Hamann_Kontinuierliches Glucosemonitoring

31.01.2013
Prinzipien der kontinuierlichen Glucosemessung

Implantierter Glucosesensor:

In Jugularvenen

Nicht invasive Sensoren:

Minimal invasiver Sensor:


Nicht invasives Glucosemonitoring
Beispiel: Pendra
Nadelsensoren:
○
○

Johannes Hamann, Landshut
Microdialysesystem Prinzip:
○
Glucosemonitoring
Herkömmlich immer mit Probenentnahme
Nachweis von Glucose über die bei einer
chemischen Reaktion mit Glucose
entstandene Reaktion (Elektronen)
Direkt über den Stromfluss
Indirekt über eine nachgeschaltete
Reaktion (Farbumschlag)
 Methode ist immer invasiv und nicht
kontinuierlich möglich

Glucose wird im Gewebe gemessen
Beispiel: Freestyle Navigator, Guardian, Paradigm Real-Time oder Veo,
DexCom STS
Beispiel: Glucoday Firma Menarini
Kontinuierliche Glucosemessung in den
letzten 10 Jahren







1999: Erste minimal invasive Glucosesensoren der Firma Minimed (CGMS)
2000: Firma Rösch AG entwickelt ein NIMOS-Pflaster das Glucose transcutan
durch Aufnahme von Gewebeflüssigkeit aus der Haut messen soll, 2003: Medica:
Vorstellung der Pendra
2003: CGMS-System-Gold  Weiterentwicklung des CGMS Medtronic
2005: Freestyle Navigator Firma Abbott
2005: Einführung des Guardian RT der Firma Medtronic
2006: Paradigm-Real-Time-System Medtronic
2008: DexCom stellt Seven (Plus) System vor (nur in USA erhältlich)

2008: Solianis Multisensor in der Erprobung  klinische Studien 2010,
Einführung für 2011 geplant

2010: Einführung Paradigm Veo: Insulinpumpe mit CGM und
Hypoglykämieabschaltung
1
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Microdialyse

Beispiel Glucoday

Microdialysepumpsystem





Die Glucose im Interstitium folgt einem Konzentrationsgefälle in der
Dialyselösung
Messdauer maximal 48 h
Ein Messwert alle 3 Minuten
Ein Punkt Kalibration
Online-Daten (Display/ Download) möglich
Validierung der Blutzuckerwerte unter
körperlicher Belastung
Accuracy of the continuos Glucose monitoring with Gluco-Day
…..; Diabetes metab. 2006, 32, 313-320
2
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Aus Diabetes-Kids 2004


29. August 2003
Beitrag erschienen in Diabetes Kids
Kontinuierliche Glukosemessung kommt bald
Zucker-Uhr mißt nicht-invasiv / Mit dem Gerät werden Blutzucker-Schwankungen sofort
erkannt
PARIS (hbr).Voraussichtlich Anfang 2004 wird in Deutschland ein Gerät zur kontinuierlichen
Blutzuckermessung für den Hausgebrauch erhältlich sein. Es soll dabei helfen, Hypo- und
Hyperglykämien in der Grauzone zwischen den üblichen Einzelmessungen aufzudecken,
Abweichungen rechtzeitig entgegenzuwirken und die Stoffwechseleinstellung zu verbessern.
Die Pendra® wird wie eine Armbanduhr getragen und arbeitet nicht-invasiv. Grundlage ist
die Impedanz- Spektroskopie-Technik. Sie beruht darauf, daß Veränderungen des GlukoseSpiegels im Blut zu Veränderungen der elektrischen Leitfähigkeit führen Diese Veränderungen
haben einen Effekt auf die elektrische Polarisierung der Zell-Membranen. Die Uhr erzeugt
ein schwaches, elektromagnetisches Feld. Durch Wechselwirkungen erkennt es die
Veränderungen der elektromagnetischen Eigenschaften, die auf den Schwankungen der
Blutglukose beruhen indirekt und schnell, hat das Unternehmen Pendragon Medical aus
Zürich bei einer Pressekonferenz in Paris zum Kongreß der International Diabetes
Federation berichtet.
Die Blutglukose wird minütlich ermittelt. Meßwerte und Blutzuckertrends sind direkt
ablesbar. Eine Alarmfunktion, etwa vor Hypoglykämien, warnt bei zu schnellen Änderungen
und kritischen Werten (...)
Realität



Problem des Hautkontakts: Die Uhr muss immer an der
selben Stelle sitzen  Lösungsversuch mit einem Pflaster
Problem mit Schwitzen und Temperaturschwankungen 
nicht gelöst
Die Firma Pendragon meldet im Februar 2005 Konkurs an
, die versprochene Markteinführung bleibt aus
Quelle: Ärztezeitung vom 27.8.2003
Prinzip der Pendra



Zulassung zunächst nur für Patienten ab 18 Jahren
Erzeugung eines schwachen
elektromagnetischen Feldes
Die Veränderungen im Blutzucker führen zu
Schwankungen in dem elektromagnetischen Feld 
Dies lässt sich dann in Glucosewerte umrechnen
Preis ca 3000 €, Folgekosten 200 €/Jahr
Minimal invasive Glucosesensoren





Freestyle Navigator
Dexcom Seven plus
Minimed Paradigm Realtime
Minimed Guardian Realtime System
Paradigm Veo
3
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Messung über enzymatische Umwandlung
der Glucose
Freestyle Navigator I  II
Glucose

Kontinuierliche Glucosemessung über einen subcutanen
Glucosesensor

Der Sensor wird entweder am Arm oder Abdomen getragen
Messung 1x /Minute
Die Messung erfolgt aus der interstitiellen Flüssigkeit
Semipermeable Membran
Glucoseoxidase
Glukonsäure
Platinelektrode
Inputsignal
2
Elektronen


Lag-Time





Bei interstitiell messenden Systemen gibt es eine so genannte
"Lag Time„
Rund zwölf Minuten hinken die Werte je nach Situation denen
aus dem Blut hinterher.
Diese Verzögerung macht sich vor allem bei raschen
Blutzuckeränderungen bemerkbar
Dieses Fehlen eines absoluten Wertes hat aber kaum eine
Bedeutung denn der Trend des Blutzuckers ist die eigentliche
Information
Anwender „lernen Ihren Diabetes nochmal neu“
Freestyle Navigator II




Der Abstand zwischen
Sender und Empfänger kann bei dem
neuen Gerät bis zu
30 Meter betragen
Es existiert inzwischen
eine Zulassung für
Kinder ab 6 Jahren
Der Empfänger erfasst die gemessenen Werte und zeigt
sie kontinuierlich an
Für die Kalibration wird ein eingebautes Freestyle BzMessgerät verwendet
4
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Technische Details
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




Nutzungsdauer bis zu 5 Tage
Sensorspitze 5 mm unter der Hautoberfläche
Wasserdicht bis zu einem Meter Tiefe (kann beim Baden
oder Schwimmen getragen werden)
Der Sensor gibt zu den Blutzuckerwerten eine
Trendentwicklung weiter
Das Gerät verfügt über ein Frühwarnsystem, das durch
einen Ton- oder Vibrationsalarm auf mögliche Über- und
Unterzuckerungen aufmerksam macht
Kosten: Transmitter ca 1300 €, Sensor ca 80 €
Dexcom Seven Plus
Seven Plus System der Firma DexCom inc in Kalifornien
Bis Anfang 2010 nur in USA erhältlich
Seit Januar 2010 über Firma Nintamed auch in
Deutschland und Österreich
Continuierliche Glucosemessung über einen subcutan
gelegten Glucosesensor
Ebenfalls Möglichkeit der Trend- und Musterangabe von
BZ-Verläufen mit entsprechender Alarmfunktion
Blutzuckerwert alle 5 Minuten an Empfänger gesendet






Nachfolgemodell Dexcom G4

Preise (2010)


Empfänger 1395 € / muss alle 12 Monate getauscht werden
(650 €)
Sensor: 4 Sensoren 279 € (reichen für 28 Tage)
Accuracy of the 5 Day freestyle Navigator Continuous Glucose-Monitoring
System, Diabetes care 30; 1125-1130, 2007
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CGMS – System der Firma Minimed
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

Continuierliche Glucosemessung ebenfalls mit einem
subcutan gelegten Glucosesensor
Erste Daten 1999, Sensor misst 72 Stunden
Damals noch verblindetes System das erst nach Ende der
Tragephase vom Arzt ausgewertet werden konnte.
Die Analyse erfolgt im Nachhinein im Arztgespräch
Die ersten Geräte sind direkt mit dem Sensor gekoppelt
Weiterentwicklung ist der Guardian


Entwicklung der Genauigkeit von CGMS


CGMS Sensoren der ersten Generation kamen
1999 auf den Markt und zeigten mitunter Mängel in
der Genauigkeit
Deutlich wurde dies bei gleichzeitiger Verwendung
von mehreren Sensoren im Körper eines Probanden
(z.B. Ford T et al Diabetes 51 (Suppl. 2) A 11, 2002)
hier können Blutzuckerwerte angezeigt werden
Der Sensor kommuniziert kabellos mit dem Speichermodul
Entwicklung der Genauigkeit von CGMS


Mit wachsender ( auch technologischer ) Erfahrung
verbesserte sich die Qualität der Sensoren und damit die
Messung erheblich
Bereits seit 2002 sind zuverlässige Sensoren verfügbar
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Guard-Control Studie




September 2004, veröffentlicht Dezember 2006
12-wöchige internationale Studie
Bereits nach einem Monat klinisch relevante Senkung
des Hba1c
Bei den Patienten die Ihre Blutglucose kontinuierlich
über drei Monate mit dem Guardian Realtime System
überwachten kam es zu einer Absenkung des Hba1c um
1%, in der Kontrollgruppe nur um 0,4 %
Paradigm Realtime System




Koppelung zwischen Glucosesensor und Insulinpumpe der Firma
Medtronic
Die Werte werden direkt an die Insulinpumpe gesendet und dort
gespeichert
Über das Display der Pumpe können Trendanalysen durchgeführt
und Alarmfunktionen eingestellt werden.
Zusätzlich ist in Kombination mit dem Bolus-Expert Menue der
Pumpe und den gespeicherten Werten ein Bolusvorschlag für
Korrektur und oder Mahlzeiten berechenbar
Diabetes Care August 2008
Guardian Realtime






Mai 2006
Kontinuierliches Glucosemonitoringsystem
Alle 10 Sekunden wird ein
Blutzuckerwert gemessen ,
alle 5 Minuten ein Wert angezeigt.
Bei Hypo- oder Hyperglykämien erfolgt ein Alarm
Für Patienten ist ein früheres Eingreifen möglich , um
Schwere und Dauer von Blutzuckerschwankungen zu
verringern.
Der Sensor muss 3-4x/Tag kalibriert werden und kann 3
Tage verwendet werden
Kosten : Sensor ca 50-60€, das Empfangsgerät ca 1500€
Paradigm Veo
2010 wurde die
Paradigm VEO auf den
Markt gebracht:
Hier schaltet sich die
Pumpe bei einer
nächtlichen
Hypoglykämie nach
Alarmierung für 2
Stunden ab.
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Verbesserung der glykämischen Einstellung durch
Nutzung aktueller Glucosewerte beim CGM
The accuracy of the Guardian RT
continuous glucose monitor in
children with type 1 diabetes

Kontrollgruppe
Zweiwöchentliche
Verw.

Kontinuierliche Verw.


Diabetes care 2008, 29 (12) 2730-2732
Verbesserung der glykämischen Einstellung durch
Nutzung aktueller Glucosewerte beim CGM




Schlussfolgerung: Der Guardian RT arbeitet bei Kindern
mit Typ I Diabetes genauso akurat, wie es auch schon bei
Erwachsenen mit Typ I Diabetes berichtet wurde
Die Genauigkeit entspricht auch der anderer
kontinuierlicher Glucosemesssysteme
(Diabetes Technol Ther. 2008 Aug;10(4):266-72.)
JDRF Trial: Nutzen von CGM in der
intensivierten Diabetestherapie
50% in der Gruppe der Dauerbenutzer erreichten eine
Reduktion des Hba1c >= 1%
26% der P. erreichten eine Reduktion des HbA1c > 2%
Im ersten Monat haben 82% im zweiten Monat 95% der
Patienten aktiv die aktuellen Glukosedaten zur
Anpassung ihrer Diabetestherapie genutzt
Anpassung erfolgte durch:



Veränderung der Insulintherapie
Veränderung der Ernährung
Änderung der Lebensführung
• Diabetes care 2008, 29 (12) 2730-2732
Alter > 25
Jahre
Alter 1524Jahre
Alter < 15
Jahre
JDRF CGM Study
Group NEJM 2008,
359, 1464-76
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Angst vor nächtlichen Hypoglykämien
Sehr ängstliche Eltern die postprandiale
Hypoglykämien fürchten
Angst vor nächtlichen Hypoglykämien
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Unerklärbar hoher Hba1c



Im Tagebuch sind im Wesentlichen Blutzuckerwerte
zwischen 80 und 150 mg% dokumentiert
Hba1c 10,2%
 72-h-Messung mit CGMS (geblindet)
„Unerklärbar“ hoher HbA1c


Patient mit Insulinpumpe




Extrem ehrgeiziger und engagierter Patient
Morgens oft erhöhte Werte
Sehr müde trotz ausreichender Schlafphasen
Messungen ohne Glucosesensor zeigen erhöhte Abendund Morgenwerte
Blutzuckermessungen ohne Sensor
Das „Problem“ liegt vor
allem in den Werten spät
abends und nachts, sowie
postprandial.
Die Einzelmessungen
geben diese Information
nicht ganz wieder
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Werte mit Guardian und Alarmen
Einsatz der kontinuierlichen
Glucosemessung
 1)
Geblindetes System
 CGMS, Guardian
 2) Offenes System
 Guardian Realtime
 Paradigm Realtime , Veo
 Freestyle Navigator
 Dexcom G4
Wochenübersicht
1) Verblindetes System


Klärung unklarer Glucoseverläufe
Beurteilung bestehender Therapien (ohne
Einflußmöglichkeit des Patienten)
○ Häufige auch schwere und oft unerkannte
Hypoglykämien
○ Schlechte glykämische Einstellung (unklar
erhöhter Hba1c)
○ Nachweis postprandialer Hyperglykämie
○ Nachweis Dawn- bzw Dusk Phänomen
○ Visualisierung des Bz-Verlaufs (Schulungszwecke)
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2) Offenes System
Praktische Anwendung
 Zeitweiser

2) Offenes System
Praktische Anwendung
Einsatz
 Schulungszwecke
 Therapieoptimierung
 In der Schwangerschaft 
Wöchentliche Anpassung der
Insulintherapie

Kontinuierlicher Einsatz






Sensorunterstützte Therapie (mit oder ohne Pumpe)
Diabetische Neuropathie, evtl. Gastroparese
Häufige schwere nächtliche unbemerkte Hypoglykämien
Nachgewiesene Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
Hohe Hba1c-Werte trotz intensiver Bemühungen
Kinder und Erwachsene mit sehr geringem Insulinbedarf
oder sehr hoher Insulinempfindlichkeit
Der Anwender kann z.B. frühzeitig einer
Unterzuckerung entgegenwirken und größere
Blutzuckerschwankungen vermeiden.
 Eine typische Erwachsenenanwendung des
Freestyle Navigator ist das Autofahren. An der
Windschutzscheibe befestigt, zeigt der
Trendpfeil der Anzeigeeinheit die Tendenz der
Blutzuckerwerte und gibt so Sicherheit




Man erhält neben einem Fixwert immer auch
Information über den Meßwerteverlauf der letzten
Minuten
Durch diese zusätzliche Information kann der aktuelle
Wert ganz anders eingeschätzt werden
Dies ist einer der entscheidenden Unterschiede zur
punktuellen Messung
Bei körperlicher Aktivität kann aus der Analyse des
Trends durch einen Alarm rechtzeitig gegen eine
Hypoglykämie gegengesteuert werden (Nach dem Motto
wenn das so weiter geht gibts gleich ein Problem)
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Praktische Anwendung


Ebenso ist im beruflichen Alltag durch eine rechtzeitige
Warnung vor Hypo- oder Hypoglykämien eine
schnellere und zeitnahere Reaktion möglich, gerade
wenn man mit den Gedanken eben bei der Arbeit und
nicht beim Diabetes ist.
Nächtliche Hypoglykämien (nach ausgiebigem Sport
tagsüber oder schwer zu berechnenden Mahlzeiten
abends) werden durch die Alarmfunktion erkannt und
der Patient wird aufgeweckt
Die Dream Studien
(ATTD-Kongress in Barcelona 02/2012)
Testung eines closed – Loop Systems in 4
Stufen
 1) Machbarkeitsstudie unter klinischen
Bedingungen
 2) Erweiterung der Studie an mehreren
Kliniken
 3) Testung des Systems im quasi häuslichen
Umfeld im Rahmen von Diabetes-Camps
 4) Testung zu Hause

Prinzip des Algorhythmus
 In
der zur Steuerung der verwendeten
Insulinpumpen verwendeten Software
arbeitet ein sog. „Fuzzy-LogicAlgorhythmus“:
 Es wird die Art imitiert in der ein
Diabetologe mit den vorliegenden
Blutzuckerverläufen umgehen würde 
mit „Wenn- Dann Aussagen“
Fuzzy-Logic Algorhythmus





Die Eingangswerte werden ständig verfeinert, die
folgende Situation analysiert, und dann die Titrierung
des Insulins neu angepasst
Bei hohen glykämischen Werten wird ein höherer
Insulinbolus abgegeben
Bei Normoglykämie nur die Basalrate
Bei langsam ansteigenden Blutzuckerwerten wird die
Basalrate langsam angehoben
Die Software arbeitet mit verschiedenen
Insulinpumpen und Sensoren zusammen
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Ergebnisse
Aber !
 Deutliche Absenkung des mittleren
Blutzuckers und Absenkung von Schwankungen
 mehr Zeit im Zielbereich
 Vermeidung von Hypoglykämien auch bei
vermehrter körperlicher Aktivität
 Keine schweren Nebenwirkugen wie
Ketoazidosen oder schwere Hypoglykämien
Tragezeit entscheidet über erfolgreichen CGM-Einsatz !



Warum gibt man jetzt nicht jedem einfach
einen Glucosesensor




Mauras et al, Diabetes Care 2012, 4 – 9 Jahre
Kordonouri et al, Diabetologica 2010, 1 – 16 Jahre
DirecNet, Ped. Diabetes 2009, 5 – 17 Jahre
Battelino, Diabetes Care, 2011, 12 - 40 Jahre
n = 31, davon 16 Jugendl., alle CSII, 12 Wochen
Konsensuspapier der AGDT innerhalb der DDG

Tragezeit im Kindes- und Jugendalter nimmt oft
mit Dauer der Maßnahme ab:

Connel et al. Diabetologica, 2008

Indikationen für den Einsatz eines CGM

Hypoglykämien
 Häufige schwere Hypoglykämien mit Notwendigkeit von Fremdhilfe
 Schwere nächtliche Hypoglykämien
 Nachgewiesene Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
 Unbefriediegende Stoffwechselkontrolle trotz Nutzung aller zur Verfügung stehenden
Therapieformen und guter Compliance
 Vor und während einer Schwangerschaft mit unbefriedigender Stoffwechseleinstellung
 Notwendigkeit von mehr als 10 Blutzuckermessungen /Tag
Kontraindikationen:
 Mangelnde Motivation und Compliance ohne Bereitschaft zur Erhöhung des
Therapieaufwandes
 Angst vor technischen Systemen und mangelndes Vertrauen dazu
 Alkohol und Drogenabusus
 schwerwiegende psychologische und psychiatrische Probleme
Diabetes Stoffwechsel und Herz 21 1/2012
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Kostenübernahme

Kurzer Einsatz:


Kassenleistung: Patienten mit speziellen Indikationen als
Einzelfallentscheidung
Dauerhafter Einsatz:



In begründeten Fällen wird eine individuelle
Kostenübernahme von der Krankenkasse erteilt
Hierfür ist ein patientenbezogenes Gutachten des
betreuenden Diabetologen sowie eine genaue
Dokumentation der Blutzuckerwerte vor und während der
Sensorphase erforderlich.
Es muss bewiesen werden dass die Versorgung mit dem
Glucosesensor im Einzelfall wirklich eine Verbesserung
bringt
Zusammenfassung






Von den aktuellen kontinuierlichen
Glucosemesssystemen sind vor allem die
minimalinvasiven Systeme realistisch verwendbar
Es gibt inzwischen viele Studien zur Zuverlässigkeit der
verschiedenen Systeme
Indikationen bestehen nicht nur in der Kombination mit
einer Insulinpumpe sondern auch bei herkömmlicher
Insulintherapie zur Verbesserung der Stoffwechsellage
Nicht jeder Patient ist für ein CGM-System geeignet
Die Tragedauer ist entscheidend für den Therapieerfolg
Eine generelle Kostenübernahme durch die
Krankenkassen ist nach wie vor nicht gegeben.
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