Avancées récentes dans la prise en charge du cancer du pancréas

Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas localement
avancés et métastatiques
Dr de la Fouchardière Christelle
Les incontournables
8 octobre 2013-Chambéry
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
• Situation localement avancée
Place de la radiothérapie : Etude LAP07
• Situation métastatique
Nouvelle option : Abraxane (+ Gemzar)
• Futur
Biomarqueurs
Voies d’avenir-Essais thérapeutiques
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés
LAP 07
ADK
pancréas
localement
avancés, M0
N=449
Gemcitabine
+ Erlotinib
R1
Patients non progressifs à 4 mois
RCT
R2
Gemcitabine
• Erlotinib :
• 100 mg avec gemcitabine
• 150 mg en mono jusqu’à progression
• RCT : RT 54 Gy (6 semaines) + Capecitabine 1600 mg/m2
P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003
Poursuite Chimio
2 mois
RCT
Gemcitabine
+ Erlotinib
R1
N=442
N=219
N=133
61%
R2
N=269
Poursuite Chimio
2 mois
Gemcitabine
39%
N=223
•722 pts prévus/449 inclus
• Analyse intermédiaire (22 mois)
• Suivi médian: 36 mois
N=136
SORTIE D’ETUDE
n= 173
Progression n= 114
Chirurgie n=3
P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003
Pas de bénéfice à la radiochimiothérapie
Survie globale
N
SG médiane (mois)
Chimio
136
16.4
Radiochimio
133
15.2
1.0
Overall Survival Probability
0.8
HR = 1.03 ; 95%CI [0.79; 1.34]
0.6
chimio
0.4
RCT
0.2
0.0
Logrank p=0.8295
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
8
9
4
9
4
8
4
6
Time since the first randomization (months)
Number at risk
136
133
136
133
133
131
117
113
94
87
70
66
55
45
39
34
24
26
14
18
12
12
P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003
Pas de bénéfice à l’erlotinib
• Survie globale et survie sans progression
• 13,6 vs 11,9 mois; HR= 1.19; 95%CI [0.97; 1.45]; p=0.0930
• 10,7 vs 9,3 mois; HR= 1.2; 95%CI [0.9; 1.4];p=0.1526
• Toxicités G3/4 plus fréquentes avec Erlotinib :
• Anémie (6,2 vs 2,3%)
• Neutropénie30fébrile (2,4 vs 0)
0
• Diarrhée (6,6 vs 1,4%)
• Rash (5,7 vs 0,5%)
P. Hammel, et al., ASCO 2013, LBA 4003
Etude LAP 07
• Questions :
– La radiothérapie a-t-elle été bien faite ?
– Ce qui est vrai avec une chimiothérapie d’induction par
gemzar est il vrai avec du folfirinox ?
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés
qu’a-t-on appris en 2013 ?
La radiochimiothérapie n’est pas supérieure à la
chimiothérapie en termes de survie globale
Quelle chimiothérapie ?
Avancées récentes dans la prise en
charge des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés :
quelle chimiothérapie ?
– Gemcitabine :
PFS =7 mois; OS = 9 à 13 mois
Loehrer P. , JCO 2011
PFS =9,3 mois; OS = 13,6 mois
Hammel P, LAP07
– Résection secondaire dans 4 à 21% des cas
Sa Cunha A. , J Am Coll Surg 2005
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés traités par
FOLFIRINOX : cohorte française prospective
• Février 2010-2011
• 11 centres
• ADK pancréas
• Localement avancé non
résécable (RCP)
• FOLFIRINOX L1
L.Marthey et al., JFHOD 2013
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des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés traités par
FOLFIRINOX : cohorte française prospective
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés traités par
FOLFIRINOX : cohorte française prospective
Quelle tolérance ?
L.Marthey et al., JFHOD 2013
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des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés traités par
FOLFIRINOX : cohorte française prospective
Quelle efficacité ?
L.Marthey et al., JFHOD 2013
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des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés traités par
FOLFIRINOX : cohorte française prospective
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés traités par
FOLFIRINOX : cohorte française prospective
L.Marthey et al., JFHOD 2013
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas
Cancers du pancréas localement avancés
Conclusion
– Gemcitabine :
PFS =7 mois; OS = 9 à 13 mois
Loehrer P. , JCO 2011
PFS =9,3 mois; OS = 13,6 mois
Hammel P, LAP07
–
FOLFIRINOX : PFS =13 mois; OS= 22 mois
32% résections R0
ETUDE PROSPECTIVE ?
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas métastatiques
Folfirinox
R
Gemcitabine
Oxaliplatin
Leucovorin
Irinotecan
5-FU
5-FU
85 mg/m2 sur 2 h
400 mg/m2 sur 2 h
180 mg/m2 sur 90 mn
400 mg/m2 bolus
2400 mg/m2 sur 46h
1000 mg/m2 sur 30 minutes
1/semaine x 7/8 puis 3/4
Conroy et al. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25.
Des résultats jamais vus ….
FOLFIRINOX
Gemcitabine
RR (%)
31.6
9.4
PFS (mo)
6.4
3.3
OS (mo)
11.1
6.8
Folfirinox
Gemcitabine
Conroy et al. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25.
Avancées récentes dans la prise en charge
des cancers du pancréas métastatiques
MPACT : gemcitabine versus nab-paclitaxel + gemcitabine
Nab-paclitaxel (Abraxane®)
125 mg/m2 i.v. hebdo 3 sem./4
+
ADK pancréas M+
-
1re ligne
KPS > 70%
Maladie mesurable
Bilirubine totale < LSN
(n = 861)
Gemcitabine
R
1 000 mg/m2 i.v. hebdo 3 sem./4
Gemcitabine
1 000 mg/m2 i.v. hebdo 7 sem./8
puis 3 sem./4
Phase III
– Objectif principal : SG
– Objectifs secondaires : SSP et RO (RECIST)
ASCO® 2013 - D'après Von Hoff DD et al., abstr. 4005 actualisé
Amélioration de la survie globale …
Médiane (IC95)
Critère principal : survie globale
GEMBRAX
8,5
(7,9-9,5)
GEM
6,7
(6,0-7,2)
HR = 0,72 ; IC95 : 0,617-0,835 ; p = 0,000015
GEMBRAX
GEM
Patients (n)
431 357 269 169 108
430 340 220 124 69
67
40
40
26
27
15
16
7
9
3
4
1
1
0
1
0
0
0
Durée médiane de traitement GEMBRAX : 3,9 mois ; GEM : 2,7 mois
ASCO® 2013 - D'après Von Hoff DD et al., abstr. 4005 actualisé
de la survie sans progression …
Objectifs secondaires
GEMBRAX
(n = 431)
GEM
(n = 430)
HR (IC95)
p
5,5
(4,4-5,9)
3,7
(3,6-4,0)
0,69 (0,58-0,82)
p = 0,000024
Taux de réponse (%)
23
(19,1-27,2)
7
(5,0-10,1)
p = 1,1 x 10-10
Taux de contrôle (%)
48
(43-52,6)
33
(28,4-37,5)
p = 7,2 x 10-6
Réponse métabolique
TEP (%)
63
38
p = 0,000051
Réponse CA19-9
(↓ ≥ 90 %)
31
14
p < 0,0001
PFS (mois)
… avec une tolérance acceptable
Décès toxiques (%)
EI hématologiques de grade ≥ 3 (%)
Neutropénie
Thrombopénie
Anémie
Neutropénie fébrile
EI non hématologiques de grade ≥ 3 (%)
Fatigue
Neuropathie périphérique
Diarrhée
GEMBRAX
(n = 421)
2
GEM
(n = 402)
4
38
13
13
3
27
9
12
1
17
17
6
7
<1
1
ASCO® 2013 - D'après Von Hoff DD et al., abstr. 4005 actualisé
FOLFIRINOX VERSUS GEMBRAX ?
Efficacité
FOLFIRINOX
GEMBRAX
Réponse objective
31,6%
29%
PFS
6,4 mois
5,5 mois
Bras gem
3,3 mois
3,7 mois
Survie globale
11,1 mois
8,5 mois
Bras gem
6,8 mois
6,7 mois
HR
0,57
0,72
IC95
[0,45-0,73]
[0,617-0,835]
Etat général
OMS 2 : < 1%
Karnofski 70-80 : 40%
FOLFIRINOX VERSUS GEMBRAX ?
Toxicités grades 3/4
FOLFIRINOX
GEMBRAX
Neutropénie
+ fièvre
45,7%
5,4%
38 %
3%
Thrombopénie
9,1%
13%
Anémie
7,8%
13%
Neuropathie
9%
17%
12,7%
6%
Diarrhée
En 2013 ….
• Pas de standard en cas de tumeur localement
avancée non résécable
• 2 standards de 1ère ligne métastatique …..
– mais pas d’AMM pour l’instant pour l’abraxane
What else ?
BIOMARQUEURS
hENT1
• Gemcitabine = Pro-drogue
hydrophile
• Pénétration intracellulaire
par des récepteurs
nucléosidiques
transmembranaires:
le récepteur hENT1
le récepteur hCNT3
HENT1 = human Equilibrative Nucleoside Transporter 1
HCNT3 = human Concentrative Nucleoside Transporter 3
BIOMARQUEURS
hENT1
Amélioration de la
survie globale sous
GEM si expression
élevée d’hENT1
(études ESPAC1/3)
Problèmes
• Ac utilisé (Mackey; souris) non disponible et non commercialisé
• Ac disponible (SP120; lapin) : ne fonctionne pas
Non applicable en routine pour le moment : A SUIVRE
BIOMARQUEURS
SPARC
Secreted
Protein
Acidic and
Rich in
Cysteine
N=36 pts
analysés
L’hyperexpression de
SPARC (IHC) pourrait
prédire la réponse au
nab-paclitaxel
Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4548-54.
Les essais thérapeutiques A VENIR
• Problématique
– Quel bras contrôle ?
– Quels patients ? (hENT1/SPARC…)
• Localement avancé/Métastatique
– Gemzar ?
– Gembrax/Folfirinox ?
• Protocoles profilage tumoral +++
– Précoce
– Systématique
• PROFILER
• ACSÉ
• SHYVA
• MOST