Amylose AL

Amylose AL
Arnaud Jaccard
Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts
d’Ig monoclonales
CHU Limoges
DU Cochin 29 mars 2013
Centres de référence/compétences associés
www.cr.amylose-al.fr
N°
°
1
2
3
7
4
6
21
14
1/2/3/4
20
18
9
12/5
22
13
15
10
CHU, Nantes
6
CHU, Amiens
7
CHU, Lille
8
CHU, Toulouse
9
CHU, Rennes
10
CHU, Strasbourg
Institut Paoli-Calmettes
Marseille
CHU, Angers
Hôpital Jean Minjoz
CHU Besançon CHU, Caen
Hôpital Bocage
CHU, Dijon
Réseau Rhône-Alpes
Hôpital Edouard Herriot,
Lyon
12
13
14
15
8
17
11/ 19
Hôpital Tenon
APHP, Paris
Hôpital Saint-Louis,
APHP, Paris
Hôpital Pitié-Salpétrière
APHP, Paris
Hôpital Necker
APHP, Paris
5
11
16
Centres
16
17
CHU Lapeyronie,
Montpellier
18
CHU Nancy
19
Hôpital de l’Archet 1, Nice
Centre national de référence coordonnateur
20
21
22
Hôpital Robert Debré CHU
Reims
Centre Henri Becquerel
Rouen
Hôpital Bretonneau
CHU Tours
Coordonnateur
Pr P Ronco
Service de Néphrologie et Dialyse
Pr JP Fermand
Département d’Immunologie Clinique
Pr V Leblond
Service d’Hématologie Clinique
Pr O Hermine
Service d’Hématologie Clinique
Pr P Moreau
Service d’Hématologie Clinique
Dr B Royer
Service d’Hématologie Clinique
Dr X Leleu, Service d’Hématologie Clinique
Pr E Hachulla, Service de Médecine Interne
Dr C Recher, Service d’Hématologie Clinique
Pr D Chauveau, Service de Néphrologie
Pr B Grosbois, Service de Médecine
Interne
Pr B Moulin, Service de Néphrologie
Dr AM Stoppa, Service d’Onco-Hématologie
II
Pr N Ifrah, Service des Maladies du Sang,
Pr E Deconinck, Service d’Hématologie
Clinique,
Dr M Macro, Service d’Hématologie Clinique
Pr D Caillot, Service d’Hématologie Clinique
Pr J Ninet, Service de Médecine Interne,
Pr JF Rossi
Service d’Hématologie Clinique et
Biothérapies
Dr C Hulin, Service d’Hématologie
Pr JG Fuzibet, Service de Médecine
Interne Cancérologie, Hôpital de l’Archet 1,
Nice
Dr B Kolb, Service d’Hématologie Clinique
Dr F Jardin, Service d’Hématologie Clinique
Dr L Benboubker
Service d’Hématologie et Thérapie
Cellulaire
2
Maladies prises en charge
www.cr.amylose-al.fr
• Amylose AL
• Syndrome
de Randall (LCDD, HCDD, LHCDD)
• Néphropathies autres
•
Néphropathies glomérulaires à dépôts organisés
Glomérulonéphrite à dépots organisés microtubulaires
Glomérulonéphrite des cryoglobulinémies de type I
•
Néphropathies tubulaires
Néphropathie à cylindre myélomateux
Syndrome de Fanconi
•
Néphropathies glomérulaires à dépôts non-organisés
•
Glomérulopathies à dépôts non-organisés et non-Randall d’Ig monoclonale
• Syndrome POEMS
3
Différentes formes d’amylose avec differents méchanismes
Mutations certaines protéines : Amyloses héréditaires
Facteur temps : amylose sénile
ATTR
(TTR non mutée)
Elévation du taux sérique de certaines protéines
Serum amyloid A protein (SAA) : amylose secondaire AA
β2 microglobuline (patients traités par dialyse)
A β2
Apparition d’une chaîne légère d’immunoglobuline
monoclonale capable de précipiter sous forme de fibrilles AL
exposed surface
exposed surface
Kappa
hidden surface
antigen
Previously
binding hinge region
hidden surface
sites
heavy chain
and antibody
target
carbohydrate
Lambda
light chain
Amylose AL
> 90 % des cas cellule plasmocytaire
plutôt IgG, IgA ou chaînes légères seules
<10% des cas cellules lympho-plasmocytaire
ou lymphomateuse
plutôt IgM
Pas de particularité cytogénétique sauf t(11;14)
plus fréquente que dans le myélome
Importance de l’infiltration médullaire
probablement pronostique
Index de prolifération faible : 0.7% (0-1.6)
MM (1.6-3.6%) Blood Jan 25, 2011
Evolution vers un myélome symptomatique
rarissime
1596 patients avec une amylose AL vus à la
Mayo Clinic : seulement 6 évoluent vers un
myélome avec atteinte osseuse ostéolytiques
ou hypercalcémies (Rajkumar et coll, 1994)
Plus souvent Lambda que Kappa
Certains gènes utilisés préférentiellement
et influençant le type d’atteinte
(Vλ6 et atteinte rénale)
Ig monoclonale rarement à un taux important
Propriétés particulières liées au caractère
amyloïdogène
« Stress » des cellules produisant ces
chaînes légères les rendant extrêmement
sensibles à certains médicaments
toxicité cardiaque des oligomères
de chaînes légères
Activation de l’activateur du
plasminogène (TPA) et fibrinolyse
quasi-constante
Amylose : diagnostic
• Histologie d ’un tissu atteint
biopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque
toujours positif mais souvent non indispensable
biopsies non invasives souvent suffisantes
Biopsy
Done (n)
Positive (%)
Sub cutaneaous fat
8
50,0
Skin
11
72,7
Kidney
39
100,0
Bone marrow
31
61,3
Heart
3
66,7
Rectum
13
53,8
Stomach
21
90,5
Salivary glands
33
81,8
Other
27
92,6
Amylose AL : diagnostic
Myélogramme
Diagnostic histologique des amyloses
• Mise en évidence des dépôts amyloïdes
– Après coloration au rouge Congo, sur coupes suffisamment épaisses (> 5µm)
– Biréfringence dichroïque jaune-verte en lumière polarisée
– Microscopie électronique
• Identification
– Technique :
• Immunofluorescence sur coupes congelées: 65-90%
• IHC sur coupes incluses en paraffine : 40-70%
– Anticorps spécifiques: SAA, CL kappa et lambda, fibrinogène, TTR, apoA1,
apoA2, lysozyme, chaînes lourdes d’Ig, LECT2…..
Picken MM. Current Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: 196
x 200
Rouge CongoAnti-kappa
x 200
Anti-lambda x 200
ME x 8.000
Amylose : pas toujours AL
Amylose : pas toujours AL
Apo A1
TTR
fibrinogene
Diagnostic histologique des amyloses
• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
– Immuno-microscopie électronique
Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957
Immunogold
Anti-lambda x 30.000
Anti-kappa x 30.000
Diagnostic histologique des amyloses
• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
– Immuno-microscopie électronique
– Recherche d’une mutation amyloïdogène
• Attention si dépôts strictement glomérulaires (AαFib) ou restreints au
compartiment tubulo-interstitiel (AapoA1)
Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957
Diagnostic histologique des amyloses
• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?
– Immuno-microscopie électronique
– Recherche d’une mutation amyloïdogène
• Attention si dépôts strictement glomérulaires (AαFib) ou restreints au
compartiment tubulo-interstitiel (AapoA1)
– Microdissection laser (coupes en paraffine) puis digestion des dépôts
amyloïdes et analyse par protéomique + spectrométrie de masse :
spécificité + sensibilité ~ 100% ?
Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957
Amylose AL: épidémiologie
• Dans les pays occidentaux : 6 à 10 cas par million
d’habitants et par an (Kyle, 1992)
• Incidence en France : 500 nouveaux cas par an
• Age au diagnostic : 60 à 65 ans, moins de 10% des
patients ont moins de 50 ans
• Un peu plus fréquent chez les hommes
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Facile dans certaines situations :
– purpura + ou - étendu
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Facile dans certaines situations :
– macroglossie
Quand doit-on évoquer le diagnostic ?
• Y penser quand :
• Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine
–
–
–
–
–
cardiopathie hypertrophique (+ microvoltage ECG)
neuropathie (avec dysautonomie +++)
hépatomégalie inexpliquée
syndrome du canal carpien
dégout alimentaire (agueusie)
– Si Ig monoclonale et dyspnée : NT-proBNP ++
Amylose AL : présentations multiples
• Insuffisance cardiaque et/ou péricardite
• Syndrome néphrotique ou insuffisance rénale sans protéinurie (rare)
• Hépatomégalie avec cholestase anictérique ou insuffisance hépatique
rapidement progressive (rare)
• Polyneuropathie avec dysautonomie ou mononévrite (rare)
• Pseudo hypertrophie musculaire ou polymyosite
• Macroglossie, hypertrophie glandes salivaires, agueusie, saignement
digestif, ascite, ulcère gasto-duodénal, diarrhée, constipation ….
• Asplénie fonctionnelle, rupture splénique
• Anomalies de l’hémostase, fibrinolyse, déficit en facteur X …
• Pneumopathie interstitielle et/ou épanchements pleuraux
• Polyadénopathie
• Localisations cutanées diverses et atteinte des ongles
• Syndrome du canal carpien et polyarthopathie
• Localisations osseuses (fractures os longs et/ou tassements
vertébraux)
Amylose AL systémique
Amyloses localisées
Répartition des atteintes, base de données centre de référence
462 patients avec une amylose AL
systémique
Age médian : 64 ans (29-90)
Atteinte cardiaque (%)
61
Atteinte rénale (%)
65
Atteinte hépatique (%)
21
Atteinte neurologique (%)
25
Atteinte des tissus mous (%)
26
Atteinte du système digestif
23
Amylose AL : coeur
• Atteinte cardiaque : 60 % des patients au
diagnostic
• Facteur majeur pour le pronostic
Cardiopathie restrictive
Fatigue
Dyspnée
Oedèmes
Médiane de survie
5 mois
Diagnostic : echo et IRM
Kyle NEJM 1997
Amylose cardiaque
• Gros cœur + à l’ECG :
– microvoltage
– aspect de pseudo-nécrose
Marqueurs sériques d’atteinte cardiaque
Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine
Valeurs limites :
• Troponine t : 0.035 µg/l
• NT-proBNP : 332 ng/l
Stade 1 ; les 2 normales
Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée
Stade 3 : les 2 élevées
Variations avec la fonction
rénale
Avec tropo Ultra-sensible ?
Pas encore consensuel
Seuil en France, 70 ng/ml
Score de la Mayo Clinic
242 pts, 1979-2000
Stade 1 , n=25
1
Survie Cum.
,8
Stade 2, n=13
,6
Stade 3, n=29
,4
,2
0
0
Mayo Clinic
63 patients autogreffés
10
20
30
Temps
40
50
60
Limoges + Poitiers
67 pts non sélectionnés
(seulement 2 autogreffes)
Diagnostic de + en + fréquent ?
• IRM +++
Amylose cardiaque : traitement
• Difficile
– Eviter
• inhibiteurs calciques
• B-bloquants
• IEC
– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de
furosémide per os /jour en modulant suivant le poids,
+ thiazidique si nécessaire (Esidrex 25 mg/j)
– Cordarone
– Pace-Maker ++
– Défibrillateur ??
Traitement symptomatique : éviter les bradycardies
Accélération Pacemaker
NT-proBNP
Ce qu’il ne faudrait plus voir
• Vous avez une amylose cardiaque, il n’y a
rien a faire, rendez-vous dans 6 mois
ou
• Cs cardio pour dyspnée d’effort /œdèmes
/fatigabilité musculaire
– Echo cœur : fonction VG normale,
« vous avez un cœur un peu gros parceque vous êtes : sportif, hypertendu …..
– Coronarographie normale
Le problème n’est pas cardiaque
Homme de 66 ans
• Dyspnée depuis 6 mois NYHA III avec 500 mg
furo + esidrex
• TA 8,5 systolique
• Nt-proBNP: 26000, Troponine T: 0,320
• Septum 18 mm
• FE : 30%
• Index cardiaque 1,8
• Strain :- 4,5%
Homme de 42 ans
•
•
Premiers signes remontant à 3 mois avant la consultation avec une
dyspnée d’aggravation progressive et des œdèmes
Le jour de la consultation :
– dyspnée de grade III de la NYHA
– fatigué avec un performans status à 2.
•
Echographie cardiaque : Cardiopathie hypertrophique et restrictive.
Septum mesuré à 18 mm avec une fraction d'éjection à 45 %, des
pressions de remplissage augmentées et une dilatation bi
auriculaire.
+
Homme de
42 ans
8 cycles chimiothérapie
Chaînes
légères
Libres
NT-proBNP
Septembre 2008
octobre 2012
2008
2012
Pouls
100
80
60
40
Pouls
20
0
2008
2009
2011
2012
NT-proBNP
Tropo t
Septum :
NYHA
Lasilix
9500
0,120
18 mm
III
500 mg/j
514
< 0,011
16 mm
I/II
40 mg 2j/semaine
Amylose AL : atteinte rénale
• Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :
– Présente chez 2/3 des patients
– prédominante chez 50%
• Syndrome néphrotique : 12% des PBR (en dehors
diabète)
• Survient rarement dans l’évolution si non
présente au diagnostic
Amylose : atteinte rénale
• Syndrome néphrotique souvent inaugural : protéinurie
composée essentiellement d ’albumine
EP sang
EP urines
insuffisance rénale progressive avec protéinurie
persistanttrès longtemps
Répartition des atteintes et survie
242 patients traités depuis 2007
50%
35%
1,0
15%
S
Survie
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
1
2
3
FU (Years)
6/242 patients en dialyse au diagnostic
4
5
Répartition des atteintes et taux des chaînes légères libres
dFLC<50 mg/L au diagnostic
50%
14/34
40%
30%
27/123
20%
7/85
10%
0%
Att rénale isolée
Att rénale et autre(s) org(s)
Autre(s)
Amylose : atteinte neurologique
• Neuropathie périphérique (20 % des patients) :
– Polyneuropathie sensorielle douloureuse, longueur
dépendante, atteinte prédominante des sensibilités
thermo-algiques (atteintes des petites fibres)
• Début la plupart du temps au niveau des pieds
• Progressivement ascendante
• Commence au niveau des mains quand arrive au niveau des
genoux
• Petit nombre de cas avec début et prédominance au niveau
des mains (+- canal carpien)
– Atteinte motrice tardive
Amylose : atteinte neurologique
• Neuropathie périphérique:
– EMG :
• atteinte plutôt axonale
• Peut être normal (atteinte des petites fibres)
– Biopsie :
• Dépôts endoneuraux
Amylose : atteinte neurologique
• Neuropathie périphérique:
– EMG :
• atteinte plutôt axonale
• Peut être normal (atteinte des petites fibres)
– Biopsie :
• Raréfaction fibres
myélinisées
Amylose : atteinte neurologique
Neuropathie dysautonomique :
–
–
–
–
–
–
–
–
Hypotension orthostatique, souvent très invalidante
Troubles gastro-intestinaux
Dysfonctionnement vésical
Perte de la sudation
Syndrome sec
Impuissance
Troubles de l’accomodation
Apnée du sommeil
Dingli D et al
Hypotension orthostatique, souvent très
invalidante
• Traitement:
–
–
–
–
–
Bonne hydratation
Bas de contention
Minodrine (Gutron®, 2mg X 3 /J ou plus …)
Fludrocortisone
EPO ?
Amylose : atteinte digestive
• Peut toucher
l ’ensemble du tractus
digestif
– macroglossie
Amylose : atteinte digestive
• Peut toucher
l ’ensemble du tractus
digestif
– hypertrophie
glandes salivaires
• 21 patients
– Tests de gouts, sucré-salé
– 90% diminution du goût
– 35% : agueusie
– Non relié aux macroglossies
Amylose : atteinte digestive
• Peut toucher l ’ensemble du tractus
digestif
– malabsorption
– perforations
– hémorragies
– obstruction
intestinale
Amylose hépatique
Fréquente (70% dans les séries autopsiques)
En général hépatomégalie avec cholestase anictérique
Si élévation de la bilirubine : médiane de survie sans traitement 3 mois
Amylose hépatique
• Rigidité du tissu hépatique mesuré par fibro-scan
17 avec amylose hépatique :
27,4 (10,3-75)
–
41 patients avec une amylose
–
10 patients avec un myélome
4,6 (2,8-6,4)
–
16 témoins sains
5,4 (3,3-11,9
Amyloid, janvier 2011
Amylose splénique
• Fréquente
• responsable d ’hyposplénisme
– corps de jolly
– risque d ’infection
– thrombocytémie
• risque de rupture spontanée splénique
(peut-être majoré par les facteurs de croissance)
Amylose pulmonaire
• Fréquente dans les séries
autopsiques
• + fréquente si IgM
• quelquefois nodulaire
isolée
• interstitielle souvent
associée à une atteinte
cardiaque
• symptomatique si touche
la zone des échanges
gazeux
Amylose : atteinte ostéo-articulaire
• Atteinte ostéo-médullaire fréquente (BM) et
souvent asymptomatique
• atteinte osseuse symptomatique :
os longs
fractures
vertèbres
tassements ou
compression médullaire
Amylose : atteinte ostéo-articulaire
• syndrome du canal carpien
(attention aux amyloses séniles)
Amylose : atteinte articulaire et musculaire
• polyarthrite
symétrique
»
»
»
»
poignets
doigts
épaules
genoux
• infiltration des gaines
tendineuses
• nodosités souscutanées périarticulaires
Amylose : atteinte articulaire et musculaire
• aspect pseudoathlétique
Amylose : atteinte articulaire et musculaire
• aspect pseudoathlétique
Atteinte de la peau et des ongles
Amylose : anomalie de l ’hémostase
• Fragilité capillaire par infiltration
amyloïde
• Déficit en facteur X ,
5 à 10 % des patients
symptomatique si < 10 %
traitement ? Splénectomie?
• Déficit autres facteurs
• fibrinolyse accrue
Diagnostic différentiel
Hématomes avec
plaquettes et
hémostase normale
Scorbut
Amylose AL : traitement
exposed surface
Kappa
Previously
hidden surface
and antibody
target
Lambda
élimination
Il existe un équilibre entre la formation des dépôts et
leur élimination
Objectif du traitement : ralentir la formation
Amylose sénile : traitement
Masse myocardique par IRM
Avant et après 1 an de traitement
Objectif du traitement : augmenter l’élimination
Anticorps anti-SAP
SAP sérique
Éliminée par le CPHPC
élimination
Amylose AL : traitement , diminuer la formation
exposed surface
Kappa
Previously
hidden surface
and antibody
target
Lambda
La chimiothérapie ne joue pas sur les
dépôts eux-mêmes
élimination
En réduisant le taux sérique de la protéine responsable
de la formation des dépôts pour que
élimination> formation des dépôts
Amylose AL : traitement
• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniques
vont s ’améliorer, souvent très lentement et de façon
différente suivant les organes
–Foie > rein > cœur > macroglossie
–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) si
les chaînes légères baissent de façon importante
–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, + souvent
lente après 6 mois
Amylose AL : traitement
• La réponse clinique peut être très retardée (> 1 an). Le
traitement ne peut donc pas être monitoré sur
l ’efficacité clinique beaucoup trop lente à apparaître
50 % baisse
M-Dex
O1/2007
01/2011
Evaluation de l’efficacité des traitements
• L ’efficacité va être jugée
sur la baisse de la protéine
responsable : la chaîne
légère libre monoclonale
• Un dosage initial fiable
est indispensable
• Une évaluation rapide est
fondamentale étant donné
le pronostic catastrophique
des patients non
répondeurs
Gertz, Kos, 2007
Suivi absolument indispensable avec le dosage de chaînes légères libres sériques
exposed surface
exposed surface
Kappa
hidden surface
antigen
Previously
binding hinge region
hidden surface
sites
heavy chain
and antibody
target
carbohydrate
Lambda
light chain
EP avant traitement
EP après Traitement
Evolution albumine patients cohorte avec atteinte rénale isolée
FLC : pratique
• Valeur absolue ou ratio ?
– Plutôt valeur absolue d’autant plus taux élevé
• Attention aux insuffisances rénales
• Regarder les variations de la Chaîne légère non
pathologique
• Utiliser la dFLC
– Ratio :
• important dans le dépistage
• Suivi :
– pas si taux élevés 100/1 et 100/0.5
– Surtout si taux faibles
» 30 mg / 15 mg différent de 30 mg / 1 mg
FLC : pratique
• Attention aux excès d’antigènes
• Attention aux différences entre laboratoires
pour le suivi d’un même malade (surtout si
machine différentes et kits de dosage
différents : Binding Site ou Siemens)
• Pas de décision sur un seul dosage
Chaînes légères libres et NT-proBNP
RP + NT-proBNP
stable
Non répondeurs
Merlini, Kos 2007
RP + NT-proBNP
Réponse
Complete
Quel Traitement ?
Quel Traitement ?
• Selon le type de prolifération B produisant les chaînes
légères amyloïdogènes
– Plasmocytaire (IgG, IgA ou chaînes légères seules)
traitement de myélome
– lymphoplasmocytaire (IgM)
traitement de lymphome
ou maladie de Waldenström
Amylose AL: survie à la fin des années 90
Survie avec colchicine =
Survie sans traitement =
survie des non répondeurs
Taux de réponse < 30%
Très peu de RC
6 mois avant une réponse
220 patients
Kyle et al, NEJM April 1997
Amélioration de la survie par :
• Traitement intensif avec
autogreffe
• Taux de réponse élevé et
amélioration de la survie
mais
– Pour des patients
sélectionnés
– Avec une mortalité
importante surtout en
dehors de centres très
spécialisés
• Protocoles avec de fortes
doses de Dexamethasone
VAD puis M-Dex
Importance de la dexamethasone ++++
• MP (melphalan + prednisone)
– Réponses < 30%
– Survie 1 an et demi
• M-Dex (melphalan + dexamethasone)
– Réponses > 60%
– Survie : 5 ans
Essai multicentrique MAG + IFM
Traitement intensif
versus
Traitement conventionel
2000-2005
Survie suivant le bras de traitement
100 patients en intention de traiter
56 mois
20 décès
22 mois
31 décès
Importance de la réponse ++++
Toujours vrai avec 6 ans de recul ?
Pts survivant à 6 mois
qui ont reçu leur tt
Landmark, janvier 2010
Auto (n = 29)
3 M-Dex (n = 37)
1
M-Dex
.8
.6
Patients non retraités :
auto :
6
M-Dex : 11
.4
HDT
.2
0
0
20
40
60
Months
80
100
120
Conclusion
• The outcome of treatment of AL amyloidosis
with high-dose melphalan plus autologous
stem-cell rescue was not superior to the
outcome with standard-dose melphalan plus
dexamethasone
Etude randomisée: conclusion
Nette superiorité du M-Dex comparé au tt
intensif pour les patients atteints d’amylose AL
traités en multicentrique
Ces résultats sont en faveur de l’utilisation du M-Dex en
première ligne quelque-soit le type et l’importance des
atteintes
Autres traitements nécessaires pour :
1
,8
,8
Survie Cum.
Survie Cum.
1
,6
,4
,2
,6
,4
,2
Temps mois
0
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Les patients à haut risque
0
10
20
30
40
50
Temps mois
60
70
80
Les patients non répondeurs
Nouvelles drogues actives dans le myélome
Patients/déj
à traités
Réponse/
RC/%
Auteurs/année
Thalidomide-Dex
31/31
48/19
Palladini 2005
CTD
75/44
74/21
Wechalekar 2007
Lenalidomide+- Dex
22/13
34/31
41/NR
47/21
Dispenzieri 2007
Sanchorawala 2007
Lenalidomide-MDex
26/0
58/23
Moreau 2010
Lenalidomide-CDex
23/7
35/24
55/8
60/11
Kastritis 2012
Kumar 2012
Pomalidomide-Dex
33/33
48/18
Dispenzieri 2012
Bortezomib
Bortezomib-Dex
54/54
94/76
67/29
71/25
Reece 2011
Kastritis 2010
VCD
17/7
43/23
94/71
81/39
Mickael 2012
Venner 2012
MLN9708
22/22
53/13
Merlini 2012
Survie avec M-Dex + lenalidomide
Suivi 16 mois
80.8%
Lenalidomide (Revlimid®)
• Lenalidomide + Dex : environ 40% de
réponse
• Lenalidomide + M-Dex : 60% de réponse
globale et 40 % de réponses complètes
• Intéressant chez les patients réfractaires
aux autres drogues, facile à administrer
(oral), réponses progressives et pouvant
être prolongées mais:
– Augmentation marqueurs cardiaques
– Toxicité rénale
Bortezomib-Dex, Haematologica Octobre 2007
18 patients
Taux de réponse: 94%
RC : 44%
Efficacité protocole VCD
Autogreffe en 2003
: 5000 mg/l
M-Dex + Revlimid
Velcade
Endoxan Dex
A European collaborative study of treatment outcomes in 428
patients with systemic AL amyloidosis
Wechalekar AD, Kastritis E, Merlini G, Hawkins PN, Dimopoulos MA, Gillmore J, Gibbs S,
Palladini G.
ASH 2010, Abstr. #988
CR
PR
NR
35
30
100%
NT-proBNP
response
25
80%
20
60%
15
40%
10
20%
0%
5
0
CTD
Mdex
Bortz.
• Bortezomib is rapidly acting (hematologic responses in 4-6 weeks)
• Translates in high organ response rates even in advanced risk patients
Stratégies thérapeutiques après 2007 en France
Traitement par M-Dex et rajout de velcade pour les
non répondeurs
après 3 cures pour les patients sans atteinte
cardiaque
après 1 cure pour les patients avec une atteinte
cardiaque
Durée du traitement : 6 à 9 mois
Velcade pas toujours nécessaire
Surveillance
chaînes légères
libres tous
les 3 mois
M-Dex 6 cycles
Janvier 2006
Réponse pas toujours très rapide
Juillet 2009 Décembre
Mars 2010
Patiente de 50 ans
M-Dex
Atteinte cardiaque isolée
Troponine normale
FLC Kappa
NT-proBNP
Patiente de 50 ans
M-Dex
M-Dex + Velcade
FLC Kappa
NT-proBNP
Survie en fonction du score de la Mayo Clinic
242 pts, 2007-2012
Ove
erall survival
242 pts, 1979-2000
Mayo Clinic
essentiellement MP
28 centres français
M-Dex + nouveaux agents
Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2012
update on diagnosis, prognosis, and treatment†
Morie A. Gertz
American Journal of Hematology
February 2012
N-terminal pro–brain natriuretic peptide and serum troponin T values
are used to classify patients
Median survivals are 26.4, 10.5, and 3.5 months, respectively.
Auto
35%
1 an
MP
20%
Mayo 242 pts, 1979-2000
Mayo 63 pts ASCT
Biol Blood Marrow Transplant. 2008 January ; 14(Supplement 1): 6–11
Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 18 (September 15), 2004: pp. 3751-3757
1
Survie Cum.
,8
,6
Stage 1 , n=25
Stage 2, n=13
,4
M-Dex
40%
,2
0
0
10
20
30
Temps
Stage 3, n=29
40
50
CTD
40 %
60
Limoges + Poitiers 67 pts M-Dex +
nouvelles drogues pour les nonrépondeurs
Etude Alchemy, Londres
CTD ou M-Dex
CVD or CyborD
OR
(%)
VGPR
(%)
94
81,4%
CR
(%)
71
51,4
41,9
114
Série rétrospective : 50 patients (Boston, Londres, France)
• 30 hommes, 20 femmes
• Age médian : 64 (44-83)
– ≥ 70 : 16 patients
– ≥ 80 : 5 patients
• Nombre d’organes atteints : 2 (1-5)
–
–
–
–
–
Coeur : tous
Rein : 30 (60%)
Foie : 7 (14%)
Neuro : 11 (22%)
Tube digestif: 8 (16%)
115
Survie globale
• Follow-up médian :
– Patients vivants : 10.3 mois (0.5-39)
– Patients décédés: 1.4 mois (0-13.9)
1,0
0,9
Survie à 1 an
60%
0,8
Surviving
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
10
20
OS from CVD inition
30
40
116
Survie suivant la valeur de NT-proBNP
• + ou - 8000 ng/ml
• Idem pour BNP > 800
p<0,0001
p<0.008
117
Traitement des stades III
• VCD extrêmement efficace
• Bon pronostic avec VCD des patients jeunes de
Stade III et des patients avec NT-proBNP< 8000
ng/ml
• Mais même un protocole très efficace ne peut
améliorer la suvie des patients de stade III les
plus graves
– Transplantation cardiaque si possible
– Dispositifs implantables ??
118
Stratégies thérapeutiques actuelles en France
Suivant Staging Mayo : Nt-proBNP et Troponine
Traitement par M-Dex et rajout de velcade pour les
non répondeurs
après 3 cures pour les patients sans atteinte
cardiaque (stade I)
après 1 cure pour les patients avec une atteinte
cardiaque (stade
II)
Stade III : VCD
Endoxan : 300 mg/m2 J1-J8-J15
Velcade : 1.3 mg/m2 J1, J8, J15, J22
Dexamethasone : 20 mg le jour et le lendemain de chaque
injection de velcade
Durée du traitement : 6 à 9 mois
Arbre de décision, réunion 18 janvier 2013
Evaluation des résultats
• Données collectées dans 28 centres
• 242 patients avec une amylose systémique et :
– Biopsie positive pour le Rouge Congo
– Suivi avec dosage des chaînes légères libres
– Marqueurs cardiaques pour staging Mayo
• NT-proBNP ou BNP et troponines
242 patients:traitements de première ligne
Stade I
Stade II
Stade III
M-Dex
M-Dex +
Bort
Bort + …
TT IgM
Autres
Réponses hématologiques en intention de traiter
NR
≥VGPR
PR
Survie globale
Médiane 4,1 ans
Survie en fonction du stade de la Mayo Clinic
1,0
Overall Survival
0,8
0,6
0,4
Stade 1
Stade 2
Stade 3
0,2
0,0
0
1
2
3
FU (Years)
4
5
Progrès en 10 ans
242 pts, 2007-2012
242 pts, 1979-2000
1,0
Ove
verall Survival
0,8
0,6
0,4
Stade 1
Stade 2
Stade 3
0,2
0,0
0
Mayo Clinic
essentiellement MP
1
2
3
FU (Years)
4
5
28 centres français
M-Dex + nouveaux agents
Survie en fonction âge
Médiane de survie = 2,9 ans
vs non atteinte
1,0
Survie
e
0,8
0,6
P=0,009
0,4
0,2
< 70
≥70
0,0
0
1
2
3
FU (Years)
4
5
Survie en fonction de la réponse
1,0
Survvie
0,8
0,6
0,4
NR
RP
≥VGPR
0,2
0,0
0
1
2
3
FU (Years)
4
5
Amylose AL: transplantation cardiaque
Homme de 58 ans
M-Dex
Autogreffe
Kappa
libres
O1/ 2006
07/2006
greffe cardiaque
03/2007
VCD
12 patients, 7 H et 5 F, âge médian 45,5 (33-62)
2 décès précoces/ 1 décès par rechute
amylose (50 mois)
Survie à 1 an : 9 patients /11 (81.8 %)
Options thérapeutiques pour les patients réfractaires ou en rechute
• Associations
– Thalidomide-Dexamethasone
– Velcade-Dexamethasone
– Revlimid-Dexamethasone
+- Endoxan ou Melphalan
– VRD
– Pomalidomide + dex (40% de réponses chez des patients multitraités)
Traitement si prolifération plasmocytaire (IgM)
Probablement encore une place pour les traitements intensifs
Conclusion : progrès en 20 ans
Année 80 : traitement conservateur (Harrisson)
Années 90 : MP
Années 2000 :
M-Dex
2010 : M-Dex + Nouvelles drogues
1
Survie Cum.
,8
,6
,4
,2
0
0
200
400 600
800 1000 1200 1400 1600 1800
Temps
Centre de référence « Amylose AL et autres maladies par dépôts
d’immunoglobuline »
http//www.cr.amylose-al.fr