Infektionen mit Acinetobacter baumannii beim Menschen

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Berliner und Münchener Tierärztliche Wochenschrift 127, Heft 11/12 (2014), Seiten 44–457
Open Access
Berl Münch Tierärztl Wochenschr 127,
447–457 (2014)
DOI 10.2376/0005-9366-127-447
© 2014 Schlütersche
Verlagsgesellschaft mbH & Co. KG
ISSN 0005-9366
Korrespondenzadresse:
[email protected]
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Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene,
Universität zu Köln
Infektionen mit Acinetobacter baumannii
beim Menschen – Epidemiologie
und klinische Bedeutung
Epidemiology and clinical features of Acinetobacter
baumannii infections in humans
Eingegangen: 27.03.2014
Angenommen: 03.06.2014
http://vetline.de/open-access/158/3216/
Zusammenfassung
Hilmar Wisplinghoff, Harald Seifert
Die Bedeutung von Acinetobacter (A.) baumannii als Krankheitserreger beim
Menschen ist in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich gestiegen. Während die
anderen ubiquitär verbreiteten „non-baumannii“ Acinetobacter-Spezies als humanpathogene Erreger weitgehend ohne Bedeutung sind, spielen die Erreger der
A. baumannii-Gruppe (A. baumannii, A. pittii und A. nosocomialis) hier eine große
Rolle. Besonders bei Intensiv-Patienten mit schweren Grunderkrankungen bzw.
einem schwerem Krankheitsverlauf wird A. baumannii als Erreger von schweren
Infektionen, wie z. B. Sepsis, Pneumonie oder Meningitis, mit zum Teil hohen
Letalitätsraten beschrieben. Bedingt durch die intrinsische und zusätzlich weiter
zunehmende erworbene Antibiotikaresistenz von A. baumannii ist eine Therapie
hier oft problematisch. Da auch gegen Reserveantibiotika (Carbapeneme, Colistin) sowie gegen neuere Substanzen (z. B. Tigecyclin) zunehmende Resistenzen
beschrieben werden, kann aktuell bei keiner der zugelassenen Substanzen von
einer uneingeschränkten Wirksamkeit gegen A. baumannii ausgegangen werden.
Multi- oder panresistente A. baumannii-Stämme, die mit zunehmender Häufigkeit beschrieben werden und die sich durch eine vollständige Resistenz gegen
nahezu alle verfügbaren Antibiotika sowie durch eine hohe Umweltresistenz
auszeichnen, verschärfen diese Problematik zusätzlich.
Schlüsselwörter: Acinetobacter spp., Antibiotikaresistenz, Therapie
Summary
U.S. Copyright Clearance Center
Code Statement:
0005-9366/2014/12711-447 $ 15.00/0
Over the past 30 years, Acinetobacter (A.) baumannii has been increasingly recognized as an important human pathogen. In contrast to the „non-baumannii”
Acinetobacter spp. which rarely cause diseases in humans, the members of the
A. baumannii-group (A. baumannii, A. pittii and A. nosocomialis) are important
nosocomial pathogens. A. baumannii itself has been implicated as a causative
agent in various severe infections such as bloodstream infections, pneumonia,
or meningitis, mainly in immunocompromised patients in the intensive care
unit setting. The combination of intrinsic and increasing acquired resistance to
various antimicrobial agents often limits the therapeutic options. Currently, none
of the available antimicrobial agents with potential activity against Acinetobacter
spp. such as, carbapenems, tigecycline, and colistin can be considered uniformly
active against all A. baumannii strains. In addition, the incidence of multi- or panresistant A. baumannii-strains is increasing worldwide. Due to the unique combination of high resistance to adverse environmental conditions, the propensity for
clonal spread and the extensive resistance to antimicrobial agents, A. baumannii is
one of the most important bacterial pathogens of our time.
Keywords: Acinetobacter spp., multi-drug resistance, therapeutic options
Hintergrund
Bakterien des Genus Acinetobacter (A.) sind aerobe, nicht
fermentierende, unbewegliche, Oxidase-negative, gramnegative Stäbchen. Die Taxonomie des Genus Acinetobacter hat sich in den letzten 30 Jahren mehrfach grund-
legend verändert, was immer wieder zu Problemen bei
Vergleichen von Studien aus unterschiedlichen Untersuchungsperioden führt (Tab. 1).
In der Routinediagnostik können die manuellen oder
automatisierten biochemischen Methoden Bakterien des
Genus Acinetobacter in der Regel nicht verlässlich auf
448
Speziesebene identifizieren (Lee et al., 2014), so ist z. B.
eine Unterscheidung von A. baumannii, A. pittii und
A. nosocomialis praktisch nicht möglich. Neuere massenspektrometrische (MALDI-TOF) oder molekularbiologische Verfahren sind hier zuverlässiger, allerdings gibt
es auch hier widersprüchliche Daten (Kishii et al., 2013;
Šedo et al., 2013) und die Methoden sind noch nicht in
allen Laboratorien verfügbar.
In Studien finden sich immer wieder missverständliche
oder falsche Aussagen zu Vorkommen und Pathogenität
einzelner Acinetobacter-Spezies, was im Wesentlichen
auf eine Kombination aus komplexer bzw. sich verändernder Taxonomie und einer unzureichenden Speziesidentifizierung zurückzuführen sein dürfte. Ähnlich wie
bei den Staphylokokken mit S. aureus als klinisch relevantem Vertreter und der Gruppe der Koagulase-negativen Staphylokokken mit in der Regel eingeschränkter
Pathogenität kann man auch das Genus Acinetobacter in
die klinisch bedeutsame A. baumannii-Gruppe (A. baumannii, A. pittii und A. nosocomialis) einerseits und die
größere Gruppe der deutlich weniger pathogenen Acinetobacter „non-baumannii“-Spezies (z. B. A. junii, A. johnsonii, A. radioresistens) andererseits einteilen. Erreger der
A. baumannii-Gruppe sind vor allem bei Patienten mit
schweren Grunderkrankungen bzw. einem schweren
Krankheitsverlauf, z. B. auf Intensivstationen, als Erreger
von verschiedenen Infektionen, wie z. B. Sepsis (bloodstream infection [BSI]), Pneumonie oder Meningitis,
beschrieben worden, mit einer Letalität von bis zu 73 %
(Tuon et al., 2010). Demgegenüber finden sich A. nonbaumannii-Spezies vornehmlich in Umweltproben und
in Wundabstrichen, sie sind aber nur selten ursächliche
Erreger schwerer Infektionen(Seifert et al., 1993b; Bergogne-Berezin und Towner, 1996; Seifert, 1997; Dijkshoorn
et al., 2007; Peleg et al., 2008; Towner, 2009; Eveillard et
al., 2013). In neueren Arbeiten finden sich zunehmend
Hinweise, dass auch bei Tieren eine ähnliche Speziesverteilung zu finden ist (Zordan et al., 2011; Antunes
et al., 2014) einschließlich der Carbapenem-resistenten
Acinetobacter spp., die bei Kühen und anderen Tieren
beschrieben wurden (Poirel et al., 2012; Seiffert et al.,
2013; Müller et al., 2014).
Epidemiologie
flora; bei Intensivpatienten, die eine Besiedlung der
Atemwege mit nosokomial erworbenen A. baumannii
aufweisen, lässt sich der Erreger jedoch auch regelmäßig
im Stuhl und in Rektalabstrichen nachweisen.
Eine Reihe von Studien haben die Speziesverteilung
in unterschiedlichen Lokalisationen am Menschen, wie
z. B. der Haut (Seifert, 1997; Berlau et al., 1999; Chu
et al., 1999; Griffith et al., 2006), Exkrementen (Dijkshoorn, 2005) oder klinischen Materialien (Urin, Sputum,
Wundabstriche, Blutkulturen etc.) (Seifert et al., 1993b;
Griffith et al., 2006) untersucht. Nach den genannten Studien sind bis zu 44 % der Normalbevölkerung
und bis zu 75 % der stationären Patienten auf Haut
oder Schleimhäuten mit Acinetobacter spp. kolonisiert,
wobei eine deutliche regionale und saisonale Variation
TABELLE 1: Genospezies und Speziesnamen von
Acinetobacter spp.
Speziesname
A. baumannii
A. baylyi
A. bereziniae
Literatur
Bouvet und Grimont, 1986
Carr et al., 2003
A. beijerinckii
Nemec et al., 2009
10
Nemec et al., 2010
A. boissieri
Álvarez-Pérez et al., 2013
A. brisouii
Anandham et al., 2010
A. bouvetii
A. calcoaceticus
Carr et al., 2003
1
A. gerneri
A. guillouiae
Baumann et al., 1968
Carr et al., 2003
A. grimontii
Carr et al., 2003
11
A. gyllenbergii
Nemec et al., 2010
Nemec et al., 2009
A. indicus
Malhotra et al., 2012
A. haemolyticus
4
A. johnsonii
7
A. junii
5
A. kookii
A. lwoffii
Choi et al., 2013
8/9
A. nectaris
A. nosocomialis
A. pittii
Brisou und Prévot, 1954
Álvarez-Pérez et al., 2013
13TU
A. parvus
Nemec et al., 2011
Nemec et al., 2003
3
A. puyangensis
A. radioresistens
Acinetobacter spp. sind in der Natur weitverbreitet, in
Bezug auf das Vorkommen beim Menschen gibt es allerdings einige wichtige Unterschiede zwischen den Spezies. Spezies, wie z. B. A. baylyi, A. bouvetii, A. grimontii,
A. tjernbergiae, A. towneri und A. tandoii, wurden bisher ausschließlich aus Umweltproben (Belebtschlamm
aus Kläranlagen) angezüchtet. Andere Spezies (z. B.
A. schindleri und A. ursingii) hingegen sind bisher nur
aus humanen Proben nachgewiesen worden, hier vorwiegend aus Blutkulturen von Patienten mit Katheter-assoziierter Sepsis. Die klinisch relevanten Spezies
der A. baumannii- Gruppe werden hauptsächlich aus
menschlichen Proben oder Proben von Oberflächen in
der unmittelbaren Umgebung von entsprechend besiedelten Patienten isoliert; A. pittii gehört im Unterschied
zu A. baumannii und A. nosocomialis aber auch zur
menschlichen Haut- und Schleimhautflora. Der kolonisierte Patient fungiert demnach wahrscheinlich als
primäres Habitat von A. baumannii und A. nosocomialis.
A. baumannii findet sich nicht in der normalen Stuhl-
Genospezies
2
Nemec et al., 2011
Li et al., 2013
12
Nishimura et al., 1988
A. rudis
Vaz-Moreira et al., 2011
A. schindleri
Nemec, 2001
A. soli
Kim et al., 2008
A. tandoii
Carr et al., 2003
A. tjernbergiae
Carr et al., 2003
A. towneri
Carr et al., 2003
A. ursingii
Nemec, 2001
A. venetianus
Nicht benannt
Vaneechoutte et al., 2009
6
13BJ,
14TU
14BJ
Bouvet und Jeanjean, 1989; Tjernberg und Ursing, 1989
Bouvet und Jeanjean, 1989
Nicht benannt
15BJ
Bouvet und Jeanjean, 1989
Nicht benannt
15TU
Tjernberg und Ursing, 1989
Nicht benannt
16
Nicht benannt
Nicht benannt
Nicht benannt
Nicht benannt
Nicht benannt
17
between Nemec et al., 2011
1 and 3
close to Nemec et al., 2011
13TU
mit höheren Raten in den späten Sommermonaten
(Juli–Oktober) beschrieben wird (Retailliau et al., 1979;
McDonald LC et al., 1999; Richet, 2012). A. lwoffii (58–
61 %), A. johnsonii (20 %), Acinetobacter-Genospezies
15BJ (12 %), A. junii (10 %), A. radioresistens (8 %) und
A. pittii (5 %) sind die bei uns am häufigsten nachgewiesenen Spezies, während A. baumannii (0,5–3 %) eine
deutlich geringere Prävalenz hat und A. nosocomialis
überhaupt nicht nachgewiesen wurde. Studien aus dem
asiatischen Raum hingegen zeigen ein deutlich anderes
Bild. Hier sind A. pittii (36 %), A. nosocomialis (15 %),
Acinetobacter-Genospezies 15TU (6 %) und A. baumannii
(4 %) die führenden Spezies, während A. lwoffii, A. johnsonii und A. junii keine wesentliche Rolle spielen.
Bedingt durch die vorher unzureichende Taxonomie
und Methodik sind detaillierte Studien zur molekularen
Epidemiologie von einzelnen Acinetobacter spp. erst seit
Ende der 1980er Jahre möglich. In den seitdem publizierten Studien wurden im wesentlichen Ribotypisierung, Pulsfeld-Gelelektrophorese (PFGE; McDonald A
et al., 1999; Wisplinghoff et al., 1999; Ling et al., 2001;
Bogaerts et al., 2006; Kraniotaki et al., 2006) und random
amplified polymorphic DNA (RAPD-)PCR (Wisplinghoff
et al., 2000; Wroblewska et al., 2004) eingesetzt. Mit Blick
auf eine Analyse der Populationsstruktur von A. baumannii sind auch Methoden wie AFLP (Wroblewska et
al., 2004; Dobrewski et al., 2006), multilocus sequence
typing (Bartual et al., 2005; Diancourt et al., 2010), PCR/
electrospray ionization mass spectrometry (Ecker et al.,
2006) und rep-PCR (Bou et al., 2000; Kraniotaki et al.,
2006; Higgins et al., 2010) von zunehmender Bedeutung.
Eine Vielzahl von Studien untersucht die Verbreitung
von einem oder mehreren A. baumannii-Klonen in einem
definierten Umfeld (Thurm und Ritter, 1993; Go et al.,
1994; Seifert und Gerner-Smidt, 1995; McDonald A et
al., 1999; Webster et al., 1999; Wisplinghoff et al., 1999,
2000; Ling et al., 2001) und beschreibt neben klassischen
Ausbruchsituationen auch Langzeitpersistenz von bis zu
elf Jahren (Webster et al., 1999).
Im Krankenhaus wurde A. baumannii auf nahezu
allen untersuchten medizinischen Geräten nachgewiesen, wobei Beatmungsgeräte und deren Komponenten (Cunha et al., 1980; Irwin et al., 1980; Stone und
Das, 1986; Hartstein et al., 1988; Cefai et al., 1990),
Computertastaturen, Mobiltelefone, Blutdruckmanschetten (Bureau-Chalot et al., 2004), Patientenakten
(Chen KH et al., 2014), Sondenkost (De Vegas et al.,
2006) und sogar der Staub im Inneren von Beatmungsund Dialysegeräten (CVVH) (Bernards et al., 2004) als
mögliche Übertragungsquellen postuliert wurden. Im
Gegensatz dazu konnten in anderen Studien – auch bei
Einsatz moderner molekularepidemiologischer Methoden wie PFGE und RAPD-PCR – keine Umweltquellen
gefunden werden (Seifert et al., 1994; Webster et al.,
1998; D‘Agata et al., 2000; Levin et al., 2001; Ling et
al., 2001), was einige Autoren (Peleg et al., 2008) zu
der These veranlasst hat, dass der kolonisierte Patient
bzw. sein Umfeld im Krankenhaus das primäre Reservoir von A. baumannii ist. Diese Theorie wird indirekt
durch molekularepidemiologische Daten gestützt, da
im Krankenhaus eine höhere Klonalität (68 vs. 17 %
klonale Isolate nach Zeana et al., 2003) vorliegt. Auch
sind die nosokomialen Stämme im Vergleich zu den sporadischen Isolaten in der Regel resistenter gegen Antibiotika (37 vs. 0 % multiresistente [multi drug-resistant,
MDR-] Stämme).
449
Wie auch bei anderen Spezies ist das medizinische
Personal im Rahmen eines Ausbruchs der wesentlichste
Faktor bei der direkten Übertragung von Patient zu
Patient (Buxton et al., 1978; French und Casewell, 1980;
Hartstein et al., 1988; Patterson et al., 1991; Go et al.,
1994; Riley et al., 1996; Roberts et al., 2001), obwohl eine
permanente Kolonisation von medizinischem Personal
mit A. baumannii bislang nicht nachgewiesen werden
konnte (Peleg et al., 2008). Bei der nosokomialen Übertragung spielen zudem wahrscheinlich Faktoren wie das
lange Überleben auf unbelebten Oberflächen (Musa et
al., 1990; Jawad et al., 1998; Webster et al., 2000) und
die unter Routinebedingungen eventuell eingeschränkte
Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln (Wisplinghoff et
al., 2007; Apisarnthanarak et al., 2014) eine Rolle.
Untersuchungen aus New York (Landman et al., 2002),
London (Turton, 2004; Coelho et al., 2006) und Johannesburg (Marais et al., 2004) beschreiben die regionale
Verbreitung einzelner A. baumannii-Klone, welche in
früheren Studien nur selten beobachtet wurde (http://
www.outbreak-database.com/; Villegas und Hartstein,
2003; Fournier und Richet, 2006). Neben dem Nachweis
eines PFGE-gleichen MDR-Klons in 55 Krankenhäusern
in Frankreich (Naas et al., 2006) oder der Beschreibung
der überregionalen Verbreitung der OXA-23 Klone mit
Nachweisen in über 40 Krankenhäusern in Südostengland (Turton, 2004; Coelho et al., 2006) unterstreichen
auch kleinere Ausbrüche die Theorie der überregionalen klonalen Ausbreitung von A. baumannii, so z. B.
ein Amikacin-resistenter A. baumannii-Klon in neun
Krankenhäusern in Spanien (Vila et al., 1999), oder ein
MDR-Klon in mehreren Krankenhäusern in Spanien
und Portugal (Da Silva et al., 2007).
Unabhängig von Ausbrüchen wurden unterschiedliche Klone mit internationaler Verbreitung beschrieben,
wobei bei diesen keine zeitliche oder räumliche Zuordnung der einzelnen Nachweise möglich ist. Populationsgenetische Untersuchungen mit MLST (Bartual et
al., 2005) und REP-PCR (Higgins et al., 2010) bestätigen
eine weltweite klonale Verbreitung einzelner A. baumannii-Stämme, die von Higgins – bei der Untersuchung
einer weltweiten Sammlung von über 400 Carbapenemresistenten Isolaten – als „world wide clones“ (WW1–8)
(Higgins et al., 2010), in neueren Publikationen teilweise
auch als International Clones (IC 1–8) bezeichnet werden
(Giannouli, et al. 2013; Martins et al., 2013). Die Verbreitung dieser Klone wurde in neueren Untersuchungen
auch in mehreren asiatischen Ländern nachgewiesen
(Kim et al., 2013). In Europa wurden ursprünglich die
sogenannten European clones I, II und III beschrieben,
die in Belgien, Dänemark, der Tschechischen Republik,
Frankreich, Spanien, den Niederlanden, Großbritannien,
Italien, Griechenland und der Türkei nachgewiesen wurden (Dijkshoorn et al., 1996; Nemec et al., 2004; van
Dessel et al., 2004). Diese „European clones“ basieren
auf AFLP-Daten und lassen sich auch in das mittels
REP-PCR erstellte WW1–8 Schema von Higgins et al.
(2010) einordnen.
Klinische Bedeutung
Obwohl das klinische Bild von humanen AcinetobacterInfektionen sehr unterschiedlich sein kann und nahezu
alle Infektionen möglich sind, werden als schwerwiegende Manifestationen nosokomialer A. baumannii-
450
Infektionen (seltener auch von A. pittii und A. nosocomialis) Beatmungspneumonie und Sepsis (BSI) beschrieben
(Seifert et al., 1995a; Cisneros, 1996). Seltenere, aber
typische Manifestationen sind Shunt-assoziierte Meningitis (Siegman-Igra et al., 1993) und Wundinfektionen
(Wisplinghoff et al., 1999; Davis et al., 2005).
Je nach Infektion und untersuchter Patientenpopulation werden bei der A. baumannii-BSI Letalitätsraten
von 32–52 % angegeben, bei A. baumannii-Meningitis
sogar von bis zu 73 % (Siegman-Igra et al., 1993; Tuon et
al., 2010; Khan et al., 2011). Insgesamt ist die klinische
Bedeutung nicht abschließend geklärt. Während Studien
zu Pneumonie und Sepsis hohe Letalitätsraten nachweisen (Seifert et al., 1995b; Cisneros, 1996) und Falagas
und Kollegen eine assoziierte Letalität zwischen 7,8 %
und 23 % beschreiben (Falagas et al., 2006a; Falagas und
Rafailidis, 2007), zeigen andere Studien, dass die hohe
Letalität bei Sepsis und Pneumonie eher mit der Grund
erkrankung assoziiert ist (Blot et al., 2003; Garnacho et
al., 2003).
Andere Acinetobacter spp., wie z. B. A. johnsonii, A. junii,
A. lwoffii, A. parvus, A. radioresistens, A. schindleri oder
A. ursingii, werden als Bestandteil der menschlichen
Hautflora angesehen, sind aber auch als Erreger von
meist benigne verlaufenden Katheter-assoziierten Bakteriämien beschrieben worden.
Eine eingeschränkte Immunkompetenz ist einer der
wesentlichsten Risikofaktoren für eine A. baumanniiInfektion. Im Einzelnen wurden u. a. ausgedehnte (Verbrennungs-)Traumata, große chirurgische Eingriffe, eine
längere Beatmungsdauer und das Vorhandensein intravaskulärer Katheter als Risikofaktoren für eine A. baumannii-Infektion beschrieben. In der Regel geht eine
Kolonisation des Betroffenen oder seiner unmittelbaren
Umgebung, wie z. B. auf einer Intensivstation, auf der
A. baumannii endemisch vorkommt (Garcia-Garmendia, 2001), voraus. Zusätzliche spezifische Risikofaktoren sind z. B. Hydrotherapie oder Pulsations-Lavagen
bei Verbrennungspatienten (Wisplinghoff et al., 1999;
Maragakis, 2004).
Im Gegensatz zu den nosokomialen Infektionen sind
ambulante Infektionen mit Acinetobacter spp., mit Ausnahme der ambulant erworbenen A. baumannii-Pneumonien, in Bezug auf Häufigkeit und Schweregrad von
untergeordneter Bedeutung.
Im Gegensatz zu anderen Erregern wird bei A. baumannii eine Assoziation von humanen Infektionen mit
Naturkatastrophen (z. B. das Marmara-Erdbeben von
1999 und die Tsunami-Katastrophe 2004), Anschlägen
(z. B. Bali 2002) oder Militäroperationen (Operation
Enduring Freedom, seit 2001) beschrieben (Oncul, 2002,
Davis et al., 2005; Kennedy et al., 2005; Eveillard und
Joly-Guillou, 2012). Die unterschiedlichen Regionen und
die molekularepidemiologischen Daten (Scott, 2007)
sprechen hierbei jedoch eher für Übertragungen im Rahmen der Primärversorgung als dafür, dass A. baumannii
doch als Umweltkeim vorkommen könnte, obwohl auch
ein Zusammenwirken von Mensch, Tier und Umwelt
diskutiert wird (Eveillard et al., 2013).
Pneumonie
Ambulant erworbene Pneumonien (Communityacquired pneumonia, CAP) durch A. baumannii wurden
vor allem aus Regionen mit tropischem Klima wie Südostasien oder den tropischen Teilen Australiens berichtet
(Anstey, 2002; Chen, 2001). Demgegenüber ist das Krank-
heitsbild der ambulant erworbenen A. baumannii-Pneumonie in Regionen mit gemäßigtem Klima wie Europa
und den USA nicht bekannt. Wie auch bei anderen
A. baumannii-Infektionen sind schwere Grunderkrankungen oder andere prädisponierende Vorerkrankungen,
wie z. B. Alkoholabusus, Rauchen, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) oder Diabetes mellitus, die
wesentlichen Risikofaktoren. Der klinische Verlauf ist in
der Regel fulminant mit Bakteriämie und hoher assoziierter Letalität (40–60 %), obwohl die nachgewiesenen
Erreger im Gegensatz zu den nosokomialen Stämmen
der A. baumannii-Gruppe meist keine besonderen Resis
tenzen aufweisen (Chen, 2001; Lee et al., 2008; Leung et
al., 2006; Ho et al., 2009; Ong et al., 2009).
Bei der nosokomialen Pneumonie durch A. baumannii spielt – neben den wirtsseitigen Risikofaktoren wie
pulmonale Grunderkrankung, Intubation, chirurgischer
Eingriff oder vorausgegangene Antibiotikatherapie –
die Kolonisation des Patienten eine wesentliche Rolle.
Dementsprechend sind etwa 5–10 % aller auf Intensivstationen in den USA erworbenen Pneumonien durch
A. baumannii bedingt.
Klinisch imponiert in der Regel eine Bronchopneumonie, die mit Pleuraergüssen oder in besonders schweren
Fällen einer Bakteriämie einhergehen kann. Obwohl,
ähnlich wie bei der CAP, auch bei der nosokomialen
Pneumonie Letalitätsraten von bis zu 70 % beschrieben
sind, ist nicht abschließend geklärt, in welchem Maß die
Grunderkrankung hierfür ursächlich ist. Die beschriebenen Risikofaktoren für einen schweren Verlauf decken
sich mit den generellen Prognosemarkern, wie z. B.
dem Vorliegen einer Grunderkrankung mit besonders
schlechter Prognose („ultimately fatal disease“ nach
McCabe; McCabe und Jackson, 1962) oder einem septischen Schock in der Frühphase der Infektion (Seifert et
al., 1995b; Chang et al., 2011).
Bakteriämie/Sepsis (bloodstream infection, BSI)
Mit einer Inzidenz von 0,6 pro 10 000 Krankenhausaufnahmen gehört A. baumannii zu den zehn häufigsten
Erregern einer Bakteriämie (Wisplinghoff et al., 2004).
A. baumannii-BSI traten hierbei im Mittel 26 Tage nach
Krankenhausaufnahme auf und damit deutlich später
als BSI mit anderen Erregern (Wisplinghoff et al., 2004).
Neben den häufigen Katheter-assoziierten Bakteriämien
werden vor allem Pneumonien, Harnwegsinfektionen
und Wundinfektionen (meist große Wundflächen bei
Verbrennungspatienten) als Ausgangspunkte beschrieben. Als wesentliche Risikofaktoren für eine nosokomiale
A. baumannii-Bakteriämie wurden in einer multivariaten
Analyse Pneumonie, hämato-onkologische Grunderkrankung, männliches Geschlecht, solide Tumoren und
eine vorausgegangene nosokomial erworbene Infektion
identifiziert (Kang et al., 2011). A. baumannii-BSI hatten
mit 16,3–43,4 % nach P. aeruginosa-BSI und Candida-BSI
die dritthöchste Letalität in einer Multizenterstudie mit
über 25 000 ausgewerteten monomikrobiellen Bakteriämien (Wisplinghoff et al., 2004). Im Vergleich liegt die
Letalität einer BSI durch A. baumannii gegenüber A. pittii
und A. nosocomialis in vergleichbaren Patientengruppen
deutlich höher (Wisplinghoff et al., 2011), auch wenn
es hier keine Studie gibt, die den Einfluss der Grunderkrankung statistisch bewertet. Andere Spezies, wie z. B.
A. johnsonii, A. lwoffii, A. haemolyticus, A. junii, A. radioresistens, A. ursingii, und A. schindleri, sind vor allem
als Ursache von meist blande verlaufenden Katheter-
assoziierter BSI beschrieben (Seifert et al., 1993c, 1994;
Nemec, 2001; Nemec et al., 2003; Dortet et al., 2006;
Endo et al., 2014).
Wundinfektionen
Wie bei allen Infektionen spielt auch bei den Wundinfektionen die endemische Prävalenz von A. baumannii
eine wesentliche Rolle. Dementsprechend variieren die
Nachweisraten zwischen 2 % (A. baumannii-Wundinfektionen auf Intensivstationen) und 32,5 % (Soldaten
nach Kampfeinsätzen; Griffith et al., 2006). Eine Kolonisation des Patienten ist auch der primäre Risikofaktor
für eine Wundinfektion bei Verbrennungspatienten, welche ihrerseits einen wesentlichen Risikofaktor für eine
Bakteriämie mit A. baumannii darstellt (Wisplinghoff
et al., 1999). Zum direkten Einfluss von A. baumannii auf die Wundheilung gibt es keine entsprechenden
Daten, wobei eine Kombination aus früher Diagnosestellung, adäquater Antibiotikatherapie, chirurgischem
Débridement und frühem Wundverschluss als adäquates
Management propagiert werden (Tekin et al., 2014).
Resistenz und Konsequenzen für die
Therapie
Bedingt durch die seit Beginn der 1980er Jahre fortschreitende Resistenzentwicklung, insbesondere bei klinischen
A. baumannii-Isolaten, muss heute mit weitreichenden
Resistenzen gegen die meisten Antibiotika gerechnet
werden. Vor 1980 waren die meisten A. baumanniiStämme weitgehend empfindlich gegen Beta-LaktamAntibiotika (mit Ausnahme der unten beschriebenen
intrinsischen Resistenzen), Aminoglykoside und Tetracycline (Seifert et al., 1993a; Vila et al., 1993). Intrinsische
Resistenzen bestehen gegen Aminopenicilline, Cephalosporine der 1. und 2. Generation und Chloramphenicol
(Seifert et al., 2006; Morfin-Otero und Dowzicky, 2012).
Hinzugekommen sind erworbene Resistenzen gegen
Breitspektrum-Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Piperacillin/Tazobactam, Imipenem), Aminoglykoside, Fluorochinolone und Tetracycline (Bergogne-Berezin und Towner,
1996; Doi et al., 2004; Huys, 2005). Carbapeneme sind
in Deutschland in der Regel weiterhin wirksam, allerdings sind die Resistenzraten, insbesondere in Ländern
wie Portugal, Spanien, Frankreich, Griechenland, Italien
und den USA, deutlich gestiegen, sodass aktuell Resisstenzraten von bis zu 70 % beschrieben wurden (Turner
und Greenhalgh, 2003; Keen et al., 2010; Mera et al.,
2010; Kempf und Rolain, 2012; Antunes et al., 2014).
In Deutschland stieg der Anteil der Carbapenem-resis
tenten A. baumannii über alle Krankenhäuser von 4,8 %
in 2008 auf 9,0 % in 2012 bzw. bezogen auf die Häuser
der Schwerpunkt- oder Maximalversorgung von 7,3 auf
12,2 % im gleichen Zeitraum (ARS, 2014).
Die zunehmende Verbreitung Carbapenem-resistenter
Isolate in der Klinik ist als besonders problematisch zu
werten, da es hier kaum noch therapeutische Alternativen gibt und Hinweise vorliegen, dass Patienten
mit einer Infektion mit einem Carbapenem-resistenten
A. baumannii eine schlechtere Prognose haben (Chopra
et al., 2013; Lemos et al., 2014).
Bei den zuletzt immer häufiger auftretenden multioder panresistenten A. baumannii-Stämmen findet sich
zum Teil eine vollständige Resistenz gegen nahezu alle
verfügbaren Antibiotika (Perez et al., 2010), wobei darauf
451
hinzuweisen ist, dass in der Literatur keine einheitlichen Definitionen für Multi- oder Panresistenz bei
A. baumannii verwendet werden (Falagas et al., 2006b).
Peleg et al. (2008) haben angesichts dieser Problematik
die folgenden Definitionen vorgeschlagen: Multiresistenz wird definiert als Resistenz gegen zwei oder mehr
der folgenden Antibiotikaklassen: Cephalosporine der
3. Generation mit potenzieller Aktivität gegen Pseudomonas spp. (Ceftazidim oder Cefepim), Carbapeneme
mit potenzieller Aktivität gegen Pseudomonas spp. (Imipenem oder Meropenem), Ampicillin-Sulbactam, Fluorochinolone (Ciprofloxacin oder Levofloxacin) und Aminoglykoside (Gentamicin, Tobramycin, oder Amikacin);
Panresistenz als Resistenz gegen alle „Firstline-Antibiotika“ mit potenzieller Wirksamkeit gegen A. baumannii,
d. h. alle Beta-Laktam-Antibiotika (einschließlich Carbapeneme und Ampicillin-Sulbactam), Fluorochinolone
und Aminoglykoside, wobei die Autoren mit Blick auf
die zunehmende Verwendung dieser Substanzen in diesem Zusammenhang auch Polymyxin und Tigecyclin diskutieren (Peleg et al., 2008). Auch neuere Wirkstoffe wie
Tigecyclin (MHK90 für A. baumannii 2–32 µg/ml; Seifert
et al., 2006) oder Doripenem (Marti et al., 2009; Esterly et
al., 2010) haben in der Regel nur eine vergleichbare Aktivität wie die bereits etablierten Substanzen der gleichen
Gruppe. Mit der Beschreibung von Resistenzen gegen
Polymyxine (Li et al., 2006; Lopez-Rojas et al., 2013)
und Tigecyclin (Peleg, 2007; Chen Q et al., 2014) gibt es
aktuell keine Substanz mehr, die gegen A. baumannii
uneingeschränkt wirksam ist.
Einschränkend muss, insbesondere mit Blick auf die
Klonalität der Carbapenem-resistenten Isolate (Higgins
et al., 2010), darauf hingewiesen werden, dass fehlende
molekularepidemiologische Daten zu einer deutlichen
Überschätzung der Resistenzraten führen können (Seifert et al., 2006). Empfindlichere, sporadische Isolate sind
genetisch heterogener (Dijkshoorn et al., 1996; Nemec
et al., 2004), sodass bei A. baumannii – wie bei anderen
Erregern auch – die globale Resistenzproblematik wahrscheinlich durch einige (wenige) weltweit verbreitete
Klone bedingt ist (Wisplinghoff et al., 2008; Higgins et
al., 2010).
Für eine Therapie von relevanten humanen A. baumannii-Infektionen ist eine adäquat durchgeführte Resisstenztestung mit Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration notwendig, um die jeweils therapeutisch
infrage kommenden Antibiotika zu identifizieren. Bei
der empirischen Therapie müssen neben den lokalen
Resistenzdaten auch die Resistenzdaten von Institutionen und Regionen beachtet werden, in denen der
Patient gegebenenfalls vorher therapiert wurde, sowie
das Auftreten von möglichen anderen Resistenzmustern
im Rahmen von Ausbrüchen.
Neuere Arbeiten fassen die Daten zu verfügbaren
Antibiotika und ihre mögliche Rolle bei der Therapie von A. baumannii-Infektionen zusammen (Fishbain
und Peleg, 2010; Garnacho-Montero und Amaya-Villar,
2010; Neonakis et al., 2011). Allerdings muss darauf
hingewiesen werden, dass es keine Daten aus prospektiven Therapiestudien gibt, sodass kleinere Fallserien und
In-vitro-Daten hier die Grundlage der Empfehlungen
bilden.
Unabhängig von einer eventuell nachgewiesenen Invitro-Empfindlichkeit sind Breitspektrum-Penicilline
und -Cephalosporine generell nicht zur Therapie schwerer A. baumannii-Infektionen geeignet. Viele nosokomi-
452
ale endemische Stämme/Klone sind zusätzlich resistent
gegenüber Fluorochinolonen, während hier meist eine
Wirksamkeit gegenüber sporadischen Isolaten besteht.
Unter den Aminoglykosiden sind meist Tobramycin oder
Amikacin wirksam, die sich aber nicht zur Monotherapie
eignen. Somit bleiben im klinischen Alltag – trotz der
oben thematisierten steigenden Resistenzraten – die
Carbapeneme nach wie vor Mittel der Wahl in der Therapie von A. baumannii-Infektionen.
In einzelnen Ausnahmefällen sind weitere Substanzen erfolgreich zur Therapie von Infektionen mit MDR
A. baumannii-Stämmen eingesetzt worden, so z. B. Sulbactam (Corbella et al., 1998; Wood et al., 2002; Zalts et
al., 2013), welches eine intrinsische Aktivität gegenüber
Acinetobacter spp. besitzt. Auch Polymyxine sind intravenös zur Behandlung von A. baumannii-Pneumonien
(Garnacho-Montero, 2003; Kwa et al., 2005; Lin et al.;
2010; Zalts et al., 2013) und Meningitiden (Karaiskos et
al., 2013) erfolgreich verwendet worden. Obwohl auch
die aktuell berichteten In-vitro-Resistenzraten bei Polymyxinen generell sehr gering sind (Li et al., 2006; Lin
et al., 2010), gibt es inzwischen auch vermehrt Berichte
über Polymyxin-resistente Stämme (Rolain et al., 2011;
Taneja et al., 2011; Vila-Farres et al., 2011). Klinische
Daten sprechen hier für den Einsatz im Rahmen einer
Kombinationstherapie (Batirel et al., 2014), wobei es für
Kombinationen mit primär nicht wirksamen Substanzen
wie Vancomycin (Garnacho-Montero et al., 2013) oder
Daptomycin (Galani et al., 2014) zurzeit keine Indikation
zu geben scheint.
Tigecyclin scheint trotz meist guter In-vitro-Aktivität
gegen A. baumannii Wildtyp-Stämme und Carbapenemresistente Isolate (Seifert et al., 2006; Lefebvre et al.,
2011; Morfin-Otero und Dowzicky, 2012) keine vielversprechende Alternative für die Therapie von A. baumannii-Infektionen mit multiresistenten Stämmen zu
werden, da verschiedene Studien eine rasche Resistenzentwicklung unter Therapie (Navon-Venezia et al., 2007)
bzw. das Auftreten von A. baumannii-Infektionen unter
Therapie mit Tigecyclin und eine erhöhte Letalität bei
einer Tigecyclin-MHK von ≥ 2 mg/l (Peleg, 2007; Taneja
et al., 2011; Chuang et al., 2014) beschreiben.
Bei multioder panresistenten Stämmen erscheint
aktuell eine Kombinationstherapie (z. B. mit Imipenem
und Amikacin oder Colistin, Rifampicin und Imipenem,
Doripenem und Fluorochinolon) als sinnvolle Alternative, wobei es auch hierzu nur geringe klinische
Erfahrung gibt (Urban et al., 2010; Kempf et al., 2012;
Queenan et al., 2013; Lee et al., 2013; Batirel et al., 2014).
Zusammenfassung und Ausblick
A. baumannii und andere Spezies der A. baumanniiGruppe (A. pittii, A. nosocomialis) gehören zu den resistentesten humanpathogenen Erregern. Im Bereich
der Mikrobiologie wird die Identifizierung und Resistenztestung durch zunehmenden Einsatz geeigneter
Methoden wie MALDI-TOF und MHK-Testung auch
im Routinelabor immer verlässlicher und große molekularepidemiologische Untersuchungen mittels MLST
und rep-PCR konnten die klonale Struktur von A. baumannii und die Bedeutung einzelner klonaler Linien
beschreiben. Demgegenüber bleibt in der Klinik das
Problem der steigenden Antibiotikaresistenz, insbesondere gegenüber Carbapenemen, und die immer geringer
werdende Auswahl an möglichen therapeutischen Alternativen bei MDR A. baumannii-Stämmen wahrscheinlich auch in den nächsten Jahren ungelöst. Hier bleibt
die Durchführung klinischer Studien zur Untersuchung
neuer Behandlungsoptionen die wesentliche Aufgabe
der nächsten Jahre.
Conflict of interest
Es bestehen keine Interessenkonflikte.
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Korrespondenzadresse:
PD Dr. Hilmar Wisplinghoff
Institut für Medizinische Mikrobiologie,
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Universität zu Köln
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50935 Köln
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