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Aus der Klinik für Neurologie und Neurophysiologie
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Hochauflösendes EEG und hochauflösendes
fMRT verbessern die Diagnostik fokaler
Epilepsien
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i.Br.
Vorgelegt 2015
von Vera Jäger
geboren in Ulm
Dekanin:
Prof. Dr. Kerstin Krieglstein
1. Gutachter:
Prof. Dr. Julia Jacobs-LeVan
Jahr der Promotion:
2015
2. Gutachter:
Prof. Dr. Marlene Bartos
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ........................................................................................................ I
Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................. IV
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................... VI
Tabellenverzeichnis ................................................................................................. VIII
1. Einleitung ............................................................................................................... 1
1.1 Epilepsie ................................................................................................................................. 1
1.1.1 Epidemiologie und Definition.......................................................................................... 1
1.1.2 Klassifikation und Terminologie ...................................................................................... 1
1.2 Diagnostik und Therapie der Epilepsie ................................................................................... 4
1.2.1 Diagnostik ........................................................................................................................ 4
1.2.1.1 Basisdiagnostik ......................................................................................................... 4
1.2.1.2 Elektroenzephalogramm und epilepsietypische Potentiale .................................... 6
1.2.1.3 Magnetresonanztomographie ............................................................................... 10
1.2.2 Therapie der Epilepsie ................................................................................................... 11
1.2.2.1 Medikamentöse Therapie ...................................................................................... 11
1.2.2.2 Alternative Therapieansätze .................................................................................. 12
1.2.3 Epilepsiechirurgie .......................................................................................................... 12
1.2.3.1 Therapieresistenz ................................................................................................... 12
1.2.3.2 Prächirurgische Diagnostik ..................................................................................... 13
1.2.3.3 Modell nach Rosenow und Lüders ......................................................................... 15
1.3 EEG-fMRT bei Epilepsie ........................................................................................................ 18
1.3.1 Einführung ..................................................................................................................... 18
1.3.2 BOLD-fMRT .................................................................................................................... 19
1.3.3 EEG Aufnahmen im Scanner - Methodik ....................................................................... 22
1.3.3.1 Patientensicherheit ................................................................................................ 22
1.3.3.2 EEG-Artefaktkorrektur und Qualität ...................................................................... 22
1.3.4 Aufnahme und Analyse des fMRT ................................................................................. 26
1.3.4.1 fMRT-Aufnahmen: Spike-getriggert oder kontinuierlich ....................................... 26
1.3.4.2 MR-Bild-Qualität und Statistik ............................................................................... 27
1.3.5 Klinische Studien bei Epilepsiepatienten-Forschungsstand aktuell .............................. 30
I
Inhaltsverzeichnis
1.3.5.1 Fokale Epilepsie ...................................................................................................... 30
1.3.5.2 Generalisierte Epilepsie.......................................................................................... 35
1.3.5.3 Negativer BOLD bei Epilepsie ................................................................................. 36
1.3.5.4 Methodische Aspekte............................................................................................. 37
1.3.5.5 Magnetresonanz-Enzephalographie (MREG) ......................................................... 40
1.3.5.6 EEG: Anzahl der Elektroden und Bestimmung der Elektrodenposition ................. 41
1.4 Hypothesen .......................................................................................................................... 43
2. Material und Methoden........................................................................................ 45
2.1. Patienten ............................................................................................................................. 45
2.2. Erhebung der klinischen Daten ........................................................................................... 46
2.3. Simultane Messung von EEG und fMRT .............................................................................. 46
2.3.1 EEG Ableitung ................................................................................................................ 46
2.3.2 fMRT-Aufnahme ............................................................................................................ 48
2.4 Auswertung der Daten ......................................................................................................... 49
2.4.1. EEG-Artefaktkorrektur.................................................................................................. 49
2.4.2. EEG-Auswertung: Montage und Spike-Markierung ..................................................... 49
2.4.3. MRT Preprocessing/Bildbearbeitung ........................................................................... 50
2.4.4. Statistische Auswertung ............................................................................................... 50
2.4.5. Auswertung der Ergebnisse ......................................................................................... 52
2.4.5.1 Vergleich 32-Elektroden- mit 64-Elektroden-Montage.......................................... 52
2.4.5.2 Validierung des MREG durch etablierte bildgebende Verfahren........................... 53
2.4.5.3 Korrelation zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung ............................................. 53
2.4.5.4 Einfluss der Spikevariabilität auf die BOLD-Antwort .............................................. 55
3. Ergebnisse ............................................................................................................ 56
3.1. Patientenkollektiv ............................................................................................................... 56
3.2 Vergleich der 32-Elektroden und 64-Elektroden-Montage.................................................. 59
3.3.1 Vergleich hinsichtlich besserer Darstellung der irritativen Zone .................................. 59
3.3.2 Vergleich beider Montagen mit den BOLD-Antworten................................................. 63
Tabelle 2: Vergleich der Elektrodenmappen und Darstellung der BOLD-Effekte .............. 64
3.3 Vergleich von MREG mit anderen bildgebenden Verfahren ................................................ 70
Tabelle 3: Übereinstimmungen zwischen MREG und MRT/PET/SPECT............................. 71
3.4 Korrelation zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung ........................................................... 76
II
Inhaltsverzeichnis
3.5 Spikevariabilität .................................................................................................................... 79
4. Diskussion ............................................................................................................ 81
4.1 Allgemeine Diskussion der Ergebnisse ................................................................................. 81
4.1.1 Vergleich der 32-Elektroden und 64-Elektroden-Montage........................................... 81
4.1.1.1 Hochauflösendes EEG............................................................................................. 81
4.1.1.2 Montagenvergleich hinsichtlich besserer Widerspiegelung des BOLD.................. 82
4.1.2 Ergebnisse der Validierung von MREG durch MRT/PET/SPECT .................................... 86
4.1.3 Weite und multifokale BOLD-Antworten ...................................................................... 89
4.1.4 Einfluss der Spikevariabilität ......................................................................................... 92
4.2 Methodische Diskussion....................................................................................................... 94
4.3 Ausblick und zukünftige methodische Herausforderungen ................................................. 99
5. Zusammenfassung ...............................................................................................104
6. Literaturverzeichnis .............................................................................................105
8. Danksagung ......................................................................................................... 124
III
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
Abb.
Abbildung
bzw.
beziehungsweise
BOLD
CT
DMN
EEG
EFA
EKG
Blood Oxygenation Level Dependent
Computertomographie
engl.:
Default
(Ruhenetzwerk)
Mode
Network
=
Default
Mode
Elektroenzephalogramm/-graphie
einfach-fokale Anfälle
Elektrokardiogramm
EPI
Echo-planar Imaging
ESI
engl.: EEG source imaging = EEG Quellenlokalisation
FLE
Frontallappenepilepsie
EPSP/IPSP
FCD
exzitatorische/inhibitorische postsynaptische Potentiale
Fokale kortikale Dysplasie
fMRT
Funktionelle Magnetresonanztomographie
FWHM
engl.: full width at half maximum = Halbwertsbreite
FOV
GLM
GSW
HRF
Hz
ICA
IED
IGE
Netzwerk
engl.: field of view = Bildfeld
engl.: general linear model = allgemeines lineares Modell (statistische
Methode)
generalisierte Sharp-waves
engl.:
hemodynamic
Antwortfunktion
response
function
=
Hämodynamische
Hertz
engl.: independent component analysis (statistische Methode)
engl.: interictal epileptiform discharges = interiktale epileptische
Entladungen
idiopathisch generalisierte Epilepsie
ILAE
engl.: International League Against Epilepsy (Internationale Liga
KFA
komplex-fokale Anfälle
gegen Epilepsie)
IV
Abkürzungsverzeichnis
MCD
mm
engl.:
malformation
kortikaler Entwicklung
of
cortical
Millimeter
MREG
Magnetresonanz-Enzephalographie
ms
Millisekunden
MRT
development=Malformationen
Magnetresonanztomographie
PET
Positronenemissionstomographie
SOZ
engl.: seizure onset zone = Anfallsursprungszone im EEG
T
Tesla
sog.
SPECT
sogenannt(e)
Single-Photon-Emissionscomputertomographie
T1
T1-Relaxationszeit
TE
Echozeit
T2/T2*
T2-Relaxationszeit
TR
Repetitionszeit
z.B.
zum Beispiel
V
Volt
V
Abbildungsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Anfallstypen (Semiologie) und betroffene Hirnregionen. ............................. 5
Abbildung 2: Darstellung des 10-20-Systems und seiner Elektrodenpositionen. ............... 7
Abbildung 3: Die wichtigsten physiologischen und epilepsietypischen Potentiale im
EEG. ............................................................................................................. 10
Abbildung 4: Klassifikation des postoperativen Outcomes. ............................................. 15
Abbildung 5: Das Modell der epileptogenen Zone von Rosenow und Lüders. ............... 17
Abbildung 6: Verlauf der klassischen BOLD- Antwort. ................................................... 21
Abbildung 7: Entfernung des Gradientenartefakts. ........................................................... 24
Abbildung 8: Entfernung des kardioballsitischen Artefakts.............................................. 25
Abbildung 9: Spike-getriggerte und kontinuierliche EEG-fMRT Messmodelle............... 27
Abbildung 10: Vergleich der zeitlichen Auflösung zwischen EPI und MREG ............... 41
Abbildung 11: Verwendete Anordnung der 64 Elektroden ............................................... 47
Abbildung 12: EEG Artefaktkorrektur. ............................................................................. 49
Abbildung 13: Dipolmappen als topographisches Übersichtsbild und als Kopfmodell
dargestellt. .................................................................................................... 53
Abbildung 14: Ermittlung der Spikeausbreitung ............................................................... 54
Abbildung 15: Definition von Clustern ............................................................................. 54
Abbildung 16: Darstellung der möglichen Spikevariabilität ............................................. 55
Beispiele für den Vergleich der Elektrodenmontagen
Abbildung 17: Patient 10, Spike 2 ..................................................................................... 60
Abbildung 18: Patient 14, Spike 1 ..................................................................................... 61
Abbildung 19: Patient 17, Spike 2 ..................................................................................... 62
VI
Abbildungsverzeichnis
Beispiele für bessere Darstellung der BOLD-Topographie mit 64 Elektroden
Abbildung 20: Patient 6, Spike 3 ....................................................................................... 65
Abbildung 21: Patient 10, Spike 3 ..................................................................................... 66
Abbildung 22: Patient 11, Spike 1 ..................................................................................... 67
Abbildung 23: Patient 16, Spike 1 ..................................................................................... 68
Beispiele der besseren BOLD Darstellung mit der 32-Elektroden-Montage
Abbildung 24: Patient 12, Spike 1 ..................................................................................... 69
Beispiele für Übereinstimmung zwischen MRT/PET/SPECT und positivem BOLD
Abbildung 25: Patient 2 ..................................................................................................... 72
Abbildung 26: Patient 7 ..................................................................................................... 73
Abbildung 27: Patient 9, Spike 3 ....................................................................................... 74
Abbildung 28: Patient 12, Spike 1/2
............................................................................ 75
Abbildung 29: Darstellung der Korrelation zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung ... 76
Beispiel für den Zusammenhang zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung
Abbildung 30: Patient 8 Spike 1 und Patient 16, Spike 2.................................................. 77
Abbildung 31: Balkendiagramm zur Darstellung der Ergebnisse der Spikevariabilität .. 79
VII
Tabellenverzeichnis
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Klinische Information der Patienten................................................................. 57
Tabelle 2: Vergleich der Elektrodenmontagen und Darstellung der BOLD Effekte ........ 64
Tabelle 3: Übereinstimmung zwischen MREG und MRT/PET/SPECT ........................... 71
Tabelle 4: Areal der Spikeausbreitung .............................................................................. 78
VIII
Einleitung
1. Einleitung
1.1 Epilepsie
1.1.1 Epidemiologie und Definition
Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen mit einer Prävalenz
von 0,5-1% und einer Inzidenz von 50/100000 Neuerkrankungen pro Jahr (Masuhr &
Neumann, 2007). Die Wahrscheinlichkeit irgendwann in seinem Leben eine Epilepsie
zu entwickeln liegt bei 3% und die, mindestens einmal in seinem Leben einen
epileptischen Anfall zu erleiden, bei 5%. Es gibt zwei Erkrankungsgipfel, einmal das
Kindes- und Jugendalter und dann wieder im späten Erwachsenenalter (Sitzer &
Steinmetz, 2011).
Die Internationale Liga gegen Epilepsie, auf Englisch „international league against
epilepsy“ (ILAE) und das Internationale Büro für Epilepsie haben sich 2005 auf eine
gemeinsame Definition der Begriffe „Epileptischer Anfall“ und „Epilepsie“ geeinigt:
Ein epileptischer Anfall ist demnach ein vorübergehendes Auftreten krankhafter
Zeichen und/oder Symptomen aufgrund einer abnormen, übermäßigen oder synchronen
neuronalen Aktivität im Gehirn. Epilepsie ist eine Funktionsstörung des Gehirns,
charakterisiert durch eine anhaltende Prädisposition epileptische Anfälle zu entwickeln
und durch die neurobiologischen, kognitiven, psychologischen und sozialen
Konsequenzen dieses Zustandes. Die Definition einer Epilepsie erfordert das Auftreten
mindestens eines epileptischen Anfalls (Fisher et al., 2005).
1.1.2 Klassifikation und Terminologie
Im Jahr 2010 veröffentlichte die Kommission der ILAE eine überarbeitete Terminologie
und Klassifikation von Anfällen und Epilepsien (Berg et al., 2010). Dabei wird
unterschieden
zwischen
Epilepsiesyndromen.
Anfallsformen,
Ätiologie
der
Epilepsien
und
1
Einleitung
Die Begriffe „fokal“ und „generalisiert“ werden nach der neuen Einteilung nur noch im
Rahmen der Beschreibung von Anfallsformen verwendet, jedoch nicht mehr für die
Klassifikation eingesetzt. Fokale Anfälle sind definiert als Anfälle, die innerhalb einer
Großhirnhemisphäre entstehen und sich auch im Verlauf auf diese beschränken. Ein
bestimmter Anfallstyp entspringt hierbei immer der gleichen Hirnregion. Die
Unterscheidung nach alter Terminologie zwischen einfach-fokalen Anfällen (EFA),
gekennzeichnet durch den Erhalt des Bewusstseins, und komplex-fokalen Anfällen
(KFA), mit Verlust des Bewusstseins verbunden, wurde abgeschafft. Auch die
Bezeichnung sekundär generalisiert, als Beschreibung eines Anfalls der fokal beginnt
aber später in einen generalisierten Anfall übergeht, soll nicht mehr verwendet werden.
Generalisierte Anfälle beginnen innerhalb eines Netzwerks und breiten sich sehr schnell
auf beide Hemisphären aus (Primär generalisiert). Hier sind die Lokalisation und
Lateralisation des Anfallsursprungs von Anfall zu Anfall unterschiedlich. Sie können
weiter unterteilt werden in tonisch-klonische, myoklonische, klonische, tonische,
atonische Anfälle und Absencen (Berg et al., 2010).
Bei der Einteilung der Epilepsie nach der zugrundeliegenden Ätiologie wurden die
Begriffe idiopathisch, symptomatisch und kryptogen durch die Begriffe genetisch,
strukturell-metabolisch und unbekannter Ursache ersetzt. Die als ehemals idiopathisch
bezeichnete Gruppe wird jetzt unter dem Begriff genetisch zusammengefasst. Hierunter
fallen Epilepsien bei denen ein bekannter oder angenommener genetischer Defekt als
Ursache vorliegt. Bei diesen genetischen Erkrankungen sind epileptische Anfälle das
Hauptsymptom der Erkrankung. Der Begriff genetisch schließt aber nicht aus, dass
Umwelteinflüsse auf die Ausprägung der Erkrankung Einflüsse haben können.
Die ehemals unter den Begriff symptomatisch fallenden Epilepsien werden jetzt als
strukturell-metabolisch bezeichnet. Bei dieser Gruppe liegt eine strukturelle oder
metabolische Erkrankung vor, die bewiesenermaßen mit einem erhöhten Risiko
einhergeht eine Epilepsie zu entwickeln. Unter strukturelle Veränderungen fallen
erworbene Läsionen die durch einen Schlaganfall, Trauma oder eine Infektion
hervorgerufen werden können, aber auch angeborene Fehlbildungen wie die Fokale
Kortikale Dysplasie. Einige der angeborenen Läsionen, wie beispielsweise die Tuberöse
2
Einleitung
Sklerose, können eine genetische Ursache haben, so dass die Grenze zwischen
genetischen und strukturell-metabolischen Epilepsien fließend ist.
Unter kryptogen wurden bisher alle Epilepsien zusammengefasst für die sich nach
heutigem Wissenstand keine Ursache finden lässt. Nach neuer Terminologie werden
diese jetzt als Epilepsien unbekannter Ursache bezeichnet. Mit der zunehmenden
Verbesserung bildgebender Verfahren nimmt die Größe dieser Gruppe stetig ab, da
fokale Ursachen im Gehirn oft wahrscheinlich sind aber sich mit den jetzigen Methoden
nicht darstellen lassen (Von Oertzen et al., 2002).
Zusätzlich
wurde
Epilepsieformen
von
in
der
ILAE
eine
„Elektroklinische
Unterscheidung
Syndrome“,
„Strukturell/metabolische Epilepsien“ vorgenommen.
der
verschiedenen
„Konstellationen“
und
Elektroklinische Syndrome sind eine Gruppe von Erkrankungen, die aufgrund einer
Kombination typischer elektroklinischer Charakteristiken eindeutig identifiziert werden
können. Ein Syndrom
spezifische
beinhaltet ein typisches Alter bei Beginn der Erkrankung,
EEG-Charakteristiken
und
bestimmte
Anfallstypen,
welche
zusammengenommen eine eindeutige Diagnose erlauben. Die Diagnose wiederum hat
als Konsequenz klare Auswirkungen auf die Behandlung, das Management und die
Prognose der Erkrankung. Vertreter aus dieser Gruppe sind z.B. die Juvenile AbsenceEpilepsie oder das Lennox-Gastaut Syndrom.
Bei den Konstellationen handelt es sich um Epilepsieformen
die auf der Basis
spezifischer Läsionen oder anderer spezifischer Ursachen entstehen und klinisch
eindeutig von anderen Epilepsien unterscheidbar sind. Beispielsweise zählen dazu die
mesiale Temporallappenepilepsie mit Hippokampussklerose oder das hypothalamische
Hamartom mit gelastischen Anfällen. Diagnostisch sind Konstellationen eine wichtige
Epilepsieform, da die Diagnose eine eindeutige Therapie vorgibt, vor allem im
chirurgischen Bereich.
3
Einleitung
Die strukturell/metabolischen Epilepsien sind Folge eines spezifischen strukturellen
oder metabolischen Zustands/Läsion. Nach dem heutigen Verständnis kann man ihnen
aber kein spezifisches elektroklinisches Muster zuordnen, sondern sie werden nur
aufgrund ihrer Ätiologie eingeteilt. Somit stellen sie eine geringere Stufe an
diagnostischer Präzision dar als die vorangegangenen zwei Epilepsieformen. Als
Beispiele seien in dieser Gruppe Tumore, Infektionen, Trauma und auch Neurokutane
Syndrome (z.B. Tuberöse Sklerose) genannt.
Des
Weiteren
wurde
der
bereits
zuvor
anerkannte
Begriff
„Epileptische
Enzephalopathie“ definiert. Darunter ist zu verstehen, dass die epileptische Aktivität
selbst schwere kognitive Störungen und Veränderungen im Verhaltensmuster des
Patienten hervorrufen können. Diese Beeinträchtigungen können progressiv verlaufen
(Berg et al., 2010).
1.2 Diagnostik und Therapie der Epilepsie
1.2.1 Diagnostik
1.2.1.1 Basisdiagnostik
Anamnese
Bei der Erstdiagnose steht die Erhebung der Krankengeschichte im Vordergrund. Dies
erfolgt durch die Eigenanamnese des Patienten und auch fremdanamnestisch durch eine
Person die den Anfall beobachten konnte. Letzteres kann von großer Bedeutung sein, da
viele Anfälle mit einer Beeinträchtigung des Bewusstseins verbunden sind und somit
der Anfall vom Patienten selbst nur begrenzt beschrieben werden kann. Der Ablauf
eines epileptischen Anfalls, die sogenannte „Anfallssemiologie“, hängt stark vom
Entstehungsort des Anfalls im Gehirn ab. Je nach Hirnregion liegen unterschiedliche
Anfallstypen vor, was für die Ursachen- und Fokussuche von Bedeutung sein kann. In
Abbildung 1 sind einige Hirnregionen und ihre typischen Anfallstypen aufgeführt. Um
den Anfallstyp definieren zu können gibt es einige wichtige Punkte nach denen gefragt
werden sollte. Dazu gehören die Frage nach der Bewusstseinslage des Patienten, nach
4
Einleitung
Verletzungen, Aura, Urin- oder Stuhlabgang, postiktalen Orientierungsstörungen, Dauer
des Anfalls und Müdigkeit (Krzovska, 2012a; Sitzer & Steinmetz, 2011).
Abbildung 1: Anfallstypen (Semiologie) und betroffene Hirnregionen (modifiziert nach Sitzer &
Steinmetz 2011, S. 81).
Anfallssemiologie
Die ILAE hat 2001 ein Glossar zur beschreibenden Terminologie der Anfallssemiologie
veröffentlicht. Um einen epileptischen Anfall ausreichend klassifizieren zu könne
wurden hier 9 Hauptpunkte zusammengestellt. Die Anfallssymptome werden unterteilt
in motorische (einfach motorisch und Automatismen), nicht motorische (Aura,
sensorisch, dyskognitiv) und autonome Symptome. Weitere Punkte sind die Dauer des
Anfalls, der Schweregrad, die postiktalen Phänomene, die Somatotopik (betroffene
Körperregion, lateral-bilateral, symmetrisch-asymmetrisch), das Vorhandensein eines
Prodroms und das Anfallstiming (regelmäßig-unregelmäßig, provokative Faktoren)
(Blume et al., 2001). Um neben des epileptischen Anfalls die Epilepsie klassifizieren zu
könne sind zudem das Alter bei Erstmanifestation, die tageszeitliche Bindung, die
Familienanamnese, der Geburtsverlauf, die frühkindliche Entwicklung, Fieberkrämpfe
5
Einleitung
in der Anamnese und frühere Erkrankungen wichtige anamnestischen Angaben (Masuhr
& Neumann, 2007).
Apparative Diagnostik
Weitere wichtige diagnostische Schritte in der Akutsituation sind das EEG,
Laboruntersuchungen, CT
und MRT. Das
EEG stellt
hier die wichtigste
Zusatzuntersuchung dar und sollte möglichst frühzeitig nach dem Anfall abgeleitet
werden. Dabei wird nach epilepsietypischen Potenzialen gesucht und es dient der ersten
Einordnung in ein spezifisches Epilepsiesyndrom. Mithilfe des MRTs wird das Gehirn
auf strukturelle Veränderungen untersucht, die für die Epilepsie auslösend sein könnten.
Es wird Routinemäßig bei jedem Patienten durchgeführt. In Notfallsituationen, bei
unklaren Läsionen oder auch bei läsionsfreien Patienten kann eine CT-Untersuchung in
Betracht gezogen werden. Diese eignet sich insbesondere dazu Verkalkungen oder
intrakranielle Blutungen zu diagnostizieren.
1.2.1.2 Elektroenzephalogramm und epilepsietypische Potentiale
Oberflächen-EEG
Das EEG bildet Potenzialschwankungen des Gehirns ab, die sich aus kortikalen
Feldpotentialen zusammensetzen und ihren Ursprung im Bereich der Synapsen haben
(Zschocke, 2012a). Synapsen sind eine wichtige Spannungsquelle des ZNS und bei
ihrer Aktivierung kommt es in der nachgeschalteten Nervenzelle, der postsynaptischen
Membran, zu lokal begrenzten Membranpotentialschwankungen, dem postsynaptischen
Potential. Dieses kann als Aktivierung EPSP (exzitatorische postsynaptische Potential)
oder Inhibierung IPSP (inhibitorische postsynaptische Potential) vorliegen. Die
elektrische
Wirkung
dieser
Potentiale
verändert
das
Gleichgewicht
im
Extrazellulärraum und erzeugt das kortikale Feldpotential. Zwischen Gehirn und
Ableitelektrode liegen hohe Gleichstromwiderstände (Hirnhäute, Schädelknochen,
Kopfhaut), die eine Barriere darstellen. Nur bei hinreichender Stärke des Feldpotentials
kommt es auch an der Kopfoberfläche zu Ladungsdifferenzen, die dann im EEG
abgeleitet werden können. Bei der konventionellen EEG-Ableitung sind Regionen, die
in tieferen Hirngebieten lokalisiert sind meist nicht ableitbar. Lediglich bei hoher
6
Einleitung
Synchronisierung, wie im Falle der Epilepsie, nimmt die Reichweite der Feldpotentiale
zu. Im EEG erfolgt dann jedoch kein direkter Abgriff der tiefer gelegenen Hirngebiete,
sondern die neuronale Projektion ihrer Aktivität in die Rindenbezirke wird
aufgezeichnet.
Die Anordnung der Elektroden auf der Kopfhaut erfolgt in der Regel nach dem 10-20System (siehe Abbildung 2). Dies ist ein international verwendetes und anerkanntes
System zur Vereinheitlichung der Elektrodenplatzierung. Die anterior-posteriore
Verbindungslinie erfolgt dabei von der Nasenwurzel bis zur Protuberantia occipitalis.
Entlang dieser Linie werden 5 Punkte markiert, der frontale Pol (FP), Frontal (F),
Zentral (C), Parietal (P) und Occipital (O). Die laterale Verbindungslinie wird zwischen
den beiden präaurikulären Punkten gelegt. Die Anbringung der Elektroden erfolgt auf
diesen Linien und die Abstände werden in 10-20-20-20-20-10% Schritten der
jeweiligen Linienlänge festgelegt. Zwischen diesen beiden Hauptverbindungslinien
werden weiter Linien gezogen und die Elektroden nach demselben System angeordnet.
Dies liefert eine Gesamtzahl von 21 Elektroden. Dabei werden Elektroden auf der
rechten Seite des Kopfes mit geraden Zahlen und Elektroden auf der linken Seite mit
ungeraden Zahlen gekennzeichnet (Jasper et al., 1958).
a
b
Abbildung 2: Darstellung des 10-20-Systems und seiner Elektrodenpositionen in seitlicher Ansicht
(b) und Aufsicht (a): Fp frontopolar, F frontal, C central, P parietal, O okzipital, T temporal
(modifiziert nach Jasper et al., 1958).
7
Einleitung
Die an jeder Elektrode erfassten Feldpotentiale laufen über einen Differenzverstärker
und werden dann graphisch dargestellt. Nach der Polaritätskonvention werden dabei
negative Potentialdifferenzen mit einem Zeigerausschlag nach oben und positive
Potentialdifferenzen mit einem Zeigerausschlag nach unten aufgezeichnet. Die
Elektroden können in unterschiedlichen Montagen miteinander verschaltet werden. Eine
häufig verwendete Form ist beispielsweise die Referenzableitung, bei der alle
Ableitpunkte einen gemeinsamen Bezugspunkt haben und die Referenz entweder eine
am Kopf oder Ohrläppchen angebrachte Bezugselektrode darstellt oder eine aus dem
Mittelwert der Signale aller Elektroden bestehenden Referenz (sog. „common
average“). Ein anderer Ansatz ist die bipolare Ableitung bei der die Differenz zwischen
zwei differenten (aktiven) Ableitpunkten registriert wird und die Elektroden
reihenweise verschaltet werden (Zschocke, 2012a).
Physiologisches EEG
Der Grundrhythmus des EEG eines Menschen wird durch die im Ruhe-EEG in der
Okzipitalregion vorherrschende EEG-Aktivität definiert. Bei den meisten Menschen
(85%) ist dies eine parietal bis okzipital auftretende Alpha-Aktivität mit einer Frequenz
von 8-12 Hz, in selteneren Fällen eine Beta-Aktivität. Der Grundrhythmus ist von
Mensch zu Mensch verschieden, aber bei ein und demselben Menschen relativ konstant
in seinem Erscheinungsbild (Zschocke, 2012b). Insgesamt gibt es 4 Frequenzbereiche
im EEG:
α-Wellen: 7,5-12,5 Hz. Sie sind der physiologische Grundrhythmus des Gehirns im
ruhenden Zustand mit geschlossenen Augen. Ihr Maximum haben sie in der
Regel über der Okzipitalregion. Werden die Augen geöffnet (Berger-Effekt,
Arousal-Reaktion) oder geistige Tätigkeiten begonnen kommt es zur αBlockade und das β-Wellen-Muster setzt ein.
β-Wellen: 12,5-30 Hz. Sie treten vermehrt bei geistiger Tätigkeit und unter Einwirkung
von Sinnesreizen auf, aber auch im normalen Ruhe-EEG sind sie zu finden.
Hier sind sie wesentlich kleiner als die α-Wellen.
Sie treten häufig
8
Einleitung
gruppiert oder spindelförmig auf. Ihr Maximum ist frontal-zentral gelegen.
Bei ca. 10% der Bevölkerung besteht β-Dauerrhythmus.
ϑ-Wellen: 3,5-7,5 Hz. Sie finden sich eingelagert im β-Grundrhythmus bei starker
Müdigkeit oder im Einschlafstadium.
δ-Wellen: 0,5-3,5 Hz. Sie sind in jedem normalen EEG vorhanden, aber mit schwacher
Amplitude. Hauptsächlich sind sie aber im Tiefschlaf zu finden. Treten sie
umschrieben (z.B. einseitig) auf können sie auf eine dortige Störung der
zerebralen Aktivität hinweisen (Hacke, 2010a; Krzovska, 2012a).
Epilepsietypische Potentiale
Epilepsietypische Potentiale sind kennzeichnend für eine Epilepsie und neben der
Grundaktivität im EEG zu finden. Sie können sowohl iktal (während eines Anfalls) wie
auch interiktal (zwischen den Anfällen) auftreten. Ebenfalls kann unterschieden werden
zwischen fokalen, umschriebenen und generalisierten, das gesamte Gehirn betreffenden
Veränderungen (Sitzer & Steinmetz, 2011). Bei fokalen Entladungen unterscheidet man
Spitzenpotentiale (Spikes) und scharfe Wellen (sharp waves). Diese Unterscheidung hat
jedoch keinerlei diagnostische oder therapeutische Konsequenz. Nach der Definition der
IFSECN (International Federation of Societies of Electroencephalography and Clinical
Neurophysiology
(Chatrian,
1974))
sind
beide
oberflächennegative
Potentialschwankungen. „Spikes“ haben einer Dauer von 20-70 ms und sind tri-oder
biphasisch und „sharp waves“ haben eine Dauer von 70-200 ms, sind meist biphasisch
und scharf akzentuiert. Typisch für generalisierte Erregungssteigerung ist der SpitzeWelle-Komplex (Spike-wave-Komplex) (Zschocke, 2012d). In Abbildung 3 sind die
wichtigsten epilepsietypischen und physiologischen Potentiale des EEG dargestellt.
9
Einleitung
Abbildung 3: Die wichtigsten physiologischen (linke Seite) und epilepsietypischen (rechte Seite)
Potentiale im EEG (modifiziert nach Krämer 2005).
Etwa ein Drittel aller Epilepsiepatienten hat interiktal ein normales EEG, während bei
8-10% der Bevölkerung epilepsietypische Potentiale im EEG vorliegen ohne dass
klinische Symptome auftreten. Somit kann die Diagnose Epilepsie niemals allein auf
Grundlage des EEGs gestellt werden, sondern muss immer im Zusammenhang mit der
Klinik betrachtet werden. Da bei vielen Patienten ein normales interiktales EEG vorliegt
ist das Aufzeichnen eines iktalen EEGs ein wichtiges diagnostisches Mittel.
Provokationsmethoden wie Hyperventilation, Photostimulation und Schlafentzug
werden eingesetzt, um die Reizschwelle der Neuronen herabzusetzen und die
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten epilepsietypischer Potentiale zu erhöhen
(Krzovska, 2012a).
1.2.1.3 Magnetresonanztomographie
Das MRT dient zum Nachweis oder Ausschluss einer morphologischen Läsion, die
einer Epilepsie zugrunde liegen kann. Anhand der Ergebnisse des MRT kann die
Klassifikation einer Epilepsie als „strukturell-metabolisch“ erfolgen. Es können akute
Ursachen wie Hirntumore, bleibende Defekte nach zurückliegenden Schädigungen wie
10
Einleitung
Hirninfarkt oder Hirnblutung, aber auch Entwicklungsstörungen des Gehirns wie
Hamartome oder Hippokampusatrophien nachgewiesen werden (Masuhr & Neumann,
2007). Um die Sensitivität der Methode zu erhöhen sollten epilepsiespezifische
Messprotokolle verwendet werden und die Auswertung der Bilder von Radiologen
erfolgen, die Experten auf dem Gebiet der Epilepsie sind (Von Oertzen et al., 2002). Ist
das MRT unauffällig wird empfohlen die Messung in mehrjährigen Abständen zu
wiederholen, da die Bildgebungstechniken ständig verbessert werden. Eine Läsion ist
einer chirurgischen Therapie zugänglich und damit verbessert sich die Aussicht des
Patienten auf Heilung (Elger, 2012).
Eine gefundene Läsion stellt aber nicht zwangsläufig einen epileptogenen Fokus dar,
oder auch nur Teile davon sind epileptogen. Somit darf das MRT nie alleine stehen
sondern
muss
immer
mit
anderen
diagnostischen Mitteln,
wie
EEG
und
Anfallssemiologie, zusammen betrachtet werden (Diehl & Lüders, 2000; Edwards et al.,
2000).
1.2.2 Therapie der Epilepsie
1.2.2.1 Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie ist eine rein symptomatische Therapie, sie kann die
Anfälle unterdrücken aber nicht die Epilepsie heilen (Sitzer & Steinmetz, 2011).
Vielmehr erhöht die Therapie die Schwelle des Gehirns neue Anfälle zu generieren. Aus
diesem Grund lautet die richtige Bezeichnung auch Antikonvulsiva und nicht
Antiepileptika. Es sollten mindestens zwei Anfälle in der Anamnese aufgetreten sein,
bevor mit der Therapie begonnen wird. Gestartet werden sollte immer mit einer
Monotherapie und kleiner Dosis, die dann langsam bis zur Anfallsfreiheit gesteigert
wird. Sollte sich das erste Medikament auch in seiner maximal möglichen Dosis als
nicht wirksam erweisen ist eine erneute Monotherapie mit einem zweiten Medikament
einer Kombinationstherapie vorzuziehen. (Masuhr & Neumann, 2007; Sitzer &
Steinmetz, 2011).
11
Einleitung
Die Entscheidung welches Medikament eingesetzt werden soll hängt vom Anfallstyp,
dem
Wirkspektrum
des
Medikaments,
seiner
Verträglichkeit
und
seinem
Interaktionsprofil ab, es muss also für jeden Patienten individuell eine Wahl getroffen
werden (Masuhr & Neumann, 2007).
1.2.2.2 Alternative Therapieansätze
Sollte durch die Medikamentöse Therapie keine Anfallsfreiheit erreicht werden und
auch ein epilepsiechirurgischer Eingriff stellt keine Alternative dar, so gibt es palliative
Therapieansätze die in Erwägung gezogen werden können. Eine Möglichkeit bietet die
Vagusnervstimulation, die
bei
30-50% der
behandelten
Patienten
zu
einer
Anfallsreduktion um 50% führt, jedoch nur in sehr seltenen Fällen zur Anfallsfreiheit.
Seit 2010 ist auch die tiefe Hirnstimulation, bei der der anteriore thalamische Nukleus
stimuliert wird, eine Option. In einer prospektiven Studie bei Patienten mit
pharmakoresistenter Epilepsie konnte ein Ansprechen von 50% nach 2 Jahren gezeigt
werden (Fisher et al., 2010).
Es gibt mehrere alternative Verfahren, deren Wirksamkeit durch Studien nur teilweise
oder auch gar nicht belegt ist. Dazu gehören die Akupunktur, die Biofeedback-Therapie,
bei der Patienten mit vorhandener Aura lernen ihre Anfälle zu unterdrücken und die
ketogene Diät. Bei letzterer ist die Wirksamkeit im Kindesalter durch Studien
nachgewiesen, bei Erwachsenen ist dies jedoch nicht der Fall (Elger, 2012).
1.2.3 Epilepsiechirurgie
1.2.3.1 Therapieresistenz
Durch die medikamentöse Therapie kann bei etwa 70% aller Epilepsiepatienten
Anfallsfreiheit erreicht werden (Kwan et al., 2010). Bei den restlichen 30% führt dieser
Therapieansatz jedoch nicht zum Erfolg. Von Therapieresistenz wird gesprochen sobald
2 Medikamente in Mono- oder Kombinationstherapie, die adäquat eingesetzt wurden,
nicht zur Anfallsfreiheit führen. Adäquat bedeutet in ausreichender Dosierung, Länge
und der Einsatz eines der Epilepsieform entsprechenden Medikaments. Wenn sich nach
12
Einleitung
2-facher Monotherapie eine Therapieresistenz bestätigt, sollte möglichst bald ein
epilepsiechirurgischer
Eingriff
in
Erwägung
gezogen
werden,
da
die
Wahrscheinlichkeit, dass der Patient auf ein weiteres Medikament ansprechen wird sehr
gering
ist
(Kwan
et
al.,
2000).
Ausgeschlossen
werden
sollten
jedoch
Pseudoresistenzen, wie sie bei fehldiagnostizierten psychogenen Anfällen oder bei NonCompliance auftreten können. Letztere kann durch Bestimmung des Serumspiegels des
Medikaments im Blut überprüft werden (Elger, 2012).
1.2.3.2 Prächirurgische Diagnostik
Bei therapierefraktären Epilepsien kann in ausgewählten Fällen kann eine Operation
eine kurative Option darstellen. Die meisten Operationen werden im Temporallappen
durchgeführt. Hier ist die mesiale Temporallappenepilepsie
eine der häufigsten
Epilepsien des Erwachsenenalters. Eine Pharmakoresistenz ist hierbei häufig und durch
eine Operation können gute Ergebnisse erzielt werden. Wiebe und Kollegen konnten in
einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit schlecht kontrollierter
Temporallappenepilepsie einen eindeutigen Vorteil der chirurgischen Intervention
gegenüber
der
medikamentösen
Therapie
nachweisen.
Diese
Vorteile
der
Epilepsiechirurgie betrafen die Anfallskontrolle, die Lebensqualität sowie die höhere
Anzahl an Schulbesuchen und arbeitenden Patienten (Wiebe & Blume, 2001). Auch
andere Studien konnten für diese Epilepsieform die Effektivität und Sicherheit der
Chirurgie nachweisen mit einer Anfallsfreiheit von 65 % auch bei einer
Langzeitnachsorge über mehr als 5 Jahre (Engel et al., 2003; Téllez-Zenten et al.,
2005). Für die Gruppe der extratemporalen Epilepsien liegen nur wenige, wesentlich
heterogenere Daten vor mit den schlechtesten Ergebnissen für frontale Lobektomien.
Jeder operative Eingriff setzt eine ausführliche prächirurgische Diagnostik voraus. Ziel
der prächirurgischen Diagnostik ist die Identifizierung des anfallsgenerierenden Areals,
durch dessen Entfernung Anfallsfreiheit erreicht werden soll. Hierfür reicht eine
konventionelle EEG-Untersuchung nicht aus und es kommen Video-Langzeit-EEG
Aufnahmen zum Einsatz mit denen die Anfallssemiologie und die elektrische
Hirntätigkeit gleichzeitig aufgezeichnet werden können (Hacke, 2010b). Für die MRT-
13
Einleitung
Untersuchung
werden
spezielle
hochauflösende
Verfahren
und
Rekonstruktionsmethoden verwendet um auch bei Epilepsien die bisher als „unbekannte
Ursache“
klassifiziert
wurden
eventuelle
Läsionen
zu
entdecken.
Auch
neuropsychologische Testverfahren gehören zur Routinediagnostik. Falls durch diese
Untersuchungen keine eindeutige Lokalisation des Fokus erreicht wird kann durch ein
iktales SPECT (single photon emission computed tomography) oder eine interiktale
FDG-PET (fluordesoxyglucose positronen emission tomography) Untersuchung
versucht werden genauere Informationen zu erhalten. Diese funktionellen Bildgebungen
spiegeln Veränderungen der zerebralen Zellfunktion wieder, indem sie Veränderungen
in der Durchblutung (SPECT) oder des Metabolismus (PET) aufzeigen. Beide
Methoden können also wichtige zusätzliche Informationen im Rahmen der
prächirurgischen Evaluation liefern (Van Paesschen et al., 2007). Sollte auch mit dieser
erweiterten Diagnostik noch keine klare Fokuslokalisation erreichbar sein, kann mithilfe
der bisher gewonnenen Informationen eine intrakranielle EEG-Ableitung in Erwägung
gezogen werden. Hierbei werden Tiefenelektroden stereotaktisch in der Tiefe des
Gehirns implantiert oder Gitter- bzw. Streifenelektroden auf dem Kortex angebracht.
Die Epilepsiechirurgie hat die vollständige Entfernung der epileptogenen Zone zum
Ziel, jedoch ohne dabei wichtige funktionelle Gehirnareale, sogenannten eloquenten
Kortex, zu beschädigen. Deren Erhalt ist nötig um eine gute postoperative
Lebensqualität zu erreichen. Um diese Kortexareale identifizieren zu können werden
neben neuropsychologischen Tests auch kortikale Elektrostimulationen und Tests zur
Lateralisation der Sprachareale, wie Sprach-fMRT oder intrakarotidaler Amobarbitaltest
(Wada-Test)
(Wada
&
Rasmussen,
1960),
durchgeführt.
Der
Erfolg
einer
epilepsiechirurgischen Intervention wird anhand der postoperativen Anfallskontrolle
klassifiziert. Zwei der bekanntesten Klassifikationssysteme sind die „EngelKlassifikation“ und die „Wieser-Klassifikation“ der ILAE (siehe Abbildung 4).
14
Einleitung
A
B
Abbildung 4: Klassifikation des postoperativen Outcomes (modifiziert nach Wieser et al., 2001).
A: Das System der ILAE: Ein Anfallstag ist hier definiert als eine 24 Stundenperiode mit einem
oder mehreren Anfällen. Die Anfallshäufigkeit wurde im Voraus gemessen als gemittelte
Anfallsfrequenz pro Tag über 12 Monate. B: Die "Engel-Klassifikation".
1.2.3.3 Modell nach Rosenow und Lüders
Das Ziel der Epilepsiechirurgie ist die komplette Entfernung der epileptogenen Zone,
welche als das Areal des Kortex definiert ist, das unabdingbar für die Entstehung
epileptischer Anfälle ist. Sie umfasst alle Areale mit potentieller Epileptogenität. Um
die Lokalisation und Ausbreitung
der epileptogenen Zone zu bestimmen werden
heutzutage verschiedene diagnostische Untersuchungsmethoden verwendet. Zu diesen
zählen die Analyse der Anfallssemiologie, elektrophysiologische Aufzeichnungen,
funktionelle Testungen und die Bildgebung. Leider ist es bis heute nicht möglich die
epileptogene Zone genau zu bestimmen. Mithilfe der Diagnostik werden lediglich
verschiedene kortikale Areale definiert, die alle ein mehr oder weniger genaues Korrelat
der epileptogenen Zone darstellen. Im folgenden werden die verschiedenen Areale
beschrieben, die von Rosenow und Lüders 2001 in einer Übersichtsarbeit definiert
wurden (Rosenow & Lüders, 2001).
Die symptomatogene Zone ist verantwortlich für die Entstehung der Anfallssymptome.
Sie wird bestimmt durch die Analyse der iktalen Symptome, mittels iktaler
Videoaufnahmen oder direkter elektrischer Stimulation des Kortex. Häufig besteht
keine Überschneidung zwischen der symptomatogenen Zone und der epileptogenen
Zone, da der Großteil des menschlichen Gehirns während einer epileptischen Entladung
15
Einleitung
keine Symptome zeigt, sogenannter „stiller“ Kortex. Die Anfallssymptome entstehen in
diesen Fällen aufgrund der Fortleitung der Entladung aus der epileptogenen Zone in
entfernter gelegene Areale (Propagation).
Das Areal des Kortex, das interiktal epileptische Spikes generiert wird als irritative
Zone bezeichnet. Falls Läsionen vorhanden sind geht sie oft über diese hinaus und kann
sekundäre Foci mit betreffen. Mithilfe von EEG (Oberflächen-EEG oder invasiv),
Magnetenzephalographie (MEG) oder funktionellem MRT (fMRT) kann sie lokalisiert
werden. In der Regel rufen diese Spikes keine klinischen Symptome hervor, sind also
nur im EEG zu sehen.
Die Anfallsursprungszone ist das Areal des Kortex, in dem die klinischen Anfälle
erzeugt werden, also in dem die ersten elektrischen Entladungen festzustellen sind.
Meist wird sie durch Oberflächen-EEG oder invasive EEG-Techniken bestimmt. Sie
wird heute international als Goldstandard zur Beschreibung der epileptogenen Zone
verwendet, auch wenn diese oft größer ist, oder auch kleiner,
Anfallsursprungszone.
als die
Die epileptogene Läsion ist das radiologische Korrelat das verantwortlich ist für die
epileptischen Anfälle. Das MRT ist die beste Methode zur Darstellung dieses Gebietes.
Nicht jede Läsion muss epileptogen sein, deswegen sollte die Bewertung immer im
Zusammenhang mit Anfallssemiologie und EEG erfolgen. Auch hier gilt wie bei der
Anfallsursprungszone, dass die epileptogene Zone größer oder kleiner als die
epileptogene Läsion sein kann.
Eine weitere Zone ist die Zone des funktionellen Defizits. Hierbei handelt es sich um
die Hirnregion, die auch in der anfallsfreien Zeit in ihrer Funktion krankhaft verändert
ist. Neurologische Untersuchungen, neurophysiologische Testungen, EEG, FDG-PET
und interiktales SPECT können zur Identifizierung der Kortexareale, die interiktal und
postiktal Funktionsdefizite aufweisen, dienen. Sie kann auf den destruktiven Effekt der
epileptogenen Läsion oder deren funktionelle Auswirkung hinweisen.
16
Einleitung
Der sogenannte „eloquente Kortex“ umfasst alle Areale die für essentielle Funktionen
des Gehirns wie z.B. Sprache, Gedächtnis, Motorik, verantwortlich sind. Um diese
Gebiete zu identifizieren werden verschiedenste diagnostische Mittel eingesetzt, dazu
zählen die elektrische Stimulation des Kortex, evozierte Potentiale, MEG, fMRT und
auch PET. Epilepsiechirurgisch sollten diese Areale möglichst geschont werden, falls
das nicht möglich ist sollten die Funktionsausfälle zumindest vorhersehbar und
ausführlich mit dem Patienten besprochen werden.
In Abbildung 5 sind die eben beschriebenen verschiedenen kortikalen Areale
dargestellt. Das Modell der epileptogenen Zone ist heute noch ein theoretisches. Da es
nicht möglich ist ein potentielles epileptogenes Areal auszuschließen, das nur
postoperativ klinisch auffällig wird. Nur bei einem postoperativ anfallsfreien Patienten
kann indirekt geschlussfolgert werden, dass die epileptogene Zone innerhalb des
resezierten Kortex lag.
Abbildung 5: Das Modell der epileptogenen Zone von Rosenow und Lüders, abgewandelt nach der
Vorlesung "Epilepsie" von Prof. Dr. Schulze-Bonhage im Rahmen der neurologischen
Vorlesungsreihe am Universitätsklinikum Freiburg.
17
Einleitung
1.3 EEG-fMRT bei Epilepsie
Das EEG-fMRT ist eine neue Methode, die im Rahmen der prächirurgischen Diagnostik
eingesetzt werden kann. Sie führt zu einer besseren Darstellung der irritativen Zone und
liefert somit zusätzliche Informationen.
1.3.1 Einführung
Die Durchführbarkeit einer simultanen Messung von EEG und fMRT wurde 1993
erstmals von Ives und Kollegen gezeigt (Ives et al., 1993). Heute ist es eine in den
Neurowissenschaften weit verbreitete Methode. Ihre Entwicklung war hauptsächlich
klinisch motiviert und entstand aus dem Wunsch heraus die im EEG aufgezeichnete
elektrische Quelle der neuronalen Aktivität mittels fMRT im Gehirn lokalisieren zu
können (Gotman, 2008; Laufs et al., 2012). Da das Oberflächen EEG in seiner
räumlichen Auflösung begrenzt ist, stellte die Kombination mit dem fMRT eine
verbesserte Variante dar, diese Quellen zu identifizieren (Gotman et al., 2006). Großes
Interesse kam insbesondere aus den Reihen der Epilepsieforschung und hier aus dem
Bereich der prächirurgischen Diagnostik, da das fMRT eine mögliche nichtinvasive
Methode darstellte den epileptischen Fokus zu lokalisieren (Seeck et al., 1998). Es
eröffnete die Gelegenheit die bei manchen Epilepsiepatienten vorhandenen fokalen-
interiktalen Entladungen, also spontan auftretende Spikes, aufzuzeichnen und im fMRT
die irritative Zone, also das Gebiet das die Spikes erzeugt, zu lokalisieren (Gotman,
2008). Möglich ist das durch die auf eine neuronale Aktivität folgende
hämodynamische Antwort im Gehirn, deren Korrelat im fMRT die BOLD-Antwort
(blood oxygenation level dependent) darstellt.
Die ersten fMRT-Studien befassten sich mit dem Beschreiben und Charakterisieren
dieser BOLD-Antwort (Bandettini et al., 1992; Kwong et al., 1992; Ogawa et al., 1990),
danach
folgten
Entwicklungen
bezüglich
der
Aufnahmehardware
und
Patientensicherheit (Lemieux et al., 1997) sowie der Artefaktkorrektur (Allen et al.,
1998). Auch die Weiterentwicklung von Spike-getriggerten Aufnahmemethoden
(Warach et al., 1996) hin zu kontinuierlicher fMRT-Messung (Lemieux et al., 2001b)
stellte einen wichtigen Meilenstein in der Etablierung des EEG-fMRT dar.
18
Einleitung
1.3.2 BOLD-fMRT
Der BOLD-Effekt ist die Grundlage der funktionellen Magnetresonanztomografie ,er
wurde erstmals 1990 von Ogawa beschrieben (Ogawa et al., 1990), und beruht auf der
Veränderung
des
Konzentrationsverhältnisses
zwischen
oxygeniertem
und
deoxygeniertem Blut im Gehirn. Bei neuronaler Aktivität im Gehirn wird der zerebrale
Blutfluss erhöht, somit vermehrt Oxyhämoglobin an den Ort der Gehirnaktivität
transportiert
und
Deoxyhämoglobin
ausgewaschen.
Deoxyhämoglobin
ist
paramagnetisch, das Gewebe des Gehirns jedoch diamagnetisch. Dieser Unterschied
führt zu Inhomogenitäten des magnetischen Feldes an der Grenzschicht beider Gewebe,
welche das Signal in T2* gewichteten Aufnahmen vermindern. Oxyhämoglobin
dagegen ist wie das Gewebe des Gehirns diamagnetisch und sorgt für eine Zunahme des
Signals in den Aufnahmen. Der BOLD-Effekt ist also invers proportional zur
Deoxyhämoglobinkonzentration im Blut (Mulert & Lemieux, 2010).
Neurovaskuläre Kopplung
Bei den fMRT-Untersuchungen zu kognitiven Paradigmen werden Stimulus induzierte
Antworten des Gehirns untersucht. Dabei bekommt der Patient bestimmte Aufgaben
(z.B. Fingertapping) oder er wird akustischen, visuellen oder sensorischen Reizen
ausgesetzt, die die dafür zuständigen kortikalen Areale aktivieren. Bei Zunahme der
neuronalen
Aktivität
kommt
es
zu
metabolischen
und
hämodynamischen
Veränderungen in den betroffenen Arealen, was als neurovaskuläre Kopplung
bezeichnet wird.
Diese Veränderungen beinhalten einen erhöhten Stoffwechsel und somit einen
gesteigerten Sauerstoffverbrauch, wie auch einen Anstieg des arteriellen zerebralen
Blutflusses (Fox & Raichle, 1986; Hoge et al., 1999). Die Zunahme des arteriellen
zerebralen Blutflusses und somit des oxygenierten Hämoglobins übersteigt die des
Sauerstoffverbrauchs bei weitem. Dies führt zu einer Abnahme des lokalen
Deoxyhämoglobins und damit zu einem Anstieg des BOLD-Signals (Buxton et al.,
2004). Das fMRT-Signal kann also nur als indirektes Maß der neuronalen Aktivität
erachtet werden, da verschiedene Prozesse zwischengeschaltet sind.
19
Einleitung
In heutigen mit fMRT durchgeführten Studien wird meist die von Mansfield 1977
(Mansfield & Pykett, 1978) entwickelte MRT-Methode, das „Echo-Planar-Imaging“
(EPI)verwendet. Mit dieser Methode ist es möglich die Messung einer kompletten
zweidimensionalen Schicht in nur 100 ms durchzuführen. Dabei wird nur zu Beginn ein
selektiver
Anregungsimpuls
benötigt,
danach
wird
durch
schnelles
hintereinanderschalten von Feldgradienten das komplette Bild der angeregten Ebene
erzeugt
(Mulert
&
Lemieux,
2010).
Es
dauert
2-3
Sekunden
um
zwei
aufeinanderfolgende Bilder derselben Ebene zu erzeugen, dass heißt in dieser Zeit wird
ein kompletter Datensatz des Gehirns erstellt (Buxton et al., 2004). Da das fMRT das
Gehirn dreidimensional darstellt spricht man hier bei der Beschreibung eines
Bildpunktes von Voxel, als Korrelat zu dem bei zweidimensionalen Bildern
verwendeten Begriff Pixel (Huettel et al., 2004).
Hämodynamische Antwort
Viele durchgeführte Studien zur stimulusinduzierten BOLD-Antwort zeigten, dass diese
einen charakteristischen Verlauf aufweist (siehe Abbildung 6). Sie tritt
mit einer
Verzögerung von 1-2 Sekunden auf und zeigt am Anfang einen kurzen Abfall des
Signals, auch „Initial Dip“ genannt, der 1-2 Sekunden dauern kann. Er wird dadurch
erklärt, dass es zu Beginn zu einem erhöhten Sauerstoffverbrauch kommt und dadurch
das Deoxyhämoglobin ansteigt (Abnahme des Signals), bevor die Zunahme
des
zerebralen Blutflusses greifen kann und es durch das Anfluten des oxygenierten
Hämoglobins wieder zu einem Anstieg des BOLD-Signals kommt. Dieser Anstieg
erreicht nach ungefähr 5 Sekunden sein Maximum. Falls der Stimulus über einen
gewissen Zeitraum anhält kann sich dieses Maximum zu einem Plateau ausweiten.
Danach fällt das Signal wieder ab und es kommt zu einem „Post-Stimulus-Undershoot“,
einer Art Refraktärzeit, die bis zu 30 Sekunden anhalten kann bevor
Ausgangswert erreicht wird (Buxton et al., 2004).
wieder der
20
Einleitung
Abbildung 6: Verlauf der klassischen BOLD- Antwort (engl.: BOLD response) auf einen
neuronalen Stimulus (modifiziert nach Buxton et al. 2004).
Die auf neuronale Aktivität eintretenden
Veränderungen des MR-Signals in T2*
gewichteten Bildern wird als hämodynamische Antwort (HDR) bezeichnet. Sie ist
Folge der Abnahme des Deoxyhämoglobins innerhalb eines Voxel (Huettel et al.,
2004).
Die
hämodynamische
mathematischen Kurvenverlauf.
Normalerweise
wird
bei
Antwortfunktion
heutigen
fMRT-Studien
(HRF)
von
beschreibt
der
deren
kanonischen
hämodynamischen Antwortfunktion ausgegangen. Sie ist ein abgeleitetes Modell von
der bei gesunden Probanden vorhandenen Antwort auf akustische Reize (Glover
response) und hat ihr Maximum bei etwa 5,4 Sekunden (Glover, 1999). Dieses Modell
hat sich als zutreffend für die BOLD-Antwort bei gesunden Probanden auf externe
Stimuli erwiesen, jedoch ist fraglich inwieweit es auch für Patienten mit Epilepsie
angewendet werden kann (Bénar et al., 2002; Grouiller et al., 2010).
21
Einleitung
1.3.3 EEG Aufnahmen im Scanner - Methodik
Damit die Kombination aus EEG und fMRT erfolgreich verläuft müssen drei wichtige
Aspekte beachtet werden: die Patientensicherheit, die Qualität des EEGs und die der
MRT-Bilder. Im Folgenden wird auf diese drei Punkte genauer eingegangen.
1.3.3.1 Patientensicherheit
Normalerweise sind die EEG-Elektroden metallisch, diese könnten
im schnell
wechselnden magnetischen Feld des Scanners elektrische Ströme produzieren und zu
Erhitzen und lokalisierten Verbrennungen der Kopfhaut des Patienten führen (Gotman
et al., 2006). Es hat sich gezeigt, dass durch das Verwenden von eisenfreien Kabeln und
Elektroden, z.B. aus Silber oder Silber/Silberchlorid, sowie von strömungslimitierenden
Widerständen in jedem EEG-Kabel das fMRT bei 1,5 und 3 Tesla ohne Gefährdung des
Patienten durchgeführt werden kann. Die Widerstände sollten so nah wie möglich an
den Elektroden angebracht werden (Lemieux et al., 1997).
1.3.3.2 EEG-Artefaktkorrektur und Qualität
Die Qualität des im Scanner aufgenommenen EEGs ist vermindert verglichen mit dem
EEG außerhalb. Verantwortlich dafür sind die Kabel der EEG-Elektroden wie auch die
Elektroden selbst, da sie im ständig wechselnden Magnetfeld des Scanners elektrische
Ströme verursachen, die zu Signalartefakten führen. Es gibt mehrere Faktoren die in
diesem Zusammenhang eine Rolle spielen. Dazu zählen die Bewegungen der
elektronischen Kabel, herbeigeführt durch kleine Bewegungen des Kopfes, dem
Herzschlag und auch der Scannervibration. Einer der wichtigsten Faktoren um diese
Einflüsse auf die Qualität des EEGs so klein wie möglich zu halten, ist die
Immobilisation der Kabel zwischen Kopf und Verstärker durch Sandsäcke (Bénar et al.,
2003). Weitere Maßnahmen sind das Benutzen einer Elektrodenkappe und das
Verringern der Kopfbewegungen des Patienten mithilfe von mit Styroporkugeln
gefüllten Vakuumkissen. Letzteres geht auch mit einem erhöhten Komfort für den
Patienten einher, da dieser nicht direkt auf den Elektroden liegen muss (Bénar et al.,
2003). Ebenfalls hilfreich um Artefakte zu verringern ist es die Elektrodenkabel
22
Einleitung
zusammenzubinden und in ihrem gesamten Verlauf zwischen Elektrode und Verstärker
zu verdrillen (Goldman et al., 2000).
Schon bei den ersten EEG-fMRT Aufnahmen wurden von Ives zwei
wichtige
Artefakttypen identifiziert (Ives et al., 1993) . Zum einen das Kardioballistische
Artefakt, das nach jedem Herzschlag auftritt und auch als „Kardioballistogramm“ oder
„Pulsartefakt“ bezeichnet wird und zum anderen das Gradientenartefakt, das durch
das wechselnde magnetische Feld hervorgerufen wird.
Gradientenartefakt
Während des Scanvorgangs werden durch das schnell wechselnde magnetische Feld
elektrische Ströme in den Elektrodenkabeln induziert, was in einem EEG-Artefakt
resultiert, das bis zu 50 mal so groß sein kann wie das Hintergrund-EEG und dieses
somit vollkommen überlagert und unleserlich macht. Zu Beginn wurde dieses Artefakt
vermieden, indem man EEG-getriggerte fMRT Aufnahmen durchgeführt hat (Krakow et
al., 1999; Seeck et al., 1998; Warach et al., 1996). Diese Methode ging aber mit einem
Verlust von Daten einher, der gerade bei der Aufzeichnung und Auswertung
epileptischer Spikes unerwünscht ist (Lemieux et al., 2001b). Hierfür ist die
Durchführung kontinuierlicher EEG-fMRT Aufnahmen notwendig. Dabei werden
spezielle Verstärker mit einer großen dynamischen Reichweite benötigt, damit diese
nicht übersättigen (Gotman et al., 2006). Die Verstärker können im Scannerraum
platziert werden, wodurch nur kurze Kabel zwischen Elektroden und Verstärker nötig
sind. Die Information der Verstärker wird über ein Glasfaserkabel aus dem
Scannerraum heraus zum Computer geleitet. Durch das Glasfaserkabel wird verhindert,
dass eine elektrische Leitung zwischen Scannerraum und Kontrollzimmer zustande
kommt. Diese würde die magnetische Abschirmung des Scannerraums durchbrechen
und somit die Qualität der MRT-Bilder beeinflussen. Da das Gradientenartefakt ein
periodisches Signal ist, kann es gut vorhergesagt und relativ einfach entfernt werden.
Allen und Mitarbeiter entwickelte eine der ersten Methoden zu diesem Zweck (Allen et
al., 2000). Dabei wird über mehrere Zeiträume hinweg das Gradientenartefakt gemittelt
und die dabei gewonnene Schablone von dem vorliegenden EEG subtrahiert. Um noch
danach vorhandenes Restartefakt zu beseitigen folgt darauf das sogenannte „adaptive
23
Einleitung
noise cancelling“. Da das Gradientenartefakt aus schnell wechselnden Komponenten
besteht, wird eine sehr hohe Abtastrate im Bereich mehrerer Kilohertz benötigt um
dieses Signal in ausreichender Auflösung aufzuzeichnen. Diese ist zehnmal höher als
die in üblichen EEG-Ableitungen verwendete Abtastrate. Damit es dabei nicht zu einer
Übersättigung kommt, ist eine hohe dynamische Breite des EEG-Aufnahmesystems
erforderlich. Andere Methoden zur Entfernung des Artefaktes sind das sogenannte
„stepping-stone-sampling“ (Anami et al., 2003), dabei wird das EEG immer dann
aufgenommen wenn das Artefakt sich um die Grundlinie bewegt, also fast null ist, die
Verwendung der „principal component analysis“ (Negishi et al., 2004), eines Fourier-
Filters (Hoffmann et al., 2000), eine Möglichkeit der Artefaktkorrektur in Echtzeit
(Garreffa et al., 2003) und weitere andere Ansätze (Bénar et al., 2003; Goldman et al.,
2000).
A
B
Abbildung 7: Entfernung des Gradientenartefakts (modifiziert nach Debener et al. 2007).
A: Original-EEG nach der EEG-fMRT-Messung mit Gradientenartefakt. B: EEG nach Entfernung
des Gradientenartefakts, aber noch vorhandenem kardioballistischem Artefakt.
Kardioballistisches Artefakt
Dieses Artefakt beruht auf Schwankungen, die nach jedem Herzschlag auftreten.
Wahrscheinlich werden diese durch kleine Bewegungen des Kopfes oder der Elektroden
im magnetischen Feld hervorgerufen die auf jeden Pulsschlag folgen. Diese
Bewegungen werden durch den beschleunigten Blutfluss oder pulsatile Erweiterungen
der Kopfgefäße verursacht (Allen et al., 1998). Die Amplitude des kardioballistischen
Artefakts ist direkt proportional zur Stärke des magnetischen Feldes, somit nimmt es
von 1,5T über 3T bis zu 5T stetig zu (Debener et al., 2008). Amplitude und Frequenz
des kardioballistischen Artefakts liegen in ähnlichen Bereichen wie die des normalen
24
Einleitung
EEG-Signals, zusätzlich kann das Artefakt einem epileptischen Spike ähneln. Dadurch
ergeben sich potentielle Fehlerquellen beim späteren Auswerten des EEGs.
1998 veröffentlichte Allen und Kollegen (Allen et al., 1998) den sogenannten „average
artefact subtraction“ (AAS) Algorithmus, der bis heute die am häufigsten benutzte
Methode darstellt. Hierbei wird mit einem separaten Kanal das Echokardiogramm des
Patienten aufgenommen und in diesem die QRS-Komplexe identifiziert. Über einen
gewissen Zeitraum werden die zum Zeitpunkt der QRS-Komplexe im EEG auftretenden
Wellenformen gemittelt und die damit gewonnene Vorlage vom EEG abgezogen.
Dieses Vorgehen wird für jeden EEG-Kanal separat durchgeführt. Andere mögliche
Arten zur Entfernung des kardioballistischen Artefakts sind die „adaptive filtering“
Methode (Bonmassar, 2002), die zusätzlich einen Bewegungssensor verwendet und
somit auch Bewegungen anderen Ursprungs entfernt und in Echtzeit angewendet
werden kann, die „wavelet-filtering“ Methode (Kim et al.,
2004), die sogenannte
„independent component analysis“ (ICA)-Methode (Bénar et al., 2003; Srivastava et
al., 2005), die OBS („optimal basis sets“)-Methode (Niazy et al., 2005), oder auch eine
Kombination aus den beiden vorangegangenen Verfahren, der „OBS-ICA“ Ansatz
(Debener et al., 2007). Eine neuere Methode verwendet eine MR-kompatible Kamera,
die im Scannerraum angebracht ist und die Position sogenannter MPT (moiré phase
tracking)-Marker verfolgt. Diese Marker sind auf der Stirn des Patienten befestigt
(LeVan et al., 2013). Die daraus ermittelten Bewegungen werden dann vom EEG
subtrahiert. Allgemein muss darauf geachtet werden, dass das EEG am Ende möglichst
artefaktfrei und in guter Qualität vorliegt, damit kein nur teilweise entferntes Artefakt
für epileptische Aktivität gehalten wird. Andererseits sollte aber auch keine epileptische
Aktivität bei dem Prozess entfernt werden (Jacobs & Korinthenberg, 2013).
Abbildung 8: Beseitigung des kardioballistischen Artefakts mit C vor und D nach
Artefaktkorrektur (modifiziert nach Allen et al. 2000). Die unterste Linie zeigt jeweils die EKGAufnahme.
25
Einleitung
1.3.4 Aufnahme und Analyse des fMRT
1.3.4.1 fMRT-Aufnahmen: Spike-getriggert oder kontinuierlich
Bei der ersten EEG-fMRT Messung bei Patienten mit Epilepsie und interiktalen Spikes
wurde eine Spike-getriggerte Aufnahmemethode benutzt, das sogenannte „Spikegetriggerte fMRT“, um den Einfluss des Gradientenartefakts auf das EEG zu
minimieren (Warach et al., 1996). Dabei wurde die fMRT-Aufnahme 3-4 Sekunden
nach dem EEG-Ereignis gestartet. Zusätzlich wurden Bilder aufgenommen in denen das
EEG frei von epileptischer Aktivität war, als Basisaufnahmen, die dann mit den
ereigniskorrelierten Aufnahmen statistisch verglichen werden konnten.
Die Spike-getriggerte Methode wurde zu Beginn vielfach verwendet (Krakow et al.,
1999; Krakow et al., 2001; Patel et al., 1999; Seeck et al., 1998; Lazeyras et al., 2000),
war jedoch mit einigen Nachteilen verbunden. So konnte sie nur bei großen und im
EEG klar erkennbaren Ereignissen angewendet werden und es wurde während der
gesamten Messung eine gut ausgebildete Person benötigt, die das EEG bewertete und
mögliche epileptische Aktivität erkannte. Außerdem war es nur möglich eine begrenzte
Anzahl an Bildern zu gewinnen, was die statistische Aussagekraft verringerte (Krakow
et al., 1999).
Im Jahr 2001 wurden die ersten Studien mit kontinuierlicher fMRT Messung
durchgeführt (Baudewig et al., 2001; Lemieux et al., 2001b). Hierbei wurde während
der gesamten Zeit das EEG und das fMRT gleichzeitig aufgenommen. Die
kontinuierliche Aufnahme hat den Vorteil, dass die hämodynamische Antwort in ihrem
gesamten Verlauf dargestellt und genauer Untersucht werden kann. Außerdem wird eine
viel größere Menge an Daten gewonnen, was die statistische Aussagekraft erhöht und
die Sensitivität erhöht durch Spikes hervorgerufene Signalveränderungen zu erfassen
(Al-Asmi et al., 2003). Abbildung 9 zeigt beide Messmodelle im Vergleich.
26
Einleitung
Abbildung 9: Vergleich Spike-getriggerter und kontinuierlicher EEG-fMRT Messmodelle und ihr
Erfassen der hämodynamischen Antwort (modifiziert nach Mulert & Lemieux, 2010, S.223).
1.3.4.2 MR-Bild-Qualität und Statistik
Patientenbewegungen und Preprocessing
Ebenso wie die bereits oben beschriebene Qualität des EEG, hängt auch die der fMRTBilder stark von der Bewegung des Patienten ab. Aus diesem Grund sollte man im
Voraus für einen guten Komfort des Patienten innerhalb des Scanners sorgen und den
Kopf gut einbetten, um das Ausmaß der Bewegungen zu verringern (Laufs et al., 2008).
Vakuumkissen, die auch für die Minimierung des Bewegungsartefaktes im EEG sorgen,
haben sich hier ebenfalls als nützlich erwiesen (Bénar et al., 2003). Sedativa sollten nur
sehr vorsichtig angewendet werden, da sie neuroaktive Substanzen sind und die
synaptische Aktivität und dadurch auch das fMRT-Signal verändern können
(Kleinschmidt et al., 1999). Ausnahmesituationen sind z.B. Untersuchungen an
Kleinkindern (Jacobs et al., 2007). Dennoch treten selbst bei den kooperativsten
Patienten kleine Bewegungen auf, die während der Vorverarbeitung (Preprocessing) der
Bilder beachtet werden müssen. Für die Bewegungskorrektur werden die in einer
Zeitserie aufgenommenen Bilder räumlich neu ausgerichtet, indem sie durch
Parallelverschiebung und Rotation an ein vorher aufgenommenes Referenzbild
angepasst werden (sogenanntes „spatial realigning“). Danach werden sie in der
statistischen Analyse weiter bewegungskorrigiert (Friston et al., 1996; Salek-Haddadi et
al., 2003). Um das Signal-zu-Rauschverhältnis zu verbessern, also die tatsächliche
Aktivierung mehr vom Hintergrundrauschen abzuheben, werden die Bilder am Ende
durch Anlegen eines Gaußfilters mit 6-8mm FWHM („full width at half maximum“)
27
Einleitung
räumlich geglättet (sog. „smoothing“). Das bedeutet, dass benachbarte Voxel in ihrer
Signalintensität aneinander angenähert werden, da man davon ausgeht, dass sie in
Bezug zueinander stehen (Huettel et al., 2004).
Statistische Analyse und Interpretation
Das Hauptziel der fMRT-Datenanalyse ist es, die Voxel zu identifizieren, bei denen die
BOLD-Antwort signifikant einem vorher festgelegten Zeitverlauf folgt. Die am
weitesten verbreitete Methode für die Analyse der fMRT-Daten beruht auf dem
allgemeinen linearen Modell, auf Englisch „general linear model“ (GLM) (Friston et al.,
1995; Worsley & Friston, 1995; Worsley et al., 2002). Das GLM besteht aus mehreren
mathematischen Gleichungen, die den erwarteten Zeitverlauf des fMRT-Signals
ausdrücken. Dieser Zeitverlauf beruht auf einem Modell, dass sich von der
angenommenen Form der hämodynamischen Antwortfunktion ableitet, die auf einen
Spike oder ein Event folgt. Mit diesem Modell wird das Signal eines jeden Voxel
statistisch verglichen, also ob die Veränderung des Signals innerhalb eines Voxel dem
Zeitverlauf des HRF-Modells entspricht. In der dann erstellten statistischen Mappe
drückt der Wert eines jeden Voxel die Übereinstimmung zwischen diesem Modell und
den Voxeldaten aus und damit die Wahrscheinlichkeit, mit der er als Antwort auf den
Spike aktiviert wurde.
Eine der Herausforderungen bei der statistischen Analyse ist die Auswahl des Modells
das die HRF wiederspiegeln soll. Die einfachste Methode benutzt eine Standard-HRF,
welche auf einen kurzen externen Reiz folgt und ihr Maximum bei 5,4 Sekunden hat
(Glover, 1999). Bei Epilepsiepatienten erwies sich die HRF jedoch als sehr variabel
(Grouiller et al., 2010). Trotzdem war es in mehreren Studien in den meisten Fällen
möglich mit der Standard-HRF BOLD-Antworten zu erfassen, selbst wenn diese
deutlich vom verwendeten Modell abwichen (Bénar et al., 2002; Kang et al., 2003).
Andere Studien konnten jedoch zeigen, dass das Verwenden von „Combined Maps“,
also multiplen HRFs mit unterschiedlichen Peak-Zeiten, hier bei 3 ,5, 7 und 9
Sekunden, die Sensitivität erhöhen (Bagshaw et al., 2004; Jacobs et al., 2007).
28
Einleitung
Mithilfe von t oder F-Statistiken wird die Wahrscheinlichkeit ausgedrückt, mit der ein
Voxel dem festgelegten HRF-Modell entspricht. Die Ergebnisse werden dann in einer
statistischen Karte oder „Statistical parametric map“ festgehalten. Die Karten sind in
der
Regel
farbcodiert
und
die
Voxel
nehmen
abhängig
von
ihrem
Wahrscheinlichkeitswert unterschiedliche Farbintensitäten oder Farbtöne an. Um die
statistischen Karten später richtig interpretieren zu können wird ein Schwellenwert
festgelegt und nur Voxel die über diesem Wert liegen werden angezeigt. Ein Grund,
warum dieser Schwellenwert bestimmt werden muss ist das Problem der mehrfachen
Vergleiche (multiple comparisons) bei fMRT-Studien, da hier jeder Voxel einzeln
ausgewertet wird. Je größer jedoch die Anzahl der durchgeführten statistischen Tests ist,
desto größer wird die Wahrscheinlichkeit für falsch-positive Ergebnisse. Die
Standardstrategie um dieses Problem zu überwinden ist die Reduktion des α-Wertes.
Der α-Wert gibt den Schwellenwert an über dem Daten liegen müssen um als statistisch
signifikant zu gelten, wird dieser reduziert, ist es weniger wahrscheinlich, dass Voxel
über dem Schwellenwert gelegen kommen. (Huettel et al., 2004). Übliche Methoden um
dies durchzuführen sind die Bonferroni-Korrektur, dabei wird der α-Wert proportional
zur Anzahl der durchgeführten unabhängigen statistischen Tests gesenkt, oder die
„familiy-wise error rate“( random field Ansatz) (FWE)-Methode (Worsley et al., 1996).
Ein sensitiverer nicht ganz so strikter Ansatz ist der der „false discovery rate“ (FDR)
(Genovese et al., 2002). Er kontrolliert die Anzahl an falsch positiven Ergebnissen unter
den positiven Voxeln und ermittelt einen an jeden Probanden individuell angepassten
Schwellenwert. Ein weiterer Schwellenwert der eingeführt werden kann ist der der
Clustergröße (Huettel et al., 2004). Dabei wird das Ergebnis erst ab einer bestimmten
Mindestanzahl an zusammenhängenden aktivierten Voxeln als signifikant gewertet. Nur
ein einziger aktivierter Voxel reicht also nicht aus um statistisch signifikant zu sein.
Die statistischen Karten werden am Ende über ein hochauflösendes Basisbild gelegt,
das die genauen anatomischen Verhältnisse der Person veranschaulicht. Bei der späteren
Interpretation der fMRT-Bilder ist darauf zu achten, dass hier nicht der radiologische
sonder der neurologische Grundsatz verwendet wird, also die rechte Seite des Bildes
auch die rechte Seite des Patienten darstellt.
29
Einleitung
1.3.5 Klinische Studien bei Epilepsiepatienten-Forschungsstand aktuell
Dieser Abschnitt soll eine kurze Zusammenfassung der bisherigen klinischen Studien
bei Patienten mit fokaler wie auch generalisierter Epilepsie liefern. Zudem werden auch
einige rein methodisch motivierte Studien vorgestellt. Es ist wichtig anzumerken, dass
sich die Studien in ihrer Methodik teilweise sehr unterscheiden (Apparatur,
Studiendesign) und dies die Unterschiede in den Ergebnissen erklären kann. Der letzte
Teil dieses Abschnitts befasst sich noch kurz mit den Methoden, die die EEGQuellenlokalisation betreffen.
1.3.5.1 Fokale Epilepsie
Bei therapierefraktären fokalen Epilepsien besteht als weitere kurative Möglichkeit die
chirurgische Entfernung der Region, die die epileptische Aktivität hervorruft. Das
fMRT soll durch Identifizierung der irritativen Zone, deren EEG-Korrelat interiktale
Entladungen sind, bei der Lokalisation dieser Regionen helfen. Dabei dient die irritative
Zone als Annäherung an die epileptogene Zone. Krakow und Kollegen konnten als erste
anhand von 10 Patienten zeigen, dass das EEG-fMRT die Gehirnareale lokalisieren
konnte, die für die interiktalen Entladungen verantwortlich waren (Krakow et al., 1999).
Weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven (bis zu 63 von Salek-Haddadi und
Kollegen) bestätigten diese Ergebnisse (Al-Asmi et al., 2003; Kobayashi et al., 2006a;
Salek-Haddadi et al., 2006) wobei der Prozentsatz an signifikanten BOLD-Antworten
zwischen 45% und 83% schwankte. Gholipour und Kollegen konnten zudem
nachweisen, dass die Ergebnisse der fMRT-Messung eines Patienten auch bei
mehrfacher Durchführung der Messung konstant blieben, also reproduzierbar waren
(Gholipour et al., 2011). Diese ersten Studien zum Vergleich der Topographie der
Spikes mit den BOLD Antworten
lieferten den ersten Hinweis, dass EEG-fMRT
Untersuchungen im Rahmen der prächirurgischen Evaluation hilfreich sein könnten
(Gotman et al., 2006).
In einem nächsten Schritt wurde untersucht inwiefern BOLD Antworten in
epileptogenen Läsionen auftreten. Diese Validierung der Methode lieferte bereits eine
genauere Einschätzung der Präzision der BOLD Antworten. Während die Spike-
30
Einleitung
Topographie meist nur einen Hirnlappen lokalisiert, ermöglicht eine Korrelation
zwischen BOLD-Antwort und Läsion eine viel präzisiere Einschätzung. Das EEGfMRT diente im Folgenden dazu fokale Läsionen, ihre Epileptogenität und neuronalen
Zusammenhänge besser zu verstehen. So wurden mehrere Studien zu diesem Thema
durchgeführt.
Malformationen kortikaler Entwicklung (MCDs) sind ein häufiger Grund schwer zu
behandelbarer Epilepsien, sowie schlechter postchirurgischer Ergebnisse und ihre
Epileptogenität ist in vielen Fällen noch nicht ausreichend geklärt (Palmini et al., 1991;
Tyvaert et al., 2008). Daher ist die Herausforderung bei dieser Erkrankung die
epileptogene Zone so genau wie möglich zu ermitteln. Klinisch manifestieren sich
MCDs in absolut unterschiedlicher Ausprägung, von symptomatischen generalisierten
über multifokale bis hin zu fokalen Anfällen. Mehrere Studien an Patienten mit MCD
zeigten, dass die BOLD-Signalveränderungen nicht nur innerhalb der Läsion, sondern
auch im umgebenden Kortex sowie an entfernten kortikalen und subkortikalen Orten zu
finden sind, sich die irritative Zone also über die Grenzen der Läsion hinweg ausbreitet
(Federico et al., 2005b; Kobayashi et al., 2005). Dies könnte auf eventuelle
Verbindungen zwischen dem Ort der Dysplasie und den weiter entfernten
Neuronenverbänden hindeuten. Dabei lag das Maximum der Aktivierung oft innerhalb
der Läsion. In anderen Studien wiederum fand sich die BOLD-Antwort nicht im
gesamten Bereich der Dysplasien, was ein Hinweis darauf sein könnte, dass die
Epileptogenität nur auf Teile davon beschränkt ist (Jacobs et al., 2007; Kobayashi et al.,
2006c).
Tyvaert und Kollegen untersuchten unterschiedliche Formen von MCDs, sowohl iktal
wie auch interiktal (Tyvaert et al., 2008), darunter fokale kortikale Dysplasien,
Bandheterotopien und noduläre Heterotopien. In den ersten beiden Fällen fanden sich
BOLD-Antworten innerhalb der Läsionen iktal wie auch interiktal. Bei den nodulären
Heterotopien kamen die Anfälle selbst nicht aus der Läsion sondern aus dem darüber
liegenden Kortex, während die interiktalen Spikes aus der Heterotopie und aus dem
Kortex kamen und nicht mit der epileptogenen Zone überlappten. Dies ist ein Hinweis
darauf, dass die neuronalen Netzwerke die an der epileptischen Aktivität mitbeteiligt
31
Einleitung
sind, sich von Läsion zu Läsion unterscheiden und ihre unterschiedliche neuronale
Organisation repräsentieren.
Bis heute gilt das intrakranielle EEG als Goldstandard in der epileptischen Fokussuche.
Es ist jedoch teuer, risikoreich und besitzt nur eine sehr limitierte räumliche Auflösung,
da es nur Informationen über den Implantationsort und nicht zu den Gebieten darüber
hinaus liefern kann. Ein Vergleich der Ergebnisse des intrakraniellen EEG mit den
BOLD Antworten ist einer der zuverlässigsten, wenn man die Effizienz des EEGfMRT bewerten bzw. unklare BOLD Antworten verstehen möchte. Leider gibt es kaum
Studien die sich in ihrem Studiendesign hauptsächlich auf diese Art der Validierung
konzentrieren. Zhang und Kollegen haben sich in ihrer Übersichtsarbeit mit allen bisher
durchgeführten Studien auseinandergesetzt, die EEG-fMRT und intrakranielle EEG
Ergebnisse miteinander verglichen haben (Zhang et al., 2012). Die meisten davon hatten
jedoch eine andere Fragestellung zum Ziel und so lagen jeweils nur bei wenigen
Patienten intrakranielle EEG-Daten nur. Trotz allem gab es mithilfe dieser Studien
vermehrt Belege dafür, dass die fMRT-Aktivierung die Quelle der interiktalen
Entladungen wiederspiegelt (Grouiller et al., 2011; Moeller et al., 2009; Thornton et al.,
2010; Tyvaert et al., 2008; Zijlmans & Huiskamp, 2007).
Bénar und Kollegen untersuchten erstmals systematisch 5 Patienten und deren
Übereinstimmung zwischen Oberflächen-EEG, fMRT und intrakraniellem EEG.
Hierbei bestätigten die Ergebnisse des intrakraniellen EEG die des fMRT, die
Übereinstimmung war sogar größer als die zwischen intrakraniellem EEG und
Oberflächen-EEG. Kam eine intrakranielle Elektrode in der Nähe einer fMRT-
Aktivierung zu liegen, so besaß diese Elektrode immer mindestens einen aktiven
Kontakt (Bénar et al., 2006).
Grouiller und Kollegen entwickelten eine Methode mit der man auch ohne im Scanner
auftretende Spikes Ergebnisse erzielen konnte. Dabei wurden auf Grundlage der
während des Langzeit-EEGs gewonnen Spikes Voltage-Mappen erstellt und die BOLDAntwort mit diesen verglichen. Auch hier haben die intrakraniellen EEG Aufnahmen
32
Einleitung
und das postoperative Ergebnis gute Übereinstimmungen mit der Lokalisation der
BOLD-Antwort gezeigt (Grouiller et al., 2011).
Neueste Entwicklungen gehen mittlerweile sogar in die Richtung ein intrakranielles
EEG während des EEG-fMRT durchzuführen. Carmichael und Kollegen führten dafür
eine Studie mit neuen Elektroden durch, die zeigte, dass dies möglich ist, ohne das
Risiko für den Patienten zu erhöhen (Carmichael et al., 2010).
Der Goldstandard um die klinische Relevanz des EEG-fMRT einzuschätzen ist die
postoperative Anfallsfreiheit. Dabei wird analysiert, ob durch die chirurgische
Entfernung des Gebietes mit BOLD-Antwort Anfallsfreiheit bei dem Patienten erreicht
werden kann. Es wird also die Verteilung der BOLD-Antworten mit der postoperativen
Anfallsfreiheit verglichen.
Thornton und Kollegen konnten an Patienten mit MCD zeigen, dass die Lage der
maximalen BOLD-Antwort innerhalb des resezierten Areals mit einem guten
postchirurgischen Ergebnis verbunden war (Thornton et al., 2011). Außerdem gab es
Hinweise darauf, dass nicht nur BOLD-Antworten innerhalb der Läsion (der
Anfallsursprungszone) wichtig waren, sondern auch solche die entfernt davon auftraten.
Bei Patienten bei denen dies der Fall war und nur der Bereich des Anfallsursprungs
entfernt wurde, ergab das postoperative Outcome tendenziell schlechtere Ergebnisse.
Viele Patienten werden im Rahmen der prächirurgischen Evaluation abgewiesen, da mit
den üblichen Methoden keine eindeutige Anfallsursprungszone identifiziert werden
kann. Zijlmans und Kollegen führten erstmals eine Studie durch die den zusätzlichen
Nutzen einer fMRT-Bildgebung in der prächirurgischen Evaluation untersuchen sollte
(Zijlmans & Huiskamp, 2007). Dabei bekamen 13 zuvor als inoperabel geltende
Patienten eine EEG-fMRT Untersuchung. 4 dieser Patienten wurden aufgrund der
Ergebnisse erneut chirurgisch evaluiert und einer davon mit gutem Ergebnis operiert.
Diese
Studie
zeigte
also,
dass
das
fMRT
bei
Patienten
mit
komplexer
Quellenlokalisation einen zusätzlichen Beitrag leisten kann. So verbessert es bei Fällen
mit unklarem Fokus oder multifokalen Lokalisationen im EEG die prächirurgische
Evaluation.
33
Einleitung
Eine weitere Studie an Patienten mit Frontallappenepilepsie (FLE) konnte ebenfalls den
zusätzlichen Nutzen des fMRT nachweisen. Bei Patienten mit FLE ist das
postchirurgische Ergebnis oft nicht zufriedenstellend und die Fokuslokalisation durch
die Charakteristiken einer weiten epileptogenen Zone, einem schnellen Ausbreiten der
iktalen EEG-Veränderungen und einer schlechten Zugänglichkeit vieler Gebiete durch
das Oberflächen-EEG erschwert. 9 Patienten mit nichtläsionaler FLE bekamen ein
EEG-fMRT. Die BOLD-Signalveränderungen wurden mit der Spikelokalisation im
EEG und mit vorhandenen PET und SPECT Ergebnissen verglichen. Bei
Übereinstimmung wurde das zuvor als unauffällig eingestufte strukturelle MRT erneut
angeschaut und auf kleinste Veränderungen in den Gebieten mit positiver BOLD-
Antwort geachtet. Dabei konnte bei 2 Patienten ein auffälliger Sulkus identifiziert
werden, der nach operativer Entfernung histologische Pathologien aufwies (Moeller et
al., 2009).
Einige Studien haben die BOLD-Antwort während iktaler Entladungen (klinische wie
auch rein elektrographische Anfälle) bei Patienten mit fokaler Epilepsie erforscht
(Federico et al., 2005; Kobayashi et al., 2006d; Thornton et al., 2010; Tyvaert et al.,
2008).
Die
Ergebnisse
der
BOLD-Antworten
ergaben
auch
hier
meist
Übereinstimmungen mit der durch etablierte Methoden ermittelten Lokalisation der
interiktalen Entladungen. Da epileptische Anfälle nicht vorhersehbar sind handelt es
sich bei diesen Studien meist um zufällige Beobachtungen, diese ermöglichen jedoch
die einmalige Chance die hämodynamischen Veränderungen über Zeit und Raum
während eines Anfalls zu untersuchen. Einige Studien haben sich aus diesem Grund
auch mit der zeitlichen Entwicklung der BOLD-Antwort beschäftigt und Wege
gefunden den Anfallsursprung von der Propagation zu unterscheiden (LeVan et al.,
2010; Tyvaert et al., 2009).
Da das EEG-fMRT lediglich interiktale Spikes und somit die irritative Zone identifiziert
ist es eher unwahrscheinlich mit dieser Methode die
Anfallsursprungszone zu
lokalisieren. Da aber epileptische Anfälle schlecht kontrollierbar und vorhersehbar sind,
ist es kaum möglich iktale fMRT Untersuchungen systematisch anzuwenden. Außerdem
ergeben sich durch die bei Anfällen teilweise starken Bewegungen ausgeprägte
34
Einleitung
Artefakte im EEG, die trotz der Anwendung von Bewegungsartefaktkorrektur eine
Auswertung des EEGs erschweren oder sogar unmöglich machen. Auch darf das durch
die starken Bewegungen vorhandene Verletzungsrisiko für den Patienten innerhalb des
Scanners nicht außer Acht gelassen werden.
1.3.5.2 Generalisierte Epilepsie
Da bei generalisierten Epilepsien früh im Anfall und an dessen Generierung das
gesamte Gehirn beteiligt ist, besteht hier nicht wie bei fokalen Epilepsien die
Möglichkeit einer Operation mit kurativer Aussicht. Daher wird das fMRT hier weniger
für diagnostische Zwecke genutzt, als vielmehr für den Versuch, diese Gruppe von
Epilepsien und ihre pathophysiologischen Mechanismen besser zu verstehen.
Zu dem Formenkreis der idiopathischen generalisierten Epilepsie (IGE) gehören die
Absencen, tonisch-klonische Anfälle und myoklonische Zuckungen. Im EEG gehen sie
mit denen für sie typischen generalisierten Spikes und Sharp Waves (GSW) einher. In
einer Studie mit 15 Patienten zeigten die EEG-fMRT Untersuchungen bei 14 Patienten
symmetrische Aktivierungen und Deaktivierungen in den kortikalen Bereichen beider
Hemisphären sowohl anterior wie auch posterior. Bei insgesamt 12 der Patienten
wurden zudem noch bilaterale Aktivierungen im Thalamus gefunden, was die schon
lange vermutete thalamische Beteiligung bei GSW Anfällen bewies (Aghakhani et al.,
2004). Andere Studien kamen zu ähnlichen Ergebnissen, wenn auch Archer und
Kollegen keine Aktivierung im Thalamus nachweisen konnten (Archer, 2003; Hamandi
et al., 2006;Laufs et al., 2006; Moeller et al., 2008b; Salek-Haddadi et al., 2003). Bei
einer Studie die an Kindern durchgeführt wurde, zeigten sich BOLD-Antworten im
Thalamus schon einige Sekunden bevor epileptische Entladungen im EEG sichtbar
wurden (Moeller et al., 2008a). Im Vergleich zu fokalen Epilepsien lag bei den
erwähnten Studien der Prozentsatz an BOLD-Antworten höher, was auf die länger
andauernden Entladungen zurückzuführen sein könnte. Da es sich bei den idiopathisch
generalisierten Epilepsien um eine homogene Gruppe an Erkrankungen handelt, ergab
sich hier auch die Möglichkeit von Gruppenanalysen. So führten Gotman und Kollegen
eine Studie an 15 Patienten durch, die die positiven BOLD-Antworten im Thalamus,
35
Einleitung
sowie in den mesialen frontalen Regionen, der Insel und dem Kleinhirn bestätigten
(Gotman et al., 2005).
1.3.5.3 Negativer BOLD bei Epilepsie
Im Folgenden werden die Begriffe negativer BOLD und Deaktivierung als Synonyme
verwendet. Bei vielen der oben zitierten Studien traten neben den positiven BOLD-
Antworten auch ausgeprägte negative BOLD-Antworten auf. Diese hatten ihr
Maximum meist bei 7-9 Sekunden und somit später als das Maximum der positiven
BOLD-Antworten (Gotman et al., 2005). Eine retrospektive Studie untersuchte über
viele Patientengruppen hinweg diese negativen BOLD-Antworten genauer. Dabei zeigte
sich, dass sie genauso häufig auftraten wie positive BOLD-Antworten und sowohl bei
fokalen wie auch generalisierten Epilepsien zu finden waren (Kobayashi et al., 2006b).
Mehrere Theorien versuchen sich dem Phänomen des negativen BOLD anzunähern.
Dazu gehört das „vascular steal“ Phänomen, bei dem der Blutfluss in der betroffenen
Region reduziert wird, um eine bessere Versorgung der aktivierten Gebiete zu
gewährleisten (Harel et al., 2002), oder die Theorie der verstärkten Inhibition, da
negative BOLD-Antworten teilweise mit einer gesteigerten GABA-Konzentration
einhergehen (Chatton et al., 2003; Stefanovic et al., 2004). Für keine der Theorien gibt
es jedoch gesicherte Hinweise. Bei der Untersuchung früher BOLD-Antworten wurden
negative Antworten mehrfach innerhalb der Region des Spikeursprungs gefunden, diese
folgten meist auf frühere positive BOLD-Antworten in derselben Region. Somit
könnten diese auch dem undershoot einer zuvor positiven Antwort entsprechen (Jacobs
et al., 2009).
Meist war der negative BOLD im parietalen und frontalen Kortex, im posterioren
Cingulum und dem Precuneus lokalisiert (Archer, 2003; Gotman et al., 2005; Moeller et
al., 2008a). All diese Regionen gehören zum sogenannten „Default Mode Netzwerk“
(DMN), welches erstmals mithilfe von PET Studien definiert wurde (Mazoyer et al.,
2001; Raichle et al., 2001). Dabei handelt es sich um Teile des Gehirns die in wachem,
entspanntem Zustand aktiv sind, in denen die Aktivität aber abnimmt sobald eine
Aufgabe erfüllt werden soll, also ein Zustand der Konzentration erreicht wird.
Veränderungen in diesem Ruhenetzwerk konnten auch bei Patienten im Koma oder
36
Einleitung
während der Anästhesie nachgewiesen werden und seine Bedeutung für das
Bewusstsein demonstrieren (Laureys et al., 2004). Negative BOLD-Antworten im
Default
Mode
Netzwerk
könnten
also
ein
Verlassen
des
normalen
Aufmerksamkeitszustandes bedeuten und die Veränderungen des Bewusstseins während
generalisierter Anfälle, besonders der Absencen, erklären. Da negative BOLDAntworten im Default Mode Netzwerk auch bei fokalen Epilepsien auftraten, hier
jedoch bei den Patienten meist keine auffällige Beeinträchtigung des Bewusstseins zu
beobachten ist, sind die Auswirkungen fokaler Spikes auf Bewusstsein und
Aufmerksamkeit weniger deutlich.
Mehrere weitere Studien an Erwachsenen (Hamandi et al., 2006; Laufs et al., 2006) und
auch Kindern (Moeller et al., 2008a) konnten negative BOLD-Antworten im Default
Mode Netzwerk nachweisen. Auch bei Patienten mit Temporallappenepilepsie konnte
dies gezeigt werden, wobei sie hier signifikant häufiger gefunden werden konnte als bei
Patienten mit extratemporaler Epilepsie. Hierbei wurde auch der Hippokampus als ein
weiterer Teil des Default Mode Netzwerkes identifiziert (Laufs et al., 2007). Es zeigt
sich also, dass negative BOLD-Antworten nicht immer denselben Ursprung haben
müssen und somit immer im Kontext ihres zeitlichen und räumlichen Auftretens
interpretiert werden sollten.
1.3.5.4 Methodische Aspekte
Neben diesen klinisch motivierten Studien gibt es auch solche die die Methodik und die
Interpretation der Ergebnisse betreffen, da es in diesem Bereich noch viele offene
Fragen und auch Schwierigkeiten gibt, die verhindern, dass das EEG-fMRT eine
Routinediagnostik im klinischen Bereich darstellt.
Eine Besonderheit beim EEG-FMRT von epileptischen Potentialen ist das Auftreten
früher BOLD-Antworten, also eines negativen oder positiven BOLD im fMRT vor dem
Sichtbarwerden von Spikes im EEG. Dies war sowohl als präiktaler Zustand schon
Minuten vor Anfallsbeginn zu erkennen (Federico et al., 2005a), wie auch bei
generalisierten oder fokalen Epilepsien vor dem Auftreten interiktaler Spikes im EEG
(Hawco et al., 2007; Moeller et al., 2008a). Diese frühen BOLD-Antworten waren oft
37
Einleitung
lokalisierter und mehr auf die Region der interiktalen Spikes begrenzt als die die später
sichtbar wurden (Jacobs et al., 2009; Pittau et al., 2011). Erklärungen für diese frühen
BOLD-Antworten könnten zum einen neuronal stattfindende Ereignisse sein, die
aufgrund ihrer Amplitude oder ihrer räumlichen Charakteristiken nicht im Oberflächen
EEG erscheinen aber möglicherweise im intrakraniellen EEG sichtbar wären. Eine
andere Erklärung ist, dass die Ereignisse nicht synchron genug und daher generell im
EEG nicht erkennbar sind (Hawco et al., 2007). Pittau und Kollegen verglichen
daraufhin bei 4 Patienten mit frühen BOLD-Antworten intrakranielles und Oberflächen-
EEG und konnten bei einem Patienten Spikes im intrakraniellen EEG nachweisen, die
erst später im Oberflächen-EEG sichtbar wurden (Pittau et al., 2011).
Eine weitere Frage ist inwieweit das GLM bei der statistischen Auswertung für die
BOLD-Antwort angewendet werden kann. Gerade wenn die Anzahl der Spikes steigt
und diese teilweise sehr schnell aufeinander folgen, sodass sie sich linear summieren,
könnte das GLM versagen, da das BOLD-Signal hier nicht mehr länger einem linearen
Verlauf folgt (Jacobs et al., 2008a). LeVan und Kollegen führten eine Studie durch in
der anstelle der kanonischen HRF die independent component analysis verwendet
wurde. Diese Methode könnte die Variabilität der BOLD-Antwort eventuell besser
erfassen (LeVan et al., 2010).
Eine weitere Limitierung des EEG-fMRTs ist das Fehlen von interiktalen Spikes.
Patienten die im EEG keine IEDs oder nur sehr wenige davon zeigen werden von
vornherein von einer EEG-fMRT Untersuchung ausgeschlossen. Somit stellt es nur für
eine begrenzte Anzahl an Patienten ein diagnostisches Mittel dar. Wenn während der
Messung trotz im Langzeit-EEG vorhandener IEDs keine Spikes auftreten, können auch
diese Patienten nicht ausgewertet werden und die Messung war umsonst. Dazu kommt,
dass bei der begrenzten zeitlichen Auflösung von 2,61 s das Auftreten von mehreren
Spikes nötig ist um eine statistisch signifikante Aussage zu ermöglichen, da sonst zu
wenig Messpunkte vorhanden sind die gemittelt werden können.
Auch das Auftreten von weiten, multifokalen BOLD-Antworten, die nicht mit der im
EEG identifizierten Anfallsursprungszone oder irritativen Zone übereinstimmen, wirft
38
Einleitung
Fragen auf, da bis heute nicht klar ist wie diese zu interpretieren sind. Zum Teil könnten
sie auf vermehrtes Rauschen zurückzuführen sein, welches verursacht wird durch
technische Artefakte wie Bewegung, fehlerhafte HRF Modelle oder ungeeignete
statistische Verfahren (Gotman, 2008). So stellen fMRT-Mappen statistische Mappen
dar für die ein Schwellenwert festgelegt werden muss, dessen Wahl noch immer
umstritten ist und zu unterschiedlichen Ergebnissen führen kann. Ein weiteres Problem
besteht darin, dass viele Erkrankungen die eine Epilepsie verursachen noch erforscht
werden. Ihre Epileptogenität sowie ihre Dynamik sind noch nicht vollständig
verstanden. Je nach Erkrankung können auch Gebiete außerhalb der im MRT sichtbaren
Läsion epileptische Aktivität aufweisen. Bei manchen, wie der Tuberösen Sklerose oder
den MCDs, wurde in Studien bereits eine Multifokalität nachgewiesen (Jacobs et al.,
2008b; Kobayashi et al., 2005). Meist ist jedoch keine Korrelation zwischen dem
Läsionstyp und dem Ausmaß der Aktivierung zu erkennen. Auch gibt es Hinweise, dass
häufig größere Gebiete als die epileptogene Zone von metabolischen Veränderungen
betroffen sind, welche eventuell den Bereich des funktionellen Defizits darstellen
(Salek-Haddadi et al., 2006). Multifokale BOLD-Antworten im fMRT könnten zudem
unabhängige epileptische Foci darstellen deren Synchronisation und Größe zu wenig
ausgeprägt sind um im Oberflächen-EEG zu erscheinen (Al-Asmi et al., 2003). Dies
steht auch im Einklang mit Studien die multiple BOLD-Antworten mit einem
schlechten postchirurgischen Ergebnis in Verbindung bringen (Zijlmans & Huiskamp,
2007). Nach der operativen Entfernung der im EEG sichtbaren Region übernehmen die
potentiell epileptogenen, zuvor nicht im Oberflächen-EEG erkennbaren Foci die
Generierung von Anfällen. Oft wird der Ursprung auch in der Propagation interiktaler
Entladungen gesehen. Auch hier setzt die limitierte zeitliche Auflösung der EEG-fMRT
Grenzen, da es dadurch nicht möglich ist Propagation von Anfallsursprung zu
unterscheiden. Ansätze die dies in begrenztem Ausmaß ermöglichen sind entweder die
Annahme, dass die höchste t-Statistik oder das Gebiet mit dem größten aktivierten
Volumen den Fokus oder Anfallsursprung repräsentiert (Al-Asmi et al., 2003; Tyvaert
et al., 2008). Zuletzt sollte man immer bedenken, dass EEG und fMRT vollkommen
unterschiedliche Ereignisse im Gehirn messen. Das EEG misst elektrische Aktivität
und diese nur auf der Oberfläche des Kortex, während das fMRT die venöse Antwort
auf metabolische Veränderungen erfasst und das überall im Gehirn. Es ist also keine
39
Einleitung
Eins-zu-eins Übertragung zwischen beiden Methoden möglich, sie liefern vielmehr
ergänzende Informationen (Gotman, 2008).
Schnellere fMRT-Sequenzen haben eine deutlich höhere zeitliche Auflösung und
können viele der eben aufgeführten Limitationen verbessern.
1.3.5.5 Magnetresonanz-Enzephalographie (MREG)
In den letzten Jahren wurden vermehrt schnelle fMRT-Sequenzen entwickelt (Lin et al.,
2006, 2011; Posse et al., 2012), mit denen es möglich geworden ist wesentlich mehr
Bilder pro Zeiteinheit zu messen. Diese verbesserte zeitliche Auflösung des fMRTs
bringt mehrere Vorteile mit sich. Besonders wichtig bei Untersuchungen mit seltenen
Ereignissen, wie epileptischen Spikes, ist die Erhöhung der statistischen Aussagekraft,
da mehr Bilder pro Event aufgezeichnet werden als bei der EPI-Sequenz. Weiterhin
lässt sich schnelles physiologisches Rauschen, das aufgrund von Atmung oder
Herzschlag entsteht, besser herausfiltern (Lin et al., 2011). Zudem lassen sich die HRF
und ihr Zeitverlauf mit einer höheren zeitlichen Auflösung untersuchen. An der
Freiburger Universität wurde eine schnelle fMRT-Methode mit dem Namen
Magnetresonanzenzephalographie, kurz MREG entwickelt (Zahneisen et al., 2012).
Diese hat eine hohe zeitliche Auflösung von 100ms und eine räumliche Auflösung von
5-6mm³. Die hohe zeitliche Auflösung wird erreicht, indem mit sogenannten „single
shot trajectories“ und einer 32-Kanal-Spule gearbeitet wird. Es werden also mehrere
Empfangsdetektoren, die in einer mehrfach-Kanalanordnung aufgebaut sind, verwendet.
Die räumliche Auflösung wird dabei von dem empfindlichen Volumen eines jeden
Detektors bestimmt, ohne dass man zusätzlich einen magnetischen Gradienten benötigt.
Die Lokalisation der Signale im Gehirn erfolgt durch ein spezielles Programm, das die
Signale aus den Detektoren ausliest.
Jacobs und Kollegen verglichen in einer ersten Studie die EPI-Sequenz mit der neuen
MREG-Methode (Jacobs et al., 2014). Dabei zeigte sich eine höhere Sensitivität der
neuen Methode mit einem signifikant erhöhten gemittelten t-Wert der BOLD-
Antworten. Zudem konnte bei 14 Spiketypen eine BOLD-Antwort beobachtet werden,
die in der EPI-Sequenz keinerlei Aktivierung zeigten. Es wurden sogar BOLD-
Antworten bei Probanden entdeckt, obwohl während der Messung nur ein Spike
40
Einleitung
aufgezeichnet werden konnte. Mit EEG-MREG ist es also möglich Einzelspikes zu
analysieren, wie auch Propagationswege zu erkennen und vom Spikeursprung
abgrenzen zu können.
Abbildung 10: Vergleich der zeitlichen Auflösung der EPI (TR= 2,61 s) und MREG (TR= 0,1 s)
Methode. Gezeigt ist die unterschiedliche Anzahl an Messpunkten (Striche) und damit Erfassung
der kanonischen hämodynamischen Antwortfunktion.
1.3.5.6 EEG: Anzahl der Elektroden und Bestimmung der Elektrodenposition
Beim Oberflächen-EEG werden lediglich Signale, die sich auf der Kopfoberfläche
befinden, gemessen. Es handelt sich also nur um eine zweidimensionale Darstellung der
epileptischen Entladungen. Die genaue, dreidimensionale Lokalisation der aktiven
Neurone im Gehirn stellt eine Schwierigkeit bei der Beurteilung des Oberflächen-EEGs
dar und wird als „inverse problem“ bezeichnet. Mehrere Forschergruppen beschäftigen
sich mit der Lösung dieses Problem im Rahmen der EEG Quellenlokalisation (engl.
EEG source imaging (ESI)). Dieser Bereich ist aber nicht Thema dieser Doktorarbeit, da
keine EEG Quellenlokalisation durchgeführt wurde. Um die Spikefelder visualisieren
zu können wurden hier einfache Dipolmappen auf Grundlage des EEGs erstellt und
diese auf die Oberfläche eines standardisierten Kopfmodells (head model) projiziert.
41
Einleitung
Lediglich auf einen kleinen Teilaspekt, die Anzahl der verwendeten Elektroden, soll
hier kurz eingegangen werden, da sich diese Doktorarbeit in einem Unterpunkt damit
beschäftigt.
Anzahl und Positionierung der Elektroden
Eine entscheidende Frage für die zuverlässige und korrekte Wiederspiegelung des
Spikeareals ist die Anzahl der verwendeten Elektroden. Lantz und Kollegen
untersuchten im Rahmen der prächirurgischen Evaluation 14 Patienten mit interiktalen
Entladungen, deren EEG mit 123 Elektroden aufgenommen wurde, das sie aber auch
mit einer reduzierten Elektrodenzahl von 63 und 31 Elektroden auswerteten. Die
Präzision dieser drei Anordnungen wurde dann bestimmt, indem die Entfernung der
ermittelten Lokalisation und der tatsächlichen epileptogenen Läsion bemessen wurde.
Dabei ergab sich in 9 von 14 Fällen eine deutliche Verbesserung der
Ursprungslokalisation bei 63 Elektroden im Vergleich zu 31 Elektroden, bei der
Verwendung von 123 Elektroden stieg diese Zahl noch auf 11 von 14 Patienten an
(Lantz et al., 2003a). Die gute Fähigkeit von EEGs mit hoher Elektrodendichte den
tatsächliche Ursprung der interiktalen Entladungen zu lokalisieren zeigte eine weitere
Studie, in der 44 Patienten mit einem 128-Kanal-EEG untersucht wurden (Michel et al.,
2004). Lange Zeit galten Aufnahmen mit einer hohen Elektrodenzahl als ungeeignet, da
es mit großem Aufwand verbunden war diese vielen Elektroden auf der Kopfhaut
anzubringen, jedoch gibt es mittlerweile mehrere Systeme die ein schnelles Anbringen
ermöglichen (Lantz et al., 2003a; Michel et al., 2004). Leider stehen diese noch nicht
für Langzeit-Video-EEG Aufnahmen zur Verfügung. Jedoch auch mit dem klinischen
Standardsystem von 30 Elektroden ist schon eine gute Lokalisation möglich.
Ausgenommen hiervon sind Temporallappenepilepsien, bei denen das Fehlen der
unteren temporalen Elektrodenkette (F9, T9, P9, F10, T10 und P10) zu
Ungenauigkeiten führen kann (Sperli et al., 2006).
Falsche Annahmen über die Elektrodenposition auf der Kopfoberfläche können
ebenfalls zu inkorrekter Darstellung des Spikeareals führen. Eine Methode die die
individuellen
Schwankungen
der
Elektrodenpositionen
beachtete,
ist
die
dreidimensionale Messung der Elektrodenposition mithilfe eines Digitalisierers (Towle
42
Einleitung
et al., 1993; Tucker, 1993). Genauso können aber auch Elektrodenkappen verwendet
werden, da hierbei der Abstand zwischen zwei Elektroden und ihre Lokalisation durch
die Kappe festgelegt sind. Bei korrekter Anbringung der Kappe reicht das Messen
weniger Landmarken aus, um die Position der restlichen Elektroden zu bestimmen (Le
et al., 1998).
1.4 Hypothesen
Das EEG-fMRT konnte bereits in vielen Studien seinen Nutzen in der prächirurgischen
Diagnostik unter Beweis stellen (Gotman et al., 2006; Laufs, 2012). Es lieferte wichtige
zusätzliche Informationen bei der Suche nach dem Anfallsursprung bei Patienten mit
fokaler Epilepsie und konnte somit andere diagnostische Methoden ergänzen.
Insbesondere dann, wenn kein klarer Fokus im MRT erkennbar war konnte es bei der
Fokussuche einen wichtigen Beitrag leisten (Zijlmans & Huiskamp, 2007). Im
klinischen Alltag wird es jedoch aufgrund seiner beschriebenen Limitationen noch nicht
flächendeckend und regelhaft angewandt. Durch die neue MREG-Methode und ihrer
verbesserten zeitlichen Auflösung konnten diese Limitationen im Bereich der
Sensitivität wesentlich verbessert werden, sodass gute Ergebnisse bereits auf Basis der
alleinigen Einzelspikeanalyse möglich wurden (Jacobs et al., 2014). Diese Methode ist
jedoch neu und muss im Rahmen von Studien erst etabliert werden. Weiterhin bestehen
auch Probleme im Bereich der Interpretation der Daten. So traten im MREG vermehrt
weitläufige oder entfernt der Anfallsursprungszone liegende BOLD-Antworten auf,
deren Bedeutung noch nicht geklärt werden konnte.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit mehreren Aspekten des EEG-MREG. Zum
einen soll sie mit einer exakten Analyse der Topographie der Spikes der weiteren
Verifizierung der MREG-Methode dienen. Weiterhin wird untersucht ob die
Verwendung hochauflösender EEG-Montagen die Identifizierung und Lokalisation von
Spikes verbessert und hierdurch ein besseres Verständnis von epileptogenen
Netzwerken möglich ist.
Die folgenden Hypothesen wurden untersucht:
43
Einleitung
1. Die Lokalisation der BOLD-Antwort während der MREG-Messung zeigt eine gute
Übereinstimmung
mit
der
epileptischen
Bildgebungen wie SPECT, PET und MRT.
Fokuslokalisation
anderer
klinischer
2. Die 64-Elektroden-Montage verbessert die Spikelokalisation im Vergleich zur 32Elektroden-Montage,
hierdurch
zeigen
Spiketopographien
Übereinstimmung mit der BOLD-Antwort des MREG.
eine
bessere
3. Je größer die Spikeausbreitung im aufgezeichneten 64-Elektroden-EEG, desto weiter
ist auch die BOLD-Antwort und desto mehr BOLD-Cluster sind zu finden.
4. Je größer die Variabilität der einzelnen Spikes eines Spiketyps, desto ungenauer ist
die BOLD-Antwort und desto schlechter sind die Übereinstimmungen zwischen EEGQuellenlokalisation und BOLD-Antwort des MREG.
44
Material und Methoden
2. Material und Methoden
2.1. Patienten
Alle in diese Studie eingeschlossenen Patienten wurden auf der Epilepsiestation des
Neurozentrums in Freiburg rekrutiert, auf der sie im Rahmen einer weiterführenden
Diagnostik oder Behandlung ihrer Epilepsie betreut wurden. In die Studie
aufgenommen wurden Patienten ab 8 Jahren. Vorrausetzung für die Teilnahme an der
Studie war die Diagnose einer fokalen Epilepsie, eine Anzahl von mindestens 3 Spikes
pro 20 Minuten im interiktalen EEG sowie keine vorliegende Kontraindikation für eine
Untersuchung im fMRT (Metallimplantate, Herzschrittmacher etc.). Ausgeschlossen
waren Kinder unter 8 Jahren aufgrund der mangelnden Compliance und Patienten mit
Kontraindikationen für eine komplikationslose fMRT Untersuchung (häufige Anfälle,
Platzangst). Mit diesen Ein-und Ausschlusskriterien konnten von März 2011 bis
Dezember 2012 17 Patienten in die Studie eingeschlossen werden.
Die Diagnose der fokalen Epilepsie wurde durch die auf der Station behandelnden Ärzte
gestellt, auf Grundlage der Anamnese, der Anfallsart, des EEGs und eines strukturellen
MRTs. Bei manchen Patienten wurden im Rahmen einer prächirurgischen Diagnostik
weitere diagnostische Schritte in Form von Langzeit-EEG, intrakranielles EEG, PET,
SPECT, Sprach fMRT und Neuropsychologischer Testung durchgeführt.
Die Patienten nahmen freiwillig an der Studie teil und wurden vor ihrer schriftlichen
Einwilligung über den Hintergrund und die Durchführung der Studie, sowie deren
Risiken von einem Arzt aufgeklärt. Außerdem wurden sie auf vorliegende
Kontraindikationen für eine fMRT Untersuchung befragt. Für noch nicht volljährige
Kinder haben die Erziehungsberechtigten unterschrieben. Die Studie wurde von der
Freiburger Ethikkommission genehmigt.
45
Material und Methoden
2.2. Erhebung der klinischen Daten
Aus den auf der Epilepsiestation vorliegenden Arztbriefen wurden für jeden Patienten
die klinischen Daten erhoben und in Tabellenform festgehalten. Einbezogen wurden
soweit vorhanden das Geburtsdatum, die Art der Epilepsie, die verschiedenen
Anfallstypen, die Dauer und Frequenz der Anfälle, die Ergebnisse des iktalen und
interiktalen EEGs, MRT-Befunde, die Ergebnisse weiterer bildgebender Methoden
(PET, SPECT ), der Befund des Sprach-fMRT , die aktuelle Medikation des Patienten,
der Befund der neuropsychologischen Testung und das geplante weitere Procedere des
Patienten.
2.3. Simultane Messung von EEG und fMRT
Beschreibung des Messablaufes:
1. Messung des Kopfumfanges zur Auswahl der EEG-Haubengröße
2. Anbringen der 64-Kanal EEG Haube mit Elektrolytgel (Easycap, Herrsching) zur
Verbesserung der Impedanz.
3. Lagerung des Patienten im 3 Tesla Scanner. Anbringen des Atemgürtels und der
EKG-Elektroden, sowie der Kopfspule.
4. Verbinden der EEG-Elektrodenkabel mit dem Verstärker und Leitung des Signals
aus dem Scanner-Raum in das Kontrollzimmer über ein Glasfaserkabel.
5. Durchführung der anatomischen Messung (MPRAGE-Sequenz).
6. Messung der EPI-Sequenz für 20 Minuten, gleichzeitige Aufnahme des EEGs.
7. Wechseln der Kopfspule und erneute Lagerung des Patienten.
8. Messung der MREG-Sequenz für 20 Minuten, gleichzeitige Aufnahme des EEGs.
2.3.1 EEG Ableitung
Für die Messung des EEGs während des MREG wurde ein MR-kompatibles EEGSystem (brainproducts, München) verwendet. 64 Ag/AgCl-Elektroden mit einem
Widerstand von < 10 kOhm wurden mit einer Elektrodenhaube am Kopf des Patienten
46
Material und Methoden
angebracht. In Abbildung 11 ist die verwendete Elektroden-Anordnung dargestellt.
Mithilfe von Elektrolytgel wurde die Impedanz einer jeden Elektrode verbessert. Für die
Aufzeichnung des EKGs wurde eine zusätzliche Elektrode mit einem Widerstand von
15 kOhm auf dem Rücken des Patienten befestigt, auch hier erfolgte die Verbesserung
der Impedanz mithilfe des Elektrolytgels. Die Aufzeichnung und Speicherung des EEGSignals sowie die Impedanzkontrolle erfolgte mit dem Programm „Brain Vision
Recorder“ von brainproducts, München. Um das Ausmaß der Bewegungsartefakte im
EEG so gering wie möglich zu halten und auch um es dem Patienten etwas
komfortabler zu machen wurde der Kopf des Patienten seitlich zur Spule hin mit
Schaumstoffkeilen stabilisiert. Die Elektrodenkabel wurden aus der Spule herausgeleitet
und seitlich daran mit Klebeband befestigt. Im Scannerverlauf erfolgte die
Immobilisation des Elektrodenkabels durch das Beschweren mit Sandsäcken. Nachdem
der Patient im Scanner gelagert war, wurden die Kabel mit den Verstärkern (BrainAmp,
Abtastrate 5 kHz, brainproducts, München) hinter dem Scanner verbunden. Über ein
Glasfaserkabel erfolgten die Leitung des EEG-Signals sowie die Informationen der
angebrachten Bewegungssensoren aus dem Scannerraum heraus bis zum Monitor. Die
Informationen des EKGs und des Atemgürtels wurden über drahtlose Geräte simultan
mitaufgezeichnet.
Abbildung 11: Dargestellt ist eine 64-Elektroden
Haube der Firma brainproducts (München). Grün
markiert sind die bei einer 32-EEG-Montage
verwendeten, weiß die bei der 64-EEG-Montage
noch hinzukommenden Elektroden. Die Elektrode
in rot dient zur Aufzeichnung des EKGs
(modifiziert nach:
http://www.brainproducts.com/filedownload.php?path=
downloads/Electrode_Caps/New_BrainCapMR32
_64Ch_Standard_Electrode_Names_Montages.pdf)
47
Material und Methoden
2.3.2 fMRT-Aufnahme
Die fMRT Aufnahme erfolgte in einem 3 Tesla Scanner (Siemens Trio, Deutschland).
Der Patient befand sich während der Messung im „Resting state“, also in einem Zustand
der Entspannung, ohne geistige Denkaufgaben erfüllen zu müssen. Eine Sedierung
wurde nicht durchgeführt. Als erste Messung wurde ein anatomischer T1-gewichteter
3D-Datensatz (MPRAGE: TR = 2200ms, TE = 2,15ms, Bildfeld (FOV) = 256mm, 256
x 256 Matrix, 160 sagittale Schichten, 1mm Schichtdicke) gemessen. Diese
anatomischen Bilder wurden später zur Ko-registrierung und anatomischen Darstellung
der BOLD-Antworten verwendet.
Danach erfolgte die 20-minütige Messung der EPI(eco planar imaging)-Sequenz, mit
folgenden Parametern:
TR: 2610 ms
TE: 30 ms
Bildmatrix: 64x64
Voxelgröße: 3x3 mm; Schichtdicke 3 mm, 42 axial Schichten
Verwendete Kopfspule: Tx / Rx Spule (Sende-Empfang-Spule)
Darauf folgte die ebenfalls 20-minütige Messung der MREG(magnetresonanceencephalography)-Sequenz mit folgenden Parametern:
TR: 100 ms
TE: 20 ms
Bildmatrix: 64x64x64
Voxelgröße: 3x3x3 mm
Verwendete Kopfspule: 32-Kanal-Spule
48
Material und Methoden
2.4 Auswertung der Daten
2.4.1. EEG-Artefaktkorrektur
Die Artefaktkorrektur des simultan zum MRT aufgezeichneten EEGs erfolgte mit der
Software Brain Vision Analyser (brainproducts, München). Zuerst wurde die „Average
Artefact Correction“ (Allen et al. 2000) durchgeführt um Gradientartefakt und
kardioballistisches Artefakt aus dem EEG herauszufiltern. Waren danach noch zu viele,
vor allem kardioballistische Artefakte im EEG sichtbar, kam zusätzlich die ICA
(Independent Component Analysis) (Bénar et al., 2003; Srivastava et al., 2005) zum
Einsatz.
Abbildung 12: Ausschnitte aus dem EEG einer EEG-fMRT-Messung. Links ist das EEG vor
Artefaktkorrektur dargestellt. Der schwarze Pfeil zeigt den Beginn der fMRT-Messung an, danach
ist das EEG vollständig vom Gradientenartefakt überlagert. Das rechte Bild zeigt das EEG, das
nach Entfernung des Gradienten- und Kardioballistischen Artefakts in guter Qualität vorliegt.
Interiktale Spikes können hier gut identifiziert werden (roter Pfeil) (modifiziert nach Julia Stich,
2013).
2.4.2. EEG-Auswertung: Montage und Spike-Markierung
Für die Auswertung und Markierung der Spikes kam eine häufig verwendete bipolare
Montage zum Einsatz. Bei dieser werden Längsreihen verschaltet weswegen sie als
double banana bezeichnet wird. Bei den Spikes der Patienten wurde je nach
49
Material und Methoden
Lokalisation und Morphologie zwischen verschiedenen Typen unterschieden, sodass bei
einem Patienten mehrere unterschiedliche Spiketypen auftreten konnten. Für jeden
Spiketyp wurde dann ein an das Ereignis zeitlich gekoppelter Regressor gebildet und für
die separate Analyse der fMRT-Daten verwendet (Ereignis-korrelierte Analyse). Um
eventuell nur teilweise entferntes kardioballistisches Artefakt, dass dann später
fälschlicherweise als Spike markiert wurde, zu erkennen, wurden die im EKG
aufgezeichneten QRS-Komplexe zeitlich mit dem EEG korreliert. Fielen die meisten
Spikes eines markierten Spiketyps zeitlich mit den QRS-Komplexen zusammen so
wurde dieser im Nachhinein von der weiteren Analyse ausgeschlossen.
2.4.3. MRT Preprocessing/Bildbearbeitung
Zuerst werden aus den aufgezeichneten Rohdaten der einzelnen Spulenelemente die
fMRT-Bilder rekonstruiert (Assländer et al., 2013). Die Bilder werden dann vor der
visuellen Auswertung bewegungskorrigiert und geglättet. Dies geschieht mit dem in
Oxford entwickelten und frei verfügbaren Statistikprogramm FSL (FMRIB’s Software
library) (Smith et al., 2004). Diese Verarbeitungsschritte bezeichnet man als
„Preprocessing“.
Bei
der
Bewegungskorrektur
werden
die
Bilder
durch
Parallelverschiebung und Rotation an das erste Bild der Zeitserie angepasst. Räumlich
geglättet (sog. „smoothing“) werden sie danach durch Anlegen eines Gaußfilters mit
6mm FWHM.
2.4.4. Statistische Auswertung
Für die statistische Auswertung der fMRT-Daten wurde das Programm fMRISTAT
verwendet. Dieses Programm verwendet das Allgemeine Lineare Modell (engl.
GLM/general linear model) als statistische Grundlage (Worsley et al., 2002).
Verschiedene Artefakt- oder Störquellen werden ebenfalls als Parameter in das GLM
mit eingebaut und subtrahieren diese dann von der Rohzeitserie. Dazu gehören die
Bewegungsparameter und der Scannerdrift. Bei der Auswertung des MREG werden
zusätzlich noch physiologische Bewegungen wie Herzschlag und Atmung in das GLM
integriert. Die EPI Sequenz hat eine zu geringe zeitliche Auflösung, um diese Artefakte
modellieren zu können und kann sie somit auch nicht herausfiltern. Dies führt insgesamt
50
Material und Methoden
zu einem geringeren Hintergrundrauschen der MREG gegenüber der EPI Sequenz. Bei
der EPI-Methode wurde für die Modellierung des Rauschens ein autoregressives Modell
1. Ordnung verwendet. Die hohe zeitliche Auflösung des MREG liefert wesentlich mehr
Zeitpunkte.
Um
eine
statistische
Unabhängigkeit
der
einzelnen
Zeitpunkte
untereinander zu garantieren wurde hier ein autoregressives Model 5. Ordnung
verwendet. Im Gegensatz zu klassischen kognitiven Paradigmen werden der
Berechnung bei epileptischen Spikes häufig mehrere verschiedene hämodynamische
Antwortfunktionen (HRF) zugrunde gelegt. Dabei wird eine “Combined Map” erstellt,
deren BOLD-Antworten signifikante Veränderungen bei 3, 5, 7 und 9 Sekunden nach
dem Spike zeigen (Bagshaw et al., 2004). Mit dieser Methode ist es möglich auch noch
BOLD-Antworten zu erkennen, deren HRF stark von der Standard-HRF abweicht
(Glover, 1999).
Auf Voxelebene
wurden dann multiple t-Tests
durchgeführt,
wodurch die
Aktivierungsamplitude eines Voxels in einen t-Wert konvertiert wird. Dabei wurde für
jeden Voxel der höchste absolute t-Wert unter den 4 zu unterschiedlichen HRF-
Zeitpunkten gewonnenen t-Mappen verwendet. Als signifikante BOLD-Antworten
wurden jene gewertet die aus mindestens 7 zusammenhängenden Voxeln bestanden,
einen t-Wert |t|> 3,5 besaßen (p < 0,05 auf Niveau eines ganzen Datensatzes, korrigiert
für die multiplen Vergleiche mit p < 0,001 auf Einzelvoxelniveau (Bonferroni-
Korrektur)(Worsley et al., 2002), dies noch geteilt durch 4 mit p < 0,001:4, da 4 tMappen erstellt wurden).
Positive BOLD-Antworten wurden als Aktivierung definiert und in den Farben von gelb
über orange bis rot (je nach Stärke der Aktivierung)dargestellt. Negative BOLD-
Antworten wurden als Deaktivierung definiert und in den Farben hellblau bis
dunkelblau veranschaulicht. Mit dem frei verfügbaren Programm MRIcron wurden die
fMRT-Daten visuell ausgewertet, indem die t-Mappen über die anatomischen Bilder
(MPRAGE) gelegt wurden.
51
Material und Methoden
2.4.5. Auswertung der Ergebnisse
2.4.5.1 Vergleich 32-Elektroden- mit 64-Elektroden-Montage
Zur weiteren detaillierten Auswertung des markierten EEGs wurde das Programm ASA
verwendet (ANT Software BV, Enschede, Niederlande). Hier wurde anstelle der zuvor
verwendeten bipolaren Montage die common average Montage eingesetzt. Außerdem
wurde eine sogenannte „Spike-peak-Korrektur“ angewendet. Das bedeutet, dass die
grobe zeitliche Markierung der zuvor identifizierten Spikes genau auf den Zeitpunkt der
größten Negativität des Spikes hin verschoben wird. Zudem wurden alle im EEG
markierten Spikes eines Spiketyps über jeder Elektrode einmal für 32 Elektroden und
einmal für 64 Elektroden gemittelt. Für jeden gemittelten Spiketyp wurde eine
Dipolmappe erstellt. Einmal dargestellt mithilfe eines standardisierten Kopfmodelles,
und das andere Mal als topographisches Übersichtsbild (siehe Abbildung 13). Die
Dipolmappen der 32 und 64 Elektrodenableitungen eines jeden Spiketyps wurden
visuell miteinander verglichen. Dabei wurde beurteilt welche der beiden Montagen die
irritative Zone besser widerspiegeln konnte. Beide Dipolmappen wurden zudem mit den
BOLD-Mappen visuell verglichen und nach Übereinstimmungen zwischen dem
Spikefeld im EEG und der BOLD-Antwort im fMRT untersucht. Hierbei wurde bei den
Dipolmappen die Elektrode mit der größten Negativität plus Umfeld als Ort des
Spikeursprungs gewertet. Übereinstimmungen wurden sowohl für positive, als auch für
negative
BOLD-Antworten
notiert.
BOLD-Antworten
wurden
dann
als
übereinstimmend gewertet wenn sie über dem gleichen Hirnlappen lokalisiert waren wie
der Spikeursprung im EEG.
Zudem wurde verglichen welche der beiden
Elektrodenmontagen das Gebiet der BOLD-Antwort besser darstellen konnte.
52
Material und Methoden
A
B
Abbildung 13: Darstellung der Dipolmappen, einmal als topographisches Übersichtsbild (A) und
einmal in Form eines Kopfmodelles (B).
2.4.5.2 Validierung des MREG durch etablierte bildgebende Verfahren
Die erstellten BOLD-Mappen wurden von einer erfahrenen Neuroradiologin visuell mit
anderen beim Patienten durchgeführten Bildgebungen, wie PET, SPECT und MRT
verglichen. Es wurde nach Übereinstimmungen der Region der positiven BOLDAntwort mit dem Gebiet einer eventuell vorhandenen Läsion im MRT oder einer
Region mit veränderter Isotopenspeicherung im PET/SPECT gesucht.
2.4.5.3 Korrelation zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung
Auf dem topographischen Übersichtsbild wurde bei der 64-Elektroden-Montage die
Elektrode mit dem größten negativen Potenzial identifiziert (in µV) und alle weiteren
Elektroden die bis zu 50% der Negativität dieser Elektrode aufweisen konnten notiert
(siehe Abbildung 14). Danach wurden die notierten Elektroden gezählt und als Maß der
Spikeausbreitung gewertet.
53
Material und Methoden
Abbildung 14: Ermittlung der Spikeausbreitung: In rot der Spike mit der höchsten Negativität, in
blau Spikes mit mindestens 50% dieser Negativität und in grün Spikes die die Einschlusskriterien
nicht erfüllten.
Mithilfe der MREG Daten wurde die Gesamtanzahl der aktivierten Voxel der positiven
BOLD-Antwort bestimmt, sowie die Anzahl der einzelnen Cluster. Unter einem Cluster
ist ein Gebiet zusammenhängender aktivierter Voxel zu verstehen (siehe Abbildung 15).
Die Ausbreitung der Spikes im EEG wurde dann einmal mit der Voxelanzahl und
einmal mit der Anzahl der einzelnen BOLD-Cluster korreliert. Diese Unterscheidung
wurde vorgenommen, da eine hohe Anzahl aktivierter Voxel nicht zwingend für eine
weite BOLD Ausbreitung spricht, da alle Voxel in der gleichen Hemisphäre liegen
könnten. Ebenso würden wir eine hohe Clusterzahl nicht immer als eine starke BOLD
Ausdehnung interpretieren, da es sich um sehr kleine Cluster handeln könnte.
Abbildung 15: Darstellung mehrerer Cluster: Die schwarz umrandeten Bereiche entsprechen
jeweils einem Cluster.
54
Material und Methoden
2.4.5.4 Einfluss der Spikevariabilität auf die BOLD-Antwort
Hier wurde nicht der gemittelte Spike untersucht sondern jeder einzelne Spike eines
Spiketyps miteinbezogen. Die Variabilität der Spikes eines Spiketyps untereinander
wurde errechnet, indem die individuellen räumlichen Mappen der 64-ElektrodenMontage jedes einzelnen Spikes mit der Durchschnittsmappe des Spiketyps korreliert
wurden. Es wurden also die gemittelten räumlichen Spikemappen, die für die zuvor
genannten Analysen erstellt wurden, verwendet. Diese gemittelte Spikemappe eines
Spiketyps wurde dann mit der räumlichen Spikemappe eines jeden einzelnen Spikes
dieses Spiketyps hinsichtlich ihrer Ähnlichkeit verglichen. Der Korrelationskoeffizient
wurde dabei mit dem Programm MATLAB berechnet. Von diesen einzelnen
Korrelationskoeffizienten der Spikes eines Spiketyps wurde dann der Durchschnittswert
für diesen Spiketyp insgesamt berechnet. Je größer der Korrelationskoeffizient, desto
ähnlicher sind sich die einzelnen Spikes eines Spiketyps. Das bedeutet, dass eine
Variabilität von 1 mit „alle Mappen sind gleich“ und eine Variabilität von 0 mit „alle
Mappen sind unterschiedlich“ gleichzusetzen ist. Danach wurde untersucht, ob es einen
Unterschied gab in der Variabilität der Spikes bei Spiketypen mit übereinstimmender
BOLD-Antwort und Spiketypen bei denen keine übereinstimmende BOLD-Antwort
gefunden werden konnte. Beide Gruppen wurden mit einem T-Test verglichen
(Signifikanzniveau α<0,05). In Abbildung 16 sind mögliche Spikevariabilitäten
exemplarisch dargestellt.
Abbildung 16: Darstellung der möglichen Variabilität zwischen den einzelnen Spikes eines
Spiketypen.
55
Ergebnisse
3. Ergebnisse
3.1. Patientenkollektiv
17 Patienten konnten nach unseren Einschlusskriterien rekrutiert werden. 15 der 17
Patienten zeigten während der Messung interiktale Spikes und konnten somit
ausgewertet werden.
Die Patienten waren zwischen 9 und 71 Jahre alt (mittleres Alter: 27,3 Jahre), darunter 7
Kinder (< 18 Jahre). 6 der gemessenen Patienten waren weiblich und 11 männlich. Das
Alter bei Beginn der Epilepsie lag zwischen 3 und 70 Jahren (Mittelwert: 16 Jahre).
Alle Patienten hatten eine fokale Epilepsie. Bei allen Patienten waren Informationen
über Anamnese, Anfallssemiologie, Befunde des interiktalen EEGs, MRT-Befunde und
die Medikation vorhanden. Bei einigen Patienten lagen zusätzliche Informationen vor.
Bei 12 Patienten in Form eines Langzeit-EEGs mit der Aufzeichnung von Anfällen, bei
10 Patienten in Form einer PET-Untersuchung und 1 Patient mit einer SPECT-
Untersuchung. Bei 14 Patienten waren im MRT pathologische Strukturen identifiziert
worden, von denen 10 als epileptogen eingestuft wurden. Die anderen Befunde waren
unspezifisch und nicht pathognomonisch für eine Epilepsie. In 7 der 10 PETUntersuchungen konnten zusätzliche Hinweise für die Fokuslokalisation gewonnen
werden. 16 der 17 Patienten nahmen zum Zeitpunkt der MREG-Messung
Antikonvulsiva ein. 2 der Patienten waren bereits operiert worden, ohne damit jedoch
einen Anfallsfreiheit erreichen zu können. Bei 1 Patienten war eine Seedtherapie
durchgeführt worden, die aber zu keiner Anfallsfreiheit geführt hatte. Alle
Informationen bezüglich der klinischen Daten der Patienten sind in Tabelle 1 detailliert
zusammengefasst.
56
Ergebnisse
Tabelle 1: Klinische Information der Patienten
Patient Alter m/w Beginn Diagnose
Anfallstyp Medikation Post-OP
1
KFA
36
m
7.LJ
Strukturelle TLE
gelastische
Strukturelle Epilepsie Anfälle
KFA
2
26
m
7.LJ
3
17
w
16.LJ
4
17
m
13.LJ
5
27
w
16.LJ
6
27
m
11.LJ
8
9
m
4.LJ
7
12
m
9.LJ
Epilepsie unklarer
Ätiologie
KFA
FLE re
unklarer Ätiologie
KFA/GTKA
Epilepsie unklarer
Ätiologie
EFA/KFA
SGTKA
Strukturelle FLE li
EFA/KFA
(1x GTKA)
Strukturelle FLE re
EFA/KFA
Strukturelle FLE re
KFA
LTG
LCM
LEV, OXC
LCM
OXC
LTG
OXC
LTG
LEV
LEV
OXC
Keine
LEV
VPA
n.a.
Z.n.
Seedtherapie,
keine
Anfallsfreiheit
n.a.
n.a.
n.a.
Z.n. OP, keine
Anfallsfreiheit
n.a.
n.a.
9
28
w
11.LJ
Epilepsie unklarer
EFA/KFA
Ätiologie, a.e. FLE re GTKA
LTG
LCM
Z.n. OP, keine
Anfallsfreiheit
10
71
m
70.LJ
Strukturelle TLE
n.a.
11
31
w
31.LJ
VPA
LEV
OXC
n.a.
12
60
m
n.a.
OXC
LEV
n.a.
13
13
m
3.LJ
VPA
LEV
n.a.
14
23
m
n.a.
LTG
CLO
n.a.
15
39
w
23.LJ
KFA
LTG
n.a.
16
13
w
7.LJ
Epilepsie unklarer
Ätiologie
KFA
SGTKA
CAB
VPA
n.a.
17
15
m
12.LJ
Epilepsie unklarer
Ätiologie
EFA/KFA
SGTKA
LTG
n.a.
Epilepsie unklarer
Ätiologie, V.a. TLE
KFA
KFA
Epilepsie unklarer
Ätiologie, V.a.
KFA
strukturelle Epilepsie
Strukturelle
Epilepsie; V.a. TLE
KFA
SGTKA
Epilepsie unklarer
EFA/KFA
Ätiologie, V.a.
GTKA
strukturelle Epilepsie
TLE unklarer
Ätiologie
Abkürzungen: a.e. = am ehesten; CAB = Carbamazepin; CLO = Clobazam; EFA = einfach fokaler
Anfall; FLE = Frontallappenepilepsie; KFA = komplex fokaler Anfall; LCM = Lacosamid; LEV =
Levetiracetam; li = links; LJ. = Lebensjahr; LTG = Lamotrigin; m = männlich; n.a. = Daten nicht
erhebbar; OP = Operation; OXC = Oxcarbazepin; re = rechts; (S)GTKA = (sekundär) generalisiert
tonisch klonischer Anfall; TLE = Temporallappenepilepsie; V.a. = Verdacht auf; VPA = Valproat; w =
weiblich; Z.n. = Zustand nach.
57
Ergebnisse
Patient MRT
PET/SPECT
1
n.a.
2
3
4
5
6
7
Hippokampus-sklerose re
hypothalamisches Hamartom PET: diskreter
re
Speicherdefekt P, T re
unklare RF des Gyrus
temporalis sup. Li
n.a.
2 kleine Defekte im Gyrus
temporalis sup. + med. re
PET: kein Hinweis auf
Fokuslokalisation
Unauffällig
post-op. Defekt F li
(FCD 2 a)
Kavernom F re
PET: geringer
Hypometabolismus P li
PET: ausgedehnter
Hypometabolismus TP li
n.a.
EEG
interiktal
EEG iktal
FT re > FT li
FT re
T re u. li
C-P-O re u. li
F-C-T li u.
generalisiert
F, T re
T u. TP re
T li
F re, li
teils gen.
FC, FT li
F li, re; T li
PET: asymmetrische
F-C-T re
Speicherung F, P zugunsten
teils auch li
rechts
FP-FC re
PET/SPECT:
TP re;
Hypometabolismus F re
bilaterale
Synchronie
T re
F li
F re, li
8
ausgedehnte Polymikrogyrie
re
9
fokale kortikale Läsion
fronto-operculär/insulär re
10
zystische RF temporo-mesial
n.a.
li; V.a. Tumor
TA li
F li, T li
Parenchymdefekt
temporopolar li
T re > T li
F bilateral
11
F-C-T re
F re > TA re
n.a.
n.a.
T re
n.a.
13
Z.n. Enzephalitis;
V.a. Hippokampussklerose li
n.a.
CP bilateral,
T bilateral
n.a.
14
auffällige Gyrierung occipital
n.a.
re
15
Hippocampus-Malrotation li
16
V.a. FCD mediobasal re
17
Unauffällig
12
PET: Hypometabolismus T
li
PET: keine eindeutige
Fokuslateralisation
PET: kein Hinweis auf
Fokuslokalisation
PET: Asymmetrie des
Metabolismus F
zuungunsten links
T re > T li
F li
O re
TA li
T re
TA re
F-C-T-P re
T li
FC re
P-O re
n.a.
FT re
bifrontal-central
FC re > li
F li
bifrontal
FC li, re
P li
FC li
Abkürzungen: C = zentral; CP = zentroparietal; F = frontal; FC = frontozentral; FCD = fokale kortikale
Dysplasie; Fp = frontopolar; FT = frontotemporal; li = links; med. = medialis; n.a. Daten nicht erhebbar;
O = okzipital; P = parietal; re = rechts; sup. = superior; T = temporal; TA = temporoanterior; TP =
temporoparietal; V.a. = Verdacht auf; Z.n. = Zustand nach
58
Ergebnisse
3.2 Vergleich der 32-Elektroden und 64-Elektroden-Montage
3.3.1 Vergleich hinsichtlich besserer Darstellung der irritativen Zone
Nach der EEG-Artefaktkorrektur lag bei allen Patienten ein EEG in guter Qualität vor
und die Spikes konnten markiert werden. Bei den meisten Patienten traten mehrere
Spiketypen auf, so dass am Ende insgesamt 32 Spiketypen für die Auswertung zur
Verfügung standen. Dabei wurden bei vier Patienten 1 Spiketyp, bei sechs Patienten 2
Spiketypen, bei vier Patienten 3 Spiketypen und bei einem Patient 4 Spiketypen
identifiziert.
Bei dem Vergleich der 32-Elektroden-Montage mit der 64-Elektroden-Montage ergab
sich bei insgesamt 16 der 32 Spiketypen eine Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage
in Bezug auf die Darstellung der irritativen Zone. Es wurden hauptsächlich zwei Gründe
für die Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage gefunden:
1. Spikes, die ihr Maximum über einer Elektrode hatten, die nicht in der 32-ElektrodenMontage aufgeführt waren (Siehe Abbildung 18, 19).
Dies war der Fall bei Patient 2, Patient 4 Spike 2, Patient 6 Spike 3, Patient 12 Spike
1, Patient 14, Patient 15 Spike 1 und Patient 17 Spike 1 und 2.
2. Spikes, die über temporalen Arealen auftraten. Diese Bereiche wurden von der 32Elektroden-Montage schlechter abgedeckt, daher zeigte sich eine Beteiligung dieser
Regionen besser in der 64-Elektroden-Montage(Siehe Abbildung 17, 18, 19).
Dies war der Fall bei Patient 6 Spike 2 und 3, Patient 7, Patient 10 Spike 1, 2 und 3,
Patient 11, Patient 12 Spike 1, Patient 14, Patient 15 Spike 1 und 2, Patient 16 Spike
1 und Patient 17 Spike 2.
Beide Punkte führten bei der 64-Elektroden-Montage auch dazu, dass das entscheidende
Spikeareal besser einzugrenzen war. Es erschien also lokalisierter und
weniger
ausgedehnt (Siehe Abbildung 18, 19). Bei einigen Patienten führte das Miteinbeziehen
aller EEG-Kontakte jedoch auch zu Darstellung von mehr Rauschen und daher einer
erschwerten Identifikation des Spikefokus. Die Ergebnisse des Montagenvergleichs sind
in Tabelle 2 nochmal detailliert dargestellt.
59
Ergebnisse
Beispiele für den Vergleich der Elektrodenmontagen
Patient 10, Spike 2
A
B
Abbildung 17: 71 jähriger Patient (Patient 10) mit struktureller Temporallappenepilepsie. Im MRT zeigte
sich eine zystische Raumforderung temporomesial links mit Verdacht auf einen Tumor.
Die 32-Elektroden-Montage zeigt ein Spikefeld das hauptsächlich auf den Bereich temporoparietal links
beschränkt ist (A). In der 64-Elektroden-Montage ist zu erkennen, dass zusätzlich Bereiche
frontotemporal links in das Spikefeld miteinbezogen sind (B).
60
Ergebnisse
Patient 14, Spike 1
A
B
Abbildung 18: 23 jähriger Patient (Patient 14) mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie aber dem Verdacht
einer strukturellen Epilepsie. Im MRT zeigte sich eine Auffällige Gyrierung okzipital rechts.
Die 32-Elektroden-Montage zeigt Spikefeld, dass frontal links am stärksten ausgeprägt ist, aber sich auch
bis frontal rechts und zentral links ausbreitet (A). In der 64-Elektroden-Montage ist zu erkennen, dass das
entscheidende Spikeareal sich auf frontal und frontotemporal links beschränkt (B). Zudem ist nur in der
64-Elektroden-Montage durch einbeziehen der Elektroden FT7 und FT9 die Ausbreitung der Spikes nach
frontotemporal links zu erkennen. Auch liegt unter der nur in der 64-Elektroden-Montage dargestellten
Elektrode AF7 der Spike mit der größten Negativität.
61
Ergebnisse
Patient 17, Spike 2
A
B
Abbildung 19: 15 jähriger Patient (Patient 17) mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie. Im MRT zeigte sich
der Verdacht einer FCD links.
Die 32-Elektroden-Montage zeigt ein Spikefeld das frontal links am stärksten ausgeprägt ist, aber sich
auch bis temporal und zentral links ausbreitet (A). In der 64-Elektroden-Montage ist zu erkennen, dass
das entscheidende Spikeareal sich auf frontal und frontotemporal links beschränkt (B). Zudem ist nur in
der 64-Elektroden-Montage durch einbeziehen der Elektroden FT7 und FT9 die Ausbreitung der Spikes
nach frontotemporal links zu erkennen. Unter der Elektrode FT9 liegt hier auch der Spike mit der größten
Negativität.
62
Ergebnisse
3.3.2 Vergleich beider Montagen mit den BOLD-Antworten
Die Auswertung aller 32 markierten Spiketypen zeigte sowohl positive wie auch
negative signifikante BOLD-Antworten (bei t ≥ 3,5 und minimaler Clustergröße von 7
Voxel). Insgesamt fanden sich für die 32-Elektroden-Montage bei 24 Spiketypen
übereinstimmende BOLD-Antworten und für die 64-Elektroden-Montage bei 25
Spiketypen (positive wie auch negative). Dabei fand sich bei
der 32-Elektroden-
Montage bei 18 Spiketypen eine Korrelation einer positiven BOLD-Antwort und der
Spiketopographie, bei der 64-Elektroden-Montage in 19 Fällen. Bei beiden
Elektrodenmontagen korrelierte bei 7 Spiketypen eine negative BOLD-Antwort mit der
Spiketopographie. Bei einem Spiketyp ergaben sich mit beiden Montagen sowohl
positive wie auch negative übereinstimmende BOLD-Antworten.
Im direkten Vergleich der beiden Montagen mit den BOLD Antworten ergab sich, dass
die 64 Elektroden-Montage in 6 von 16 Fällen und die 32-Elektroden-Montage in 1 Fall
überlegen waren. Die 64-Elektroden-Montage spiegelte in 5 (Patient 6 Spike 2, Patient
11, Patient 14, Patient 15 Spike 1und Patient 16 Spike 1) von 16 Fällen die Ausbreitung
der BOLD-Antwort besser wider als die 32-Elektroden-Montage, in einem weiteren Fall
(Patient 10 Spike 3) war nur mit der 64-Elektroden-Montage eine Übereinstimmung
mit der Spiketopographie zu finden. Bei einem Spiketyp war die 32-Elektroden-
Montage (Patient 12 Spike 1, siehe Abbildung 24) überlegen. Der Grund für die
Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage war in allen Fällen die Lage oder
Ausbreitung der BOLD-Antwort in frontotemporale Bereiche. Nur in der 64Elektroden-Montage sind Elektroden in diesen Bereichen vorhanden, die die
Ausbreitung des Spikefeldes dorthin aufzeigen können (siehe Abbildung 20, 21, 22, 23).
Die Ergebnisse des Montagenvergleichs hinsichtlich der besseren Darstellung der
BOLD-Antwort sind in Tabelle 2 dargestellt.
63
Ergebnisse
Tabelle 2: Vergleich der Elektrodenmappen und Darstellung der BOLD-Effekte
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
positiver BOLD
SpikeFeld
Mappenvergleich
32/64 Elektroden
32Elektroden
T re
Mappen gleich
+
Mappen gleich
-
TP re
Mappen gleich
Fp re
64 besser (AF4, AF8,
F6)
F li
Mappen gleich
C li
64 besser (C1)
CP re
Fp re
+
+
Vergleich
32/64
=
+
Mappen gleich
+
Fp re
Mappen gleich
+
C li
Mappen gleich
+
FT li
64 besser (FT9, FT7)
+
<
T li
64 besser (FT9)
-
=
PO zentral
Mappen gleich
n.a.
TP li
C li
64 besser (FT9)
-
+
Mappen gleich
+
Mappen gleich
+
F li
Mappen gleich
-
TP li
Mappen gleich
+
TP li
64 besser (FT7, FT9)
+
FT re
64 besser (FT10)
+
Fp li
Mappen gleich
-
F li
64 besser (AF7, FT9)
-
TP li
64 besser (FT9)
+
Fp zentral
64 besser (FT10)
F li
64 besser (F5)
Fp re
PO zentral
F li
TP re
FT li
n.a.
FT re
P re
F re
FT li
Insgesamt
Mappen gleich
64 besser (FT7, FT9)
64 besser (FT8,
FT10)
64 besser (FT9)
64 besser (FT10)
Mappen gleich
=
+
=
-
<
-
32
Elektroden
+
-
+
+
+
-
-
+
+
-
+
-
+
-
-
+
-
=
=
-
=
-
=
-
+
-
-
-
-
-
+
+
-
-
-
-
+
-
-
+
-
+
+
=
-
-
=
-
-
=
-
=
+
-
-
<
+
-
=
-
-
=
-
=
-
+
-
+
-
-
-
=
18
4 (0/4)
+
-
-
19
-
-
7
>
-
-
+
=
-
+
<
-
-
-
+
64 besser (FT9)
=
64
Elektroden
-
+
+
Vergleich
32/64
+
=
-
-
+
+
<
=
-
+
+
=
-
-
=
=
-
+
-
-
-
64
Elektroden
+
-
Mappen gleich
16
=
negativer BOLD
<
=
3 (1/2)
-
+
+
-
-
-
-
-
7
Abkürzungen: AF = anteriofrontal; C = zentral; CP = zentroparietal; F = frontal; Fp = frontopolar; FT =
frontotemporal; li = links; n.a. Daten nicht erhebbar; P = parietal; PO = parietookzipital; re = rechts; T =
temporal; TP = temporoparietal. Erläuterung: In Klammern sind die Elektroden aufgeführt, die nur in der 64Elektroden-Montage dargestellt sind und ausschlaggebend für ihre Überlegenheit waren. Spalte
„Mappenvergleich 32/64 Elektroden“: Hier wird verglichen, ob eine der beiden Montagen das Spikeareal
exakter widerspiegeln konnte. Spalte „Vergleich 32/64 Elektroden“: Bei Unterschieden zwischen den Montagen
wird hier verglichen, welche der beiden Montagen die BOLD-Antwort besser erfasste. Freie Felder bedeuten,
dass
die
Montagen
im
reinen
Mappenvergleich
keine
Unterschiede
aufwiesen.
64
Ergebnisse
Beispiele für bessere Darstellung der BOLD-Topographie mit 64 Elektroden
Patient 6, Spike 3
A
C
B
D
Abbildung 20: 27 jähriger Patient (Patient 6) mit einer strukturellen Frontallappenepilepsie links. Im
MRT zeigte sich ein durch eine vorangegangene Operation hervorgerufene Defekt frontal links. Hierbei
zeigte sich eine FCD Klasse 2a. Durch die Operation konnte keine Anfallsfreiheit erreicht werden.
Die 32-Elektroden-Montage zeigt ein Spikeareal temporoparietal links (A). In der 64-ElektrodenMontage ist zu erkennen, dass auch frontotemporale Areale auf der linken Seite in das Spikefeld
miteinbezogen sind (B). Die ausgeprägte positive BOLD-Antwort im MREG auf der linken Seite spiegelt
genau den Verlauf des Spikefeldes in der 64-Elektroden-Montage von temporoparietal bis frontotemporal
wider (C und D). Positive BOLD-Effekte sind durch eine Skala von gelb bis rot und negative Effekte
durch eine Skala von grün bis blau dargestellt.
65
Ergebnisse
Patient 10, Spike 3
A
C
B
D
Abbildung 21: 71 jähriger Patient (Patient 10) mit struktureller Temporallappenepilepsie.
Die 32-Elektroden-Montage zeigt ein Spikefeld temporoparietal (A). In der 64-Elektroden-Montage ist zu
erkennen, dass sich das Spikefeld bis frontotemporal ausbreitet (B). Die positive BOLD-Antwort im
MREG auf der rechten Seite zieht sich wie das Spikefeld in der 64-Elektroden-Montage von
temporoparietal nach frontal (C und D).
66
Ergebnisse
Patient 11, Spike 1
A
C
B
D
Abbildung 22: 31 jährige Patientin (Patient 11) mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie, aber Verdacht auf
eine Temporallappenepilepsie.
Die 32-Elektroden-Montage zeigt ein Spikefeld temporal bis frontal rechts, mit Schwerpunkt temporal
(A). In der 64-Elektroden-Montage ist zu erkennen, dass auch frontotemporale Bereiche ausgeprägte
Spikes zeigen (B). Die stärkste positive BOLD-Antwort im MREG befindet sich genau im
frontotemporalen Bereich rechts und somit in besserer Übereinstimmung mit der 64-ElektrodenMontage(C und D).
67
Ergebnisse
Patient 16, Spike 1
A
C
B
D
Abbildung 23: 13 jähriger Patient (Patient 16) mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie. Im MRT war keine
eindeutige Läsion erkennbar, es ergab sich lediglich ein Verdacht auf eine FCD mediobasal rechts.
In der 32-Elektroden-Montage zeigt sich ein Spikefeld frontal rechts (A). In der 64-Elektroden-Montage
ist zu erkennen, dass sich das Spikefeld bis frontotemporal zieht (B). Die stärkste positive BOLDAntwort im MREG liegt temporal bis frontal und zeigt somit nur eine Übereinstimmung mit der 64Elektroden-Montage (C und D).
68
Ergebnisse
Beispiel der besseren BOLD-Darstellung mit der 32-Elektroden-Montage
Patient 12, Spike 1
A
C
B
D
Abbildung 24: 60 jähriger Patient (Patient 12) mit einer Epilepsie.
In der 64-Elektrodenmontage zeigt sich ein Spikefeld frontotemporal links mit der größten Negativität
über der Elektrode FT9 (A). In der 32-Elektroden-Montage liegt die Elektrode mit der größten Negativität
(FP2) frontopolar rechts (B). Die stärkste Negative BOLD-Antwort im MREG befindet sich frontal rechts
und zeigt somit nur eine gute Übereinstimmung mit der 32-Elektroden-Montage (C) und (D).
69
Ergebnisse
3.3 Vergleich von MREG mit anderen bildgebenden Verfahren
Bei 14 der 15 ausgewerteten Patienten war ein MRT durchgeführt worden. Bei 12
davon konnten auffällige Läsionen im MRT identifiziert werden. Es konnten BOLD
Antworten von 24 Spiketypen
mit den strukturellen MRT-Ergebnissen verglichen
werden. Davon lag bei 14 der Spiketypen eine Übereinstimmung zwischen der positiven
BOLD-Antwort und der im MRT gefundenen Läsion vor. Bei 9 der ausgewerteten
Patienten war eine PET-Untersuchung durchgeführt worden. Diese zeigte in 7 Fällen
eine veränderte Isotopenspeicherung im Sinne einer lokalen Reduktion der
Glukoseaufnahme. Für den Vergleich zwischen positiver BOLD-Antwort und PET
konnten fMRT-Ergebnisse von 17 Spiketypen verwendet werden. Bei 8 dieser
Spiketypen lag eine Übereinstimmung zwischen der Region der positiven BOLDAntwort und den PET Ergebnissen vor. Eine SPECT-Untersuchung war lediglich bei
Patient 9 durchgeführt worden. Bei 2 der 3 vorhandenen Spiketypen des Patienten gab
es eine Übereinstimmung zwischen positivem BOLD und SPECT Ergebnis. Alle
Ergebnisse des Vergleichs zwischen den unterschiedlichen bildgebenden Verfahren und
der MREG-Methode sind in Tabelle 3 dargestellt.
70
Ergebnisse
Tabelle 3: Übereinstimmungen zwischen MREG und MRT/PET/SPECT
Spike-Feld
MRT
PET/SPECT
TP re
Hippokampussklerose
n.a.
1
re
T re
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Fp re
CP re
hypothalamisches
Hamartom re
PET: diskreter
Speicherdefekt P, T re
F li
unklare RF des Gyrus
n.a.
temporalis sup. Li
C li
Unauffällig
n.a.
n.a.
Fp re
Fp re
C li
PET: geringer
Hypometabolismus P
li
n.a.
MRT
+
+
+
-
+
n.a.
n.a.
positiver BOLD
PET
SPECT
+
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
-
-
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
-
-
n.a.
-
-
-
FT li
post-op. Defekt F li
(FCD 2 a)
PET: ausgedehnter
Hypometabolismus
TP li
+
T li
Kavernom F re
n.a.
+
n.a.
+
-
TP li
C li
Fp re
ausgedehnte
PO zentral Polymikrogyrie re
F li
fokale kortikale
PO zentral Läsion frontooperculär/insulär re
TP li
F li
TP li
TP re
FT re
FT li
Fp li
n.a.
F li
FT re
TP li
P re
Fp zentral
F re
F li
FT li
Insgesamt
PET: assymetrische
Speicherung F, D, P
zugunsten rechts
PET/SPECT:
Hypometabolismus F
re
zystische RF
temporo-mesial li;
V.a. Tumor
n.a.
Parenchymdefekt
temporopolar li
PET: Hypometabolismus T li
auffällige Gyrierung
occipital re
n.a.
HippocampusMalrotation li
PET: keine eindeutige
Fokuslateralisation
n.a.
n.a.
n.a.
V.a. FCD mediobasal PET: kein Hinweis auf
re
Fokuslokalisation
Unauffällig
12
-
-
+
PET: Assymetrie des
Metabolismus F
zuungunsten links
9
+
+
+
-
n.a.
n.a.
n.a.
-
+
+
-
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
n.a.
+
+
+
-
-
n.a.
n.a.
+
n.a.
+
+
n.a.
+
n.a.
n.a.
+
n.a.
n.a.
-
n.a.
n.a.
-
-
+
n.a.
n.a.
n.a.
+
n.a.
n.a.
-
n.a.
14/24
-
8/17
n.a.
n.a.
2/3
Abkürzungen: AF = anteriofrontal; C = zentral; CP = zentroparietal; F = frontal; FCD = fokale kortikale
Dysplasie; Fp = frontopolar; FT = frontotemporal; li = links; n.a. Daten nicht erhebbar oder
entsprechende Bildgebung war unauffällig; P = parietal; PO = parietookzipital; re = rechts; sup. =
superior; T = temporal; TP = temporoparietal; V.a. = Verdacht auf.
71
Ergebnisse
Beispiele für Übereinstimmung zwischen PET/MRT/SPECT und positivem BOLD
Patient 2
Abbildung 25: 26 jähriger Patient (Patient 2) mit einer strukturellen Epilepsie. Im PET zeigt sich ein
diskreter Hypometabolismus temporal und parietal rechts. Die stärkste positive BOLD-Antwort im
MREG befindet temporal rechts und zeigt somit eine gute Übereinstimmung mit dem PET.
MRT und PET Bilder sind nach dem radiologischen Grundsatz abgebildet, die rechte Seite des Patienten
wird im Bild links dargestellt. Die MREG-Bilder sind jedoch nach dem neurologischen Grundsatz
abgebildet, hier stellte also die rechte Seite des Bildes auch die rechte Seite des Patienten dar.
72
Ergebnisse
Patient 7
Abbildung 26: 12 jähriger Patient (Patient 7) mit einer strukturellen Frontallappenepilepsie. Im MRT
zeigt sich ein Kavernom rechts frontal. Die stärkste positive BOLD-Antwort im MREG befindet sich
ebenfalls rechts frontal und zeigt somit eine gute Übereinstimmung mit der im MRT gefundenen Läsion.
73
Ergebnisse
Patient 9, Spike 3
Abbildung 27: 28 jährige Patientin (Patient 9) mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie, aber dem Verdacht
einer Frontallappenepilepsie. Im MRT zeigte sich eine fokale kortikale Läsion frontooperculär/insulär
rechts, welche operativ entfernt wurde. Durch die Operation konnte jedoch keine Anfallsfreiheit erreicht
werden. Im PET ist ein Hypometabolismus weiter frontal der Resektionsstelle zu erkennen. Die stärkste
positive BOLD-Antwort im MREG reicht ebenfalls weiter nach frontal rechts und zeigt somit eine gute
Übereinstimmung mit dem PET. Beide liefern damit Hinweise, dass die epileptogene Zone bei der
Operation nicht vollständig entfernt wurde, was im Einklang mit den weiterhin auftretenden Anfällen
steht.
74
Ergebnisse
Patient 12, Spike 1/2
Abbildung 28: 60 jähriger Patient (Patient 12) mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie, aber dem Verdacht
einer strukturellen Epilepsie. Im MRT zeigt sich ein Parenchymdefekt temporopolar links. Im PET ist ein
Hypometabolismus temporal links zu erkennen. Die stärkste positive BOLD-Antwort im MREG (obere
Reihe Spike 1, untere Reihe Spike 2) befindet sich temporal links und zeigt somit eine gute
Übereinstimmung mit den MRT und PET Befunden.
75
Ergebnisse
3.4 Korrelation zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung
Der Vergleich der Größe des Spikeareals im EEG (definiert als negativste Elektrode
plus aller Elektroden mit ≥ 50% dieser Negativität) mit der der BOLD-Ausbreitung im
MREG ergab, dass diese bei positiven BOLD-Antworten
signifikant miteinander
korrelierten. Die Größe des Spikeareals für jeden Spiketyp ist in Tabelle 4 angegeben.
Je größer das Spikeareal war desto größer war auch die Fläche der signifikant
aktivierten Voxel, mit einem Korrelationskoeffizienten von 0.41 (mit p=0.02).
Bei dem Vergleich des Spikeareals mit der Fläche der deaktivierten Voxel ergab sich
keine Korrelation (Korrelationskoeffizient von 0.27 und p=0.14). Auch die Korrelation
der Größe des Spikeareals im EEG mit der Anzahl der gefundenen aktivierten Cluster
im
MREG
zeigte
einen
signifikanten
Zusammenhang
an,
mit
einem
Korrelationskoeffizienten von 0.39 (mit p=0.03). Zwischen Spikeareal und der Anzahl
deaktivierter Cluster war keine Korrelation zu finden 0.31 (p=0.13). In Abbildung 29
sind die signifikanten Ergebnisse graphisch dargestellt.
A
B
Abbildung 29: Darstellung des positiven Zusammenhangs zwischen Spike- und BOLDAusbreitung; Auf der x-Achse ist die Anzahl der in das Spikeareal miteinbezogenen Elektroden
dargestellt. Auf der y-Achse ist einmal die Fläche der Voxel die zum Spikezeitpunkt im MREG
aktiviert wurden (A) und einmal die Anzahl der zu diesem Zeitpunkt aktivierten Cluster (B)
abgebildet.
76
Ergebnisse
Beispiele für den Zusammenhang zwischen Spike- und BOLD-Ausbreitung
Patient 8, Spike 1
A
C
Patient 16, Spike 2
B
D
Abbildung 30: Patient 8 zeigt ein begrenztes, auf frontal beschränktes Spikeareal im EEG (A). Im MREG
ist eine damit übereinstimmende fokale positive BOLD-Antwort frontal links zu finden. Auch sonst sind
nur wenige weitere Cluster zu erkennen. Keine der positiven BOLD-Antworten sind weitläufig (C). Im
Vergleich dazu zeigt sich bei Patient 16 ein weites, schwer abgrenzbares Spikeareal im EEG, mit der
größten Negativität über F2 (B). Im MREG finden sich hier mehrere und zudem weite BOLD-Cluster.
Die frontal gelegene BOLD-Antwort ist jedoch übereinstimmend mit dem negativsten Spikeareal im EEG
über F2 und mit den Ergebnissen des MRT (D).
77
Ergebnisse
Tabelle 4: Areal der Spikeausbreitung
Spike 1
Spike 2
Spike 1
Spike 1
Elektrode
maximaler
Negativität
TP10 (-480,19 µV)
F8 (-98,25 µV)
Fp2 (-79,07 µV)
C4 (-45,56 µV)
Spike 1
Fp2 (-82,56 µV)
Patient Spiketyp
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Spike 2
Spike 2
Spike 3
n.a.
Spike 1
Spike 2
Spike 3
Spike 4
Spike 1
Spike 1
Spike 2
Spike 1
Spike 2
Spike 3
Spike 1
Spike 2
Spike 3
Spike 1
Spike 1
Spike 2
n.a.
F3 (-40,69 µV)
C1 (-22,91 µV)
Fp2 (-105,31 µV)
C3 (-80,05 µV)
TP9 (-125,04 µV)
FT7 (-76,65 µV)
C5 (-49,97 µV)
T7 (-60,71 µV)
Fp2 (-82,72 µV)
POz (-89,25 µV)
F3 (-53,90 µV)
POz (-186,13 µV)
TP9 (-130,81 µV)
F7 (-31,98 µV)
TP9 (-40,81 µV)
TP10 (-73,53 µV)
T8 (-32,83 µV)
FT9 (-14,82 µV)
Fp1 (-53,08 µV)
Spike 1
AF7 (-85,80 µV)
Spike 2
F2 (-42,51 µV)
Spike 1
F5 (-65 µV)
Spike 1
Spike 2
Spike 3
Spike 1
FT 10 (-3380 µV)
TP9 (-104,95 µV)
P4 (-59,99 µV)
Fpz (-48,57 µV)
Elektroden mit ≥ 50% der maximalen
Negativität
TP8, FT8, FT6, T8, CP6
Fp2, AF8, F6, FT8, T8
Fp1, AF4, AF8, FZ, F2, F4, F6, CPz
FC6
Fp1, AF7, AF3, F7, F5, F1, F2, F4, FT9, TP7,
P3, O1
Fp1, F3, F4,
Fp1, AF7, AF3, F7, F5, F3, FT7, FC5, FC3,
FC1, C5, C3, Cz, CP2, CPz, CP1, CP3, Pz
Fp1, F4
C5, C1, CP3, FC1, FC3
FT9, FT7, FC5, CP5
FT9, FC5, T7, C5, TP9, TP7, CP5, POz, TP10
T7, C3, FT9, FT7, FC5, FC3, F7, AF7, TP7,
CP5, CP3
FT9, FT7, TP9
Fp1, F3, C3
TP10, CP6, CP2, CP1, CP5, TP9, FC5, FC6
C3
TP9, TP10, CP5, CP1, CP2,CP6, FC6, FC5
TP10, CP6, CP5, CP2, FC5, FC6 ,POz
AF7, AF3, F5, F3, FC3, FC5, FT7, FT9
FT9, FT7, T7, TP7, P7
T8, TP8,
TP10, CP6, P8, C6, FT10, FT8, FC6, F8, Oz,
O2
AF4, AF7, Fpz, Fp2, F7, F5, F3, FT7
F3, F4, C3, C4
Fp1, Fpz, FP2, AF3, AF4, F7, F5, F3, F1, FZ,
F2, F4 ,FT9, FT7, FC5, FC3, FC1, FC2,
FT8, FC6, FC4, F8, F6, F4, AF4, FP2, T8, C6
FT9, TP7,T7, P7, P5, P3
P2, P6, CP2, PO4
Fp1, Fp2, AF7, AF3
Fp1, Fp2, AF7, AF3, AF4, AF8, F7, F5, F3,
F1, Fz, F4, F6, F8, FT7, FC5, FC3, FC1, FC2,
FC4, FC6, FT8, C5
Fp1, Fp2, AF7, AF3, AF4, F3, F1, F2, FC5,
FC3, FC1, C3, Cz, CP3
Anzahl aktiver
Elektroden
5
5
8
1
12
3
3
2
5
4
9
11
3
3
8
1
8
7
8
5
2
10
8
4
18
10
6
4
4
23
14
Fp1, Fpz, Fp2, AF7, AF3, F7, F3, FT7
Spike 2 FT9 (-126,63 µV)
8
Abkürzungen: AF = anteriofrontal; C = zentral; CP = zentroparietal; F = frontal; FC = frontozentral; Fp =
frontopolar; FT = frontotemporal; n.a. Daten nicht erhebbar; O = okzipital; P = parietal; PO =
parietookzipital; T = temporal; TP = temporoparietal; z = zentral.
78
Ergebnisse
3.5 Spikevariabilität
Bei dieser Untersuchung wurde getestet, ob sich die Variabilität der Einzelspikes über
den einzelnen Elektroden innerhalb eines Spiketyps darauf auswirkt, ob ein BOLD
Effekt als kongruent mit dem Spikeursprung angesehen werden kann oder nicht. Die
Variabilität der Einzelspikes bei den 26 Spiketypen mit einer übereinstimmenden
BOLD-Antwort lag bei einem Mittelwert von 0,73 (Standardabweichung: +/- 0,19) (mit
1 = alle Spikes sind gleich und 0 = alle Spikes sind unterschiedlich). Die Variabilität bei
den 7 Spiketypen ohne übereinstimmende BOLD-Antwort lag bei einem Mittelwert von
0,5 (+/- 0,14) (siehe Abbildung 31). Zwischen den Spiketypen mit übereinstimmender
BOLD-Antwort und denen mit nicht übereinstimmender BOLD-Antwort ergab sich ein
signifikanter Unterschied in der Variabilität der Spikes (mit p=0,002).
Abbildung 31: Die Variabilität der Einzelspikes ist geringer bei Spiketypen mit übereinstimmender
BOLD-Antwort (blau), als bei Spiketypen mit nicht übereinstimmender BOLD-Antwort (rot); Der
Wert 1 bedeutet, dass alle Spikes innerhalb eines Spiketypen gleich sind. Der Wert 0 bedeutet, dass
sich alle Spikes innerhalb eines Spiketypen unterscheiden.
Die Variabilität der einzelnen Spikes innerhalb eines Spiketyps zeigte keinen Einfluss
auf die Weite oder Ausbreitung der BOLD-Antwort. Der Vergleich der Variabilität der
Spikes und der Fläche der aktivierten Voxel ergab einen Korrelationskoeffizienten mit
einem Mittelwert von -0,09 (mit p=0,6), der mit der Fläche der deaktivierten Voxel
79
Ergebnisse
einen Mittelwert von -0,30 (mit p=0,10). Beim Vergleich der Variabilität der
Einzelspikes und der Anzahl aktivierter Cluster ergab sich ein Korrelationskoeffizient
von -0,27 (mit p=0,14), bei dem mit der Anzahl deaktivierter Cluster ein Koeffizient
von 0,02 (mit p=0,93).
80
Diskussion
4. Diskussion
In dieser Studie wurden mehrere Teilaspekte der EEG-MREG Methode untersucht. Ein
Ziel war die Validierung der MREG durch andere bereits in der Klinik angewendeten
Bildgebungen wie MRT, PET und SPECT. Hier zeigte sich bei vielen Patienten eine
gute Übereinstimmung zwischen der BOLD-Antwort und der Läsion, beziehungsweise
dem Hypo/-Hypermetabolismus. Auch wurde untersucht, ob hochauflösende EEGMontagen die Lokalisation von Spikes verbessern, was eine Überlegenheit
hochauflösender EEG-Montagen vor allem bei Patienten mit temporalen Spikes
erbrachte. Des Weiteren wurde untersucht welchen Einfluss die Variabilität der Spikes
auf die Konkordanz der BOLD-Antwort hat, was einen signifikanten Unterschied in der
Variabilität der Spikes (mit p=0,002) zwischen Spiketypen mit übereinstimmender und
nicht übereinstimmender BOLD-Antwort aufzeigte. Zuletzt wurde der Frage
nachgegangen, ob es einen Zusammenhang zwischen weitem Spikeareal und weiter
BOLD-Antwort gibt. Dies erbrachte für positive BOLD-Antworten einen eindeutigen
Zusammenhang zwischen der Größe des Spikeareals im EEG und der Fläche der
signifikant aktivierten Voxel im MREG (p=0.02), sowie der Anzahl der gefundenen
aktivierten Cluster im MREG (p=0.03)
Bei allen Patienten konnte die Messung durchgeführt werden. Das EEG lag nach der
Artefaktkorrektur in guter Qualität vor.
4.1 Allgemeine Diskussion der Ergebnisse
4.1.1 Vergleich der 32-Elektroden und 64-Elektroden-Montage
4.1.1.1 Hochauflösendes EEG
Bei den insgesamt 32 ausgewerteten Spiketypen ergab sich hinsichtlich der besseren
Wiederspiegelung des Spikeareals eine Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage
gegenüber der 32-Elektroden-Montage in 50 % der Fälle (16/32 Spiketypen) (Siehe
Tabelle 2). Dieses Ergebnis stimmt mit dem in anderen bisher veröffentlichten Studien
überein, die einen Vorteil hoher Elektrodendichten bei der Quellenlokalisation von
Spikes nachweisen konnten (Lantz et al., 2003a; Michel et al., 2004). Bei diesen
81
Diskussion
Untersuchungen der Frage
wie viele Elektroden nötig sind um eine präzise
Spikelokalisation zu gewährleisten erwies sich insbesondere die Erhöhung von 31 auf
63 Elektroden als wichtig (Lantz et al., 2003a). Eine weitere Erhöhung auf 123
Elektroden hatte nur noch eine geringfügige Verbesserung der Ergebnisse zur Folge.
Zwei Hauptgründe konnten in unserer Studie für die Überlegenheit der 64-Elektroden-
Montage gefunden werden. Zum einen war die Überlegenheit sichtbar für Spikes die
ihre höchste Negativität über einer Elektrode hatten, die nicht in der 32-Elektroden-
Montage aufgeführt war und zum anderen für Spikes die ihren Ursprung in temporalen
Bereichen hatten, welche von der 32-Elektroden-Montage nicht so gut abgebildet
wurden. Auch andere Studien zeigten, dass bei Patienten mit Temporallappenepilepsie
eine große Anzahl an Spikes versäumt werden, wenn EEG-Montagen mit nur geringer
Anzahl an Elektroden verwendet werden (Sadler & Goodwin, 1989). Zudem kann es bei
diesen Patienten zu einer fälschlichen Verlagerung des Spikefeldes nach weiter dorsal
kommen wenn die untere temporale Elektrodenkette fehlt (Ebersole & Wade, 1990;
Sperli et al., 2006). Somit sollte also speziell bei Patienten mit Verdacht auf
Temporallappenepilepsie eine EEG-Montage mit hoher Elektrodendichte gewählt
werden oder zumindest die temporale Reihe miteinbezogen werden. Eine höhere Anzahl
an Elektroden kann jedoch auch mit verstärktem Rauschen einhergehen (Lantz et al.,
2003a). Dies konnte in wenigen Fällen auch in unserer Studie beobachtet werden. Die
Spikeareale in den Dipolmappen der 64-Elektroden-Montage erschienen dann
verstreuter und weiter als die der 32-Elektroden-Montage. Eine genauere Lokalisation
des Spikeareals wurde eher erschwert und mitunter eine nicht vorhandene
Generalisierung oder Multifokalität vorgespiegelt. Insgesamt zeigte sich jedoch eine
deutliche Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage mit lokalisierterer und genauerer
Eingrenzung des Spikeareals.
4.1.1.2 Montagenvergleich hinsichtlich besserer Widerspiegelung des BOLD
Bei 100 % aller Patienten, wie auch bei 100% aller Spiketypen,
wurden sowohl
negative wie auch positive BOLD-Antworten mit der MREG-Methode gefunden (Siehe
Tabelle 2). Eine Korrelation des positiven BOLD mit dem Spikeareal im EEG ergab
eine Sensitivität von 60 % (19/32 Spiketypen). Da es sich beim EEG-MREG um eine
sehr neue Methode handelt liegt bisher nur eine weitere Vergleichsstudie vor. Diese
82
Diskussion
zeigte eine ähnliche Sensitivität von 67 % (Jacobs et al., 2014). Zum Spikeareal im EEG
passende negative BOLD-Antworten wurden in 22 % der Spiketypen gefunden (7/32)
und somit in einem etwas höheren Prozentsatz als der Vergleichsstudie mit 12 % (4/33).
Die 64-Elektroden-Montage spiegelte in 37 % (6/16) der Fälle die Ausbreitung des
BOLD besser wieder als die 32-Elektroden-Montage. Viermal wurde dabei die positive
BOLD-Antwort besser dargestellt und zweimal die negative BOLD-Antwort. In einem
Fall war die 32-Elektroden-Montage im Vorteil und stimmte besser mit der Ausbreitung
der negativen BOLD-Antwort überein, in allen anderen Fällen fand sich kein
Unterschied zwischen beiden Montagen. Grund für die Überlegenheit der 64-
Elektroden-Montage war in allen Fällen eine Ausbreitung des BOLD in frontotemporale
Bereiche welche überhaupt nur bei höherer Elektrodendichte abgedeckt wurden. Der
Vorteil der 64-Elektroden-Montage gegenüber der 32-Elektroden-Montage bei der
reinen EEG Diagnostik temporaler Epilepsien wurde bereits oben diskutiert (Lantz et
al., 2003a; Michel et al., 2004). Diese Überlegenheit lässt sich somit auch auf den
Bereich des EEG-fMRTs
ausweiten, hier im Rahmen der Auswertung, bei der
Überprüfung der Korrelation von BOLD-Antwort und Spikeareal. Die Überlegenheit
der 32-Elektroden-Montage war ebenfalls mit einer Ausbreitung des Spikeareals bei der
64-Elektroden-Montage in temporale Bereiche verbunden. Hier beschränkte sich die
negative BOLD-Antwort jedoch auf das in der 32-Elektroden-Montage frontal gelegene
Spikeareal, das EEG mit 64 Elektroden zeigte also eine größere irritative Zone als das
fMRT.
War der Grund für die Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage, dass der Spike mit
der höchsten Negativität über einer Elektrode zu liegen kam die nicht in der 32Elektroden-Montage aufgeführt war, führte dies in keinem Fall zu einer besseren
Wiederspiegelung des BOLD. Meist verlagerte sich dabei der Spike mit der höchsten
Negativität nur zur nächstgelegenen zuvor nicht aufgeführten Elektrode. Da das
Spikeareal jedoch mehrere Elektroden umfasst, veränderte sich dieses nur unmerklich
und somit blieb das Areal in dem die korrelierende BOLD-Antwort gesucht wurde das
gleiche. Eine Überlegenheit der 64-Elektroden-Montage hinsichtlich der besseren
Darstellung der BOLD-Antwort beschränkte sich demnach auf die Fälle, in denen die
Spike und BOLD-Ausbreitung in temporale Bereiche erfolgte. Die BOLD-Antwort in
83
Diskussion
unserer Studie war oft nicht strikt fokal. Wenn es also um den Vergleich zwischen EEG
und BOLD-Antwort geht, wird weniger von einer hohen räumlichen Auflösung in
Bereichen die bereits von Elektroden abgedeckt sind profitiert. Das bedeutet jedoch
nicht, dass bei EEG-fMRT Messungen auf eine hohe räumliche EEG Auflösung
verzichtet werden sollte. Hier besteht die Möglichkeit einer detaillierten EEGQuellenlokalisation, deren Ergebnisse dann mit dem Ort des stärksten BOLD verglichen
werden kann (Bénar et al., 2006; Lemieux et al., 2001a). In unserer Studie haben wir
einen einfachen Vergleich von Dipolen durchgeführt, die wir aus den gemittelten Spikes
eines Spiketypen erstellt haben. EEG-Quellenlokalisation ermöglicht hier wesentlich
genauere Ergebnisse, bringt aber dafür viele weitere Schwierigkeiten, wie
beispielsweise das „forward problem“, mit sich. Da es in dieser Studie nur um den
Vergleich der Wertigkeit zweier Montagen ging, war es daher sinnvoller eine einfache
Methode zu wählen.
Negativer BOLD
In unserer Studie wurde bei 100 % der Patienten eine negative BOLD-Antwort
gefunden. Bei 7 Patienten war diese konkordant zum Spikeareal im EEG.
Welche Vorgänge im Gehirn negative BOLD-Antworten hervorrufen und wie diese
genau zu interpretieren sind ist noch nicht abschließend geklärt. Eine retrospektive
Studie die sich mit diesem Thema auseinandergesetzt hat zeigte, dass negative BOLD-
Antworten genauso häufig auftraten wie positive BOLD-Antworten und sowohl bei
fokalen wie auch generalisierten Epilepsien zu finden waren (Kobayashi et al., 2006b).
Es gibt mehrere Theorien die die Grundlage des negativen BOLD zu erklären
versuchen, eine davon wäre das sogenannte „vascular steal“ Phänomen, dabei reduziert
sich der Blutfluss in den betroffenen Regionen als direkte Folge auf den erhöhten
zerebralen Blutfluss der aktivierten Gebiete (Harel et al., 2002). Damit können aber nur
negative BOLD-Antworten in Regionen erklärt werden die an solche mit positiver
BOLD-Antwort angrenzen und keine die weiter entfernt liegen. Ein anderer Ansatz geht
von einer Entkopplung zwischen neuronaler Aktivität und zerebralem Blutfluss aus,
also dass trotz erhöhtem Sauerstoffverbrauch der Blutfluss nicht zunimmt und es somit
zu einem Anstieg des Deoxyhämoglobins und einer Abnahme des fMRT-Signals
kommt. Jedoch scheint es so als sei die neurovaskuläre Kopplung bei Patienten mit
84
Diskussion
Epilepsie erhalten (Stefanovic et al., 2005). Auch scheinen negative BOLD-Antworten
mit einer gesteigerten GABA-Konzentration einherzugehen. GABA wirkt als Inhibitor
und vermindert somit die neuronale Aktivität (Chatton et al., 2003; Stefanovic et al.,
2004).
BOLD-Antworten können auch schon vor dem Erscheinen der Spikes im EEG
auftreten. Bei der Untersuchung dieser frühen BOLD-Antworten zeigte sich, dass auf
frühe positive BOLD-Antworten innerhalb der Region des Spikeursprungs häufig
negative BOLD-Antworten in derselben Region folgten (Hawco et al., 2007; Jacobs et
al., 2009). In diesem Fall könnte die negative BOLD-Antwort dem „undershoot“ einer
zuvor positiven Antwort entsprechen. Die nach dem Spike im EEG bestimmte HRF
erfasst somit nicht den bereits stattgehabten Anstieg der Durchblutung, sondern erst
deren Abnahme nach dem Ereignis. Fahoum und Kollegen konnten diese Beobachtung
jedoch nicht bestätigen (Fahoum et al., 2012). Hier zeigte sich bei der Untersuchung
verschiedener HRFs keine zeitliche oder räumliche Korrelation der negativen und
positiven BOLD-Antworten.
Bei positiven BOLD-Antworten trat im Vergleich wesentlich häufiger eine Konkordanz
auf. Wir konnten keinen Zusammenhang zwischen der Ausbreitung des negativen
BOLD und der des Spikeareals feststellen, während dieser bei positiven BOLD-
Antworten vorhanden war. Dies spricht ebenfalls gegen einen direkten Zusammenhang
zwischen negativem und positivem BOLD und der Theorie des „undershoot“. Vielmehr
scheinen negative BOLD-Antworten zum Großteil unabhängig der irritativen Zone
aufzutreten. Weiterhin beinhaltet unsere Auswertung die Verwendung von mehreren
hämodynamischen Antworten von denen einige vor dem Spikezeitpunkt im EEG und
einige danach liegen. In einer groben Durchsicht der BOLD-Mappen der verschiedenen
HRFs zeigte sich kein klarer Hinweis darauf, dass negative BOLD-Antworten in der
irritativen Zone immer von einer positiven gefolgt wurden.
Die negativen BOLD-Antworten in unserer Studie waren zudem oft sehr ausgedehnt
und traten meist über parieto-occipital auf. In Einklang damit steht, dass viele der
negativen BOLD-Antworten in Regionen des Default Mode Netzwerks zu finden sind
(Hamandi et al., 2006; Laufs et al., 2006). In entspanntem Ruhezustand ist dieses
85
Diskussion
Netzwerk aktiv, diese Aktivität nimmt jedoch ab, sobald ein Zustand der Konzentration
erreicht wird oder Aufgaben ausgeführt werden müssen, also andere Bereiche des
Gehirns aktiv werden. Bei Epilepsiepatienten ist der epileptische Anfall die Ursache für
das Verlassen des Ruhezustands und einer Abnahme der Aktivität im Default Mode.
Dies könnte die Veränderungen des Bewusstseins während generalisierter Anfälle,
besonders der Absencen, erklären.
4.1.2 Ergebnisse der Validierung von MREG durch MRT/PET/SPECT
Es lag in 83% der Patienten (10/12 Patienten) und in 58 % der Spiketypen (14/24
Spiketypen) eine topographische Übereinstimmung zwischen der im MRT gefundenen
Läsion und der positiven BOLD-Antwort im EEG-MREG vor (siehe Tabelle 3). Die
Sensitivität auf der Ebene der Spiketypen in anderen Studien lag teilweise höher, bei
61,5-85 % (Kobayashi et al., 2005; Kobayashi et al., 2006c; Tyvaert et al., 2008). Bei
einem Vergleich der MRT Ergebnisse mit positiven BOLD-Antworten die im Rahmen
iktaler EEG-fMRT Messungen auftraten konnte sogar eine Sensitivität bis zu 88,89 %
erreicht werden (Sierra-Marcos et al., 2013). Ein Grund für die bei uns niedrigere
Sensitivität könnte durch das heterogene Patientenkollektiv bedingt sein. In unsere
Studie wurden alle Patienten mit fokaler Epilepsie eingeschlossen, unabhängig ihrer
zugrundeliegenden Pathologie oder Läsion im MRT. So waren darunter viele Patienten
mit einer Epilepsie unklarer Ätiologie oder mit Läsionen unbekannter Epileptogenität.
Bei letzteren würden wir also nicht unbedingt eine Korrelation zwischen BOLD und
Läsion erwarten. Studien konnten zeigten, dass selbst bei alleiniger Untersuchung der
Gruppe der MCDs die Sensitivität zwischen den einzelnen Entitäten deutliche
Unterschiede aufwies, mit z.B. einer Sensitivität des fMRT von 66 % bei der nodulären
Heterotopie und 100 % bei Bandheterotopien (Kobayashi et al., 2006c; Tyvaert et al.,
2008). Auch besaßen viele unserer Patienten mehrere unabhängige Spiketypen, hier
würde man nicht erwarten, dass bei allen Spiketypen der BOLD in der Läsion liegt. Das
Vorhandensein mehrerer Spiketypen innerhalb eines Patienten ist auch ein Indiz dafür,
dass die epileptische Aktivität unsere Patientengruppe eher komplex und multifokal
auftrat. Die Sensitivität scheint also neben anderen Faktoren auch sehr von der
jeweiligen Patientengruppe abhängig zu sein.
86
Diskussion
Viele der Erkrankungen die eine Epilepsie verursachen werden noch erforscht. Die
Epileptogenität der einzelnen Läsionen ist noch nicht vollständig verstanden. So können
sich Patienten mit derselben Gruppe an Läsionen in ihrem Epilepsiesyndrom
vollkommen unterscheiden. Die Anfallsformen reichen hier von fokal bis generalisiert
und manche Patienten sind trotz der strukturellen Läsion anfallsfrei, haben also nie eine
Epilepsie entwickelt (Battaglia et al., 1997; Dubeau et al., 1995). Damit im Einklang
stehen fMRT Studien, die nachweisen konnten, dass je nach Erkrankung auch Gebiete
außerhalb der im MRT sichtbaren Läsion epileptische Aktivität aufweisen können
(Jacobs et al., 2008b; Kobayashi et al., 2005). Andererseits gibt es Hinweise darauf,
dass auch nur Teile der Läsion epileptogen sein könnten
(Jacobs et al., 2007;
Kobayashi et al., 2006c). Nicht mit dem MRT übereinstimmende BOLD-Antworten
könnten also Aufschluss liefern hinsichtlich der Fragestellung, ob eine Läsion einen
epileptogenen Fokus darstellt oder nicht. Auch könnten sie mögliche epileptogene
Netzwerke aufzeigen, die über die Grenzen einer Läsion hinaus reichen.
Nur ein Patient hatte ein SPECT erhalten, daher ist kaum eine Aussage möglich, auch
wenn die Lokalisation zwischen SPECT und positiver BOLD-Antwort in diesem Fall
korrelierte. Nach dem jetzigen Wissensstand des Autoren wurde nur in einer bisherigen
Studie eine Korrelation zwischen SPECT und positivem BOLD ermittelt (Moeller et al.,
2009). In dieser Studie lag die Sensitivität bei 75 % (3/4 Patienten), mnit ebenfalls nur
kleiner Patientenzahl.
Eine Korrelation hinsichtlich der Lokalisation zwischen PET und positiver BOLDAntwort im MREG war in 47 % (8/17 Spiketypen) zu finden. Bei alleiniger Betrachtung
der Patienten und nicht der Spiketypen wurde bei 71 % der Patienten (5/7 Patienten)
eine Korrelation zwischen dem positiven BOLD mindestens eines Spiketypen und dem
PET Hypometabolismus gefunden. Die zwei Patienten bei denen bei keinem ihrer
Spiketypen eine Übereinstimmung gefunden werden konnte, waren auch die einzigen
mit unauffälligem MRT. Spencer und Kollegen fanden Hinweise darauf, dass die
Sensitivität der PET abnimmt sobald keine strukturelle Läsion im MRT gefunden wird
(Spencer, 1994). Die fehlende Korrelation zwischen positivem BOLD und PET in den
87
Diskussion
beiden oben genannten Patienten könnte also auf die geringere Sensitivität der PET
zurückzuführen sein und nicht Ausdruck einer geringen Sensitivität des MREG.
Die Sensitivität der PET-Untersuchung lag auf den ersten Blick bei der Auswertung
nach Spiketypen unter der in anderen Studien. Dort traten Sensitivitäten zwischen 73-
100 % auf (Donaire et al., 2013; Moeller et al., 2009; Sierra-Marcos et al., 2013).
Jedoch lassen sich aus methodischen Gründen diese Studien nur bedingt mit der unseren
vergleichen. Donaire sowie Moeller und Kollegen werteten ihre Ergebnisse nicht
separat für verschiedene Spiketypen aus. Auch war teilweise das Patientenkollektiv sehr
klein oder die fMRT-Messung wurde im iktalen Zustand durchgeführt. Zudem wurden
BOLD-Antworten noch als konkordant angesehen wenn sie 2 cm außerhalb des
Randbereichs des Hypometabolismus in der PET-Untersuchung auftraten oder wenn sie
sich lediglich innerhalb desselben Gehirnlappens befanden. In unserer Studie wurden
für die Anerkennung der Konkordanz wesentlich striktere Kriterien angewendet.
Generell gilt für den Vergleich von fMRT und PET, dass das fMRT nur zum Zeitpunkt
des Spikes misst, während PET-Untersuchungen die gesamte interiktale Phase nicht
spike
korreliert
unterschiedliches.
betrachten. Prinzipiell messen beide
Methoden
also
etwas
Ein eindeutiger Vorteil der EEG-MREG gegenüber PET- oder SPECT-Untersuchungen
ist, dass der Patient keiner radioaktiven Strahlung ausgesetzt ist. Zudem reicht das
Aufzeichnen interiktaler Entladungen aus, während beim SPECT epileptische Anfälle
für die Untersuchung nötig sind.
EEG-MREG kann also Befunde anderer Bildgebungen und ihre Epileptogenität
bestätigen oder aber alternative Erklärungen liefern. Potenzielle epileptogene Areale,
die nicht im MRT oder PET zu erkennen sind können dabei aufgedeckt und epileptische
Netzwerke dargestellt werden. Bei insgesamt 10 unserer Patienten konnte die BOLDAntwort zusätzlich zum EEG von mindestens einem anderen Diagnostikum bestätigt
werden. Somit unterstützt der Vergleich der EEG-MREG Ergebnisse mit den anderen
Methoden die Hypothese, dass unsere BOLD Antworten tatsächlich die irritative Zone
und epileptogenen Areale darstellen, so wie sie auch von den anderen Methoden
gefunden werden.
88
Diskussion
4.1.3 Weite und multifokale BOLD-Antworten
Fokale, begrenzte, positive BOLD-Antworten mit nur wenigen Clustern gingen mit
ebenfalls fokalen interiktalen Entladungen im EEG einher. Je größer jedoch das
Spikeareal der IEDs im EEG, desto weitläufiger und multifokaler war auch die positive
BOLD-Antwort. Der Korrelationskoeffizient zwischen der Größe des Spikeareals und
der Größe der Fläche der aktivierten Voxel insgesamt betrug dabei 0.41 (mit p=0.02)
und der zwischen der Größe des Spikeareals und der Anzahl aktivierter Cluster 0.39
(mit p=0.03). Kein signifikanter Zusammenhang hingegen zeigte sich zwischen der
Größe des Spikeareals und der Fläche oder Multifokalität der negativen BOLDAntworten. Eine andere kürzlich veröffentlichte Studie kam zu ähnlichen Ergebnissen
(Flanagan et al., 2014). Fokale interiktale Entladungen traten hier überwiegend im
Zusammenhang mit fokalen positiven BOLD-Antworten auf, während diffuse IEDs mit
diffusen, verstreuten positiven BOLD-Antworten assoziiert waren. Allerdings fand in
dieser Studie nicht wie bei uns eine Quantifizierung des Ergebnisses statt. Negative
BOLD-Antworten waren in den meisten Fällen verstreut und bilateral, unabhängig der
Ausdehnung der IEDs im EEG. In dieser Studie wurden die Größe des Spikeareals und
die der BOLD-Antworten lediglich visuell ermittelt. Unsere Studie liefert den ersten
statistischen und somit objektiven Nachweis eines Zusammenhangs zwischen der Größe
des Spikeareals und der der positiven BOLD-Antwort.
Weite und multifokale BOLD-Antworten, die diskordant zur Spiketopographie
auftreten, stellen immer noch ein Problem bei der Auswertung der fMRT dar und sind
ein wichtiger Grund warum diese Methode heute noch keine breite klinische
Anwendung findet (Al-Asmi et al., 2003; Fahoum et al., 2012). Oft ist nicht klar, was
das Korrelat dieser Veränderungen darstellt und wie sie zu interpretieren sind. Die
Erkenntnis, dass es einen Zusammenhang zwischen weiten und multifokalen positiven
BOLD-Antworten im fMRT und ausgedehnten IEDs im EEG gibt, liefert einen
weiteren Beweis dafür dass die weiten BOLD Antworten nicht einfach nur Artefakte
oder unspezifische Mitreaktionen darstellen, sondern vermutlich das weite Netzwerk
propagierender Spikes korrekt wiedergeben. Gerade im Zusammenhang mit weiten
BOLD-Antworten und ausgebreiteter Spikeaktivität kann sich das EEG-fMRT als
sinnvoll erweisen. Hier kann durch die Analyse des BOLDs mit dem stärksten t-Wert
89
Diskussion
auch dann noch ein fokaler Ursprung gefunden werden, wenn dies auf der Grundlage
des EEGs schwierig ist.
Diffuse und weite Spikeareale lassen sich entweder durch eine große, primäre irritative
Zone oder aber durch schnelle Propagation erklären. Da interiktale Entladungen sehr
schnell propagieren, werden weite BOLD-Antworten in anderen Studien daher oft als
bereits propagierte Aktivität interpretiert. Im Rahmen von Studien mit kontinuierlicher
EEG-Quellenlokalisation konnte die These der Propagation unterstütz werden (S
Vulliemoz et al., 2010b; S Vulliemoz et al., 2010a). Durch die kontinuierliche EEGQuellenlokalisation konnten die zeitliche Dynamik, sowie die komplexen Muster der
BOLD-Antwort, die im Zusammenhang mit interiktalen Entladungen auftreten, besser
dargestellt werden. Es war also möglich Informationen über den zeitlichen Verlauf der
IEDs zu gewinnen und verschiedene BOLD-Antworten konnten dem Anfallsursprung
oder der Propagation zugeordnet werden. Jacobs und Kollegen konnten zeigen, dass
auch schon mehrere Sekunden bevor Spikes im EEG sichtbar wurden, BOLDAntworten in Korrelation mit der irritativen Zone auftraten (Jacobs et al., 2009). Diese
waren meist fokaler als jene, die nach Erscheinen der Spikes zu beobachten waren. Den
sichtbaren Spikes im EEG könnten also lokale, nicht synchrone Veränderungen in der
Aktivität der Neurone vorangehen. In dem Moment, in dem Spikes im EEG zu erkennen
sind, hätte sich die BOLD-Antwort im Sinne der Propagation dann schon über die
irritative Zone hinaus ausgebreitet.
Die Möglichkeit den zeitlichen Verlauf der BOLD-Antwort genauer zu untersuchen
bietet auch die neue MREG-Methode. Mit ihrer hohen zeitlichen Auflösung können
mehrere BOLD-Mappen während eines epileptischen Spikes gewonnen werden. Die
genauere Analyse und Interpretation dieser Zeitreihe an BOLD-Mappen könnte eine
Unterscheidung zwischen Anfallsursprung und Propagation ermöglichen.
Die Bestätigung eines Zusammenhangs zwischen der Ausbreitung der epileptischen
Spikes im EEG und der Ausbreitung des BOLD ist für das MREG besonders wichtig.
Die hohe zeitliche Auflösung geht mit einer erhöhten Sensitivität einher und so stellt
sich die Frage ob Schwellenwerte für die T-Werte die im EPI etabliert und klinische
validiert wurden, auch für das MREG gelten oder ob zu viele unspezifische BOLD-
90
Diskussion
Antworten dargestellt werden. Eine Studie von Gonzalez und Kollegen unterstreicht die
Notwendigkeit dieser Überlegung, da sie zeigte, dass bei erhöhter Sensitivität immer
weitere Hirnareale eine BOLD Antwort zeigen und es immer unklarer wird welche
Hirnareale wichtig sind (Gonzalez-Castillo et al., 2012). In dieser Studie wurde nicht
wie bei uns durch die hohe zeitliche Auflösung, sondern durch die lange Messzeit eine
große Anzahl an Messpunkten erzielt. Hierfür verlängerten die Autoren die bei fMRT-
Untersuchungen deutlich limitierte Messzeit indem sie eine Mehrzahl einzelner fMRT-
Messungen miteinander addierten. Dies führte zu einem besseren Signal-zu-Rausch
Verhältnis und damit auch zu einer erhöhten Sensitivität. Dabei wiesen sie nach, dass
bei visuellen Aufgaben bis zu 95 % des Gehirns aktiv sind. Es waren also fast im
gesamten Gehirn BOLD-Antworten zu finden.
Die erhöhte Sensitivität ist somit ein wichtiger Grund, mit dem erklärt werden kann,
weswegen speziell bei der MREG-Methode vermehrt weite BOLD-Antworten auftreten.
Es sind demnach meist mehr Bereiche des Gehirns bei Aktivität involviert als bisher
angenommen und unsere Ergebnisse zur Korrelation sind ermutigend in Bezug auf die
Frage, ob diese weiten BOLDs tatsächlich epileptogene Netzwerke darstellen. Die
Schwierigkeit besteht darin zu entscheiden, welche Teile der BOLD-Antwort die
relevanten epileptogenen Bereiche repräsentieren. Eine zukünftige Herausforderung
wird also sein, die klinisch relevanten epileptogenen Bereiche zu identifizieren. Dies
könnte durch die Korrelation mit postoperativen Ergebnissen oder denen eines
intrakraniellen EEGs erfolgen, wie es für die EPI-Methode schon teilweise durchgeführt
wurde (Bénar et al., 2006; Moeller et al., 2009). Es wäre wichtig zu ermitteln, ob eine
weite BOLD-Antwort mit einem schlechten postoperativen Ergebnis einhergeht und
somit auf ein weitgestrecktes epileptogenes Netzwerk hindeutet, wie von Zijlmans und
Kollegen vorgeschlagen (Zijlmans & Huiskamp, 2007). Ein anderer wichtiger Ansatz
wäre, sich auf die Region mit dem stärksten BOLD zu fokussieren und zu evaluieren,
ob dessen operative Entfernung für eine postoperative Anfallsfreiheit ausreichend ist.
91
Diskussion
4.1.4 Einfluss der Spikevariabilität
Nach dem jetzigen Wissensstand des Autors gibt es bisher keine Studie, die untersucht
ob sich die Variabilität von Einzelspikes eines Spiketyps auf die BOLD-Antwort
auswirkt.
Spiketypen mit übereinstimmender BOLD-Antwort zeigten eine geringe Variabilität der
einzelnen Spikes innerhalb des Spiketyps. Für gemittelte Spiketypen deren Einzelspikes
sich glichen oder zumindest sehr ähnlich waren, fand man im EEG-MREG also
wesentlich häufiger eine Korrelation zwischen der BOLD-Antwort und dem Spikeareal,
der irritativen Zone. Dementsprechend hoch war die Variabilität der Einzelspikes bei
den Spiketypen, bei denen keine übereinstimmende BOLD-Antwort gefunden wurde.
Die einzelnen Spikes innerhalb dieser Spiketypen wiesen also sehr unterschiedliche
Morphologien auf. Zwischen den Spiketypen mit übereinstimmender BOLD-Antwort
und denen mit nicht übereinstimmender BOLD-Antwort ergab sich dabei ein
signifikanter Unterschied in der Variabilität der Spikes (mit p=0,002).
Dieses Ergebnis könnte somit erklären, warum manchmal, trotz hoher Anzahl an Spikes
im EEG, keine oder keine guten BOLD Ergebnisse zu finden sind (Jacobs et al., 2008a).
Als wichtig ergeben sich daraus die korrekte Markierung der Spikes im EEG und die
Notwendigkeit einer Vorauswahl von kongruenten Spikes sowie die Definition
unterschiedlicher Spiketypen, um eine erfolgreiche EEG-fMRT-Untersuchung zu
gewährleisten. Selbst für erfahrene Epileptologen stellt es eine Schwierigkeit dar einen
Spike im EEG eindeutig als solchen zu erkennen, besonders in EEGs die durch
Artefakte aus dem MRT Scanner verändert sind. Das Erfassen von Spikes ist eine Frage
der Morphologie und des Signal-zu-Rausch Verhältnisses, oft werden Spikes aufgrund
des letzteren übersehen oder fälschlich markiert. Zijlmans und Kollegen haben sich
diesem Problem angenähert und für die Auswertung des EEG-fMRT nur sogenannte
„consensus“ Spikes verwendet (Zijlmans & Huiskamp, 2007). Diese waren dadurch
definiert, dass sie von zwei unabhängigen Experten mit hoher Übereinstimmung
markiert wurden. Viele der markierten Spikes wurden dabei von der weiteren Analyse
ausgeschlossen, da sie nur von einem Experten als solche identifiziert wurden. In einer
weiteren Studie dieser Gruppe wurde auf Grundlage der so mit großer Sicherheit als
Spikes identifizierten Ereignisse Schablonen erstellt und diese wiederum auf das
92
Diskussion
vorliegende EEG angewendet (Zijlmans et al., 2002). Somit wurde garantiert alle
ähnlichen Spikes eines Spiketyps zu erkennen und in die weiter Analyse mit
einzubeziehen, gleichzeitig wurden alle nicht eindeutigen Spikes verworfen.
Ein weiterer Lösungsansatz für das Problem der Spikevariabilität ist ebenfalls die
bessere zeitliche Auflösung und Sensitivität der MREG-Methode. So sind schon auf
Basis einzelner Spikes BOLD-Signalveränderungen messbar. Es ist keine statistische
Mittelung über mehrere Spikes nötig um eine signifikante BOLD-Antwort zu gewinnen.
Damit lässt sich die Problematik der Spikevariabilität teilweise umgehen. Dennoch
muss geklärt werden welcher Spike in die Auswertung der MREG-Messung einbezogen
wird. Hierfür sind detaillierte Analysen zu Einzelspike-BOLD Antworten und ihrer
Variabilität notwendig. Wie epileptische Spikes im EEG markiert werden und wie
EEGs mit sehr variablen Spikes interpretiert werden sollen sind wichtige Fragen, die in
diesem Zusammenhang noch weiterer Forschungsarbeit bedürfen.
Eine weitere Alternative bietet der Ansatz, das fMRT unabhängig vom EEG
auszuwerten, also nicht von der Markierung von Spikes und ihrer Variabilität abhängig
zu sein. Mehrere Studien haben sich damit auseinandergesetzt ohne die Verwendung
von Spikes epileptische Netzwerke im fMRT aufzuzeigen (Lopes et al., 2012; Morgan
et al., 2008; McKeown et al., 1998). Lopes und Kollegen ermittelten den Zeitpunkt
eines epileptischen Ereignisses, in dem sie viele verschiedene HRF-Modelle auf
Voxelbasis anwendeten (Lopes et al., 2012). Zudem gingen sie von einem räumlichen
Zusammenhang der Aktivierungen aus, also das mehrere Voxel innerhalb derselben
Region auch dasselbe zeitliche Ereignis durchlaufen müssen. Die von Morgan und
Kollegen entwickelte Methode arbeitet mit einem ähnlichen Ansatz und geht von einem
Ruhezustand des Gehirns aus, in dem keine großen Veränderungen des BOLD oder der
HRFs auftreten (Morgan et al., 2008). Während eines epileptischen Ereignisses kommt
es dann zu einer damit assoziierten, ausgeprägten Veränderung der hämodynamischen
Antwort. Jeder Voxel des Gehirns wird nun auf diese ausgedehnten HRFs hin überprüft
um somit den Bereich des Gehirns mit epileptischer Aktivität zu identifizieren.
McKeown verwendete den ICA-Ansatz (independent component analysis), dabei
werden die fMRT-Daten in räumlich unabhängige Einzelteile zerlegt, von denen
93
Diskussion
mehrere im Zusammenhang mit der epileptischen Aktivität stehen könnten (McKeown
et al., 1998). Mit diesen Methoden ist es demnach möglich Spike assoziierte
epileptische Regionen, ohne EEG und visueller Identifizierung von Spikes,
aufzudecken. Auch die hier vorgestellten Spikeunabhängigen Methoden könnten von
der Verwendung des MREG profitieren, da diese Auswertungen von einer guten
Artefaktkorrektur in den EEG Daten abhängen und die Korrektur von schnellen
physiologischen Artefakten mit MREG besser möglich ist als mit EPI.
4.2 Methodische Diskussion
Bei komplexeren und aufwändigeren Messtechnik wie der bei uns angewendeten
müssen immer einige methodische Entscheidungen getroffen werden. Im Folgenden
werden unsere gewählten Methoden und ihr Einfluss auf die gefundenen Ergebnisse
diskutiert.
Für den Messvorgang wurde die erst kürzlich in Freiburg entwickelte Methode der
MREG verwendet. Diese besitzt eine wesentlich höhere zeitliche Auflösung als die
bisher verwendete EPI-Methode. In unserer Studie konnte damit eine Sensitivität von
100 % in Bezug auf das Auftreten von BOLD Antworten erreicht werden,
übereinstimmend mit den Ergebnissen von Jacobs und Kollegen (Jacobs et al., 2014).
Somit liegt die Sensitivität der MREG wesentlich höher als die der konventionellen
EPI-Methode, die sich, je nach Patientenpopulation und Auswertmethode, zwischen 50-
90 % befindet (Aghakhani et al., 2004; Al-Asmi et al., 2003; Hamandi et al., 2006;
Kobayashi et al., 2005). Auch Untersuchungen anderer Studien mit schnellen fMRT-
Sequenzen zeigten eine deutliche Erhöhung der Sensitivität (Posse et al., 2012). Dies ist
nicht überraschend, da die Anzahl der Bilder zunehmen, die nach einem Spike
gewonnen werden. So werden bei einer EPI-Messung mit einer TR von 2,6 Sekunden
während der HRF-Kurve, die ungefähr 12 Sekunden lang dauert, 5 MRT-Einzelbilder
erzeugt. Im Vergleich dazu werden bei der MREG-Methode 120 Bilder im gleichen
Zeitraum gewonnen, was die statistische Aussagekraft wesentlich erhöht.
Für die statistische Analyse wählten wir als HRF-Modell eine „Combined Map“,
welche den höchsten absoluten t-Wert aus den bei 3, 5, 7 und 9 Sekunden gewonnenen
94
Diskussion
t-Mappen anzeigt. Damit ist es möglich auch BOLD-Antworten zu erkennen, die stark
von der Standard-HRF abweichen (Glover, 1999). Welches HRF-Modell für die
Auswertung von EEG-fMRT Untersuchungen verwendet werden soll ist noch nicht
abschließend geklärt und Gegenstand vieler Studien. Die einfachste Methode benutzt
eine Standard-HRF, oder auch kanonische HRF, welche auf einen kurzen externen Reiz
folgt und ihr Maximum bei 5,4 Sekunden hat (Glover, 1999). Es gibt jedoch mehrere
Hinweise darauf, dass die HRF nicht immer den gleichen Verlauf annimmt und
Unterschiede vorhanden sind zwischen Patienten, zwischen Altersgruppen, zwischen
verschiedenen Gehirnarealen oder auch zwischen unterschiedlichen Aufnahmetagen
desselben Patienten (Aguirre et al., 1998; Handwerker et al., 2004). Außerdem ist es
nicht erwiesen, dass die auf eine epileptische Entladung oder andere pathologische
Aktivität folgende HRF dieselbe ist wie die bei gesunden Probanden (Gotman, 2006).
Bénar und Kollegen untersuchten erstmals die Form der HRFs bei Patienten mit
Epilepsie und kamen zu dem Ergebnis, dass sie meist der bei gesunden Probanden
ähnelte es aber durchaus auch Abweichungen gab (Bénar et al., 2002). Diese
Variabilität der HRF bei Epilepsiepatienten wurde auch von anderen Studien bestätigt
(Grouiller et al., 2010; Kang et al., 2003; Lu et al., 2006), bei denen das Verwenden von
Patientenspezifischen HRFs oder multiplen HRFs mit unterschiedlichen Peak-Zeiten die
Sensitivität erhöhten (Bagshaw et al., 2004; Jacobs et al., 2007; Kang et al., 2003).
Trotzdem kann, auch wenn die tatsächliche HRF deutlich vom Modell abweicht, mit
den oft benutzten Standard-HRFs noch eine Antwort erfasst werden (Bénar et al., 2002;
Kang et al., 2003). Eine Untersuchung wiederum wies darauf hin, das nicht-kanonische
HRFs zwar auftraten diese aber meist entfernt der Region mit interiktalen Entladungen
lagen und ihr zeitlichen und räumlichen Eigenschaften eher Artefakten entsprachen
(Lemieux et al., 2008). Bei Untersuchungen an Kindern zeigte sich eine meist
kanonische HRF, jedoch wurden Unterschiede im Zeitpunkt des HRF-Peaks festgestellt.
Es scheint jedoch innerhalb der Altersgruppen keine spezifischen HRFs zu geben. Aus
diesem Grund empfiehlt es sich bei Kindern multiple HRFs zu benutzen um die
Sensitivität zu erhöhen (Jacobs et al., 2007, 2008). Es gibt mehrere Ansätze, die eine
gewisse Abweichung der HRF erlauben. So zum Beispiel die „finite impulse response“
(FIR) und das Verwenden mehrerer Basisfunktionen, wie Sinus und Cosinus (sog
„Fourier set“) (Josephs & Henson, 1999; Josephs et al., 1997), oder auch indem die
95
Diskussion
Standard-HRF mit unterschiedlichen Latenzzeiten verwendet wird, also ihr Maximum
zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem interiktalen Event stattfindet. In diesem Fall
bei 3, 5, 7 und 9 Sekunden (Bagshaw et al., 2004). Eine weitere Möglichkeit besteht
darin die Derivate (Ableitungen) der HRF mitzubenutzen, um auch kleine
Abweichungen vom Standardmodell festzuhalten (Friston et al., 1998).
Die Höhe der Magnetfeldstärke des MRTs hat ebenfalls Auswirkungen auf die
Sensitivität der Messung. In unserer Studie wurde ein 3 Tesla Scanner verwendet.
Mehrere Studien konnten die erhöhte Sensitivität eines 3 Tesla Scanners gegenüber den
meist verwendeten 1,5 Tesla Scannern nachweisen (Federico et al., 2005b; Gholipour et
al., 2011). Dabei ergaben sich höhere maximale t-Werte sowie eine höhere Anzahl an
signifikant aktivierten und deaktivierten Voxel. Die höhere Magnetfeldstärke verbessert
das Signal-zu-Rausch und Kontrast-zu-Rausch Verhältnis wodurch die Messzeit
verkürzt werden kann und sich die Sensitivität erhöht (Krüger et al., 2001).
Eine fälschliche Annahme der Elektrodenposition kann zu einer falschen Lokalisation
des Spikeareals führen. Wenn mittels der Elektrodenposition pathologische Bereiche
des Gehirns identifiziert werden sollen, ist demnach eine exakte Positionierung der
Elektroden auf der Kopfoberfläche erforderlich. Nur dann ist eine korrekte Beziehung
zwischen der spezifischen EEG Elektrode und der darunterliegenden Anatomie des
Gehirns gewährleistet (Towle et al., 1993). Mehrere Methoden wurden entwickelt, mit
denen eine genaue Bestimmung der Elektrodenposition möglich ist (Towle et al., 1993;
Tucker, 1993). Diese sind jedoch häufig mit großem Aufwand verbunden. In unserer
Studie wurde keine exakte Bestimmung der Elektrodenposition durchgeführt.
Allerdings wurden Elektrodenkappen verwendet, bei diesen sind der Abstand zwischen
zwei Elektroden und ihre Lokalisation durch die Kappe festgelegt. Abweichungen
können somit nur bei falscher Positionierung der Kappe entstehen. Zudem konnte im
Rahmen von Studien die sich mit korrekter EEG-Quellenlokalisation beschäftigten
nachgewiesen werden, dass bei ungenauer Positionierung der Elektroden die
Abweichungen bei der Lokalisation der Quelle nur minimal sind (Khosla et al., 1999;
Wang & Gotman, 2001). Aus diesem Grund ist es unwahrscheinlich, dass mit dem EEG
96
Diskussion
diskordante BOLD-Antworten in unserer Studie auf die fehlende Bestimmung der
Elektrodenposition zurückzuführen sind.
Als Ereignis von Interesse galten in dieser Studie interiktale epileptische Entladungen
(IEDs), die ihren Ursprung in der irritativen Zone haben. Inwieweit diese jedoch mit der
epileptogenen Zone übereinstimmt ist noch nicht abschließend geklärt. So gibt es
Hinweise darauf, dass interiktale Entladungen auch von Strukturen hervorgerufen
werden können, die nicht an der Generierung von Anfällen beteiligt sind (Alarcon et al.,
1994). Meist ist die irritative Zone wesentlich ausgedehnter und größer als die
epileptogene Zone und kann sich sogar bis in die gegenüberliegende Hemisphäre
ausbreiten (Alarcon et al., 1997; Marsh et al., 2010). Die epileptogene Zone stellt also
nur eine Teilmenge der irritativen Zone dar und selbst bei präziser Bestimmung der
irritativen Zone ist keine exakte Ermittlung der epileptogenen Zone möglich (Lüders et
al., 2006). Da bis heute noch keine diagnostischen Mittel existieren, die die
epileptogene Zone eindeutig identifizieren können, bieten IEDs jedoch eine gute
Möglichkeit um sich dieser anzunähern. Studien konnten zeigen, dass ein entfernen
zumindest von Teilen der irritativen Zone, mit einem guten postchirurgischen Ergebnis
einhergingen (Alarcon et al., 1997; Mégevand et al., 2014). Um eine zuverlässige
Interpretation der BOLD-Antworten des MREG zu ermöglichen ist demnach ein
besseres Verständnis interiktaler Entladungen vonnöten.
Die Auswertung des EEGs erfolgte nur durch einen Epileptologen. Wie oben bereits
diskutiert, werden selbst von erfahrenen Epileptologen viele Spikes nicht als solche
erkannt oder fälschlich markiert (Zijlmans & Huiskamp, 2007). Erst wenn mindestens
zwei unabhängige Beobachter das EEG markieren ist eine zuverlässige Identifizierung
von Spikes gewährleistet. Wenn fälschlicherweise markierte Spikes in die Auswertung
miteinbezogen werden, kann es zu einer inkorrekten Lokalisierung des Spikeareals
kommen. Zudem ist bekannt, dass Spikes in ihrer Wellenform sehr variabel sein
können, oder auch aus unterschiedlichen Hirnregionen stammen können und das Mitteln
von diesen dennoch im EEG sehr ähnlich erscheinenden Spikes zu einer fehlerhaften
Lokalisierung des Spikeareals führen kann (Baumgartner et al., 1995; Lantz et al.,
1997; Michel & Peralta, 1999). Manche der mit dem Spikeareal diskordanten BOLD-
97
Diskussion
Antworten aus unserer Studie lassen sich somit eventuell auf die inkorrekte Markierung
von einzelnen Spikes zurückführen. Dies befindet sich auch in Übereinstimmung mit
unseren oben genannten Ergebnissen, dass eine hohe Variabilität der Einzelspikes
vermehrt mit diskordanten BOLD-Antworten einherging. Die hohe Spikevariabilität
könnte zum Teil darin begründet liegen, dass hier vermehrt Artefakt oder Spikes
unterschiedlicher Herkunft markiert wurden und daraus eine inkorrekte Lokalisierung
des Spikeareals folgte.
Zuletzt sollte man immer bedenken, dass EEG und fMRT vollkommen unterschiedliche
Ereignisse im Gehirn messen. Das EEG misst elektrische Aktivität und diese nur auf
der Oberfläche des Kortex. Nicht jede epileptische Aktivität ist im Oberflächen-EEG
sichtbar. Die Lokalisation und Orientierung der Quelle wie auch die Synchronie spielen
dabei eine wichtige Rolle (Ebersole, 2003). Die Schädeldecke gilt als ein räumlicher
Filter der elektrischen Aktivität des Gehirns und nur Signale, die sich über ein großes
Gebiet erstrecken und synchron genug sind können aufgezeichnet werden (Delucchi et
al., 1962). Gewebe, dass sich nahe der Kopfoberfläche befindet und große
Dipolmomente erzeugt wird demnach am ehesten im EEG erfasst (Nunez & Silberstein,
2000). Jüngste Studien zeigten, dass kortikale Spikes sich über ein Gebiet in der Größe
von 10-20cm² ausbreiten müssen, um im Oberflächen-EEG sichtbar zu werden (Tao et
al., 2005). Besonders in sublobaren Regionen ist ein sehr großes aktives Gebiet nötig,
um vom EEG erkannt zu werden. Meist kann dies nur durch Propagation erreicht
werden, was die Aussagekraft des EEGs bezüglich der Lokalisation des Spikeursprungs
in diesen Bereichen einschränkt (Ray et al., 2007). Vor allem für temporale Spikes
zeigten sich in unserer Studie keine gut übereinstimmenden BOLD-Antworten. Auch in
anderen Studien war dies schon beobachtet worden (Kobayashi et al., 2006a). Grund
hierfür ist vermutlich, dass die Mehrheit der Spikes aufgrund der tiefen Lokalisation im
Gehirn nicht im Oberflächen-EEG zu sehen sind. Auch sollte das EEG während dem
Spikeanstieg
ausgewertet
werden,
da
es
hier
wahrscheinlicher
ist
die
Anfallsursprungszone zu identifizieren als während der Spikespitze, die meist schon die
Propagation wiederspiegelt (Huppertz et al., 2001; Lantz et al., 2003b).
Das fMRT hingegen misst im gesamten Gehirn die venöse Antwort auf metabolische
Veränderungen, die neuronaler oder auch nicht neuronaler Ursache sein können. Hohe
98
Diskussion
Synchronizität im EEG muss nicht mit einer starken metabolischen Antwort
einhergehen (Nunez & Silberstein, 2000). So kann eine reduzierte Aktivität
inhibitorischer Neurone den lokalen Metabolismus verringern, zugleich jedoch hohe
Amplituden im EEG erzeugen, oder die Orientierung der aktivierten Zellen für eine
gegenseitige Auslöschung des elektrischen Signals sorgen, aber mit einem erhöhten
Metabolismus einhergehen. Es ist also keine hundertprozentige Übertragung der
Ergebnisse der einen Methode auf die andere möglich. Somit erscheint es logisch, dass
im fMRT BOLD-Antworten in Regionen zu sehen sind, die nicht mit dem EEG
korrelieren, da die dortige elektrische Aktivität zu asynchron oder das Gebiet zu klein
ist beziehungsweise zu tief liegt um vom EEG erkannt zu werden. Aufgrund der
erhöhten Sensitivität der MREG könnte dieses Phänomen hier noch ausgeprägter
auftreten als bei den üblichen fMRT-Messungen und teilweise die hier auftretenden
weiten und multifokalen BOLD-Antworten erklären, die häufig nicht mit der
Spiketopographie übereinstimmten.
4.3 Ausblick und zukünftige methodische Herausforderungen
Ausgedehnte und multifokale BOLD-Effekte stellen weiterhin eine Herausforderung bei
der Interpretation der Ergebnisse dar. Die neue MREG-Sequenz bietet die Möglichkeit
diese Effekte besser zu verstehen und zu analysieren.
Die hohe zeitliche Auflösung der MREG-Methode ermöglicht eine bessere zeitliche
Korrelation der im EEG auftretenden interiktalen Entladungen und der dadurch
verursachten hämodynamischen Antwort im MREG. Durch neue, speziell auf MREG
angepasste Analysemethoden sollte es somit möglich sein den zeitlichen Verlauf der
meist schnellen und flüchtigen interiktalen Entladungen genau erfassen zu können und
Propagation von Spike-Ursprung zu unterscheiden. Die Wahl der richtigen HRF stellt
hier einen wichtigen Punkt dar. Diese sollte zeitlich den Moment des Spike-Ursprungs
darstellen und ihn von der Propagation abgrenzen. Um die passende HRF zu ermitteln
könnten im Sinne der Studie von Jacobs und Kollegen (Jacobs et al., 2009) multiple,
zeitlich unterschiedliche HRFs verwendet werden und die damit erstellten BOLDMappen miteinander verglichen werden. Die Auswertung der dadurch gewonnen
99
Diskussion
BOLD-Mappen könnte auch ein besseres Verständnis der Propagationswege sowie
epileptogener Netzwerke liefern.
Dies ist auch von Vorteil, wenn es um das bessere Verständnis läsionaler, fokaler
Epilepsien geht. Oft sind nicht alle Teile der Läsion epileptogen oder die epileptogenen
Areale reichen über die Läsion hinaus. Schon mit EEG-fMRT haben sich bereits viele
Studien mit diesem Thema beschäftigt (Jacobs et al., 2007; Kobayashi et al., 2006c;
Federico et al., 2005b; Kobayashi et al., 2005). MREG mit seiner erhöhten Sensitivität
könnte hier differenziertere Ergebnisse liefern, gerade in Bezug auf die Unterscheidung
zwischen Propagationswegen und tatsächlichen epileptischen Foci.
Auch die Frage welche Teile des Gehirns bei generalisierten Epilepsie und Anfällen
beteiligt sind und wie sie genau entstehen sind immer noch Gegenstand von Studien
(Aghakhani et al., 2004; Moeller et al., 2010). Auch hier könnte die höhere zeitliche
Auflösung der EEG-MREG wichtige neue Informationen liefern und zu einem besseren
Verständnis der Vorgänge führen.
Ein häufiges Problem der EEG-fMRT besteht darin, dass nur über die Mittelung
mehrerer Spikes ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielt werden kann. Die
Sensitivität der Methode ist also von den Spikeraten abhängig. Die hohe Sensitivität der
MREG-Methode hingegen ermöglicht gute, signifikante Ergebnisse auch schon auf der
Basis von Einzelspikes und somit unabhängig von der Anzahl an Spikes die während
einer Messung auftreten. Dadurch werden die Einschlusskriterien für Patienten die für
eine solche Untersuchung in Frage kommen weniger streng und die Wahrscheinlichkeit
gute Ergebnisse bei einer Messung zu erlangen steigt. Zukünftige Studien werden sich
mit der Analyse von Einzelspikes beschäftigen, welche zu möglicherweise exakteren
und lokalisierteren BOLD-Antworten führen werden. Hier kann die Gefahr umgangen
werden, dass durch die Mittelung vieler Spikes das Spikeareal falsch lokalisiert wird, da
manche der einbezogenen Spikes lediglich Artefakte darstellen, oder nur scheinbar aus
derselben Region stammen.
100
Diskussion
In unserer Studie ergab sich ein großer Einfluss der Spikevariabilität auf die
Konkordanz zwischen irritativer Zone und positiver BOLD-Antwort. Die Analyse von
Einzelspikes eröffnet auch hier neue Möglichkeiten diesen Störfaktor zu umgehen. Es
gilt aus den markierten Spikes jene herauszufiltern, die ein gutes Ergebnis bei der
Einzelspikeanalyse gewährleisten. Dafür ist es jedoch nötig, ein besseres Verständnis
für das zugrundeliegende Korrelat zu entwickeln, dass mit einer erhöhten Variabilität
von Spikes einhergeht. Eine Ursache könnte das Markieren von Spikes im EEG
darstellen. Hier müsste ein Weg gefunden werden, der ein korrektes und fehlerfreies
Auswerten des EEGs gewährleistet. Eine Variabilität von Spikes könnte aber auch im
Patienten oder der zugrundeliegenden Krankheit begründet sein. Eine Untersuchung der
Spikevariabilität über verschiedene Krankheitsbilder hinweg könnte hier weiter Klarheit
schaffen.
Andere Ansätze wären, die BOLD-Antwort unabhängig der Spikes im EEG zu
bestimmen. Also Methoden, die die BOLD-Antwort auf intrinsische Signale bestimmen
ohne diese jedoch mit den Spikes im EEG zeitlich und räumlich zu korrelieren. Dies
würde neben den oben genannten Problemen auch die limitierte Sensitivität des
Oberflächen-EEGs bezüglich tiefer gelegener oder nicht synchroner Entladungen, sowie
die Schwierigkeit der EEG-Quellenlokalisation epileptischer Spikes umgehen. Mehrere
Studien haben sich bereits mit diesem Thema auseinandergesetzt (Lopes et al., 2012;
Morgan et al., 2008; McKeown et al., 1998).
In all diesen Studien wurden gute
Ergebnisse mit der ursprünglichen EEG-fMRT-Methode erzielt. EEG-MREG mit seiner
erhöhten Sensitivität sollte diese weniger Störanfällig und somit noch weiter verbessern
können.
Die ursprüngliche EEG-EPI-Methode hat mit ihren 2,61 Sekunden eine zu geringe
zeitliche
Auflösung,
um
hochfrequentes
Rauschen
ausreichend
darzustellen.
Physiologische, hochfrequente Artefakte werden vor allem verursacht durch periodische
respiratorische und kardiale Aktivität. Die bessere zeitliche Auflösung der EEG-MREGMethode kann diese Artefakte wesentlich genauer erfassen und herausfiltern (Lin et al.,
2011; Posse et al., 2012), woraus sich eine Verbesserung der Spezifität ergeben müsste.
Auch sollte es durch die hohe Anzahl an Messpunkten möglich sein flexiblere HRF-
101
Diskussion
Modelle, oder auch komplett modellunabhängig, die BOLD-Antwort zu ermitteln. Der
Vergleich Voxel-spezifischer HRFs und fixer HRF-Modelle zeigte eine höhere
Sensitivität der flexiblen Modelle bei der Analyse epileptischer Aktivität (Lu et al.,
2006).
Klinische Erweiterungsmethoden wurden schon in einigen fMRT Studien mit der EPI
Sequenz gezeigt. Carmichael und Kollegen untersuchten erstmals die Durchführbarkeit
einer simultanen Messung von intrakraniellem EEG und fMRT (Carmichael et al.,
2010). Hierbei zeigte sich, dass die Kombination beider Untersuchungen möglich ist,
ohne den Patienten einem erhöhten Risiko auszusetzen. Eine gute räumliche
Konkordanz zwischen dem durch das intrakranielle EEG identifizierten Fokus und den
BOLD-Veränderungen konnte dann später von Vulliemoz und Kollegen nachgewiesen
werden (S Vulliemoz et al., 2011). Diese Methode eröffnet neue Möglichkeiten, zum
einen hinsichtlich eines besseren Verständnisses epileptischer Netzwerke, wie auch zur
weiteren Validierung der EEG-fMRT Ergebnisse.
Auch werden vermehrt hochauflösende Elektrodenkappen mit 128 Elektroden oder
mehr verwendet werden. Aufgrund der Verfügbarkeit von Systemen, die mittlerweile
auch ein schnelles Anbringen dieser „high-density“-Elektrodenkappen erlaubt, könne
diese auch ohne größeren Aufwand in der klinischen Praxis angewendet werden.
Lediglich Langzeitaufnahmen mit hochauflösendem EEG sind noch nicht möglich, was
ein Aufzeichnen iktaler Aktivität fast unmöglich macht (Michel et al., 2004).
Eine erste Validierung der MREG-Methode wurde hier durch den Vergleich der BOLDAntworten
mit
der
im
MRT
gefundenen
Läsion
oder
dem
regionalem
Hypometabolismus im PET durchgeführt. Als Goldstandard für die Einschätzung der
klinischen Relevanz gelten jedoch das intrakranielle EEG und das postchirurgische
Outcome, beziehungsweise die postchirurgische Anfallsfreiheit. Für EEG-fMRT konnte
ein zusätzlicher klinischer Nutzen insbesondere bei Patienten gefunden werden, bei
denen mit herkömmlichen diagnostischen Mitteln keine eindeutige Fokuslokalisation
möglich war. So konnten Patienten die zuvor als inoperable galten erneut chirurgisch
evaluiert und ein Patient auch mit gutem Ergebnis operiert werden (Zijlmans &
102
Diskussion
Huiskamp, 2007), oder auch zuvor als unauffällig eingestufte MRTs neu bewertet
werden und auffällige Sulci im Nachhinein identifiziert werden, indem besonderer
Fokus auf die Gebiete mit positiver BOLD-Antwort gelegt wurde (Moeller et al., 2009).
Studien in diesem Bereich sollten auch mit der neuen MREG-Methode durchgeführt
werden, um einschätzen zu können, ob hier ein ähnlicher Nutzen der Untersuchung
vorliegt.
103
5. Zusammenfassung
Zusammenfassung
EEG-fMRT ist eine nicht-invasive Methode, die die bei Epilepsiepatienten durch einen Spike
verursachten hämodynamischen Veränderungen des Gehirns mithilfe des BOLD (bloodoxygenation-dependent)-Effekts darstellt. Sie kombiniert die gute zeitliche Auflösung des EEGs
mit der guten räumlichen Auflösung des fMRTs. In mehreren Studien konnte bereits gezeigt
werden, dass die EEG-fMRT im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik einen
zusätzlichen Nutzen bei der Darstellung epileptogener Netzwerke liefern kann. Die kürzlich in
Freiburg entwickelte MREG-Methode arbeitet dabei mit einer zeitlichen Auflösung von 100 ms
und somit schneller als die klassische EPI-Methode mit nur 2-3 Sekunden. In einer
vorangegangenen Studie konnte bereits die wesentlich höhere Sensitivität der neuen MREGMethode nachgewiesen werden.
Ziel dieser zweiten Untersuchung mit MREG war herauszufinden, ob die verwendete EEGTechnik und die Variabilität der Spikes einen Einfluss auf die Ergebnisse haben und ob die
Methode nicht nur sensitiver BOLD-Effekte zeigt sondern auch wirklich epileptogene Areale
darstellt. Dafür wurde überprüft, ob hochauflösende EEGs im Vergleich zum Standard-EEG die
Lokalisation von Spikearealen verbessern können und der Einfluss der Spikevariabilität auf die
Konkordanz zwischen Spikeareal im EEG und der BOLD-Antwort im MREG ermittelt. Dabei
zeigte sich eine Überlegenheit der hochauflösenden EEG-Montagen in der Lokalisation von
Spikearealen, woraus in 6 Fällen eine bessere Übereinstimmung des Spikeareals mit der
Topographie der BOLD-Antwort resultierte. Auch erwiesen sich Spikes von Spiketypen mit
übereinstimmender
BOLD-Antwort
als
wesentlich
homogener
als
solche
mit
nicht
übereinstimmender BOLD-Antwort, mit einem signifikanten Unterschied in der Variabilität der
Spikes (p=0,002). Hochauflösende EEGs sind demnach für eine verbesserte Auswertung des
MREG unumgänglich und eine hohe Variabilität zwischen den einzelnen Spikes scheint einen
negativen Einfluss auf die MREG Ergebnisse zu haben. Einzelspikeanalysen, welche die hohe
zeitliche Auflösung der MREG ermöglicht, könnten somit vielversprechend sein. Des Weiteren
wurde untersucht inwieweit die positive BOLD-Antwort im MREG mit den gefundenen Foci
anderer etablierter Bildgebungen übereinstimmt und ob weit ausgedehnte Spikeareale im EEG und
weit ausgedehnte BOLD-Antworten im MRT miteinander korrelieren. Dies erbrachte eine hohe
Übereinstimmung zwischen positivem BOLD und der gefundenen Läsion im MRT oder dem
Hypometabolismus im PET, was die Hypothese unterstützt, dass die BOLD Antwort tatsächlich
die irritative Zone und epileptogenen Areale darstellt. Zudem ergab sich ein eindeutiger
Zusammenhang zwischen der Größe des Spikeareals im EEG und der Fläche der signifikant
aktivierten Voxel im MREG (p=0.02), sowie der Anzahl der gefundenen aktivierten Cluster im
MREG (p=0.03). Dies liefert einen weiteren Beweis dafür, dass weite BOLD Antworten nicht
einfach nur Artefakte darstellen, sondern vermutlich das Netzwerk propagierender Spikes korrekt
wiedergeben.
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Danksagung
8. Danksagung
Danken möchte ich in erster Linie meiner Doktormutter, Frau Prof. Dr. Julia Jacobs-
LeVan, für die hervorragende Unterstützung. Sie war jederzeit bereit bei Fragen oder
Problemen zu helfen, legte ein großes Engagement an den Tag und weckte in mir
Begeisterung für das Thema. Ihre außergewöhnlich gute Betreuung hat für viel
Motivation und eine immer angenehme Arbeitsatmosphäre gesorgt. Vielen Dank auch
für die Chance meine Ergebnisse auf einem Kongress vorstellen zu dürfen.
Danken möchte ich auch Frau Prof. Dr. Marlene Bartos für die freundliche Übernahme
des Zweitgutachtens.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Pierre LeVan für die viele Geduld und Zeit bei der
Durchführung und Auswertung der Messungen, sowie der Erläuterung aller in diesem
Rahmen auftauchenden Themen und Fragen.
Vielen Dank auch an Herrn Dr.-Ing. Matthias Dümpelmann für die Unterstützung bei
der Auswertung der Daten.
Frau Dr. Georgia Ramantani und der gesamten Epilepsiestation danke ich für die
tatkräftige Unterstützung bei der Patientenrekrutierung.
Ganz herzlich danken möchte ich auch meiner Labmeeting-Gruppe, in deren
Gemeinschaft das Heranführen an die Forschung immer Spaß gemacht hat und man sich
bei Fragen gegenseitig austauschen konnte. Spezieller Dank geht hier an Antonia und
Katharina für die gemeinsame angenehme Zeit beim Messen.
Danke an alle Patienten, die an dieser Studie teilgenommen haben.
Vielen Dank auch an meine Familie, meinen Freund und meine Freunde, für die stetige
Unterstützung und Aufmunterung. Danke, dass ihr immer für mich da seid.
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