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Société Française de Rhumatologie
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Revue du Rhumatisme 74 (2007) 1 –3
Quand prescrire un anti-TNF dans les rhumatismes de l’enfant ?
When should we use TNF antagonists in children with rheumatic disease?
Mots clés : Antitumor necrosis facteur ; Traitement ; Arthrite ; Enfant
Keywords: Tumor necrosis Factor-Alpha Inhibitor; Treatment; Arthritis; Child
1. Introduction
Les arthrites juvéniles idiopathiques (AJI), antérieurement appelées arthrites chroniques juvéniles (ACJ), représentent un ensemble
hétérogène d’affections dont les caractéristiques communes sont un début de la maladie avant l’âge de 16 ans et l’existence d’une
arthrite d’une durée d’au moins six semaines sans cause reconnue (on doit exclure une infection, une maladie maligne, une arthrite
réactionnelle, …) [1]. Comme indiqué dans le Tableau 1, il y a en fait plusieurs formes d’AJI très différentes et seuls 2 % des enfants ont
une polyarthrite rhumatoïde (PR), comme les adultes (et il s’agit surtout d’adolescentes) [2].
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens restent le traitement de première ligne. Ils sont utilisés seuls ou en association aux infiltrations
articulaires de corticostéroïdes et à la kinésithérapie dans les formes peu sévères. Le méthotrexate est comme dans la PR de l’adulte le
traitement de seconde ligne de choix des formes polyarticulaires ou des formes oligoarticulaires qui ont secondairement une évolution
polyarticulaire mais environ 30 % des patients ne tolèrent pas ce traitement ou ont une réponse insatisfaisante. Les corticostéroïdes sont
le plus souvent très efficaces sur les symptômes mais leur prescription sur le long cours en pédiatrie est à l’origine de complications
multiples incluant le retard de croissance. Leur utilisation prolongée n’est donc à considérer qu’en l’absence de toute alternative
thérapeutique. Les biothérapies et tout particulièrement les anti-TNFα sont utilisés chez l’enfant depuis la fin des
années 1990 et ont transformé l’évolution des formes sévères d’AJI [3–6]. Certaines formes d’AJI et notamment les formes systémiques
sont cependant moins sensibles aux anti-TNFα et semblent mieux répondre à des anticytokines ciblant des molécules qui semblent plus
particulièrement incriminées dans cette maladie et d’autres syndromes auto-inflammatoires comme l’interleukine (IL)-1 ou l’IL-6 [7,8].
2. Principaux anti-TNF et expérience acquise en pédiatrie
Trois anti-TNFα ont été utilisés dans les AJI et dans quelques autres indications chez l’enfant (Tableau 2). Dans l’AJI, l’efficacité et la
tolérance de l’etanercept et de l’infliximab semblent similaires, cependant seul le premier a actuellement une autorisation de mise sur le
marché (AMM). Peu de données sont disponibles pour l’adalimumab, introduit plus récemment. Les effets indésirables graves sous
traitement sont rares,
Tableau 1
Classification des arthrites juvéniles idiopathiques
Classification
Pourcentage des
patients à Necker [2]a
Formes à début systémiques (ou « maladie de Still »)
Polyarthrite rhumatoïde de l'enfant
Formes polyarticulaires sans facteur rhumatoïde
Formes oligoarticulaires
Arthrites associées aux enthésiopathies
Arthrites associées au psoriasis
AJI non classables dans l'un des groupes précédents
17
2
15
35
7
4
20
aLa proportion des enfants avec une forme systémique est en réalité plus faible mais ces enfants sont souvent adressés à un service
spécialisé car ils posent des problèmes médicaux plus complexes, la proportion des formes oligoarticulaires est en contrepartie sous-estimée.
Tableau 2
Expérience acquise et modalités d’administration des principaux traitements anti-TNFα en pédiatrie
Médicament
Etanercept
(Enbrel®, flacons
1 ml = 25 mg),
8 mg/kg IVL
Posologie
Commentaires
0,4 mg/kg × 2/semainea
(≤ 25 mg × 2/semaine)
Voie sous-cutanée
AC monoclonal chimérique humain–
murin
Récepteur soluble au TNFα chimérique chaîne p75
murine, fragment Fc d'IgG1 humaine)
Indication reconnue : AJI b, atteinte polyarticulaire et
échec du MTX (ou intolérance)
(AJI avec uvéite : effet positif/délétère sur risque de
poussées d'uvéite encore discuté)
(associer azathioprine ou MTX à faible dosec)
Infliximab
j1, j15, espacer peu à peu à 1 perf/
(Remicade®, flacons 8 semaines
Indications : comme l'etanercept + Crohn avec critères
d'activité et de sévérité
À étudier : sarcoïdose de l'enfant, ostéomyélite
multifocale, certaines vascularites…
Adalimumab
0,4 à 0,8 mg/kg × 1/14 jours
(Humira®, flacons à (= 40 mg × 1/14 jours)
40 mg)
Voie sous-cutanée
AC monoclonal anti-TNFα humain (pas de composante
murine)
Indications à l'étude : celles de l'infliximab, monothérapie
ou association (+ MTX dans AJI)
[résultats d'étude pédiatrique dans l'AJI avec atteinte
polyarticulaire en attente de publication]
AJI, arthrites juvéniles idiopathiques ; MTX, méthotrexate.
Discuter administration hebdomadaire (0,8 mg/kg comme récemment approuvé aux États-Unis par la FDA, voire 0,4 mg/kg × 1/
semaine) soit d’emblée (semble aussi efficace chez la plupart des patients, à valider cependant) soit après quelque mois une fois la
maladie bien contrôlée.
a
cependant ont été rapportées quelques infections bactériennes et virales sévères et de très rares atteintes neurologiques évoquant une
atteinte démyélinisante et régressant à l’arrêt du traitement [4,9]. Les manifestations auto-immunes semblent exceptionnelles. Il n’a pas
été mis en évidence jusqu’à présent d’incidence accrue de lymphomes ou de cancers chez l’enfant. Il est possible de signaler tout
événement sévère infectieux ou hémato-oncologique survenant sous anti-TNF chez l’enfant comme chez l’adulte à l’observatoire Ratio
[10]. Comme indiqué précédemment, les formes systémiques d’AJI répondent moins bien aux anti-TNFa que les autres AJI et justifient
des approches thérapeutiques différentes [4,5,7,8]. En revanche, l’efficacité des anti-TNFa est remarquable dans la PR de l’enfant, les
AJI polyarticulaires ou plus encore les formes oligoarticulaires étendues, avec des données encore limitées mais intéressantes dans les
AJI associées au psoriasis et les spondyloarthropathies de l’enfant [11,12]. Alors même que les anti- TNF et en particulier les anticorps
monoclonaux comme l’infliximab représentent un traitement prometteur de l’atteinte ophtalmologique de la maladie de Behçet ou de la
sarcoïdose, l’effet de ces traitements sur l’uvéite associée à certaines formes oligoarticulaires ou polyarticulaires d’AJI est encore à mieux
évalué : des améliorations mais également des poussées d’uvéite ont été rapportées sous ces anti-TNF [13–15] et certains essais
cliniques excluent dans le doute les patients ayant une uvéite active ou avec poussée récente. Chez les patients avec uvéite, la
prescription d’un anti-TNFa n’est pas à exclure mais doit se faire en étroite collaboration avec un service d’ophtalmologie disposant des
techniques les plus performantes pour le suivi de l’inflammation occulaire, la tyndallométrie au laser flare en particulier apparaissant
comme un élément important du suivi des uvéites actives dans ce contexte. En dehors d’indications faisant l’objet d’une autorisation de
mise sur le marché comme l’AJI (avec une plus grande expérience acquise pour l’etanercept) ou la maladie de Crohn sévère (AMM pour
l’infliximab si colite sévère avec fistules, l’adalimumab se positionnant également comme une molécule intéressante dans cette
indication), les anti-TNFa ont été utilisés avec succès chez quelques patients ayant une dermatomyosite juvénile, chez des adultes et des
enfants ayant une ostéomyélite multifocales, dans diverses vascularites et autres maladies rhumatologiques pédiatriques rares [16,17].
L’effet structural de ces traitements chez l’enfant, leur effet sur la croissance staturopondérale [18] et l’étude de la qualité de la réponse
vaccinale
Tableau 3
Prescrire un anti-TNFα en pédiatrie en 2006
Indications
Commentaires
Indication discutable car alternatives thérapeutiques semblant plus appropriéesa
Formes systémiques d'AJI
Anti-TNF à discuter éventuellement si atteinte polyarticulaire et absence de signes systémiques
Spondyloarthropathiesb
Critères de sévérité, échec d'au moins deux AINS à doses anti-inflammatoires ± salazopyrinec
Autres AJI
Atteinte polyarticulaire avec échec du MTX ou intolérance = très bonne indicationd et/ou atteinte
structurale rapidement évolutive (rachis cervical, arrière-pied…) : introduction précocee (si uvéite
associée, avis spécialisé et surveillance ophtalmologique rapprochée)
Ostéomyélite multifocale
Expérimental, formes diffuses et douloureuses sous AINS (autre approche expérimentale =
bisphosphonates)
Autres
Expérimental et après avis spécialisé dans certaines vascularites sévères, dermatomyosites juvéniles
AJI, arthrites juvéniles idiopathiques ; AINS, anti-inflammatoires non stéroïdiens, MTX, méthotrexate.
a Formes systémiques d’AJI : efficacité semblant supérieure de molécules comme la thalidomide [20] et d’anticytokines anti-interleukine
(IL)-1 (récepteur antagoniste = anakinra) [7]ou IL-6 (AC monoclonal antirécepteur de l’IL-6 = MRA) [8] mais avec une expérience
encore limitée.
b « AJI associées aux enthésiopathies » selon la nomenclature actuelle, expérience pédiatrique avec les anti-TNFα encore limitée [12].
c Se rapprocher des recommandations de l’Afssaps dans la spondylarthrite ankylosante de l’adulte ; pour la salazopyrine, intérêt comme
chez l’adulte essentiellement pour certaines formes de la maladie avec atteinte périphérique, pas pour l’atteinte axiale.
d Alternatives thérapeutiques de plus en plus nombreuses dans un avenir proche dont autres anticytokines et CTLA-4Ig (Abatacept).
e
Discuter l’introduction d’emblée d’un anti-TNFα (sans attendre l’effet du MTX) et l’association au MTX (effet synergique).
sous anti-TNFα sont encore à préciser. Concernant les vaccins, les vaccins vivants dont le BCG sont évités sous traitement anti-TNFα.
3. Prescrire un anti-TNF en rhumatologie pédiatrique
Le Tableau 3 résume les indications qui nous paraissent solides ou envisageable de traitement par anti-TNF chez l’enfant début 2006. Le
bilan préthérapeutique et le suivi du traitement peuvent s’inspirer des recommandations récemment publiées dans ce journal par un
ensemble d’expert rhumatologues et internistes d’adultes sous l’égide du Club rhumatisme et inflammations [19,21,22]. L’association au
MTX, synergique, peut être considérée dans certaines situations de contrôle thérapeutique difficile sous anti-TNF seul. Les associations
anti-TNFα–autre agent biologique apparaissent encore trop expérimentales pour être proposées chez l’enfant.
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Pierre Quartier
Unité d’immunologie–hématologie et rhumatologie pédiatriques,
hôpital Necker–Enfants-Malades,
149, rue de Sèvres,
75015 Paris,
France Adresse e-mail : [email protected] (P. Quartier).
Reçu le 21 mars 2006 ;
accepté le 5 juillet 2006
Disponible sur internet le 10 novembre 2006
Éditorial / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 1–3 3
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