Attitude pratique en cas d`élévation des transaminases

Attitude pratique en cas d’élévation
des transaminases
• Quelques remarques sur les transaminases
• Evaluation de transaminases élevées
• Quelques situations moins fréquentes
Transaminases
• ASAT: aspartate aminotransférase; enzyme présente
dans le cytosol et les mitochondries; se trouve dans le
foie, les muscles, le cœur, les reins, le cerveau et le
pancreas
• ALAT: alanine aminotransférase; enzyme présente
dans le cytosol; relativement spécifique du foie
Transaminases
ASAT et ALAT participent à la néoglucogénèse en
catalysant le transfert de groupes aminés de l’acide
aspartique ou de l’alanine à l’acide ceto-glutarique afin
de produire de l’acide oxalo-acétique et de l’acide
pyruvique
Une augmentation de l’activité de ces 2 enzymes est
due à une libération à partir de cellules hépatiques
endommagées
Transaminases élevées
Rapport ASAT/ALAT:
• <1 dans la majorité des lésions hépatiques aiguës
• >2 dans l’hépatite alcoolique (déficit en pyridoxine
fréquent dans l’alcoolisme; or le pyridoxyl 5’-phosphate
est une coenzyme nécessaire pour l’ALAT et, dans une
moindre mesure, également pour l’ASAT
• >2 parfois dans la cirrhose, quelle que soit l’étiologie
• >4 dans l’hépatite de Wilson fulminante (clinique
appropriée)
Transaminases élevées
Quelques situations particulières:
• Elévation extrême des transaminases (>2’000 U) se
voit dans l’hépatite virale aiguë, les lésions
ischémiques, médicamenteuses ou toxiques du foie
• Elévation élevée et transitoire (>2’000 U pendant
24 à 72 heures) se rencontre dans l’obstruction
cholédocienne. Un diminution ne signifie pas que
l’obstacle a disparu
Transaminases
Quelques situations particulières:
• L’insuffisance rénale peut faussement diminuer le taux
des ASAT
• Rarement l’ASAT peut exister à l’état de macro-enzyme
liée à une immunoglobuline, habituellement l’IgG:
élévation persistante de l’ASAT
Transaminases
Que faire en pratique en présence d’une élévation
des transaminases ?
Transaminases
Que faire en pratique en présence d’une élévation
des transaminases ?
Répéter le dosage !
Elévation des transaminases
Etude de Daniel et al, 1999
1’124 patients consécutifs référés pour élévation
chronique des transaminases:
81 (7%) patients sans cause définie à l’élévation des
transaminases ont eu une biopsie hépatique:
- 41 avaient une stéatose
- 26 avaient un NASH
- 2 avaient une cirrhose
- 8 avaient une histologie normale
Investigation de transaminases modérément augmentées
Anamnèse +
examen clinique
POSITIF
Sérologies virales,
fer, saturation, ferritine
NÉGATIF
OUI
Symptômes +/signes d’affections hépatiques
NON
NON
Présence d’une cause réversible
(alcool, obésité, médicaments)
Chercher d’autres
marqueurs :
caeruloplasmine,
auto-anticorps,
α-antitrypsine.
NON
OUI
Normalisation
des transaminases
à la suite d’une intervention
(réduction pondérale,
abstinence…)
OUI
Evaluation complémentaire :
imagerie, biopsie si indiquée
Observation
Transaminases élevées
Anamnèse:
• Durée de la perturbation
• Médicaments, y compris médicaments obtenus sans prescription,
médicaments à base d’herbes
• Alcool, exposition à des toxiques
• Transfusions, voyages,
• Provenance des patients (shistosomiase et malaria sont des
causes fréquentes de transaminases élevées en Egypte et en
Afrique)
• Consommation de drogues
• Symptômes associés
Consommation de médicaments
→ Consommation de médicaments de 492
14
Danois âgés de plus de 75 ans.
prescrits et de 2.5 non-prescrits.
→ Seulement 3% sans médicaments
→ Le médecin traitant n‘avait pas
connaissance de 25% des médicaments
prescrits (par un autre médecin).
Personnes
→ En moyenne prise de 4.2 médicaments
12
10
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8 10 12 14
n médicaments
Hommes
J.F.Dufour
Femmes
Europ J Clin Pharmacol 56:501, 2000
Transaminases élevées et médicaments
Pratiquement presque tous les médicaments peuvent provoquer
une élévation des transaminases
Parmi les plus fréquents:
• Antibiotiques (penicillines synthétiques, ciproxine, nitrofurantoïne,
ketoconazole, fluconazole, isoniazid)
• Antiépileptiques (phenytoïne, carbamazepine)
• Inhibiteurs de la HMG-coA réductase (simvastatine, pravastatine,
lovastatine
• Sulfonylurées
Phytothérapie et hépatotoxicité
Pendant longtemps les plantes médicinales ont joui
d’une réputation d’inocuité totale
L’hépatotoxicité de certaines plantes médicinales ne
fait désormais plus aucun doute
Premiers cas avec issue fatale ont été rapportés il y a
près de 30 ans
L’incidence de cas d’hépatotoxicité en rapport avec
les herbes chinoises a été estimée entre 0.2 et 1%
(J Gastroenterol Hepatol 2000;15:1093)
Phytothérapie et hépatotoxicité
Liv 52: extraits de plusieurs plantes; destiné à améliorer les
tests hépatiques; retiré du commerce aux USA.
Jin Bu Huan: lycopodium serratum; propriétés sédatives et
analgésiques; hépatites aiguës sévères.
Kava: piper methysticum; propriétés anxiolytiques; hépatites
aiguës à fulminantes
Alcaloïdes de la pyrrolizidine: traitement de l’arthrite; maladie
veino-occlusive
Extraits hydro-alcooliques du thé vert: camellia sirensis;
asthénie, état fébrile; hépatites mixtes
LIV 52 chez des patients avec
cirrhose alcoolique
• Etude randomisée Liv 52 versus placebo chez des
patients avec cirrhose éthylique:
• Groupe 1: Child-Pugh 5-8; n=129
• Groupe 2: Child-Pugh 9-12; n=59
• Mortalité statistiquement plus élevée dans le groupe 2
sous LIV 52 que sous placebo
Fleig et al J Hepatol 1997; 26 (suppl 1)127
Le 24 avril 1884 Sigmund Freud
achetait son premier gramme
de cocaïne à la pharmacie locale.
Ce ne devait pas être le dernier!
Drogues et abus de substances
• Cocaïne: vasoconstricteur
ischémie
• 5-methoxy-3,4-methylenedioxymethamphetamine
(ectasy): deshydratation, hyperthermie
• Phencyclidine (poussières des anges):
anesthésique i/v utilisé jusqu’en 1965; HTA, tachycardie,sudation
• Colles contenant du toluène
• Trichloroéthylène, chloroforme
Investigation de transaminases modérément augmentées
Anamnèse +
examen clinique
POSITIF
Sérologies virales,
fer, saturation, ferritine
NÉGATIF
OUI
Symptômes +/signes d’affections hépatiques
NON
NON
Présence d’une cause réversible
(alcool, obésité, médicaments)
Chercher d’autres
marqueurs :
caeruloplasmine,
auto-anticorps,
α-antitrypsine.
NON
OUI
Normalisation
des transaminases
à la suite d’une intervention
(réduction pondérale,
abstinence…)
OUI
Evaluation complémentaire :
imagerie, biopsie si indiquée
Observation
Prévalence de mutations de HFE en Suisse
• 10% de la population porte la mutation C282Y
• Probabilité que 2 porteurs hétérozygotes se marient
0.1x0.1=0.01
• Hérédité autosomale récessive: 1/4 des enfants +/+
Probabilité d‘hémochromatose: 1/400
• Chez nos patients C282Y est responsable de 87% des
cas. Les autres sont des compound hétérozygotes
(H63D + C282Y) ou ont des mutations d‘autres gènes
(TF-Récepteur, Ferroportin)
Screening pour l’hémochromatose héréditaire
• Screening au moyen de la saturation de la
transferrine est rentable en cas de prévalence
> 3/1000 et de pénétrance > 40 % (Arch. Int. Med.
154: 769)
• Pour les membres de la famille: test génétique
moins cher que les paramètres du fer (Ann. Int.
Med. 132: 261)
• Le screening de la population par test génétique
n’est pas recommandé
Biopsie et hémochromatose héréditaire
• N’est plus nécessaire pour
établir le diagnostic
• Utile pour déterminer le stade de fibrose
Recommandée si:
– AST élevée
– Ferritine> 1000
– Hépatomégalie
• En cas de cirrhose: screening pour HCC
(Sonographie et a-foetoproteine / 6 mois)
J.F.Dufour
Investigation de transaminases modérément augmentées
Anamnèse +
examen clinique
POSITIF
Sérologies virales,
fer, saturation, ferritine
NÉGATIF
OUI
Symptômes +/signes d’affections hépatiques
NON
NON
Présence d’une cause réversible
(alcool, obésité, médicaments)
Chercher d’autres
marqueurs :
caeruloplasmine,
auto-anticorps,
α-antitrypsine.
NON
OUI
Normalisation
des transaminases
à la suite d’une intervention
(réduction pondérale,
abstinence…)
OUI
Evaluation complémentaire :
imagerie, biopsie si indiquée
Observation
Diagnostic d‘une consommation d‘alcool > 50 g/j
à l‘aide des marqueurs biologiques
MCV
γ GT
AST
ALL
100
75
Positive
50
25
0
-25
-50
Valeur prédictive
-75 -100
Negative
Suspicion de NASH: quand biopser?
Patients qui ont probablement plus qu’une stéatose:
• Age>45 ans
• BMI>30 kg/m2
• Elévation des transaminases
• Hyperglycémie
• Hyperlipidémie
Angulo et al Hepatology 1999;30:1356
Ratziu Gastroenterology 2000;118:1120
Biopsie pour élévation des tests hépatiques
Etude prospective:
354 biopsies pour élévation
des transaminases, de la
gamma-GT ou de la PA
pendant plus de 6 mois
NASH ou stéatose: 66%
Cirrhose: 6%
Prise en charge
modifiée: 18%
Skelly et al. J Hepatol 2001;35:195-199
Investigation de transaminases modérément augmentées
Anamnèse +
examen clinique
POSITIF
Sérologies virales,
fer, saturation, ferritine
NÉGATIF
OUI
Symptômes +/signes d’affections hépatiques
NON
NON
Présence d’une cause réversible
(alcool, obésité, médicaments)
Chercher d’autres
marqueurs :
caeruloplasmine,
auto-anticorps,
α-antitrypsine.
NON
OUI
Normalisation
des transaminases
à la suite d’une intervention
(réduction pondérale,
abstinence…)
OUI
Evaluation complémentaire :
imagerie, biopsie si indiquée
Observation
Maladie de Wilson
Affection héréditaire (chromosome 13) caractérisée
par un défaut d’élimination du cuivre dans la bile
Présentation variable: atteinte hépatique chez les
adolescents, troubles neuro-psychiatriques chez les
jeunes adultes
Manifestations cliniques rares avant 6 ans et après 30 ans
Peut se présenter chez les patients asymptomatiques
par un élévation des transaminases
Maladie de Wilson
Diagnostic:
Niveau 1: caeruloplasmine <200 mg/l chez 85%
des patients
anneau de Kayser-Fleischer
Niveau 2: cuivre urinaire de 24h >100 ug
Niveau 3: cuivre hépatique >250ug/g
Hépatite auto-immune
Femmes (+++), adolescence ou ménopause
Asthénie, anorexie, amaigrissement, aménorrhée
Naevi stellaires, acné
Hépatomégalie
Splénomégalie
Hypergammaglobulinémie
Auto-anticorps (antinucléaires, anti-muscle lisse,
anti-LKM1)
Déficit en alpha1-antitrypsine
Alpha1-antitrypsine inhibe les protéases, spécialement
l’élastase
Affection héréditaire: transmission autosomale
récessive
Diagnostic souvent méconnu
Organes touchés: foie et poumons
Hépatite néonatale, cirrhose chez l’enfant et l’adulte.
carcinome hépato-cellulaire
Emphysème pulmonaire précoce
Autres causes plus rares
Maladie coeliaque
Hyperthyroïdie, hypothyroïdie
Insuffisance surrénalienne
Insuffisance cardiaque
Apnée du sommeil
Prévalence de test hépatiques anormaux
dans la maladie coeliaque
• Les transaminases
sont souvent élevées.
• Lésions hépatiques:
– hépatite réactive
– hépatite chronique
– steatose
– cirrhose
• 95 % se normalisent
avec diète adéquate.
50
40
Bardella
30
Hagander
20
10
0
Dickey
Prévalence de la maladie coeliaque en cas
d’élévation de l’ALT d’origine indeterminée
• 140 patients avec une élévation chronique
de l’ALT inexpliquée
• 13 (9.2 %) anti-corps anti-endomysium positifs
• 12 (8.5 %) atrophie villositaire
Bardella et al. (1999). Hepatology 29: 654-657
Dysfonction thyroïdienne
Hyperthyroïdie:
ALAT élevées dans 23% des cas
ASAT élevées dans 14% des cas
Hypothyroïdie:
Tests hépatiques modérément pathologiques
Parfois ascite riche en protéines
Gürlek et al J Clinical Gastroenterology, 1997
Insuffisance surrénalienne
Associée dans 20 à 87% des cas à une élévation
des transaminases
Souvent avant le début des symptômes
Normalisation des transaminases en 1 semaine sous
substitution stéroïdienne
Olsson Rg et al Am J Gastroenterol 1990
Boulton R et al Gastroenterology 1995
Prévalence de tests hépatiques anormaux en cas
d’insuffisance cardiaque
Richman et al Am J Med 1961
Lau et al Am J Cardiol 2002
Syndrome d’apnée du sommeil
40 patients obèses avec syndrome d’apnée du
sommeil; 14 (35%) avec transaminases augmentées
Avant traitement
ASAT le matin
39 + 28U/l
ASAT après-midi
34 + 20U7l
Après traitement
34 + 24U/l
32 + 20U/l
Sensibilité augmentée des hépatocytes à l’hypoxie dans
la stéatose?
Chin et al Am J Med 2003;114:370
Attitude pratique en cas d’élévation
des transaminases
En résumé l’anamnèse joue un rôle très important
dans l’investigation de transaminases élevée
(On ne trouve que ce que l’on cherche!)
L’anamnèse permet, associée à des examens de
laboratoire bien choisis, de poser un diagnostic
dans la majorité des cas
Les cas non élucidés seront adressés à un centre
d’hépatologie où un biopsie hépatique sera
éventuellement pratiquée
Investigation de transaminases modérément augmentées
Anamnèse +
examen clinique
POSITIF
Sérologies virales,
fer, saturation, ferritine
NÉGATIF
OUI
Symptômes +/signes d’affections hépatiques
NON
NON
Présence d’une cause réversible
(obésité, alcool, médicaments)
Chercher d’autres
marqueurs :
caeruloplasmine,
auto-anticorps,
α-antitrypsine.
NON
OUI
Normalisation
des transaminases
à la suite d’une intervention
(réduction pondérale,
abstinence…)
OUI
Evaluation complémentaire :
imagerie, biopsie si indiquée
Observation
Investigation de transaminases modérément augmentées
Anamnèse +
examen clinique
POSITIF
Sérologies virales,
fer, saturation, ferritine
NÉGATIF
OUI
Symptômes +/signes d’affections hépatiques
NON
NON
Présence d’une cause réversible
(obésité, alcool, médicaments)
Chercher d’autres
marqueurs :
caeruloplasmine,
auto-anticorps,
α-antitrypsine.
NON
OUI
Normalisation
des transaminases
à la suite d’une intervention
(réduction pondérale,
abstinence…)
OUI
Evaluation complémentaire :
imagerie, biopsie si indiquée
Observation
Prévalence de sprue en cas d’élévation de l’ALT
d’origine indeterminée
Bardella et al. (1999). Hepatology 29: 654-657
• 140 patients avec
une élévation
chronique de l’ALT
inexpliquée
• 13 (9.2 %) anti-corps
anti-endomysium
positifs
• 12 (8.5 %) atrophie
villositaire
J.F.Dufour
25
20
15
10
5
0
EtOH
PBC
Sjöberg
PSC
Volta IgG
AIH
CHC
Volta IgA
Transaminases élevées et médicaments
• Paracetamol: sûr à des doses de1-4g; risque d’atteinte sévère à
partir de 15g; risque élevé à partir de 2-6g chez les alcooliques
• Acide valproïque: hépatotoxicité surtout chez l’enfant; toxicité
potentialisée par l’administration d’un autre anti-épileptique; pas
de relation avec la dose
• Etretinate: retinoïde de synthèse utilisé en dermatologie; tests
pathologiques chez 10-25% des patients; dose dépendance; en
cas d’élévation de l’ALAT à plus de 2xN: stop car demie vie est
de 100 jours; relation avec la dose?
• Disulfiram: rarement associé à une hépatite aiguë qui peut
occasionellement causer une insuffisance hépatique aiguë
Transaminases élevées et médicaments
• Isoniazide: une hépatite se développe dans 2.1%0; 5-10% des
cas sont mortels; risque augmenté avec l’âge et la
consommation d’alcool; pas de relation avec la dose
• Ketoconazole: élévation des enzymes chez 5-17% des patients;
hépatite chez 7.9/100’000; pas de relation avec la dose
• Nitrofurantoïne: perturbation des test hépatiques fréquente les
premières semaines; fréquence des lésions hépatiques: 0.33/100’000; pas de relation avec la dose
• Traitements antiretroviraux: nucléoside et nucléotides qui
bloquent la reverse transcriptase; zidovudine et didanosine les
plus fréquemment impliquées dans les études cliniques
Interprétation du taux de ferritine
• Ferritine élevée
• Ferritine normale
• Ferritine abaissée
+ fer augmenté
- hémochromatose
- lésion hépatique aiguë
+ fer abaissé
- maladie aiguë
+ fer abaissé
- maladie chronique
+ fer abaissé
- déficit en fer
Elévation des transaminases
Etude de Kundrotas et Clement, 1993
19’877 recrues de l’US Air Force
99 (0.5%) avec ALAT élevées
Sur les 99 seulement 12 ont eu un diagnostic précis:
- 4 hépatites B
- 4 hépatites C
- 2 hépatites auto-immunes
- 1 cholelithiase
- 1 appendicite