Guldner - Société de Toxicologie Clinique

Guldner - Société de Toxicologie Clinique

Mise en œuvre du volet périnatal de la
stratégie nationale de biosurveillance dans
l’étude Elfe
Résultats de l’étude pilote et perspectives pour l’enquête nationale
29 novembre 2012
L. Guldner* ; A. Saoudi ; M.L. Bidondo ; A. Oleko; F. Zeman ; J.F. Focant ; J.P. Antignac; P.
Marchand ; B. Le Bizec ; N. Frery ; C. Fillol ; H. Leridon ; M.A. Charles ; C. Zaros ; S.
Vandentorren
*Unité Biosurveillance, Département Santé Environnement
[email protected]
Rappel : le programme national de
biosurveillance
• Etude ESTEBAN, transversale, population 6-74 ans
• Projet biosurveillance de l’étude Elfe, volet périnatal 0-3 ans
L’enquête Elfe, présentation générale
• Etude Longitudinale Française depuis l’Enfance
– Cohorte française mère-enfants
• Objectif :
– Étudier l’impact des expositions environnementales et des facteurs
socioéconomiques ou familiaux sur le développement, la santé et le
comportement de l’enfant.
• Coordination
– Équipe Mixte Elfe (Inserm, Ined, EFS)
L’enquête Elfe, présentation générale
• De multiples composantes
– Sciences sociales
• Démographie et famille, Economie et précarité, Socialisation et éducation
– Santé Périnatalité
• Recours aux soins, Accidents et traumatismes, Maladies infectieuses, Santé mentale,
Croissance et puberté
– Environnement
• Contamination des milieux (air, eau) et expositions chimiques, Expositions physiques
– Thématiques transversales
• Asthme et maladies respiratoires, Alimentation et nutrition, Développement psychomoteur
L’enquête Elfe, présentation générale
• De multiples composantes
– Sciences sociales
• Démographie et famille, Economie et précarité, Socialisation et éducation
– Santé Périnatalité
• Recours aux soins, Accidents et traumatismes, Maladies infectieuses, Santé mentale,
Croissance et puberté
– Environnement
• Contamination des milieux (air, eau) et expositions chimiques, Expositions physiques
– Thématiques transversales
• Asthme et maladies respiratoires, Alimentation et
psychomoteur
nutrition, Développement
Projet Biosurveillance
Le volet biosurveillance de l’enquête Elfe
• Coordination scientifique par l’Institut de Veille Sanitaire
• Objectifs :
– Décrire les niveaux d’imprégnation des femmes et des nouveaux nés
par des biomarqueurs de polluants environnementaux
– Établir des valeurs de référence
– Identifier et quantifier les facteurs associés à ces niveaux
d’imprégnation
• Calendrier enquête nationale
– Inclusions en maternité en 2011
– Résultats de dosage des biomarqueurs disponibles à partir de 2014.
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Objectif :
Tester la faisabilité du volet biologique de la cohorte Elfe en termes
– d’organisation;
– d’acceptabilité;
– de mise en œuvre du recueil des données (prélèvements, transports, stockage,
analyses biologiques) et
– d’exploitation statistique des données.
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Matériel et méthodes
– Population d’étude
• Mères accouchant entre le 1er et le 4 octobre 2007,
• Dans l’une des 28 maternités participant à l’étude :
– en Seine-Saint-Denis et
– dans 4 départements de la région Rhône-Alpes : Ardèche, Isère, Loire et Savoie.
• Critères d’inclusion
–
–
–
–
naissance vivante,
unique ou gémellaire,
à partir de 33 semaines d’aménorrhée,
mère et/ou le père capable(s) de donner un consentement éclairé.
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Matériel et méthodes
– Recueil des échantillons biologiques
• urine maternelle, sang du cordon : à l’accouchement par des sages-femmes,
• cheveux de la mère et colostrum : en suite de couches par des enquêtrices
spécifiquement formées,
• lait mature à 1 mois à domicile par la mère.
Aliquotage en cryotubes polypropylene 10 mL et
stockage à -80°C jusqu’à l’analyse des biomarqueurs
– Recueil des autres informations
• Caractéristiques de la mère et de l’enfant, antécédents médicaux, informations
sur le déroulement et l’issue de grossesse, expositions environnementales,
alimentation…
– dossiers médicaux,
– questionnaires administrés en face à face,
– questionnaires auto-administrés.
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Analyses biologiques
Méthode
analytique
LOQ
Urine
GC-MS
0.3 µg/L
279
Urine
LC-MS/MS
0.5 µg/L
Cotinine
210
Urine
LC-MS/MS
0.07 µg/L
Organoétains
273
Urine
GC-ICP-MS
0.005 – 0.024 µg/L
Substances
N
Matrice
BPA
254
Phtalates
Pyréthrinoïdes
Pesticides
247
Atrazine
Glyphosate
238
HPLC-MS/MS 0.021 - 0.029 µg/L
Urine
Propoxur
LC-MS/MS
HPLC-MS/MS 0.05 µg/L
LC-MS/MS
Dioxines
Dioxines, Furanes, PCBs Furanes
PBDEs, PBBs, HBCD
PFCs
0.065 to 0.08 µg/L
0.02 to 0.93 µg/L
44
Lait mature GC-HRMS
PCBs
BFRs, PFCs
0.003 - 0.90 µg/L
0.02 - 0.33 µg/L
0.23 - 13041 µg/L
48
Lait mature
GC-ICP-MS
0.09 - 1.5 µg/L
LC-MS/MS
0,03 - 0.15 µg/L
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Analyse statistique des données d’imprégnation
– Données censurées à gauche
• Si pourcentage <15% : remplacement
– Des valeurs <LOD par LOD/2
– Des valeurs entre la LOD et la LOQ par (LOD+LOQ)/2
• Si pourcentage ≥ 15%
– Méthode ROS (Regression in Order Statistics)
– Logiciels utilisés : SAS et R
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– Description générale de la population d’étude
Description de la population d’étude
Âge moyen des mères
30 ans (19-42)
% de mères primipares
38,2%
Durée moyenne de gestation
39 semaines (31-42)
% de naissances prématurées (<37 SG)
4,7%
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– Cotinine (urines)
• Description des niveaux d’imprégnation
N
LOQ
%> LOQ
Niveau
< 6 µg/L
210 0,07 µg/L
60
N
%
Non-fumeuse non-exposée 171 81,4
6 à 50 µg/L
Non-fumeuse exposée
11
5,2
50 à 150 µg/L
Petite fumeuse
5
2,4
150 à 600 µg/L
Fumeuse
17
8,1
600 à 5 000 µg/L
Grosse fumeuse
6
2,9
• Comparaison avec les consommations déclarées dans le questionnaire
– >16% d’incohérence (erreurs de classifications?) en faveur d’une sous-déclaration par les mères
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– Phtalates et BPA (urines)
• Description des niveaux d’imprégnation (µg/L)
Biomarqueur
BPA total
BPA libre
n
254
LOQ
0,3
%> LOQ
Percentiles
50
95
88,2%
2,5
115,4
61,4%
0,4
35,1
MiBP
99,70% 53,7 273,4
5-OH-MEHP
99,70% 41,9 635,1
MnBP
279
0,5
99,70% 35,7 197,1
5-oxo-MEHP
99,70% 28,3 435,5
MEHP
90,70% 13,7 256,5
5cx-MEPP
2cx-MEPP
139
0,5
100%
42,9 510,7
100%
11,8 122,1
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– Phtalates et BPA (urines)
• Comparaison des niveaux d’imprégnation en fonction du type d’accouchement
BPA total (164/79)
MEHP (179/86)
5-OH-MEHP
5-oxo-MEHP
Accouchement
voie basse
n
MG [IC95%]
164 2,0 [1,6 ; 2,5]
10,4 [7,8 ; 13,7]
179 48,2 [38,3 ; 60,8]
36,0 [28,9 ; 44,8]
Césarienne ou
forceps
n
MG [IC95%]
79 4,5 [2,8 ; 7,1]
21,1 [14,3 ; 31,1]
86 61,3 [43,0 ; 87,4]
44,2 [31,8 ; 61,5]
p
0,036
0,002
0,16
0,19
• Test de relargage du BPA, dans les urines contenues dans des sondes urinaires
à demeure, utilisées lors des césariennes
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– Organoétains (urines)
• Description des niveaux d’imprégnation (ng/L)
Biomarqueur
n
LOQ %> LOQ
Monobutylétain (MBT)
20
24
Dibutylétain (DBT)
25
4
Tributylétain (TBT)
5
0
Monophénylétain (MPhT)
15
3
15
3
Triphénylétain (TPhT)
15
0,7
Monooctylétain (MOT)
5
24
Dioctylétain (DOT)
24
3
Trioctylétain (TOT)
10
0
Diphénylétain (DPhT)
273
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
Pyréthrinoïdes (µg/L) N=247
– Pesticides (urines)
• Description des niveaux d’imprégnation
Atrazine et métabolites (µg/L) N=238
Biomarqueur
LOQ %> LOQ
Atrazine
0,05
Desethyl
0,003
Mercapturate
0,02
2-hydroxy
0,02
Desethyl-2-hydroxy
0,315
Desisopropyl-2-hydroxy
0,15
Desethyldesisopropyl
0,50
Desethyldesisopropyl-2-hydroxy 0,25
Desisopropyl
0,90
23,1%
23,1%
17,2%
15,1%
12,6%
10,5%
1,3%
3,4%
2,9%
Percentiles
50
95
Biomarqueur LOQ
3 PBA
trans_Cl2CA
BR2CA
cis_Cl2CA
0,025
0,029
0,025
0,021
%> LOQ
96,4%
95,5%
83,0%
90,3%
Percentiles
50
95
0,32
0,19
0,11
0,08
2,56
1,91
0,76
0,45
1,10 4-FPBA
0,025
4,9% <LOQ <LOQ
0,59
0,41
Autres (µg/L) N=238
0,35
<LOQ 1,16
Percentiles
Biomarqueur LOQ %> LOQ
0,93
50
95
<LOQ
Glyphosate
0,05
0%
<LOQ
<LOQ
AMPA
0,05
0%
<LO <LOQ
<LOQ
Q
Propoxur
0,065 13,0 %
0,45
2-IPP
0,08
1,7 %
<LOQ
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– PCBs, dioxines, furanes (lait mature à un mois)
• Description des niveaux d’imprégnation
Furanes (pg/g lipides) N=44
Dioxines (pg/g lipides) N=44
Biomarqueur
OctaCDD (OCDD)
1,2,3,6,7,8- HexaCDD
1,2,3,4,6,7,8-HeptaCDD
1,2,3,7,8- PentaCDD
1,2,3,4,7,8- HexaCDD
1,2,3,7,8,9- HexaCDD
2,3,7,8 – TetraCDD
LOQ
0,93
0,28
0,04
0,02
0,02
0,03
0,02
%> LOQ
Percentiles
50
95
Biomarqueur
2,3,4,7,8- pentaCDF
100,0% 58,74 161,19 1,2,3,6,7,8- hexaCDF
100,0% 11,67 28,4 1,2,3,4,7,8- hexaCDF
100,0% 10,94 36,79 1,2,3,4,6,7,8- heptaCDF
97,7% 3,73 8,26 2,3,4,6,7,8- hexaCDF
100,0% 1,43 3,84 2,3,7,8- tetraCDF
100,0% 1,69 5,28 1,2,3,7,8- pentaCDF
95,5%
1
2,01 1,2,3,7,8,9- hexaCDF
1,2,3,4,7,8,9 - heptaCDF
OctaCDF (OCDF)
LOQ %> LOQ
0,02
0,02
0,04
0,33
0,02
0,08
0,02
0,02
0,02
0,21
100,00%
100,00%
100,00%
93,20%
100,00%
97,70%
90,90%
43,20%
6,80%
27,30%
Percentiles
50
95
10,1
2,36
2,02
1,86
1,07
0,45
0,3
<LOQ
<LOQ
<LOQ
16,4
4,85
3,95
4,95
2,67
1,33
0,75
0,51
0,04
1,08
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
PCBs de type dioxine
(en ng/g de lipides) N=44
– PCBs, dioxines, furanes
• Description des niveaux d’imprégnation
PCBs indicateurs
(en ng/g de lipides) N=44
Biomarqueur LOQ
PCB153
PCB180
PCB138
PCB52
PCB101
PCB28
1237
190
976
13041
6278
3761
%> LOQ
100,00%
100,00%
100,00%
93,20%
100,00%
100,00%
Percentiles
50
95
76,58
45,38
36,48
9,81
5,56
5,48
150,01
91,5
76,39
36,65
17,61
15,67
Biomarqueur LOQ
PCB 118
PCB 156
PCB 105
PCB 167
PCB 157
PCB 114
PCB 189
PCB 123
PCB 126
PCB 169
PCB 81
PCB 77
1829,6
51,90
581,1
26,67
6,84
53,42
1,33
32,54
1,75
0,23
2,35
56,32
%> LOQ
97,70%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
97,70%
97,70%
100,00%
100,00%
97,70%
54,50%
22,70%
Percentiles
50
95
14,2
7,11
3,45
1,78
1,11
0,8
0,69
0,17
0,06
0,03
<LOQ
<LOQ
39,5
13,8
8,05
3,33
2,56
2,08
1,49
0,43
0,16
0,07
0,02
0,18
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– PCBs, dioxines, furanes
• Comparaison avec des données antérieures
– Frery N, Deloraine A, Zeghnoun A, Rouviere F.
Étude sur les dioxines et les furanes dans le lait maternel en France.
Saint-Maurice: Institut de veille sanitaire; 2000. 175 p.
– Décroissance d’environ 40% des niveaux moyens de dioxines et furanes en
10 ans (entre 1998 (Frery et al) et 2007 (Elfe Pilote))
Disponible sur
www.invs.sante.fr
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux résultats
– Retardateurs de flamme bromés / composés perfluorés (lait mature)
• Description des niveaux d’imprégnation (ng/g lipides)
Retardateurs de flamme bromés N=48
Biomarqueur LOQ %> LOQ
PBDE 47
PBDE 153
PBDE 209
PBDE 99
PBDE 100
PBDE 183
PBDE 154
PBDE 28
PBB 153
PBB 101
PBB 52
HBCD α
HBCD γ
HBCD β
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,09
0,15
0,15
0,15
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
100,00%
64,60%
16,70%
Percentiles
50
95
0,63
0,58
0,33
0,17
0,16
0,09
0,03
0,06
0,16
0,07
0,02
1,12
0,03
<LOQ
3,9
1,41
1,83
1,03
0,53
0,29
0,09
0,43
0,87
0,18
0,06
12,4
0,84
0,08
Composés Perfluorés N=48
Biomarqu
eur
PFOA
PFOS
PFHxS
PFBA
PFNA
PFHxA
PFHpA
PFPA
PFDeA
PFUnA
PFDoA
PFBS
PFHpS
PFDeS
LOQ
%> LOQ
0,03
0,02
0,03
0,07
0,05
0,05
0,07
0,09
0,15
0,3
0,15
0,15
0,1
0,3
97,90%
89,60%
100,00%
12,50%
4,20%
2,10%
2,01%
0,00%
0,00%
0,00%
0,00%
0,00%
0,00%
0,00%
Percentiles
50
95
0.08
0.07
0,05
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
0,15
0,24
0,057
0,086
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
<LOQ
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux enseignements :
Une première expérience de terrain de la collecte biologique à la naissance
ayant permis pour l’enquête nationale
– De valider les procédures de collecte et de mise en biothèque
– De tirer des enseignements logistiques, organisationnels et
scientifiques pour dimensionner l’étude au niveau national :
•
•
•
•
•
•
choix du matériel,
amélioration des consignes (prélèvements urinaires par miction directe et non via les sondes),
optimisation des règles d’aliquotage et de transport,
mise en place d’une coordination régionale,
rémunération des sages femmes,
optimisation du plan de sondage.
Disponible sur
www.invs.sante.fr
L’étude Pilote Elfe d’octobre 2007
• Principaux enseignements :
De premières estimations des niveaux d’imprégnation, ayant permis, pour
l’enquête nationale
– De sélectionner les matrices pertinentes en termes
• Qualitatifs (type de matrice : abandon du recueil de lait mature à domicile, recueil du méconium)
• Quantitatifs (volumes à recueillir)
– De préciser la liste des polluants à doser
•
•
•
•
Pas de dosage des organoétains,
Pertinence du dosage de la cotinine (erreurs de classification sur le statut tabagique)
Pertinence du dosage du BPA libre (contaminations récentes)
Dosage des PCBs, Dioxines et Furanes dans le sérum maternel
– D’estimer le nombre de sujets nécessaires à doser
• pour chaque polluant, afin d’estimer des valeurs de référence
Objectifs pour l’étude nationale
• Matrices, biomarqueurs, et effectifs retenus pour le volet
périnatal du programme national de biosurveillance
Matrice
Substances
Créatinine
Urine Mère
Nombre
de sujets
1945
Métaux
1000
Phtalates
1000
BPA (libre et total)
1800
Pesticides (métabolites des pyréthrinoïdes, OP et OC, Glyphosate, Propoxur)
1100
Sérum Mère Dioxines / furanes / PCBs
Composés Polybromés / Perfluorés
500
500
Sang du cordon Plomb
2000
Cheveux Mère Mercure
2000
Merci de votre attention
Equipe Unité Mixte Elfe
Notamment : M.A. Charles, D. Canet, M. Cheminat, B. David, C. Gerdil, M.L. Goupil, H. Juillard, G. Mongaillard,
S. de Visme, C. Zaros, …
Equipe InVS volet périnatal biosurveillance
enquête pilote : M.L. Bidondo ; C. Fillol ; N. Frery ; L. Guldner ; A. Oleko ; A. Saoudi ; S. Vandentorren
enquête nationale : Bénédicte Bérat (data manager), Perrine de Crouy-Chanel (ingénieur SIG), Karine de Proft
(RAF), Clémentine Dereumeaux (chargée d’études), Laurence Guldner (chargée de projet), Abdessatar Saoudi
(statisticien), Nathalie Velly (responsable UBS) + 1 métrologiste, collaborations équipe ESTEBAN
Conseil scientifique : A. Spira, C. Boudet , L. Casteleyn , A.-M. Duguet, R. Garnier, G. Lasfargues, I. Momas, J.- U.
Mullot , T. Norat, C. Sermet, J. Tichet, M. Zins, J. Warszawski
Comité de pilotage : DGS, DGPR, DGT, Anses, InVS, équipe projet Elfe, Président CS