen konnten wir zunächst
feststellen, dass in der 3′-untranslatierten
Region (3′-UTR) von ERG drei putative Bindungsstellen für die miR‑9 vorhanden sind.
Interessanterweise konnte für diese miR bereits zum einen eine tumorsuppressive Funktion in pädiatrischer AML mit der Translokation t(8;21) beschrieben werden,83 zum anderen ist diese miR in NPM1 mutierten AMLZellen hochreguliert.84 Ausgehend von dieser Beobachtung untersuchten wir, ob die
Expression der miR-9 Einfluss auf die des
Transkriptionsfaktors ERG hat. Dazu wurden zunächst AML-Zellen (KG1a) transfiziert. Wir konnten so eine miR-9 abhängige
Herunterregulierung von ERG sowohl auf
mRNA- als auch auf Proteinebene nachweisen (Abb. 1C und 1D). Darüber hinaus
zeigte sich nach Überexpression der miR-9
eine deutlich langsamere Zellproliferation
als in den Kontrollzellen (Abb. 1E), ähnlich
dem beobachteten Effekt nach ERG-knockdown (Abb. 1B). Ein Luciferase-Assay zeigte, dass die Genexpression insbesondere
durch die erste der Bindungsstellen beeinflusst wird. Diese Experimente weisen auf
einen direkt modulierenden Effekt der miR-9
auf die ERG-Expression in der AML hin.
A
B
C
D
E
Zusammenfassend zeigen unsere Untersuchungen im Rahmen dieses Projekts, dass
der Transkriptionsfaktor ERG Einfluss auf
den AML-Phänotyp hat und seine Expressionslevel durch miR-9 moduliert werden können. Ein pharmakologisches oder direktes
Anheben der miR-9 Spiegel in AML Blasten
könnte zu einer Verbesserung der Prognose von AML-Patienten beitragen.
Abbildung 1: (A) Erhöhte Zellproliferation nach ERG-Überexpression in der MV4-11 Zelllinie mit niedriger endogener ERG Expression. (B) Erniedrigte Zellproliferation nach ERG-knock-down in der
KG1a Zelllinie mit hoher endogener ERG Expression. (C) Eine miR-9 Überexpression führt zu einer
niedrigeren Expression von ERG in KG1a Zellen auf mRNA-Ebene (D) und Protein Ebene. (E) Funktionell führt die Überexpression von miR-9 in KG1a Zellen zu einer Proliferationshemmung.
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AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE
GMALL-Register und Biomaterialbank
Biomaterialsammlung und prospektive Datenerfassung zu Diagnostik, Behandlung und
Krankheitsverlauf der ALL des Erwachsenen
Einschlusskriterien
–
–
–
–
Akute lymphatische Leukämie
B/T-lymphoblastisches Lymphom
Burkitt-Leukämie/Lymphom
Andere aggressive Lymphome bei Behandlung nach GMALLProtokollen
Ausschlusskriterien
–
Fehlendes Einverständnis der Patienten
Patienteneinschluss
(Stand 22.07.14)
2095 Patienten (prospektiv)
Teilnehmende Zentren
146 teilnehmende Zentren
Ansprechpartner
Dr. Nicola Gökbuget
Medizinische Klinik II
Hämatologie/Onkologie
Universitätsklinikum Frankfurt
Tel: 069 / 6301 6365
Fax: 069 / 6301 7463
[email protected]
AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE
AMLSG BiO
Registry Study on Biological Disease Profile and Clinical Outcome in Acute Myeloid Leukemia and
Related Neoplasms, and Acute Leukemias of Ambiguous Lineage
Einschlusskriterien
–
–
–
Ausschlusskriterien
–
–
–
Patienten mit neu diagnostizierter AML (oder verwandter
Vorläufer-Neoplasien) oder akuter Leukämie unklarer
Linienzugehörigkeit gemäß WHO Klassifikation
Alter ≥ 18 Jahre
Unterschriebene Einverständniserklärung
Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die
Fähigkeit, das Einverständnis zu geben, beeinträchtigt
Kein Einverständnis für die Registrierung, Lagerung und
Handhabung der personenbezogenen Krankheitsdaten und
des Verlaufes sowie Information des Hausarztes über die
Studienteilnahme
Kein Einverständnis für die Asservierung biologischer Proben
Patienteneinschluss
(Stand 23.07.2014)
1 Zentrum in Vorbereitung
24
Ansprechpartner
Prof. Dr. Richard F. Schlenk
C. Rudolph
Klinik für Innere Medizin III
Universitätsklinikum Ulm
Tel: 0731 / 500 45911 oder
45912
Fax: 0731 / 500 45905
[email protected]
CHRONISCHE MYELOISCHE LEUKÄMIE
EUREKA-Register
EUropean survey on the assessment of deep molecular REsponse in chronic phase CML patients after at least
two years of therapy with tyrosine KinAse inhibitors
Einschlusskriterien
-
Alter ≥ 18 Jahre
Patienten mit BCR-ABL pos. CML in chronischer Phase
zum Zeitpunkt des Einschlusses mindestens 24-monatige TKITherapie
Ausschlusskriterien
-
keine
Patienteneinschlusses
(Stand 30.07.14)
40 Patienten
offen für alle Hämatologen in Europa
Ansprechpartner
Prof. Dr. Andreas Hochhaus
Dr. Thomas Schenk
Klinik für Innere Medizin II
Universitätsklinikum Jena
Tel: 03641 / 932 4201
Fax: 03641 / 932 4202
[email protected]
MYELODYSPLASTISCHE SYNDROME
MDS-Register
Einschlusskriterien
–
Alle nach WHO 2008 Kriterien diagnostizierten MDS aus den
teilnehmenden Zentren (pMDS und tMDS)
(Retro- und prospektiv)
Ausschlusskriterien
–
keine
Patienteneinschluss
(Stand 20.08.14)
6344 Patienten
36 teilnehmende Zentren und zahlreiche niedergelassene
Kolleginnen und Kollegen
Ansprechpartner
Prof. Dr. Ulrich Germing
Klinik für Hämatologie,
Onkologie und Klinische
Immunologie
UK Düsseldorf
Tel: 0211 / 811 7720
Fax: 0211 / 811 8853
[email protected]
www.mds-register.de
MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASIEN
MPN Schwangerschaft
Europäisches MPN Schwangerschaft-Register
Einschlusskriterien
-
Schwangerschaft nach Diagnose MPN
(Prospektiv und retrospektiv)
Ausschlusskriterien
-
Schwangerschaft vor MPN
(Stand 01.03.14)
220 Schwangerschaften bei 140 MPN-Patienten
(103 ET, 22 PV, 15 PMF)
deutschlandweit
Ansprechpartner
Prof. Dr. Martin Griesshammer
Klinik für Hämatologie,
Onkologie und Palliativmedizin
Johannes Wesling Klinikum
Minden
Tel: 0571 / 790 4201
martin.griesshammer@
muehlenkreiskliniken.de
25
MPNSG BiO
Registerstudie zur Erfassung des biologischen Erkrankungsprofils und des klinischen Verlaufes bei Patienten mit
BCR-ABL1-negativen myeloischen Neoplasien: Das MPNSG Biology and Outcome (BiO)-Projekt
Einschlusskriterien
–
–
–
Ausschlusskriterien
–
–
–
–
Patienten mit einer BCR-ABL1-negativen myeloischen Neoplasie gemäß WHO Klassifikation 2008 bzw. IWG-MRT-Kriterien
Alter ≥ 18 Jahre
Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die
Fähigkeit das Einverständnis zu geben, beeinträchtigt
Kein Einverständnis für Registrierung, Lagerung und
Aufarbeitung individueller Krankheitscharakteristika und
des Verlaufes sowie kein Einverständnis für die Information
des Hausarztes über Studienteilnahme
BCR-ABL1-positive chronische myeloische Leukämie
Kein Einverständnis für die Asservierung biologischer Proben
Patienteneinschluss
(Stand 18.07.14)
141 Patienten (retrospektiv)
149 Patienten insgesamt
7 Zentren in Vorbereitung
Ansprechpartner
Cora Heiligensetzer
Regina Reim
Ulrike Sutter
Klinik für Innere Medizin III,
Zentrum für Innere Medizin
Universitätsklinikum Ulm
Tel: 0731 / 500 45919 oder 45922
oder 45928
Fax: 0731 / 500 45924
[email protected]
Register für seltene myeloproliferative Neoplasien
Erhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten zur Einrichtung eines
Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien
Einschlusskriterien
–
Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien
vor allem Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen
Ausschlusskriterien
–
keine
Patienteneinschluss
(Stand 01.07.14)
Erkrankungen der Mastzellen: 320 Patienten
Erkrankungen der Eosinophilen: 250 Patienten
mehr als 50
26
Ansprechpartner
Prof. Dr. Andreas Reiter und
Prof. Dr. Georgia Metzgeroth
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Internistische
Onkologie
Universitätsmedizin Mannheim
Tel: 0621 / 383 4115
Fax: 0621 / 383 4201
[email protected]
[email protected]
Formulare:
www.umm.de > Ärzte
> Einrichtungen
> III. Medizinische Klinik
SAL-MPN-Register
Einschlusskriterien
-
Diagnose einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN) gemäß
WHO 2008
Mindestalter 18 Jahre
Unterschriebene Einverständniserklärung für prospektive
Erfassung (pseudonymisierte retrospektive Erfassung für
verstorbene oder verzogene Patienten möglich)
Ausschlusskriterien
-
keine
(Stand 15.09.14)
565 Patienten insgesamt
Die Datenerhebung ist zukünftig auch elektronisch möglich.
Neue Zentren sind herzlich willkommen.
Ansprechpartner
Prof. Dr. Steffen Koschmieder
Prof. Dr. Tim Brümmendorf
Dr. Andrea Kaifie
Dr. Susanne Isfort
Klinik für Onkologie,
Hämatologie und
Stammzelltransplantation
Universitätsklinikum Aachen
Tel: 0241 / 8089805
Fax: 0241 / 8082449
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
CHRONISCHE MYELOISCHE LEUKÄMIE
CML VI
CML Register Studie
Einschlusskriterien
–
–
–
Volljährige Patienten über 18 Jahren, bei denen CML neu
diagnostiziert wurde
Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose in Deutschland oder
in der Schweiz wohnhaft
Unterzeichnete Einwilligungserklärung der Patienten zur
Dokumentation und Analyse der Daten
Ausschlusskriterien
–
Patienteneinschluss
(Stand 11.09.14)
Studie ist gestartet, eCRF steht ab sofort zur Verfügung;
Registrierung aller Patienten mit Erstdiagnose nach 1.1.2013
möglich, auch retrospektiv; geplant n = 1000
Zentren der Deutschen CML Studiengruppe und der SAKK,
neue Zentren willkommen
Patienten, die in die CML Studie V (TIGER) oder
in die MOMENT II Studie eingeschlossen wurden oder werden
Ansprechpartner
PD Dr. Susanne Saußele
Tel: 0621 / 383 6966
Fax: 0621 / 383 6932
[email protected]
27
AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE
AML-Register
Klinisches AML-Register und Biomaterialdatenbank der Studienallianz Leukämie (SAL) und der AMLCooperative Group (AML-CG)
Einschlusskriterien
– AML gemäß den WHO-Diagnose-Kriterien, einschließlich APL
– Alter ≥ 18 Jahre
– unterschriebene Einverständniserklärung
Sowohl Patienten in klinischen Studien als auch Patienten
außerhalb von Studien werden registriert
Ausschlusskriterien
–
Patienteneinschluss
(Stand 28.07.14)
2066/481 (SAL/AML-CG) Patienten (prospektiv)
2547 Patienten (gesamt)
Zentren der SAL
Zentren der AML-CG
keine
Ansprechpartner
SAL-Studienzentrale
PD Dr. Christoph Röllig
Philipp Kamratowsky
Robert Oelsner
Medizinische Klinik und
Poliklinik
Universitätsklinikum Carl Gustav
Carus Dresden
Tel: 0351 / 458 4969 oder 5222
Fax: 0351 / 458 4367
[email protected]
AML-CG-Studiengruppe
Prof. Dr. Jan Braess
Medizinische Klinik IV
Krankenhaus Barmherzige
Brüder, Regensburg
Tel: 0941 / 369 2151
Fax: 0941 / 369 2155
[email protected]
Dr. Anja Baumgartner
Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern, München
Tel: 089 / 4400 74914
Fax: 089 / 4400 77900 /-01
[email protected]
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Kommentierte Publikationen aus den Studiengruppen
Akute lymphatische Leukämie
Akute myeloische Leukämie
Nicola Gökbuget - Medizinische Klinik II,
Universitätsklinikum Frankfurt für die GMALL
Felicitas Thol - Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie,
Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische
Hochschule Hannover
Vergleich von Chimärismus- und MRDMonitoring zur Vorhersage eines Rezidivs
bei ALL nach SZT
In der Publikation von Terwey und Kollegen wird ein
hochaktuelles Thema der Therapieoptimierung bei ALL
aufgegriffen. Die persistierende minimale Resterkrankung (MRD) nach Induktion und Konsolidation (molekulares Therapieversagen) oder das erneute Auftreten von
minimaler Resterkrankung (molekulares Rezidiv) stellen
das derzeit wichtigste Hoch-Risikomerkmal bei der ALL
des Erwachsenen dar. Bei den Patienten besteht die Indikation für eine Stammzelltransplantation (SZT) und
ggf. eine experimentelle Therapie, um ein offenes Rezidiv zu verhindern und das MRD-Niveau vor Transplantation zu senken. Bisher standen für Erwachsene nur wenige Daten zur Bedeutung der MRD nach Transplantation
zur Verfügung. Terwey et al. berichten über serielle Analysen von MRD und Chimärismus vor und nach SZT im
Rahmen der GMALL-Studien. Patienten mit ansteigendem gemischtem Chimärismus zeigten eine erhöhte
Rezidivrate. Bei einem Teil der Patienten wurden auch
MRD-Bestimmungen durchgeführt, die eine deutlich
höhere Sensitivität als die Chimärismusbestimmungen
aufwiesen. Trotz kleiner Fallzahlen konnte eine signifikant höhere Rezidivrate (86 %) für Patienten mit molekularem Rezidiv nach SZT gezeigt werden als bei Patienten
mit anhaltender molekularer Remission (7 %). Wegen der
höheren Sensitivität der MRD-Bestimmung im Vergleich
zur Chimärismusuntersuchung ist die mediane Zeit zwischen Nachweis der Resterkrankung und Rezidiv länger.
Bereits jetzt ist in den GMALL-Studien vorgesehen, MRD
nach Transplantation konsequent zu messen und bei
molekularem Rezidiv auch therapeutisch einzugreifen.
Terwey TH et al. Comparison of Chimerism and Minimal Residual Disease Monitoring for Relapse Prediction after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Adult Acute Lymphoblastic
Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2014.
[Epub ahead of print]
Klinische und prognostische Auswirkungen
von Mutationen im Cohesin-Komplex
Der Cohesin-Komplex spielt als Ringstruktur in der Zelle eine entscheidende Rolle bei der Chromosomensegregation während der Mitose und Meiose. Zu den Genen dieses Komplexes gehören SMC1A, SMC3, RAD21
(SCC1), STAG2 (SA-2) und STAG1 (SA-1). Einzelne Mutationen in Genen des Cohesin-Komplexes wurden jüngst
durch das Next Generation Sequencing bei AML-Patienten erstmals entdeckt (Cancer Genome Atlas Research
Network NEJM 2013). In der vorliegenden Arbeit haben
wir bei einer großen, uniform behandelten Kohorte von
AML-Patienten (n = 389) eine Mutationsdiagnostik aller Gene des Cohesin-Komplexes mittels Next Generation Sequencing durchgeführt und die Mutationen bezüglich ihrer klinischen und prognostischen Bedeutung
analysiert. Mutationen im Cohesin-Komplex fanden sich
bei 5,9 % der AML-Patienten. Am häufigsten mutiert war
STAG1 (1,8 %), gefolgt von STAG2 (1,3 %) und SMC3 (1,3 %),
während Mutationen in SMC1A und RAD21 sehr selten
waren. Bei allen Patienten trat jeweils nur eine Mutation
im Cohesin-Komplex auf. Es zeigte sich eine starke Assoziation zwischen Mutationen in NPM1 und dem CohesinKomplex. Die Allell-Last beider Mutationen (NPM1 und
Cohesin) war ähnlich hoch, was auf eine zeitliche Korrelation beider Mutationen in der klonalen Evolution hindeutet. Zusätzlich fand sich eine signifikant geringere
BAALC-Expression bei Patienten mit Mutationen im Cohesin-Komplex im Vergleich zu Patienten ohne Mutationen in diesem Komplex. Einen prognostischen Einfluss
übten die Mutationen im Cohesin-Komplex jedoch nicht
aus, da sich wichtige klinische Endpunkte (wie z.B. Rate
an kompletten Remissionen, Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben) zwischen Patienten mit und ohne Mutationen nicht unterschieden. Die Arbeit bestätigt damit
den Cohesin-Komplex als einen weiteren rekurrenten
Mutationstyp der AML.
Thol F et al. Mutations in the cohesin complex in acute myeloid leukemia: clinical and prognostic implications. Blood.
2014;123(6):914-20.
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Moritz Middeke, Johannes Schetelig, Martin Bornhäuser,
Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I,
Universitätsklinikum Dresden
Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation bei AML mit Abnl17p
In diesen beiden Arbeiten wurde der Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation für Patienten mit AML
und Veränderungen am kurzen Arm des Chromosoms
17 (Abnl17p) untersucht. Diese chromosomale Veränderung ist unter Umständen mit einer Funktionseinbuße
des TP53-Proteins assoziiert und hat einen bekanntermaßen ungünstigen Einfluss auf das Überleben von Patienten mit AML mit konventioneller Therapie.
In der ersten Arbeit sind in einer Kohorte von 3530 AMLPatienten, die in drei randomisierten, prospektiven klinischen Studien behandelt wurden, 140 Patienten mit
Abnl(17p) identifiziert worden. Der Einfluss von zwei
unterschiedlichen Post-Remissionstherapien, konsolidierender Chemotherapie oder allogener Transplantation wurde mittels einer multivariaten Cox-Regressionsanalyse untersucht. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben für
alle Patienten mit Abnl(17p) lag bei 4 %; für die 47 Patienten nach allogener Transplantation betrug es 11 %. Die
multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte keinen statistisch signifikanten Vorteil für die allogene Transplantation im Vergleich zur Chemotherapie mit einer Hazard
Ratio von 0,97 (p = 0,9).
Das Ziel der zweiten Arbeit war es, diese Ergebnisse an
einer größeren Kohorte zu validieren und möglicherweise Subgruppen zu identifizieren, die von einer Transplantation profitieren. Dazu wurden die Ergebnisse von 201
Patienten mit einer Abnl(17p) AML analysiert, die zwischen den Jahren 2000 und 2010 innerhalb der drei Studiengruppen SAL, HOVON und GCTSG sowie am FHCRC
in Seattle allogen transplantiert wurden. Das 3-JahresGesamtüberleben betrug 15 %. Die kumulative Inzidenz
von Rezidiven nach drei Jahren lag bei 49 %. Bemerkenswert ist, dass fast 70 % aller Rückfälle innerhalb der ersten sechs Monate nach Transplantation auftraten. Patienten, die in erster kompletter Remission transplantiert
wurden, hatten nach drei Jahren ein statistisch signifikant besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu denen
mit fortgeschrittener Erkrankung (22 % vs. 9 %, p < 0,001).
Anhand dieser beiden Arbeiten konnte gezeigt werden,
dass AML-Patienten mit Veränderungen am kurzen Arm
30
des Chromosoms 17 auch nach allogener Transplantation ein extrem schlechtes Gesamtüberleben haben. Für
Patienten in erster Remission ist diese Behandlung, in Ermangelung vielversprechender Alternativen, jedoch sicherlich weiter als Therapie der Wahl anzusehen. Strategien zur Verhinderung von Rezidiven, z.B. präemptive
Therapien, Spenderlymphozyteninfusionen oder Erhaltungstherapien, sind für diese Gruppe von Patienten
unter Umständen eine sinnvolle Möglichkeit zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse.
Mohr B et al. Impact of allogeneic haematopoietic stem cell
transplantation in patients with abnl(17p) acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2013;161(2):237-44.
Middeke JM et al. Outcome of patients with abnl(17p) acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation. Blood. 2014;123(19):2960-7.
Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden
SAL-AML-2003 Studie: allo-SZT bei AML
mit NPM1-Mutation
Ziel dieser retrospektiven Auswertung von Patienten
der SAL-AML-2003-Studie war eine Untersuchung des
Einflusses der allogenen Blutstammzelltransplantation
(SZT) auf den klinischen Verlauf von AML-Patienten mit
NPM1-Mutation. Um Selektionseffekte bei einem Vergleich von transplantierten vs. nichttransplantierten
Patienten auszuschließen, wurde eine donor-versusno-donor-Analyse durchgeführt, die ähnlich der intentto-treat-Methodik Patienten nach der geplanten therapeutischen Strategie gruppierte und nicht nach der
tatsächlich erfolgten Therapie. Für die Analyse wurden
demnach alle NPM1-mutierten Patienten ausgewählt,
die laut Studienprotokoll bei vorhandenem HLA-identen
Familienspender für eine SZT eingeplant waren. Patienten mit vorhandenem Spender bildeten die donor-Gruppe, während alle anderen Patienten der no-donor-Gruppe zugeordnet wurden. Der Vergleich beider Gruppen
ergab für die donor-Gruppe einen signifikanten Vorteil
im rezidivfreien Überleben (3-Jahres-RFÜ 71 % vs. 47 %,
p = 0,005) und einen Trend für ein längeres Gesamtüberleben (3-Jahres-GÜ 70 % vs. 60 %, p = 0,114). Dieser Unterschied zeigte sich auch in der Subgruppe der
Patienten mit Normalkaryotyp und ohne FLT-ITD. Mit allen Einschränkungen eines retrospektiven Vergleichs
zeigt die Analyse, dass für die NPM1-mutierte Patientengruppe die SZT eine gute Therapieoption darstellt. Die
Diskussion um eine optimale Konsolidierungsstrategie
in dieser AML-Subgruppe wird durch die Ergebnisse erneut belebt.
Röllig C et al. Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients
with NPM1 Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a
Prospective Donor versus No-Donor Analysis of 304 Patients
after Upfront HLA Typing within the SAL AML 2003 Trial. J Clin
Oncol, in press.
Einfluss von Subklonen auf das ereignisfreie
Überleben
Unter 2639 Patienten der AML-96- und AML-2003-Studien der SAL identifizierte ein zytogenetisches Forscherteam der SAL 418 Patienten mit zytogenetischen Subklonen. Die Ausbildung von Subklonen war bei Patienten
mit ungünstigen zytogenetischen Aberrationen besonders häufig zu beobachten. Insbesondere bei jüngeren
Patienten mit ungünstigem Karyotyp verschlechterte
das Vorliegen von Subklonen die Prognose noch einmal
signifikant. So betrug bei Patienten bis 60 Jahre mit ungünstiger Zytogenetik das mediane ereignisfreie Überleben ohne das Vorhandensein von Subklonen 7,0 Monate gegenüber 3,3 Monaten mit Subklonen (p < 0,001);
das mediane Gesamtüberleben war 12,7 vs. 7,7 Monate
(p < 0,001). Wie in Landmark-Analysen gezeigt werden
konnte, kann die allogene Stammzelltransplantation die
Prognose dieser Patienten verbessern.
Bochtler T et al. Clonal heterogeneity as detected by metaphase karyotyping is an indicator of poor prognosis in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(31):3898-905.
Myelodysplastische Syndrome
Ulrich Germing - Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Validierung des IPSS-R
Anhand von Daten von über 1300 Patienten mit primären MDS, die im Rahmen des deutschen MDS-Registers
erhoben wurden, konnte gezeigt werden, dass der von
Greenberg et al.17 publizierte revidierte IPSS ein wichtiges Instrument zur Prognoseabschätzung darstellt. Die
Arbeit ist die erste große Validierungsarbeit mit Daten
von Patienten, die für die Entwicklung des IPSS-R nicht
verwendet wurden. Zudem ist die Publikation ein Beispiel für die vorzügliche Zusammenarbeit innerhalb der
deutschen MDS Studiengruppe, die ein einheitliches, an
das Düsseldorfer MDS-Register angelehntes Datenblatt
zur Dokumentation von MDS-Patienten benutzt und die
Daten für dieses Projekt zusammengeführt hat. Die statistischen Analysen wurden erneut durch Herrn Hasford
und Herrn Lauseker durchgeführt.
Die Entwicklung des IPSS-R fußte auf der Neugruppierung zytogenetischer Risikogruppen, die unter Beteiligung der deutsch-österreichischen MDS-Arbeitsgruppe
von den Göttinger Kollegen publiziert wurde.85 Die Daten
von Neukirchen zeigen, dass der IPSS-R auch zur Prognostizierung von Patienten angewendet werden kann,
die chemotherapiert wurden oder eine allogene Blutstammzelltransplantation erhielten. Obwohl der IPSS-R
in seiner Anwendung etwas komplexer ist, wird er im
Laufe der nächsten Jahre in der klinischen Praxis eine
wichtige Rolle spielen, da er in der Identifikation von Patienten mit sehr günstiger Prognose und von Hoch-Risiko-Patienten den anderen Prognosescores überlegen ist.
Der IPSS-R wird unter anderem auf der Hompage www.
mds-register.de und beim interaktiven Lernprogramm
www.mdsdiagnosis.com erläutert.
Neukirchen J et al. Validation of the revised international prognostic scoring system (IPSS-R) in patients with myelodysplastic syndrome: a multicenter study. Leuk Res. 2014;38(1):57-64.
31
Der MDS- spezifische Komorbiditäten Index
ist innerhalb der IPSS-R Risikogruppen
von statistischer Bedeutung
Die Arbeit von Frau Zipperer zur Bedeutung des MDSComorbidity Index (MDS-CI) vor dem Hintergrund des
IPSS-R rundet unsere Bemühungen zur Validierung des
IPSS-R ab. Anhand von mehr als 1100 Patienten, bei
denen zum Diagnosezeitpunkt sowohl der IPSS-R als
auch der MDS-CI bestimmt worden war, konnte gezeigt
werden, dass das Ausmaß von Komorbiditäten unabhängig vom IPSS-R in multivariaten Analysen prognostische Bedeutung für MDS-Patienten hat. Insbesondere
innerhalb der Niedrig-Risiko-Gruppen des IPSS-R konnten mit Hilfe des MDS-CI Patientengruppen mit unterschiedlicher Prognose stratifiziert werden. Natürlich können auch andere Comorbidity Scores18 zur Anwendung
gebracht werden, der MDS-CI ist jedoch durch die Verwendung von nur 5 Parametern (kardiale, hepatische, renale, pulmonale Erkrankungen und Tumore) einfach zu
verwenden. Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, zum Diagnosezeitpunkt Komorbiditäten zu erfassen
und den MDS-CI anzuwenden.
Zipperer E et al. The myelodysplastic syndrome-comorbidity index provides additional prognostic information on patients stratified according to the revised international prognostic scoring
system. Haematologica. 2014;99(3):e31-2.
Uwe Platzbecker, Silke Gloaguen - Medizinische Klinik und
Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; Aristoteles Giagounidis - Marien Hospital Düsseldorf
Modell zur Vorhersage der Wirkung von
Romiplostim bei Niedrig-Risiko-MDS
Die Veröffentlichung beschreibt die Entwicklung und Validierung eines Modells zur Vorhersage des Ansprechens
auf Romiplostim bei Niedrig-Risiko-MDS-Patienten
(IPSS LOW/INT-1) mit im Vordergrund stehender Throm-
32
bozytopenie. Romiplostim ist ein an den Thrombopoetin (TPO)-Rezeptor bindendes und diesen stimulierendes
Fc-Peptid-Fusionsprotein, das in einer randomisierten,
Placebo-kontrollierten Studie bei ca. einem Drittel unselektionierter MDS-Patienten zu einer Verbesserung der
Thrombozytenwerte geführt hat.86 Zur besseren Identifizierung der Patienten, die von einer Romiplostim-Therapie profitieren, entwickelte eine internationale Expertengruppe ein Prädiktionsmodell auf der Grundlage
zweier Studien,86,87 welche in Abhängigkeit (a) der Baseline-TPO-Werte im Serum und (b) der Anzahl vorangegangener Thrombozytentransfusionen zum einen das HI-P
(hematologic improvement – platelets) als auch das sogenannte „≥ 50 % Ansprechen“ (definiert als ein Anstieg
der Thrombozyten über einen Zeitraum von 50 % oder
mehr der gesamten Behandlungszeit) ausgewertet hatten. Das daraus resultierende Modell unterscheidet anhand der errechneten Scores drei Gruppen hinsichtlich
des Ansprechens auf Romiplostim, wobei die höchsten
Ansprechraten bei Patienten mit niedrigen (< 500 pg/mL)
TPO-Werten und vergleichsweise wenigen (< 6 Einheiten) vorhergehenden Thrombozytentransfusionen beobachtet wurden. Damit besteht eine große Analogie zum
„EPO-Spiegel“-basierten Modell für die Behandlung der
Anämie mit Erythropoetin.
Dieses durch retrospektive Analysen entwickelte TPObasierte Modell soll nun in einem nächsten Schritt prospektiv getestet werden. Eine entsprechende durch das
EMSCO koordinierte deutsch-französische Phase II-Studie befindet sich kurz vor dem Start: EUROPE TRIAL Prospective validation of a predictive model of response
to romiplostim in patients with IPSS low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS) and thrombocytopenia. Interessierte Zentren können sich bei Silke
Gloaguen ([email protected]) informieren.
Sekeres M.A. et al. Development and validation of a model to
predict platelet response to romiplostim in patients with lowerrisk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2014 Jul 14.
doi: 10.1111/bjh.13037. [Epub ahead of print].
Übersicht über laufende Studien
im Netzwerk
ALL - Akute lymphatische Leukämie
Projekte
• GMALL Register - Datenerfassung zu Diagnostik, Behandlung und Krankheitsverlauf der ALL in Verbindung mit einer Biomaterialsammlung
Therapieempfehlungen
• GMALL-Therapieempfehlung für Frail-Patienten
• GMALL-Therapieempfehlung für jüngere Patienten (< 55 Jahre)
• GMALL-Therapieempfehlung für Patienten mit Rezidiv einer ALL
• GMALL Therapieempfehlung für T-LBL
• GMALL-Therapieoptimierung für ältere Patienten (in Vorbereitung/analog GMALL Elderly 01/2003)
• GMALL-Therapieempfehlung für B-ALL/NHL (in Vorbereitung/analog GMALL B-ALL/NHL 2002)
B-Vorläufer ALL
rezidiviert/refraktär
• B1931022 - Inotuzumab Ozogamicin oder Chemotherapie nach Wahl des Arztes bei rez/ref. ALL
• TOWER - Phase 3 Trial of Blinatumomab vs Investigator’s Choice of Chemotherapy in Patients With Relapsed or Refractory ALL
Ph/BCR ABL +
de novo/non-treated
• EWALL-PH-02 - Phase II Studie zu Nilotinib in Kombination mit Chemotherapie bei älteren Patienten mit Ph+/BCR-ABL+ ALL
• ALCANTARA - Phase 2 Trial of Blinatumomab vs Investigator’s Choice of Chemotherapy in Patients With Relapsed or Refractory ALL
• B1931022 - Inotuzumab Ozogamicin oder Chemotherapie nach Wahl des Arztes bei rez/ref. ALL
• CABL001X2101 - Phase I Studie zur Behandlung von CML oder Ph+ALL mit ABL001
T-LBL
• BMS CA216-002 - Phase 1 Studie zu BMS-906024 bei rezidivierter/refraktärer T-ALL
• GMALL Imatinib post SZT - Pre-emptive vs. MRD-getriggerte Gabe von Imatinib nach SZT bei PH+ALL
• GMALL SZT Elderly - Dosisreduzierte Konditionierung vor allogener SZT bei älteren Patienten
Supportivtherapie
• AmBiGuard Studie - Prophylaktische Gabe von liposomalem Amphotericin B gegen invasive Pilzinfektionen in der Induktionstherapie der ALL
AML - Akute myeloische Leukämie
Projekte
• AML-Register - Gemeinsames klinisches AML-Register und Biomaterialdatenbank der SAL und AML-CG
• AMLSG BiO - Registerstudie zum biologischen Erkrankungsprofil und klinischen Verlauf bei AML - Das AMLSG Biology and Outcome (BiO)-Projekt
• NAPOLEON-Register - NAPOLEON-Register der deutschen AML Intergroup
• PROMYSE - Europäisches Register für Patienten mit rezidivierter APL
AML alle außer FAB M3
de novo/non-treated - Genotyp-übergreifende Therapiekonzepte
Alle Altersgruppen
• AMLSG 21-13 - Dasatinib in patients with newly diagnosed Core-Binding Factor AML
• ASPIRE - Eltrombopag bei Thrombozytopenie bei MDS oder AML
• CLBH589G2101 - Orales Panobinostat und Chemotherapie bei AML (< 65 Jahre)
< 60 Jahre
• DaunoDouble - Vergleich verschiedener Daunorubicin-basierter Schemata bei jüngeren Patienten mit AML
• OSHO#61 2002 - Vergleich von OSHO Protokoll und Standardtherapiearm der Intergroup bei jüngeren AML-Patienten
≥ 60 Jahre
• AMLSG 14-09 (DECIDER) - Decitabin mit oder ohne Valproat und ATRA bei AML
• BIBF1120 in AML - Phase I/II Studie zu BIBF1120 in Kombination mit LDCA bei älteren Patienten mit AML
• Intergroup Elderly - AML-Intergroup Studie mit gemeinsamem Standard-Arm für ältere Patienten
• OSHO#069 2004 - Vergleich von OSHO Protokoll und Standardtherapiearm der Intergroup bei älteren AML-Patienten
• RAS-AZIC (OSHO #083) - Phase I/II Studie zur Behandlung von AML mit Azacitidin und Chemotherapie bei Patienten > 60 Jahre
• TOR-AML - Standardtherapie und Temsirolimus oder Placebo bei neudiagnostizierter AML bei älteren Patienten > 60 Jahre
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de novo/non-treated - Genotypspezifische Therapiekonzepte
Alle Altersgruppen
• AMLSG 17-10 (CIARA) - Cytarabin, Idarubicin und Clofarabin als Induktionstherapie bei Hoch-Risiko-AML
• AMLSG 16-10 - Midostaurin bei AML mit FLT3-ITD Mutation
• AMLSG 09-09 - Phase III Studie zu Chemotherapie in Kombination mit ATRA mit oder ohne Gemtuzumab Ozogamicin bei AML und Mutation im NPM1 Gen
• MIDOKIT - Midostaurin und Standardchemotherapie bei KIT- oder FLT3-ITD positiver t(8;21) AML
≥ 60 Jahre
• AMLSG 15-10 - Cytarabin und Etoposid mit oder ohne ATRA bei AML mit NPM1-Mutation
• AMLSG 18-12 - Beobachtungsstudie zur Erhaltungstherapie mit Histamindihydrochlorid und IL2 bei AML mit MRD
• HD-Melphalan - Hochdosis-Melphalan + autologe SZT bei rezidivierter AML
• PAZOPANIB-AML - Pazopanib bei refraktärer oder rezidivierter AML
• RELAZA2 - Azacitidin bei drohendem hämatologischen Rezidiv
• ALLIVE - Beobachtungsstudie zu Körper-, Leber- und labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT
• ClAraC-SCT - SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei Hoch-Risiko-AML oder fortgeschrittem MDS
• ETAL-1 - Allogene SZT vs. Standardchemotherapie bei jüngeren Patienten mit AML intermediären Risikos in erster kompletter Remission
• HCT vs CT - HCT Versus CT bei älteren Patienten mit AML
• PANOBEST - Phase I/II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo-SZT bei Hoch-Risiko-MDS oder AML
• SORMAIN - Sorafenib Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AML nach allogener SZT
Supportivtherapie
• Eltrombopag - Eltrombopag bei MDS und AML mit Thrombozytopenie
CML - Chronische myeloische Leukämie
Alle Subtypen
• CML VI - Beobachtungsstudie zum Verlauf der CML unter den neuen Erstlinientherapien
Chronische Phase
• BFORE - Bosutinib vs. Imatinib
• CA180-373 - Phase I Studie zur Behandlung von CML mit Dasatinib plus Nivolumab
• CHOICES - Imatinib vs Hydroxychloroquin und Imatinib bei CML
• CML V (TIGER) - Nilotinib und IFNalpha bei Ph positiver CML in chronischer Phase
• DASFREE (CA180-406) - Absetzen von Dasatinib bei Patienten in stabiler molekularer Remission (MR4,5)
• DECLINE - Im vs. Nilo bei Pat. mit MMR aber ohne MR4
• ENESTPath - Ermittlung der TFR Rate nach verlängerter Konsolidierung mit Nilotinib bei CP CML
• EuroSKI - Absetzen von TKI bei CML-Patienten in kompletter molekularer Remission (MR4)
• MOMENT II (CAMN107ADE14) - Molekulares Monitoring, prospektive Pharmakoökonomie und Patientenzufriedenheit bei CML unter Nilotinib
Akzelerierte Phase
• CA180-373 - Phase I Studie zur Behandlung von CML mit Dasatinib plus Nivolumab
Intoleranz/Resistenz auf einen TKI
• B1871039 - Phase IV zu Bosutinib nach TKI Versagen
• TARGET (CAMN107 ADE04) - Beobachtungsstudie zu Nilotinib bei Ph-positiver CML und Intoleranz/Resistenz gegenüber Imatinib
MDS - Myelodysplastische Syndrome
Alle Subtypen
• ALLIVE - Beobachtungsstudie zu Körper-, Leber- und labilem Plasmaeisen bei MDS und AML vor alloSZT
• MDS-Register
Niedrigrisiko und Intermediär I
• ARCADE - Behandlung von Anämie mit Darbepoetin alfa bei niedrigem oder intermediär-1 Risiko MDS
• AZA-MDS-003 - Azacitidin und Best Supportive Care bei transfusionsabhängiger Anämie oder Thrombozytämie bei Lower risk MDS
• EUMDS - Europäisches Register für low und intermediate-1 MDS
• PACE - Phase II Studie zu ACE-536 bei Anämie
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Intermediär II und Hochrisiko
• ASPIRE - Eltrombopag bei Thrombocytopenie bei MDS oder AML
• RELAZA2 - Azacitidin bei drohendem hämatologischen Rezidiv
• ROMDS - Romidepsin und Azacitidin bei Hochrisiko MDS
• ClAraC-SCT - SZT nach ClAraC oder FLAMSA bei Hochrisiko AML oder fortgeschrittem MDS
• PANOBEST - Phase I/II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Panobinostat nach allo-SZT bei Hochrisiko-MDS oder AML
• VidazaAlloStudie - 5-Azacytidin versus 5-Azacytidin plus allo-SZT bei älteren Patienten mit MDS
MPN - Myeloproliferative Erkrankungen
Projekte
• MPN Schwangerschaft - Erhebung des Schwangerschaftsverlaufs bei Patientinnen mit BCR-ABL-negativen MPN
• Register für seltene myeloproliferative Neoplasien - Erhebung von anamnestischen, klinischen, laborchemischen und genetischen Daten
zur Einrichtung eines Registers von Patienten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien
• SAL-MPN-Register - SAL-Register für Myeloproliferative Neoplasien
Alle Subtypen
• I3X-MC-JHTB - LY2784544 bei MPN
Essentielle Thrombozythämie
• ARD12042 - Phase II Studie zu SAR302503 bei Polycythemia Vera oder Essentieller Thrombozytämie
• Geron CP14B015 - Phase-II-Studie zur Beurteilung der Aktivität von Imetelstat bei ET
• PEGASYS - Pegyliertes Interferon Alfa-2a Versus Hydroxyurea bei PV und ET
Myelofibrose
• CINC424A2104 (HARMONY) - Phase I Studie zu Ruxolitinib in Kombination mit BKM120 bei Patienten mit PMF, PPV-MF und PET-MF
• CLDE225X2116 - Phase I/II Studie zu LDE225 und INC424 bei Myelofibrose
• EXPAND - Dosisfindung von Ruxolitinib bei Patienten mit PMF, PPV-MF und PET-MF
• Gilead GS-US-352-0101 - Phase 3 Studie zur Wirksamkeit von Momelotinib versus Ruxolitinib in Patienten mit PMF, Post-PV-MF, Post-ET-MF
• JAKARTA - Phase III Study of SAR302503 in Intermediate-2 and High Risk Patients With Myelofibrosis
• JAKARTA2 - SAR302503 bei MF nach vorhergehender Behandlung mit Ruxolitinib
• POMINC (MPN-SG 02-12) - Ruxolitinib und Pomalidomid bei primärer und sekundärer Myelofibrose
• RESUME - Phase III Studie mit Pomalidomid bei Myelofibrose und RBC-Transfusionsbedürftigkeit
Polyzythämia vera
• ARD12042 - Phase II Studie zu SAR302503 bei Polycythemia Vera oder Essentieller Thrombozytämie
• PEGASYS - Pegyliertes Interferon Alfa-2a Versus Hydroxyurea bei PV und ET
SZT - Stammzelltransplantation
• CB01-Cord blood - Multizentrische Analyse der hämatologischen und immunologischen Rekonstitution nach dosisreduzierter Konditionierung und
Doppel-Nabelschnurblut-Transplantation für Patienten mit hämatologischen Erkrankungen
• CD3/CD19 EBMT-Haplo-Studie - Studie zur haplo-SZT mit CD3/CD19 depletiertem Transplantat bei akuten Leukämien
Supportivtherapie
• BUM-5/GVH - Budesonid zur Behandlung der Graft vs Host Disease (GvHD)
• Isavuconazole WSA-CS-004 - Phase III Studie zu BAL8557 vs. Voriconazol zur primären Therapie von invasiven Pilzerkrankungen
• GRANITE - Granulozytentransfusionen bei Patienten mit febriler Neutropenie
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Referenzen
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TERMINE
Kongresse,
Symposien
Fr 10.10.2014 - Di 14.10.2014
Jahrestagung der DGHO, ÖGHO,
SGMO und SGH 2014
Hamburg
Do 23.10.2014 - Sa 25.10.2014
6 th International Conference
on Myeloproliferative Neoplasms
Estoril, Portugal
Sa 06.12.2014 - Di 09.12.2014
56 th ASH Annual Meeting
and Exposition
San Francisco, USA
Di 03.02.2015 - Mi 04.02.2015
12. Jahressymposium des
European LeukemiaNet und
16. Jahressymposium des
Kompetenznetz Akute und
chronische Leukämien
Mannheim
So 22.02.2015 - Mi 25.02.2015
15th International Symposium
on Acute Leukemias
München
Mi 29.04.2015 - Sa 02.05.2015
13. Internationales Symposium
der MDS Foundation
Washington, USA
Fr 29.05.2015 - Di 02.06.2015
ASCO Annual Meeting 2015
Chicago, USA
Do 11.06.2015 - So 14.06.2015
20 th Congress of EHA
Wien, Österreich
Fr 09.10.2015 - Di 13.10.2015
Jahrestagung der DGHO, ÖGHO,
SGMO und SGH 2015
Basel, Schweiz
Studientreffen
Fr 07.11.2014 - Sa 08.11.2014
37. OSHO Herbstberatung 2014
Arnstadt
Fr 28.11.2014
Studientreffen der Studienallianz Leukämie
Berlin
Sa 14.02.2015
102. GMALL Studientreffen
Reisensburg, Günzburg/Donau
Fr 08.05.2015 - Sa 09.05.2015
38. Frühjahrsberatung 2015
Wörlitz
Fortbildungsveranstaltungen
Mo 03.11.2014 - Fr 07.11.2014
Kurs für Studienassistenten des ZKS Leipzig 2014
Leipzig
Di 16.12.2014
Mikroskopieren am Hofgarten
Düsseldorf
Fr 27.02.2015 - Sa 28.02.2015
Hämatologie im Wandel 2015
Frankfurt
Termine für Patienten
So 12.10.2014
Patiententag im Rahmen der Jahrestagung
der DGHO, ÖGHO, SGMO und SGH+SSH
Hamburg
Sa 25.10.2014
MDS Patienten- und Angehörigen-Forum
München
39
IMPRESSUM
Herausgeber:
Kompetenznetz
„Akute und chronische
Leukämien“
Koordinator:
Prof. Dr. Dr. h. c. R. Hehlmann
Geschäftsführerin:
PD Dr. S. Saußele
Redaktion:
Dr. N. Gökbuget
Dr. S. Hehn
Unter Mitarbeit von:
Walter Aulitzky
Claudia Baldus
Wolfgang E. Berdel
Marius Bill
Martin Bornhäuser
Christian Brandts
Tim Brümmendorf
Andreas Burchert
Konstanze Döhner
Gerhard Ehninger
Hermann Einsele
Stefan Fröhling
Ulrich Germing
Aristoteles Giagounidis
Silke Gloaguen
Nicola Gökbuget
Rüdiger Hehlmann
Sina Hehn
Antony Ho
Andreas Hochhaus
Kristine Höfer
Susanne Isfort
Andrea Kaifie
Lida Kalmanti
Steffen Koschmieder
Alwin Krämer
Stefan Krause
Utz Krug
Volker Kunzmann
Eva Lengfelder
Andreas Mackensen
Moritz Middeke
Carsten Müller-Tidow
Andreas Neubauer
Dieter Niederwieser
Oliver Ottmann
Uwe Platzbecker
Albrecht Reichle
Sébastien Rinaldetti
Christoph Röllig
Kerstin Schäfer-Eckart
Markus Schaich
Johannes Schetelig
Richard F. Schlenk
Stefan Schönsteiner
Esther Schuler
Sebastian Schwind
Hubert Serve
Matthias Stelljes
Christian Thiede
Felicitas Thol
Petra Tschanter
Heike Weidner
Copyright:
Kompetenznetz
Akute und chronische Leukämien
Konzeption,
Realisation:
Schäfer Werbeagentur GmbH,
Weinheim
Fon 06201 6049656
www.schaeferwerbeagentur.com
Bezugsquelle:
Der Rundbrief
kann kostenlos bei
der Netzwerkzentrale
angefordert werden.
Anschrift der
Netzwerkzentrale:
PD Dr. S. Saußele
Pettenkoferstraße 22
68169 Mannheim
Telefon 0621 383 6962
Telefax 0621 383 6969
Anschrift des
Informationszentrums:
Dr. N. Gökbuget
Medizinische Klinik II
Universitätsklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt
Telefon 069 6301 6365
Telefax 069 6301 7463
www.kompetenznetz-leukaemie.de
ISSN 1863-1002
40

Rundbrief 19 - Kompetenznetz Leukämie

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